ES2563153T3 - Sal de un inhibidor de enzima fosfodiesterasa 10 - Google Patents
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Abstract
Una sal de fosfato de fórmula:**Fórmula**
Description
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a) se añadió agua (2 ml) a la 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-b]piridazina sólida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente internacional WO 2011/051342) (20 mg) y se dejó que se formara suspensión a 70°C durante 30 min. Se apagó el calor y se dejó que la mezcla de disolución continuará formando suspensión a temperatura ambiente durante 3 días.
b) se añadió agua (4 ml) a la 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-b]piridazina sólida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente internacional WO 2011/051342) (200 mg) y se permitió que se formara suspensión a temperatura ambiente durante 5 días.
Se separó por filtración después el producto y se secó para proporcionar el hidrato como un sólido. Monohidrato (.H2O) (DSC: deshidratación entre aproximadamente 55-90°C seguido por fusión a 132,9°C).
Formación de la sal de monofosfato de 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1,2-b]piridazina (compuesto 1d):
Se calentó para hacer hervir a reflujo una mezcla agitada de 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1,2-b]piridazina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente internacional WO 2011/051342) (1 g, 2,83 mmoles), ácido fosfórico (0,342 g, disolución acuosa al 85% en peso) y un volumen pequeño de una mezcla de etanol/1-butanol al 50/50 v/v (2 ml). Se añadió en pequeñas porciones una cantidad adicional de la mezcla de disolvente de etanol/1-butanol 50/50 (hasta un total de 14,65 g de la mezcla de disolvente) a la mezcla de reacción calentada a reflujo, hasta que se obtuvo una disolución clara. Se dejó enfriar la disolución resultante desde la temperatura de reflujo a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. Se observó formación de un sólido, que se filtró para dar como resultado 5 g de un material húmedo que se secó a vacío durante aproximadamente 2 horas a 50°C, durante 72 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas a 50°C para proporcionar compuesto 1d como un sólido cristalino (1 g, 78%). Sal de fosfato (.H3PO4) (DSC: p. f. =165,1°C con descomposición).
Ejemplo 2. Caracterización de compuesto 1 (forma de base libre) y la sal de fosfato de compuesto 1 (compuesto 1d).
Los resultados de la caracterización por espectrometría infrarroja (IR), difracción de rayos X de polvo (XRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y características de sorción dinámica de vapor (DVS) (todos por sus siglas en inglés) para compuesto 1 (forma de base libre) y la sal de fosfato de compuesto 1 (compuesto 1d) se describen a continuación.
Reflectancia total microatenuada (microATR)
Se analizó cada muestra usando un accesorio de microATR adecuado como se describe a continuación.
- número de barridos:
- 32
- resolución:
- 1 cm-1
- longitud de onda:
- 4.000 a 400 cm-1
- aparato:
- Espectrómetro FTIR Thermo Nexus 670
- corrección de referencia:
- sí
- detector:
- DTGS con ventanas de KBr
- divisor de haz:
- Ge sobre KBr
- accesorio micro ATR:
- Harrick Split Pea con cristal de Si
El espectro IR del compuesto 1 (forma de base libre), es como se representa sustancialmente en la Figura 1a y refleja los modos de vibración de la estructura molecular del compuesto.
Se caracterizó compuesto 1 mediante un espectro FTIR con bandas de absorción típicas a 1.591, 1.545, 1.483, 1.458, 1.443, 1.389, 1.377, 1.361, 1.325, 1.311, 1.268, 1.254, 1.175, 1.119, 1.102, 1.071, 1.033, 990, 928, 849, 804, 745, 661, 585 y 563 cm-1 ± 2 cm-1 .
El espectro IR del compuesto 1d (la sal de fosfato de compuesto 1) es como se representa sustancialmente en la Figura 1b y no contiene bandas correspondientes a la base libre. El espectro refleja los modos de vibración de la estructura molecular del compuesto y muestra la presencia de bandas características para sal de fosfato.
El compuesto 1 se caracteriza por un espectro FTIR con bandas de absorción típicas a aproximadamente 1.589, 1.552, 1.318, 1.275, 1.250, 1.120, 1.108, 1.095, 1.064, 1.031, 996, 964, 931, 849, 827, 795, 740, 595, 581, 563, 502 y 478 cm-1 ± 2 cm-1 .
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XRD de polvo Se llevó a cabo análisis de difracción de rayos X de polvo (XRPD) en un difractómetro Philips X'PertPRO MPD
PW3050/60 con generador PW3040. El instrumento estaba provisto de un tubo de rayos X de Cu LFF PW3373/10. El compuesto se extendió sobre un soporte para muestras de fondo cero. Parámetros del instrumento
voltaje del generador: 45 kV amperaje del generador: 40 mA geometría: Bragg-Brentano fase: fase hilador
Condiciones de la medición modo de barrido: continuo intervalo de barrido: 2 θ 3 a 50º tamaño de paso: 0,0167º/paso duración del cómputo: 29,845 s/paso tiempo de revolución del hilador: 1 s tiempo de radiación: CuKα
Recorrido del haz incidente Recorrido del haz difractado rendija divergencia program.: 15 mm apantallamiento anti-dispersión extenso: + rendija Soller: 0,04 rad rendija Soller: 0,04 rad máscara del haz: 15 mm filtro Ni: + rendija anti-dispersión: 1º detector: X’Celerator cuchilla del haz: + El patrón de difracción de polvo de rayos X de compuesto 1 es como se representa sustancialmente en la Figura 2a
y muestra picos de difracción sin la presencia de un halo, que indica que este compuesto está presente como un producto cristalino. El patrón de difracción de polvo de rayos X del compuesto 1d (la sal de fosfato de compuesto 1) es como se representa sustancialmente en la Figura 2b y muestra picos de difracción sin la presencia de un halo, que indica que este compuesto está presente como un producto cristalino, que no contiene base libre.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC) Se transfirió una muestra de aproximadamente 3 mg del compuesto a un recipiente para muestras de TA-Instrument de aluminio clásico. Se cerró el recipiente para muestras con la cubierta apropiada y se registró la curva DSC en un MTDSC Q1000 de TA-Instruments provisto de una unidad de refrigeración RCS usando los siguientes parámetros: temperatura inicial: 25°C
velocidad de calentamiento: 10°C/min temperatura final: 300°C flujo de nitrógeno: 50 ml/min
Se encontró que el compuesto 1 funde a 132,4ºC con un calor de fusión de 96 J/g y que el compuesto 1d (la sal de fosfato de compuesto 1) funde con descomposición a aproximadamente 165,1ºC.
Termogravimetría (TGA) Se transfirió una muestra del compuesto a un recipiente para muestras de aluminio. Se registró la curva TG en un termogravímetro Q500 de TA Instruments usando los siguientes parámetros:
Tabla 2b. Solubilidad como una función de pH a 20°C de compuesto 1d (sal de fosfato de compuesto 1).
- Disolvente
- Solubilidad (mg/ml) de compuesto 1d pH de la disolución
- agua
- 9,7 2,6
- HCl 0,1 N
- 46,0 2,1
- HCl 0,01 N
- 11,9 2,5
- tampón de citrato-NaOH-HCl pH 2
- 20,2 2,5
- tampón de citrato-NaOH pH 5
- 0,14 4,9
- tampón de fosfato pH 7
- 0,09 6,8
- tampón de borato-KCl-NaOH pH 9
- 0,10 7,4
- tampón de fosfato-NaOH pH 12
- 0,10 11,2
- NaOH 0,1 N
- 0,10 12,5
Velocidad de Disolución Intrínseca (VDI) de compuesto 1 (base libre anhidra), compuesto 1d (sal de fosfato de compuesto 1) y compuesto 1c (forma monohidratada de compuesto 1) prensados como gránulos miniaturizados.
5 Se realizaron mediciones de velocidad de disolución usando ± 5 mg de compuesto 1 (base libre anhidra), compuesto 1d (sal de fosfato) o compuesto 1c (forma monohidratada), respectivamente comprimidos como gránulos (de área 0,0754 cm2) fabricados en un sistema de compresión Mini-IDR™ (de pION) con una compresión de 4,0 MPa (40 bar) durante 1 min. Se midió la velocidad de disolución intrínseca usando un sistema DISS Profiler™ que consistía en tanto un mini-baño como sondas de fibra óptica UV (5 mm de paso óptico) conectadas a un espectrofotómetro de
10 haz de fotodiodos (PDA, por sus siglas en inglés) (de pION Inc). Se puso cada gránulo preparado en recipientes individuales. Se realizó el ensayo de disolución intrínseca usando HCl 0,01 M (20 ml) mantenido a 37,0 ± 0,5°C con una velocidad de agitación de 10,5 rad/s (100 rpm). Se realizaron las mediciones de concentración usando detección UV a 326 nm.
Se calculó la velocidad de disolución intrínseca (VDI) dividiendo la velocidad de disolución por el área de exposición 15 del gránulo (0,0754 cm2). Los resultados se muestran en la tabla 2c a continuación.
Tabla 2c. Promedio (VDI) para compuesto 1 (base libre), compuesto 1d (sal de fosfato) y compuesto 1c (forma monohidratada) en HCl 0,01 M a 10,5 rad/s (100 rpm) (en que n representa el número de recipientes).
- Compuesto
- n VDI (mg.min-1.cm -2)
- 1 (base libre)
- 2 0,8170
- 1d (sal de fosfato)
- 3 2,5172
- 1c (forma monohidratada)
- 2 1,1011
El compuesto 1d (sal de fosfato) mostró una velocidad de disolución intrínseca rápida en HCl 0,01 M comparado con
20 los compuestos 1 y 1c (formas de base libre e hidratada, respectivamente). Los valores de absorbancia medidos para la forma de fosfato después de disolución de 5 min., estuvieron por encima del límite del detector UV. Los gránulos de compuesto 1d (sal de fosfato) se disolvieron totalmente en 10 min. Los gránulos de los compuestos 1 y 1c (formas de base libre e hidratada, respectivamente) mostraron similares velocidades del perfil de disolución intrínseca. Los comprimidos empezaron a romperse después de 20 minutos de disolución. El compuesto 1d (sal de
25 fosfato) mostró el valor de VDI mayor (es decir, 2,52 mg.min-1.cm-2). Las formas de base libre (compuesto 1) e hidratada (compuesto 1c) presentaron VDI inferiores con valores similares (es decir, 0,82 y 1,10 mg.min-1.cm-2).
Basándose en los resultados anteriores in vitro, el compuesto 1d, es decir la sal de fosfato de compuesto 1, constituye una forma de sal ventajosa de compuesto 1, con una solubilidad mucho mayor comparado con la de la forma de base libre anhidra (compuesto 1) y una velocidad de disolución intrínseca mayor comparado con la de 30 ambos, los compuestos 1 y 1c (la forma de base libre anhidra y la monohidratada, respectivamente). Adicionalmente, el compuesto 1d constituye una forma sólida de fabricabilidad escalable robusta, que permite el control reproducible
de la estequiometría en la formación de sal, al tiempo que la formación de los compuestos 1a y 1c (sal de hidrocloruro (.HCl) y la forma hidratada (.H2O) de compuesto 1, respectivamente) no permite el control reproducible de la estequiometría cuando se extrapola. Finalmente, el punto de fusión medido para el compuesto 1d (DSC, p. f. = 165,1°C) es mayor que el medido para el compuesto 1b, es decir la forma de sal de maleato del compuesto 1, (DSC,
5 p. f. = 113,8°C) que puede proporcionar mayor resistencia a fenómenos potenciales de disociación de la sal en la manipulación mecánica y la formulación durante la producción y/o en el almacenaje del producto formulado.
Ejemplos de composición previstos
“Principio activo” como se usa por todos estos ejemplos se refiere a compuesto 1d. Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son como sigue:
1. Comprimidos Principio activo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata ad 200 mg
10 2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de manera que cada 1 mililitro contiene 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua ad 1 ml.
3. Inyectable
15 Se prepara una composición parenteral por agitación de 1,5% en peso de principio activo de la invención en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada Principio activo 5 a 1.000 mg Alcohol estearílico 3g Lanolina 5g Petróleo blanco 15 g Agua ad 100 g
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