ES2694289T3 - Formas cristalinas de un derivado de purina - Google Patents

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Jonathan Charles Christian Atherton
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Abstract

Una forma cristalina del compuesto (I),**Fórmula** en la que dicho compuesto está en forma de la base libre o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCION
Formas cristalinas de un derivado de purina
La presente invention se refiere a formas cristalinas de un derivado de purina. La invention tambien se refiere a una composition farmaceutica que contiene dichas formas cristalinas como principio activo, y al uso de las mismas en la 5 prevention o el tratamiento de una enfermedad. La invencion tambien se refiere a un proceso para preparar las formas
cristalinas.
Antecedentes de la invencion
El derivado de purina de formula (I), en lo sucesivo denominado "compuesto (I)", se describio por primera vez en la memoria descriptiva del documento WO 2008/122767 con el nombre Ciclacel Limited.
10
Los estudios han demostrado que el compuesto (I), que tiene el nombre qmmico (2R, 3S)-3-(6-((4,6-dimetilpiridin-3- ilmetilamino)-9-isopropil-9H-purin-2-ilamino)pentan-2-ol, presenta una potente actividad inhibidora de CDK y por lo tanto tiene potenciales aplicaciones terapeuticas en el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos 15 cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y trastornos respiratorios.
Ventajosamente, el compuesto (I) presenta una sorprendente alta potencia en los estudios de toxicidad celular en un intervalo de diferentes lmeas celulares.
La presente invencion busca proporcionar un compuesto (I) en forma cristalina. En particular, la invencion busca 20 proporcionar formas cristalinas que conserven la actividad farmacologica deseada del compuesto. Mas espetificamente, pero no exclusivamente, la presente invencion busca proporcionar formas cristalinas del compuesto (I) que muestren una o mas propiedades mejoradas sobre la forma amorfa.
Declaration de la invencion
Un primer aspecto de la invencion se refiere a una forma cristalina del compuesto (I),
25
en la que dicho compuesto esta en forma de la base libre o un solvato del mismo.
Las formas cristalinas descritas en el presente documento demuestran normalmente una o mas propiedades mejoradas sobre la forma amorfa. Las propiedades adecuadas incluyen, por ejemplo, mejor estabilidad de almacenaje, facilidad mejorada de manejo (fluidez, compresibilidad, estabilidad), purification mas facil, y mas facil de subir de escala sintetica.
30 Un segundo aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina como se ha descrito anteriormente y un principio activo y un diluyente, excipiente o veticulo farmaceuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invencion se refiere a una forma cristalina como se ha descrito anteriormente para su uso en
imagen1
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
medicina.
Un cuarto aspecto de la invencion se refiere a una forma cristalina como se ha descrito anteriormente para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios.
Un quinto aspecto de la invencion se refiere al uso de una forma cristalina como se ha descrito anteriormente en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y trastornos respiratorios.
Tambien se describe en el presente documento un metodo para la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad farmacologicamente eficaz de una forma cristalina como se ha descrito anteriormente a un sujeto que necesita el mismo.
Un septimo aspecto de la invencion se refiere a procesos para preparar formas cristalinas como se ha descrito anteriormente.
Descripcion detallada
Las formas cristalinas de la invencion pueden caracterizarse por una diversidad de tecnicas analfticas diferentes, incluyendo difraccion de polvo de rayos X y calorimetna de exploracion diferencial. En la seccion de ejemplos adjunta se exponen detalles adicionales de estas tecnicas y equipos.
Como se usa en la presente memoria, el termino "solvato" o "forma solvatada" se refiere a un cristal que tiene una o mas moleculas de disolvente asociadas con el mismo como una parte inherente de la estructura cristalina. Preferiblemente, el solvato o forma solvatada es el hidrato.
En general, diferentes formas cristalinas plurales (polimorfos) del mismo compuesto pueden producirse variando las condiciones de cristalizacion usadas. Estas diferentes formas cristalinas tienen diferentes estructuras tridimensionales y diferentes propiedades fisicoqmmicas. Sin embargo, la existencia de polimorfos es inherentemente impredecible y los calculos teoricos para predecir polimorfos son extremadamente poco fiables, con muchos mas polimorfos predichos de los que pueden aislarse realmente en la practica.
Preferiblemente, las formas cristalinas de la invencion son al menos un 95 % puros (en terminos de la pureza de la forma cristalina), mas preferiblemente, al menos un 97 % puros, incluso mas preferiblemente, al menos el 98 o 99 % puro (por ejemplo, segun se analiza por HPLC). Aun mas preferiblemente, las formas cristalinas de la invencion son al menos un 99,5 % puras.
La presente invencion abarca la forma cristalina de la base libre del compuesto (I). Tambien se describen en el presente documento formas cristalinas de las sales L-tartrato, citrato, bencenosulfonato, mesilato, maleato, L-malato, fumarato, gentisato, clorhidrato, bromhidrato y fosfato del compuesto (I).
Un resumen de las diversas formas cristalinas y sus propiedades se expone en la siguiente tabla. Cada forma se describe con mayor detalle mas adelante.
Designacion de la forma
Forma cristalina ^Solvatada? Comienzo de fusion (°C)
A
Base libre No 132
B
Fosfato (de IPA) Hidrato* 116
C
Fosfato (de etanol) Hidrato# 123
D
L-tartrato No 147
E
L-tartrato No 178
F
Citrato No 145
G
Bencenosulfonato No 147
Designacion de la forma
Forma cristalina ^Solvatada? Comienzo de fusion (°C)
H
Clorhidrato Hidrato 85
I
Clorhidrato No 109
J
Bromhidrato No 119
K
Bromhidrato Hidrato 90
L
Mesilato No 121
M
Maleato No 112
N
Gentisato
O
Gentisato Si 92
P
Fumarato No 135
Q
L-malato No 83
R
L-malato No 103
*El fosfato de Forma B (de IPA) se deshidrata a 67 °C para dar una forma anhidra que se funde a 116 °C. #El fosfato de Forma C (de etanol) se deshidrata a 68 °C para dar una forma anhidra que se funde a 123 °C. Sumario de las formas cristalinas seleccionadas:
Sal/Base libre
Sumario
Base libre
Base libre cristalina anhidra
L-tartrato
Dos polimorfos cristalinos diferentes, una formas metaestable de punto de fusion inferior que se transforma facilmente en la forma termodinamicamente estable con alto punto de fusion
Fosfato
Cuatro sales fosfato diferentes, 2 obtenidas a partir de isopropanol y 2 de etanol. De cada disolvente hay una forma hidratada que existe a una temperatura inferior que despues pierde agua al calentarse para dar lugar a una forma no hidratada
Citrato
Sal mono-citrato anhidra
Bencenosulfonato
Sal mono-bencenosulfonato anhidra
Clorhidrato
Cuatro patrones de XRPD diferentes observados; uno hidratado y un anhidro presuntas sales mono-cloruro caracterizadas, y dos formas no caracterizadas. La forma anhidra se convierte en un presunto hidrato tras almacenaje a 40 °C/75 % de HR
Bromhidrato
Dos patrones de XRPD diferentes observados; sales caracterizadas de un presunto hidrato y un mono-bromuro anhidro. La forma anhidra se convierte en el presunto hidrato tras almacenaje a 40 °C/75 % de HR
Mesilato
Sal mono-mesilato anhidra
Maleato
Sal mono-maleato anhidra
Gentisato
Dos patrones de XRPD diferentes observados; sal mono gentisato parcialmente cristalina; mono-sal cristalina
Fumarato
Sal mono fumarato anhidra
L-malato
Dos patrones de XRPD diferentes observados; ambas sales mono-malato anhidras. Una forma se convierte en la forma de punto de fusion mas alto tras almacenaje a 40 °C/75 % de HR
La sal clorhidrato mostro varias formas con la observacion de cuatro patrones de XRPD con delicuescencia o cambios
5 de forma observados a HR elevada. La sal bromhidrato parecio existir en dos formas, una higroscopica y la otra observada unicamente mediante almacenaje a una HR elevada. La sal mesilato mostro delicuescencia tanto a 25 °C/97 % de HR como a 40 °C/75 % de hR. La sal maleato probo ser higroscopica por encima de 40 °C/70 % de HR. La L-malato mostro dos formas cristalinas, una que mostraba delicuescencia a 40 °C/75 % de HR, probando la segunda
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que era no higroscopica. La sal gentisato parecio que existia en dos formas, una, una forma particularmente cristalina, y la otra una mono sal cristalina que podna ser un solvato de acetonitrilo.
Se encontro que la base libre cristalina (Forma A) era una forma no solvatada del compuesto (I), que se funde a 132 °C, es no higroscopica y tiene una solubilidad acuosa en agua de 0,33 mg/ml.
Los estudios del solicitante han mostrado que las dos sales de fosfato (Formas B y C) pueden deshidratarse al calentarse y/o reducirse la humedad ambiente para dar dos formas anhidras adicionales, respectivamente. La etapa de deshidratacion es reversible despues de la refrigeracion y/o aumentando la humedad. De las dos sales de fosfato, se descubrio que la Forma C eta el hidrato mas estable, mostrando baja higroscopicidad, deshidratacion completa por debajo de 100 °C, fusion de la Forma anhidra respectiva a 125 °C, y alta solubilidad acuosa (> 20 mg.ml-1).
Se descubrio que la sal L-tartrato (Forma D) era una sal no hidratada, no solvatada 1:1 con respecto a acido tartarico y el compuesto (I). Esta muestra una fusion a 147 °C, alta solubilidad acuosa (> 20 mg.ml-1) y es higroscopica unicamente por encima de 70 % de HR. La Forma D es metaestable y se transforma facilmente en el polimorfo de Forma E. Se descubrio que la sal L-tartrato (Forma E) eta una sal no hidratada, no solvatada 1:1 con respecto a acido tartarico y el compuesto (I). Esta muestra una fusion a 178 °C, tiene alta solubilidad acuosa (43,9 mg.ml-1) y es unicamente ligeramente higroscopica. De las dos sales tartrato, la Forma E es la forma mas estable con un punto de fusion mas alto. La Forma E tambien es menos higroscopica.
Se descubrio que la sal citrato (Forma F) era una sal no hidratada, no solvatada 1:1 con respecto a acido cftrico y el compuesto (I). Esta muestra una fusion a 145 °C, seguido de descomposicion, alta solubilidad acuosa (>15 mg.ml-1) y es higroscopica unicamente por encima de 70 % de HR.
Se descubrio que la sal bencenosulfonato (Forma G) eta una sal no hidratada, no solvatada 1:1 con respecto a acido bencenosulfonico y el compuesto (I). Esta muestra una fusion a 147 °C, alta solubilidad acuosa (>20 mg.ml-1) y es altamente higroscopica por encima de 75 % de HR.
La base libre cristalina Forma A y la sal L-tartrato Forma E son especialmente preferidas puesto que son no hidratadas, no son altamente higroscopicas y muestran puntos de fusion razonablemente altos.
El L-tartrato de Forma E es el mas preferido puesto que tiene un alto punto de fusion, tiene buena solubilidad acuosa y es unicamente ligeramente higroscopica. La sal fumarato (Forma P) tambien es altamente preferida por las mismas razones.
Las varias formas divulgadas en el presente documento pueden ser indicadas por orden de preferencia como sigue:
1.
L-tartrato (Forma E) y base libre cristalina (Forma A);
2.
fumarato (Forma P);
3.
Forma de L-malato (Forma R);
4.
citrato (Forma F), fosfato (Forma C) (de etanol);
5.
fosfato (Forma B) (de IPA);
6.
bencenosulfonato (Forma G), maleato (Forma M), mesilato (Forma L):
7.
L-malato [Forma Q], tartrato [Forma D];
8.
clorhidratos, bromhidratos, gentisato. (Formas H, I, J, K, N, O)
Cuando las formas cristalinas del compuesto (I) se dejan reposar de manera que esten abiertas a la atmosfera o se mezclan con agua o un disolvente, estas pueden absorber agua o un disolvente para formar un hidrato o solvato. La presente invencion abarca estos hidratos y solvatos, asf como las formas anhidras/no solvatadas.
El compuesto (I) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2008/122767, o mediante un procedimiento modificado descrito en la seccion de ejemplos adjunta.
En una realizacion preferida, las formas cristalinas de la invencion pueden obtenerse a partir de una solucion supersaturada. La solucion supersaturada puede prepararse a traves de disolucion del compuesto (I) en un disolvente apropiado, ajuste opcional del pH de dicha solucion, concentracion de dicha solucion, enfriamiento de dicha solucion, adicion de un disolvente en el que compuesto (I) sea ligeramente soluble a una solucion de compuesto (I) en un disolvente en el que el compuesto (I) sea facilmente soluble.
En otra realizacion preferida, una suspension de un solido cristalino o amorfo del compuesto (I) en un disolvente apropiado se convierte en una suspension y despues se agita para transformarla en una forma cristalina alternativa. Esto se conoce como transformacion mediada por disolvente.
En otra realizacion preferida, la precipitacion de los cristales tiene lugar espontaneamente en el recipiente de reaccion o puede iniciarse o acelerarse mediante la adicion de una semilla cristalina, mediante estimulacion mecanica, tal como a traves del uso de ondas ultrasonicas o raspando la interior del recipiente de reaccion.
La temperatura para la cristalizacion del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es tfpicamente de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 °C, preferiblemente de aproximadamente 5 °C a aproximadamente
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75 °C.
Los cristales precipitados pueden recogerse por metodos de filtracion, centrifugacion o decantacion. Los cristales aislados pueden lavarse con un disolvente apropiado.
Los cristales aislados se secan tfpicamente a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 °C, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 °C, hasta que el peso de los cristales se hace constante, si es necesario, en presencia de un agente de secado, tal como gel de sflice o cloruro de calcio y opcionalmente a presion reducida.
Los cristales secados pueden absorber agua en condiciones de aproximadamente 20 a 90 % de humedad relativa a temperaturas de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 °C, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 80 % de humedad relativa a temperaturas de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C, hasta que el peso de la forma cristalina se vuelve constante.
Los cristales obtenidos de acuerdo con la invencion pueden purificarse adicionalmente mediante recristalizacion o purificacion de la suspension.
La recristalizacion puede completarse mediante tecnicas familiares para los expertos en la materia, incluyendo los siguientes metodos:
(1) Metodo de refrigeracion: el compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se disuelve en un disolvente caliente y la solucion resultante se enfna;
(2) Metodo de concentracion: una solucion del compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se concentra;
(3) Metodo de precipitacion: un disolvente en el que el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es ligeramente soluble se anade a una solucion del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un disolvente en el que el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es facilmente soluble.
La purificacion de la suspension tfpicamente comprende agitar una suspension del compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en un disolvente apropiado.
Los disolventes empleados en la preparacion de formas cristalinas del compuesto (I) incluyen la clase 2 de ICH o preferiblemente disolventes de clase 3. Por ejemplo esteres, tales como acetato de etilo, alcoholes, tales como etanol, cetonas tales como metil etil cetona, eteres, tales como metil t-butil eter, alcanos tales como heptano y agua. Estos disolventes pueden usarse individualmente o como mezclas. Los disolventes preferidos incluyen IMS, acetonitrilo, tetralina, cumeno, 3-metil-1-butanol, etanol, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, agua, heptano, TBME, THF, MEK, metil isobutil cetona, nPrOH y nBuOAc.
La presente invencion abarca formas cristalinas individuales como se ha definido anteriormente, y mezclas de las mismas con una o mas de otras formas cristalinas. En las siguientes paginas, se incluyen formas cristalinas marcadas con un asterisco (*) unicamente con propositos de referencia.
Base libre cristalina del Compuesto (I) (Forma A)
Una realizacion preferida de la invencion se refiere a la forma cristalina de la base libre del compuesto (I).
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza mediante un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 7,53 ± 0,2, 9,60 ± 0,2, 10,22 ± 0,2, 11,29 ± 0,2, 11,66 ± 0,2, 12,26 ± 0,2, 12,62 ± 0,2, 13,17 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,85 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 15,57 ± 0,2, 16,99 ± 0,2, 17,68 ± 0,2, 18,30 ± 0,2, 18,39 ± 0,2, 18,63 ± 0,2, 18,97 ± 0,2, 19,32 ± 0,2 y 20,20 ± 0,2. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Incluso mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 18 o 19 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Incluso mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 7,53 ± 0,2, 12,26 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,85 ± 0,2 y 15,57 ± 0,2. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 5 o enumerado en la Tabla 1.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una
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temperatura entre aproximadamente 130 °C y aproximadamente 140 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 132 °C y aproximadamente 138 °C, incluso mas preferiblemente, entre aproximadamente 135 °C y aproximadamente 138 °C, aun mas preferiblemente, entre aproximadamente 136 °C y aproximadamente 138 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 6.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina es un grupo espacial P21/c monoclmico con dimensiones de celdilla unidad de a = 15,19 ± 2 A, b = 18,34 ± 2 A, c = 8,65 ± 2 A y [beta] = 95,53 ± 2°.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar un compuesto de base libre (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar el compuesto amorfo (I) en forma de base libre a partir de metil t-butil eter (MTBE).
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la base libre se obtiene a partir de una solucion supersaturada.
Preferiblemente, el proceso comprende calentar el compuesto (I) en MTBE a reflujo, dejando que la mezcla se enfne a temperatura ambiente, filtrar el solido asf formado, lavar el solido con MTBE y secar al vado. Mas preferiblemente, despues de reflujo, la mezcla de reaccion se mantiene durante un periodo de 1 a 3 horas a una temperatura por debajo de la de reflujo (por ejemplo, 45-50 °C) antes de que se permita enfriar a temperatura ambiente.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal citrato cristalina (Forma F)
En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina es una sal citrato del compuesto (I).
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,14 ± 0,2, 7,73 ± 0,2, 10,24 ± 0,2, 12,70 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 14,42 ± 0,2, 15,30 ± 0,2, 15,98 ± 0,2, 16,74 ± 0,2, 17,24 ± 0,2,18,05 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 20,23 ± 0,2, 21,04 ± 0,2, 22,45 ± 0,2, 22,75 ± 0,2, 24,01 ± 0,2, 25,43 ± 0,2, 26,51 ± 0,2, 27,48 ± 0,2, 28,77 ± 0,2 y 29,71 ± 0,2 [Forma F]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Incluso mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener al menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 17,24 ± 0,2, 18,05 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 22,45 ± 0,2, 22,75 ± 0,2, 24,01 ± 0,2 y 25,43 ± 0,2 [Forma F]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Incluso mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6 o 7 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 7 o enumerado en la Tabla 3.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra picos endotermicos maximos a una temperatura entre aproximadamente 145 °C y aproximadamente 155 °C y entre aproximadamente 165 °C y aproximadamente 200 °C. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un primer pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 146 °C y aproximadamente 152 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 147 °C y aproximadamente 151 °C, y un segundo pico endotermico maximo mas ancho entre aproximadamente 170 °C y aproximadamente 195 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 175 °C y aproximadamente 190 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 8.
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la sal citrato del compuesto (I) se obtiene a partir de una solucion supersaturada.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal citrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal citrato en acetato de etilo.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal citrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido cttrico y acetato de etilo; y
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(ii) aislar la sal citrato cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido dtrico en acetato de etilo a temperature ambiente, someter la mezcla a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (60 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas, filtrar el solido asf formado, lavar el solido con acetato de etilo y secar al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal fosfato cristalino (Formas B y C)
En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina es una sal fosfato.
Estudios realizados por el solicitante han mostrado que la sal fosfato cristalina existe en al menos dos formas diferentes, dependiendo del disolvente usado para cristalizacion. A su vez, cada una de estas dos formas diferentes existe en formas hidratadas y anhidras, dando asf lugar a al menos cuatro formas cristalinas diferentes. A temperatura y humedad ambiente, las dos formas se designan Formas B y C.
En una realizacion preferida, la sal fosfato se cristaliza en propan-2-ol (Forma B).
En otra realizacion preferida, la sal fosfato se cristaliza en etanol (Forma C).
*Preparacion de sal fosfato cristalina - propan-2-ol (Forma B)
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,46 ± 0,2, 8,88 ± 0,2, 9,67 ± 0,2, 10,47 ± 0,2, 12,78 ± 0,2, 15,33 ± 0,2, 16,12 ± 0,2, 16,82 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 19,38 ± 0,2, 19,95 ± 0,2, 20,97 ± 0,2, 24,11 ± 0,2, 24,83 ± 0,2, 26,54 ± 0,2 y 28,11 ± 0,2 [Forma B]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,46 ± 0,2, 16,12 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 19,38 ± 0,2, 19,95 ± 0,2, 20,97 ± 0,2, 24,11 ± 0,2 y 24,83 ± 0,2 [Forma B]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7 u 8 de los picos de difraccion mencionados anteriormente
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 11 o enumerado en la Tabla 6.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra picos endotermicos maximos a una temperatura entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 90 °C y entre aproximadamente 114 °C y aproximadamente 130 °C. Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un primer pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 88 °C, mas preferiblemente, entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 85 °C. Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un segundo pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 118 °C y aproximadamente 125 °C, mas preferiblemente, entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 125 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 12.
La presente invencion abarca las sales fosfato cristalinas en formas anhidra e hidratada.
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la sal fosfato del compuesto (I) se obtiene mediante precipitacion.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal fosfato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal fosfato a partir de una solucion de propan-2-ol.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar una sal fosfato cristalina del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, propan-2-ol y una solucion de acido fosforico en agua; y
(ii) aislar la sal fosfato cristalina de la mezcla de reaccion.
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Preferiblemente, el proceso comprende anadir una solucion de acido fosforico en agua a una solucion en agitacion del compuesto (I) en propan-2-ol a temperatura ambiente en un bano de agua fna. Mas preferiblemente, el proceso comprende anadir adicionalmente propan-2-ol a la mezcla y agitar durante al menos 1 hora antes de filtrar el solido asf formado, lavar el solido con propan-2-ol y secar al vado. Preferiblemente, el solido se afsla por filtracion al vado.
Preferiblemente, la solucion de acido fosforico en agua es una solucion al 85 % (p/p).
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior. *Preparacion de sal fosfato cristalina - etanol (Forma C)
En otra realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,49 ± 0,2, 8,91 ± 0,2, 9,75 ± 0,2, 10,52 ± 0,2, 13,03 ± 0,2, 15,44 ± 0,2, 16,27 ± 0,2, 17,85 ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,52 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,11 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 24,92 ± 0,2, 28,33 ± 0,2 y 29,41 ± 0,2 [Forma C]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,49 ± 0,2, 16,27 ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,52 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,11 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 24,92 ± 0,2 y 29,41 ± 0,2 [Forma C]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8 o 9 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 13 o enumerado en la Tabla 5.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra picos endotermicos maximos a una temperatura entre aproximadamente 66 °C y aproximadamente 90 °C y entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 135 °C. Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un primer pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 88 °C, mas preferiblemente, entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 87 °C. Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un segundo pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 125 °C y aproximadamente 135 °C, mas preferiblemente, entre aproximadamente 130 °C y aproximadamente 135 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 14.
La presente invencion abarca las sales fosfato cristalinas en formas anhidra e hidratada.
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la sal fosfato del compuesto (I) se obtiene mediante precipitacion.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal fosfato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal fosfato en etanol.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar una sal fosfato cristalina del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, etanol y una solucion de acido fosforico en agua; y
(ii) aislar la sal fosfato cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende anadir una solucion de acido fosforico en agua a una solucion en agitacion del compuesto (I) en etanol a temperatura ambiente en un bano de agua fna. Mas preferiblemente, el proceso comprende ademas agitar la mezcla a temperatura ambiente durante al menos 2 horas antes de filtrar el solido asf formado, lavar el solido con etanol y secar al vado. Preferiblemente, el solido se afsla por filtracion al vado. Preferiblemente, el solido se seca en un horno de vado, por ejemplo, a una temperatura de al menos 40 °C durante al menos 12, mas preferiblemente 24 horas.
Preferiblemente, la solucion de acido fosforico en agua es una solucion al 85 % (p/p).
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal L-tartrato cristalina
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En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina es una sal tartrato, mas preferiblemente, la sal L-tartrato. Estudios realizados por el solicitante han revelado que la sal tartrato existe en al menos dos formas diferentes, designadas en lo sucesivo en el presente documento como Forma D y Forma E.
*Sal L-tartrato (Forma D)
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,82 ± 0,2, 7,57 ± 0,2, 8,12 ± 0,2, 10,53 ± 0,2, 11,39 ± 0,2, 12,00 ± 0,2, 13,54 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 16,35 ± 0,2, 16,88 ± 0,2, 17,37 ± 0,2, 18,51 ± 0,2, 18,98 ± 0,2, 19,77 ± 0,2, 21,06 ± 0,2, 22,70 ± 0,2, 23,47 ± 0,2, 24,66 ± 0,2 y 28,73 ± 0,2 [Forma D]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,82 ± 0,2, 7,57 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 16,88 ± 0,2, 19,77 ± 0,2, 22,70 ± 0,2, 23,47 ± 0,2, 24,66 ± 0,2 y 28,73 ± 0,2 [Forma D]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8 o 9 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 3 o enumerado en la Tabla 2.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 145 °C y aproximadamente 154 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 148 °C y aproximadamente 153 °C, incluso mas preferiblemente, entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 152 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 4.
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la sal tartrato del compuesto (I) se obtiene mediante precipitacion.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-tartrato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal L-tartrato en una solucion de acetato de etilo.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar una forma cristalina de la sal L-tartrato del compuesto (I), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-tartarico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma D) de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla de acido L-tartarico, compuesto (I) y acetato de etilo en condiciones ambientales durante al menos 1 hora, mas preferiblemente, al menos 2 horas, y aislar el precipitado asf formado, lavar con acetato de etilo y secar en un horno de vado. Preferiblemente, el precipitado se afsla por filtracion al vado. Preferiblemente, el precipitado se seca a una temperatura de al menos 40 °C durante al menos 12, mas preferiblemente 24 horas.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal L-tartrato (Forma E)
En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,67 ± 0,2, 8,237 ± 0,2, 9,777 ± 0,2, 11,96 ± 0,2, 12,38 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 13,38 ± 0,2, 13,94 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 15,40 ± 0,2, 15,95 ± 0,2, 16,27 ± 0,2, 16,54 ± 0,2, 17,36 ± 0,2, 17,57 ± 0,2, 17,86 ± 0,2, 19,64 ± 0,2, 19,86 ± 0,2, 20,12 ± 0,2, 20,73 ± 0,2, 21,14 ± 0,2, 21,58 ± 0,2, 22,57 ± 0,2, 22,95 ± 0,2, 23,29 ± 0,2, 23,57 ± 0,2, 24,07 ± 0,2, 24,63 ± 0,2, 25,30 ± 0,2, 26,38 ± 0,2, 27,09 ± 0,2, 27,67 ± 0,2, 27,97 ± 0,2, 28,91 ± 0,2, 29,28 ± 0,2, 30,08 ± 0,2, 30,41 ± 0,2, 31,90 ± 0,2 y 34,49 ± 0,2 (Forma E). Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10....38 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,67 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 13,38 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 17,36 ± 0,2, 17,57 ± 0,2, 19,64 ± 0,2, 20,73 ± 0,2, 23,57 ± 0,2 y 25,30 ± 0,2 (Forma E). Mas preferiblemente, la forma cristalina
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se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 1 o enumerado en la Tabla 7.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 176 °C y aproximadamente 185 °C, mas preferiblemente, entre aproximadamente 178 °C y aproximadamente 184 °C, incluso mas preferiblemente, entre aproximadamente 180 °C y aproximadamente 183 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 2.
En una realizacion preferida, la sal L-tartrato de Forma E se obtiene mediante recristalizacion de la sal L-tartrato de Forma D del compuesto (I) en una mezcla de etanol y acetonitrilo
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-tartrato (Forma E) del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal L-tartrato (Forma D) en una mezcla de etanol y acetonitrilo. Preferiblemente, la sal L-tartrato (Forma E) se recristaliza en una mezcla de etanol y acetonitrilo.
Por lo tanto, un aspecto de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-tartrato de Forma E del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-tartarico y acetato de etilo;
(ii) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma D) de la mezcla de reaccion;
(iii) recristalizar la sal L-tartrato cristalina (Forma D) obtenida en la etapa (ii) desde una mezcla de etanol y acetonitrilo; y
(iv) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, la etapa (iii) comprende formar una suspension de la sal L-tartrato cristalina (Forma D) obtenida en la etapa (ii) en etanol y calentar a al menos 60 °C, anadir acetonitrilo a la mezcla y calentar la mezcla a reflujo para formar una solucion. Preferiblemente, despues la solucion se filtra en caliente y se deja enfriar a temperatura ambiente, mas preferiblemente a una tasa de aproximadamente 5-10 °C/hora. Preferiblemente, despues la suspension resultante se agita durante al menos 12 horas a temperatura ambiente antes de retirar el solido por filtracion, lavar con etanol y secar. Preferiblemente, el solido se seca en un horno de vado a una temperatura de al menos 50 °C durante al menos 12, mas preferiblemente 24 horas. Este proceso se denomina en lo sucesivo en el presente documento como el proceso "sin siembra".
Preferiblemente, la proporcion de etanol con respecto a acetonitrilo es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 10:1. Mas preferiblemente, la proporcion de etanol con respecto a acetonitrilo es 4:1 o 6:1. Incluso mas preferiblemente, la proporcion de etanol con respecto a acetonitrilo es 4:1, 5:1 o 6:1.
En otra realizacion, la sal L-tartrato de Forma E se prepara a partir de una conversion de suspension de una mezcla de sal L-tartrato de Forma D del compuesto (I) y sal L-tartrato de Forma E del compuesto (I).
Por lo tanto, otro aspecto de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-tartrato de Forma E del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma D) mediante el proceso descrito anteriormente;
(ii) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma E) mediante el proceso descrito anteriormente;
(iii) formar una suspension de sal L-tartrato (Forma D) y sal L-tartrato (Forma E) en un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, propan-2-ol, IMS y acetonitrilo; y
(iv) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la suspension.
En una realizacion preferida, la suspension en la etapa (iii) es una mezcla de 50-99 % en peso de la sal L-tartrato (Forma D) y 1-50 % en peso de sal L-tartrato (Forma E). Mas preferiblemente, la suspension en la etapa (iii) es una mezcla 50:50 de sal L-tartrato (Forma D) y sal L-tartrato (Forma E).
Preferiblemente, la suspension se calienta a una temperatura de al menos 40 °C, mas preferiblemente al menos 45 °C durante al menos 24 horas, mas preferiblemente al menos 48 horas, antes de aislar el solido por filtracion, lavar y secar
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al vado.
En una realizacion preferida, la sal L-tartrato de Forma E se obtiene recristalizando la sal L-tartrato de Forma D en una mezcla de etanol y acetonitrilo, sembrando con uno o mas cristales de la sal L-tartrato de Forma E.
Por lo tanto, un aspecto se refiere a un proceso para preparar sal L-tartrato de Forma E que comprende recristalizar la sal L-tartrato de Forma D en una mezcla de etanol y acetonitrilo, preferiblemente con siembra usando uno o mas cristales de la sal L-tartrato de Forma E.
Por lo tanto, mas preferiblemente la invencion se refiere a un proceso para preparar sal L-tartrato de Forma E del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma D) mediante el proceso descrito anteriormente;
(ii) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma E) mediante el proceso descrito anteriormente;
(iii) disolver la sal L-tartrato cristalina (Forma D) obtenida en la etapa (i) en una mezcla de etanol y acetonitrilo y sembrar con sal L-tartrato cristalina (Forma E); y
(iv) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
Este proceso se denomina en lo sucesivo en el presente documento como el proceso de "siembra". Las realizaciones preferidas de este aspecto son identicas a las establecidas anteriormente para el proceso "sin siembra".
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a un proceso para preparar sal L-tartrato de Forma E del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma E) mediante el proceso descrito anteriormente;
(ii) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-tartarico y acetato de etilo;
(iii) sembrar la mezcla obtenida en la etapa (ii) con sal L-tartrato cristalina (Forma E); y
(iv) aislar sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
Por lo tanto, un aspecto se refiere a un proceso para preparar sal L-tartrato de Forma E que comprende cristalizar la sal L-tartrato de Forma E a partir de una solucion de acetato de etilo, preferiblemente sembrar con uno o mas cristales de la sal L-tartrato de Forma E.
En una realizacion preferida, la sal L-tartrato de Forma E se prepara a partir del compuesto (I) en forma de base libre. Preferiblemente, la sal L-tartrato de Forma E se obtiene tratando el compuesto (I) en forma de base libre con una solucion de acido tartarico en agua/etanol, y sembrando la mezcla resultante con un cristal de la sal L-tartrato de Forma E obtenida mediante uno cualquiera de los metodos descritos en el presente documento.
Por lo tanto, una realizacion particularmente preferida de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L- tartrato de Forma E del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de base libre (I) en etanol;
(ii) anadir una solucion de acido tartarico en agua/etanol a la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i);
(ii) filtrar la mezcla de reaccion formada en la etapa (ii);
(iii) sembrar el filtrado con sal L-tartrato cristalina (Forma E) preparada de acuerdo con uno de los metodos descritos anteriormente; y
(iv) aislar sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, para esta realizacion, la mezcla de reaccion formada en la etapa (i) se calienta a reflujo. Preferiblemente, la solucion de acido tartarico en agua/etanol se anade mientras se mantienen la temperatura a reflujo. Preferiblemente, la etapa (ii) comprende filtrar perfectamente la mezcla de reaccion antes de enfriar a aproximadamente 70 °C. Preferiblemente, despues de la adicion del cristal de siembra, la mezcla se agita a una temperatura de al menos 70 °C durante al menos 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. Preferiblemente, despues la mezcla se agita durante al menos 1 hora, mas preferiblemente al menos 2 horas, antes de filtrar. Preferiblemente, el producto obtenido en la etapa de filtracion se lava con etanol y se seca.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, los procesos anteriores.
*Sal de acido bencenosulfonico cristalina (Forma G)
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En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina es una sal bencenosulfonato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza mediante un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,72 ± 0,2, 11,45 ± 0,2, 11,79 ± 0,2, 15,56 ± 0,2, 16,57 ± 0,2, 18,04 ± 0,2, 19,14 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,05 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 23,16 ± 0,2, 24,44 ± 0,2, 25,40 ± 0,2 y 28,74 ± 0,2 [Forma G]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, o seis o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 o mas de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 15,56 ± 0,2, 16,57 ± 0,2, 18,04 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,05 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 23,16 ± 0,2 y 24,44 ± 0,2 [Forma G]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener tres, cuatro o cinco de los picos de difraccion mencionados anteriormente. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 9 o enumerado en la Tabla 4.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 145 °C y aproximadamente 155 °C, mas preferiblemente, entre aproximadamente 146 °C y aproximadamente 154 °C, incluso mas preferiblemente, entre aproximadamente 147 °C y aproximadamente 154 °C.
En una realizacion altamente preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 10.
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la sal de acido bencenosulfonico del compuesto (I) se obtiene a partir de una solucion supersaturada.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido bencenosulfonico del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal de acido bencenosulfonico en una solucion de metil t-butil eter (MTBE).
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido bencenosulfonico del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido bencenosulfonico y metil t-butil eter (MTBE); y
(ii) aislar la sal de acido bencenosulfonico cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido bencenosulfonico en MTBE a temperatura ambiente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, despues la mezcla se somete a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (60 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas, filtrar el solido asf formado, lavar el solido con MTBE y secar al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal clorhidrato cristalina (Forma H)
En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal clorhidrato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza mediante un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,6 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,2 ± 0,2,
12,7 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2 y 29,1 ± 0,2 [Forma H]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4....22 o 23 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 19 o enumerado en la Tabla 8.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra pocos endotermicos a temperaturas con inicio a aproximadamente 51 °C, aproximadamente 84 °C, aproximadamente 97 °C y aproximadamente 144 °C.
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En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal clorhidrato (Forma H) del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal clorhidrato (Forma H) en metil t-butil eter (MTBE).
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido clorlddrico del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido clorlddrico y metil t-butil eter (MTBE); y
(ii) aislar la sal de acido clorlddrico cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido clorlddrico en MTBE a temperatura ambiente. Preferiblemente, despues la mezcla se somete a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (40 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas, filtracion del solido asf formado, lavado del solido con MTBE y secado al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal clorhidrato cristalina (Forma I)
En otra realizacion preferida, la forma cristalina de la sal clorhidrato se caracteriza mediante un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 4,9 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 7,5 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 [Forma I]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 20 o enumerado en la Tabla 9.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra picos endotermicos con inicio de temperaturas a aproximadamente 98 °C y aproximadamente 130 °C.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal clorhidrato (Forma I) del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal clorhidrato (Forma I) en acetato de etilo.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido clorhfdrico del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido clorhfdrico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal de acido clorhfdrico cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido clorhfdrico en acetato de etilo a temperatura ambiente. Preferiblemente, despues la mezcla se somete a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (40 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas. Preferiblemente, el solido asf formado se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal bromhidrato cristalina (Forma J)
En una realizacion preferida de la invencion, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal bromhidrato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,4 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2 [Forma J]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 21 o enumerado en la Tabla 10.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo con un inicio a
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una temperatura de aproximadamente 138 °C.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido broml'ndrico (Forma J) del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal de acido broml'ndrico (Forma J) en acetato de etilo.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido broml'ndrico del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido broml'ndrico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal de acido broml'ndrico cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido broml'ndrico en acetato de etilo a temperatura ambiente. Preferiblemente, despues la mezcla se somete a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (40 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas. Preferiblemente, el solido asf formado se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal bromhidrato cristalina (Forma K)
En una realizacion preferida, la forma cristalina del compuesto (I) se caracteriza mediante una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra pico endotermico maximo a temperaturas de aproximadamente 51 °C y 90 °C.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,7 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,0 ± 0,2 y 28,1 ± 0,2 [Forma K]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 28 o enumerado en la Tabla 17.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza mediante una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 29.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido broml'ndrico del compuesto (I) (Forma K) en forma cristalina que comprende someter la sal de acido broml'ndrico de Forma J a una temperatura de al menos 40 °C a una humedad relativa del al menos 75 % durante 7 dfas.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal de acido broml'ndrico del compuesto (I) (Forma K) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido broml'ndrico y acetato de etilo;
(ii) aislar la sal de acido broml'ndrico cristalina (Forma J) de la mezcla de reaccion;
(iii) almacenar la sal de acido broml'ndrico cristalina (Forma J) de la etapa (ii) a 40 °C/75 % de HR para formar sal de acido broml'ndrico cristalina (Forma K).
Preferiblemente, la etapa (iii) comprende almacenar la sal de acido broml'ndrico cristalina (Forma J) durante un periodo prolongado, mas preferiblemente, durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas, incluso mas preferiblemente durante al menos 7 dfas. Despues, el producto cristalino se filtra, se lava y se seca al vado.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal mesilato cristalina (Forma l)
En una realizacion preferida, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal mesilato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,3 ± 0,2, 7,9 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,5 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,6 ± 0,2,
23,8 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 29,1 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 y 30,3 ± 0,2 [Forma L]. Mas
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preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5.....25 de los picos de difraccion mencionados
anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 22 o enumerado en la Tabla 11.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo con una temperatura de inicio de aproximadamente 126 °C.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 30.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal mesilato del compuesto (I) en forma cristalina, comprende cristalizar la sal mesilato desde TBME.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal mesilato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido metanosulfonico y TBME; y
(ii) aislar la sal mesilato cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido metanosulfonico en TBME a temperatura ambiente durante al menos 12 horas, mas preferiblemente al menos 16 horas, o al menos 24 horas. Preferiblemente, despues la mezcla se calienta a al menos 40 °C y se agita durante al menos 1 hora, antes de enfriar a temperatura ambiente y de agitar durante al menos 12 horas. Preferiblemente, se anade THF a la mezcla y la agitacion se continua durante al menos 2 horas mas. Preferiblemente, despues la mezcla se somete a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (40 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas. Preferiblemente, se anade TBME a la mezcla y el solido resultante se filtra, se lava con TBME y se seca al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal maleato cristalina (Forma M)
En una realizacion preferida, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal maleato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, 27,9 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 28,8 ± 0,2, 29,9 ± 0,2, 30,2 ± 0,2, 31,7 ± 0,2, 32,7 ±
0,2 y 33,2 ± 0,2 [Forma M]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6....o 28 de los
picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 23 o enumerado en la Tabla 12.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura de inicio de aproximadamente 116 °C.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 31.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal maleato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal maleato en TBME.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal maleato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido maleico y TBME; y
(ii) aislar la sal maleato cristalina de la mezcla de reaccion.
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Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido maleico en TBME a temperatura ambiente durante al menos 12 horas, mas preferiblemente, al menos 16 horas. Preferiblemente, el solido as^ formado se filtra, se lava con TBME y se seca al vado. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal gentisato cristalina (Forma O)
En una realizacion preferida, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal gentisato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,32 ± 0,2, 12,16 ± 0,2, 12,45 ± 0,2, 13,13 ± 0,2, 14,41 ± 0,2, 14,83 ± 0,2, 16,37 ± 0,2, 17,12 ± 0,2, 18,79 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 20,42 ± 0,2, 23,37 ± 0,2 y 23,77 ± 0,2 [Forma O]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 24 o enumerado en la Tabla 13.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo con un inicio a una temperatura de aproximadamente 92 °C.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 32.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal gentisato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal gentisato en acetonitrilo.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal gentisato del compuesto (I) en forma cristalina (Forma O), comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido gentfsico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal gentisato del compuesto (I) de la mezcla de reaccion;
(iii) cristalizar la sal gentisato formada en la etapa (ii) en acetonitrilo.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido gentfsico en acetato de etilo a temperatura ambiente. Preferiblemente, despues la mezcla se somete a un ciclo de calentamiento/refrigeracion (40 °C/TA, 4 horas) durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas. Mas preferiblemente, la mezcla se almacena en un agitador durante el ciclo de calentamiento/refrigeracion. Preferiblemente, despues la mezcla se enfna a aproximadamente 5 °C durante al menos 24 horas, y despues a aproximadamente -18 °C durante al menos 24 horas. Preferiblemente, la sal gentisato formada en la etapa (ii) se seca al vado y despues se cristaliza en acetonitrilo. Mas preferiblemente, se anade acetonitrilo a la sal gentisato formada en la etapa (ii) y la mezcla se almacena en un agitador a aproximadamente 26 °C durante al menos 6 horas. Preferiblemente, despues la mezcla se enfna a 5 °C durante al menos 12 o 16 horas, y despues se enfna a -18 °C durante al menos 24 horas. Preferiblemente, la sal gentisato cristalina de formula (I) se obtiene mediante evaporacion lenta del acetonitrilo.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal fumarato cristalina (Forma P)
En una realizacion preferida, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal fumarato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,8 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 8,8 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,5 ± 0,2,
21,9 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,9 ± 0,2 y 28,9 ± 0,2 [Forma P]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7....o 26 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 25 o enumerado en la Tabla 14.
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Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo con un inicio a una temperatura de aproximadamente 140 °C.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 33.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal fumarato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal fumarato en acetato de etilo.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal fumarato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido fumarico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal fumarato cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido fumarico en acetato de etilo a temperatura ambiente y agitar durante al menos 12 horas, mas preferiblemente al menos 16 horas. Preferiblemente, el solido asf formado se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca al vado.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal L-malato cristalina (Forma Q)
En una realizacion preferida, la forma cristalina del compuesto (I) es una sal L-malato.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,7 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 24,9 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 [Forma Q]. Mas preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7....o 19 de los picos de difraccion mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 26 o enumerado en la Tabla 15.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo con un inicio a una temperatura de aproximadamente 81 °C.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 34.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso cristalizar la sal L-malato en acetato de etilo.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-malico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal L-malato cristalina de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, el proceso comprende agitar una mezcla del compuesto (I) y acido L-malico en acetato de etilo a temperatura ambiente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, despues la mezcla se calienta a una temperatura de aproximadamente 40 °C y se agita durante al menos 1 hora, antes de enfriar a temperatura ambiente y de agitar durante al menos 12 horas. Preferiblemente, despues la mezcla se enfna a aproximadamente 5 °C durante al menos 72 horas, antes de enfriar a aproximadamente -18 °C durante al menos 30 horas. Preferiblemente, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrar el solido asf formado, lavar con acetato de etilo y secar al vado.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
*Sal L-malato cristalina (Forma R)
En otra realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza mediante un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,77 ± 0,2, 9,85 ± 0,2, 12,19 ± 0,2, 13,36 ± 0,2, 13,59 ± 0,2, 14,15 ± 0,2, 15,88 ± 0,2, 16,44 ± 0,2, 17,33 ± 0,2, 17,75 ± 0,2, 19,73 ± 0,2, 20,11 ± 0,2, 20,50 ± 0,2,
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20,84 ± 0,2, 21,30 ± 0,2, 22,23 ± 0,2, 23,27 ± 0,2, 23,83 ± 0,2, 24,19 ± 0,2, 24,61 ± 0,2, 25,18 ± 0,2, 25,67 ± 0,2, 26,03 ± 0,2, 26,31 ± 0,2, 26,91 ± 0,2, 27,78 ± 0,2, 28,76 ± 0,2, 31,11 ± 0,2, 32,35 ± 0,2 y 33,24 ± 0,2 [Forma R]. Mas
preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7....o 30 de los picos de difraccion
mencionados anteriormente.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 27 o enumerado en la Tabla 16.
Preferiblemente, la forma cristalina se caracteriza por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo con un inicio a una temperatura de aproximadamente 104 °C.
En una realizacion preferida, la forma cristalina se caracteriza por una traza de DSC/TGA sustancialmente de acuerdo con la Figura 35.
En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-malato (Forma R) del compuesto (I) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso someter la sal L-malato (Forma Q) a una temperatura de al menos 40 °C y una humedad relativa de al menos el 75 % durante 7 dfas.
Mas preferiblemente, la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) (Forma R) en forma cristalina, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-malico y acetato de etilo;
(ii) aislar la sal L-malato cristalina (Forma Q) de la mezcla de reaccion;
(iii) almacenar la sal L-malato cristalina (Forma Q) de la etapa (ii) a 40 °C/75 % de HR para formar la sal L-malato cristalina (Forma R).
Preferiblemente, la etapa (iii) comprende almacenar la sal de acido bromhHdrico cristalina (Forma J) durante un periodo prolongado, mas preferiblemente, durante al menos 24 horas, mas preferiblemente, 48 horas, incluso mas preferiblemente 72 horas, mas preferiblemente durante al menos 7 dfas. Despues, el producto cristalino se filtra, se lava y se seca al vacm.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un producto que puede obtenerse, u obtenido por, el proceso anterior.
Uso terapeutico
El compuesto (I) ha demostrado que presenta una potente actividad inhibidora sobre las cinasas dependientes de ciclina, que regulan la proliferacion, transcripcion y organizacion citoesqueletica y por lo tanto se cree que se puede utilizar en el tratamiento de trastornos proliferativos (tales como el cancer y alopecia), trastornos inmunomediados e inflamatorios (tales como enfermedad de huesped contra el injerto (GvHD), rechazo de trasplantes y psoriasis), trastornos autoinmunes y mediados por autoinmunidad (tales como tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiositis, smdrome de Sjongren, lupus eritematoso inducido por farmacos, esclerosis multiple, miastenia gravis, smdrome de Reiter y enfermedad de Grave, penfigo vulgar), trastornos renales (tales como glomerulonefritis y enfermedad de rinon poliqmstico), trastornos cardiovasculares (tales como re-estenosis y cardiomiopatfa), trastornos oftalmicos (tales como glaucoma, degeneracion macular exudativa relacionada con la edad y retinopatfa diabetica proliferativa), trastornos neurodegenerativos (tales como enfermedad de Alzheimer e ictus), trastornos psiquiatricos (tales como enfermedad bipolar), trastornos vmcos (tales como citomegalovirus humano (HCMV), virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), y virus de varicela zoster (VZV), trastornos metabolicos (diabetes tipo II, neuropatfa diabetica), y trastornos respiratorios (fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis qrnstica y trastorno pulmonar obstructivo cronico).
Por lo tanto, un aspecto de la invencion se refiere a una forma cristalina como se ha descrito anteriormente para su uso en medicina.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a una forma cristalina como se ha descrito anteriormente para su uso en la prevencion o el tratamiento de un trastorno proliferativo.
Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de una forma cristalina como se ha descrito anteriormente en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de un trastorno proliferativo.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un metodo para la prevencion o el tratamiento de un trastorno proliferativo, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad farmacologicamente eficaz de una forma cristalina como se ha descrito anteriormente a un sujeto que necesita el mismo. Preferiblemente, el sujeto es un animal de sangre caliente, aun mas preferiblemente, un humano.
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Como se utiliza en el presente documento, la frase “preparacion de un medicamento” incluye el uso de uno o mas de las formas descritas anteriormente directamente como el medicamento ademas de para su uso en un programa de exploracion para agentes antiproliferativos adicionales o en cualquier estadio de la fabricacion de dicho medicamento.
Como se define en el presente documento, un efecto anti-proliferativo en el alcance de la presente invencion puede demostrarse por la capacidad para inhibir la proliferacion celular en un ensayo con celulas completas in vitro. Utilizando dichos ensayos se puede determinar si un compuesto es anti-proliferativo en el contexto de la presente invencion.
Una realizacion preferida se refiere al uso de uno o mas compuestos de la invencion en el tratamiento de trastornos proliferativos. Preferentemente el trastorno proliferativo es un cancer o leucemia. La expresion trastorno proliferativo se utiliza en el presente documento en un sentido amplio e incluye cualquier trastorno que necesita el control del ciclo celular, por ejemplo, trastornos cardiovasculares tales como la re-estenosis y cardiomiopatfa, enfermedades proliferativas congenitas tales como enfermedad renal poliqmstica.
En una realizacion preferida, el trastorno proliferativo es un tumor solido.
En otra realizacion preferida, el trastorno proliferativo es un cancer hematologico. Preferentemente, el cancer hematologico es leucemia, mas preferentemente, leucemia avanzadas o smdromes mielodisplasicos (MDS). Otros ejemplos incluyen leucemia mielogena aguda (AML), leucemia linfocftica aguda (ALL) o leucemia linfocftica cronica (CLL).
En otra realizacion preferida, el trastorno proliferativo se selecciona de entre glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, y trastorno pulmonar obstructivo cronico.
Los compuestos de la invencion son utiles en la preparacion de medicamentos para distintos trastornos oftalmicos. Preferentemente, el trastorno oftalmico es el glaucoma, la degeneracion macular exudativa relacionada con la edad (AMD) o retinopatfa diabetica proliferativa (PDR).
Composicion farmaceutica
Cuando se utilizan las formas cristalinas de la invencion como un medicamento, preferentemente como un agente para el tratamiento o prevencion de trastornos proliferativos, la forma cristalina se puede administrar sola, o como una mezcla de la forma cristalina con un excipiente(s) y/o diluyente(s) y/o vehfculo apropiado farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion se refiere por lo tanto a una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina segun se ha descrito anteriormente y un diluyente, excipiente, o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones de acuerdo con la presente invencion puede ser una forma de dosificacion unitaria tal como comprimidos, capsulas, granulos, polvos, jarabes, inyecciones, unguentos, soluciones, suspensiones, aerosoles, trociscos, o similares, para administracion oral, topica (por ejemplo, en la psoriasis) o parenteral.
La eleccion del vehfculo, excipiente o diluyente farmaceutico se puede seleccionar con respecto a la via de administracion que se pretenda y la practica farmaceutica convencional. Las composiciones farmaceuticas pueden comprender como, o ademas de, el vehfculo, excipiente o diluyente, cualquiera de los aglutinantes, lubricantes, agentes suspensores, agentes de revestimiento, agentes solubilizantes adecuados. Las composiciones farmaceuticas pueden ser para su uso en seres humanos o animales en medicina humana o veterinaria.
Las composiciones farmaceuticas se pueden preparar de una manera conocida utilizando aditivos tales como excipientes, agentes aglutinantes, agentes disgregantes, agentes lubricantes, agentes estabilizantes, correctores, agentes suspensores, diluyentes y disolventes.
Ejemplos de dichos excipientes adecuados para las distintas formas diferentes de composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden encontrar en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edicion, (1994), editado por A Wade y PJ Weller. Un ejemplo de un excipiente incluye un derivado de azucar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado del almidon tal como almidon de mafz, almidon de patata, almidon alfa, dextrina, carboximetil almidon; un derivado de la celulosa tal como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa inferior sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica reticulada interna; goma arabiga; dextrano; pululano, un derivado de silicato tal como un anhfdrido del acido siftcico debil silicato de aluminio sintetico, metasilicato de aluminato magnesico; un derivado del fosfato, tal como fosfato calcico; un derivado de carbonato, tal como carbonato calcico; un derivado del sulfato tal como el sulfato calcico; o similares.
Los vehfculos o diluyentes aceptables para su uso terapeutico son bien conocidos en la tecnica farmaceutica, y se describen, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Ejemplos de vehfculos adecuados incluyen lactosa, almidon, glucosa, metilcelulosa, estearato magnesico, manitol, sorbitol y similares. Ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua.
Un ejemplo de un agente disgregante incluye un excipiente de los mencionados anteriormente en el presente documento, un almidon modificado qmmicamente o un derivado de celulosa tal como cros-carmelosa sodica, carboximetilalmidon sodico, polivinilpirrolidona reticulada o similares.
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Se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes saborizantes en la composicion farmaceutica. Los ejemplos de conservantes incluyen, benzoato sodico, acido sorbico y esteres del acido p- hidroxibenzoico. Tambien se pueden utilizar antioxidantes y agentes suspensores.
Un ejemplo de agente estabilizante incluye un derivado del ester del acido para-hidroxibenzoico tal como metilparabeno, propilparabeno; un derivado de alcohol tal como clorobutanol, alcohol bendlico, alcohol fenetilico, cloruro de benzalconio; un derivado de fenol, tal como fenol, cresol; timerosal, anddrido acetico; acido sorbico; o similares. Un ejemplo de un corrector incluye un edulcorante, agriante, y agentes saborizantes o similares que se utilizan habitualmente.
Un ejemplo de disolvente incluye, agua, etanol, glicerina o similares.
Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen un excipiente que se ha descrito anteriormente en el presente documento; gelatina, polivinilpirrolidona; macrogol; o similares, almidon, azucares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Un ejemplo de agente lubricante incluye, talco, acido estearico; un derivado de estearato metalico tal como el estearato calcico, estearato magnesico, estearato sodico; silicio coloidal; veegum; una cera tal como cera de abeja o esperma de ballena; acido borico; un glicol; un derivado del acido carboxflico tal como acido fumarico, acido adfpico; un carboxilato sodico tal como benzoato sodico; un sulfato tal como sulfato sodico; leucina; un lauril sulfato tal como lauril sulfato sodico, o lauril sulfato magnesico; un derivado del acido silfcico tal como acido silfcico anhidro, hidrato de acido silfcico; un derivado de almidon que se ha descrito anteriormente como excipiente; oleato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, o similares.
Administracion
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se puede adaptar para las vfas de administracion oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intra-arterial, intratecal, intrabronquial, subcutanea, intradermica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.
Para la administracion oral, se hace el uso en particular de comprimidos, pfldoras, comprimidos, capsulas blandas, gotas y capsulas. Preferentemente, estas composiciones contienen desde 1 a 250 mg y mas preferentemente desde 10100 mg, de principio activo por dosis.
Otras formas de administracion comprende soluciones o emulsiones que se pueden inyectar por via intravenosa, intraarterial, intratecal, subcutanea, intradermica, intraperitoneal, o intramuscular, y que se preparan a partir de soluciones esteriles o que se pueden esterilizar. Las composiciones de la presente invencion tambien pueden estar en forma de supositorios, pesarios, suspensiones, emulsiones, lociones, unguentos, cremas, geles, pulverizadores, soluciones o polvos muy finos.
Un medio alternativo de administracion es por el uso de parches cutaneos. Por ejemplo, se puede incorporar el principio activo en una crema que consiste en una emulsion acuosa de polietilenglicoles o parafina lfquida. El principio activo se puede incorporar tambien a una concentracion de entre un 1 y 10 % por peso, en un unguento que consiste en una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con dichos estabilizantes y conservantes segun se necesite.
Las formas inyectables pueden contener entre 10-1000 mg, preferentemente entre 10-250 mg, del principio activo por dosis.
Las composiciones se pueden formular en formas de dosificacion unitaria, es decir en forma de partes separadas que contienen una dosis unitaria, o multiple o subunidad de una dosis unitaria.
Dosificacion
La dosis de la forma cristalina del compuesto (I) dependera de factores tales como el smtoma, peso corporal y edad del paciente. Un nivel de dosificacion adecuado es 0,1 mg (preferentemente 1 mg) por dfa a 100 mg (preferentemente 50 mg) por dfa. La forma cristalina del compuesto de formula (I) se puede administrar como una dosificacion unitaria unica, o si se desea, la dosificacion se puede dividir en subunidades convenientes que se administran en una o varias veces a lo largo del dfa dependiendo de los smtomas del paciente.
Un experto habituado en la tecnica puede determinar facilmente una dosis apropiada de una de las presentes composiciones para administrarla a un sujeto sin experimentacion innecesaria. Normalmente, un medico determinara la dosificacion actual que sera mas adecuada para un paciente individual y dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad de compuesto espedfico que se emplee, la estabilidad metabolica y la longitud de accion de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administracion, tasa de excrecion, combinacion farmacologica, la gravedad de la afeccion particular, y si el individuo esta sometido a terapia. Las dosificaciones desveladas en el presente documento son ejemplares del caso medio. Por supuesto hay casos individuales que se merecen dosificaciones mayores o menores, las cuales estan en el alcance de la invencion.
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La presente invencion se describe adicionalmente con referencia a las siguientes figuras. Las Figuras marcadas con un asterisco (*) se incluyen unicamente para propositos de referencia.
La *Figura 1 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma E de la sal L-tartrato del compuesto (I), segun se obtuvo mediante el Ejemplo 5,2. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un difractometro PANalytical.
La *Figura 2 es un termograma de DSC de la Forma E de la sal L-tartrato del compuesto (I) obtenido usando un PerkinElmer DSC4000 a una tasa de calentamiento de 20 °C.min_1. El pico maximo se observa a 182,40 °C.
La *Figura 3 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma D de la sal L-tartrato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 4. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS C2 GaDdS.
La *Figura 4 es un termograma de DSC de la Forma D de la sal L-tartrato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 4, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 20 °C.min_1. El pico maximo se observa a 151,83 °C.
La Figura 5 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la base libre cristalina (Forma A) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 1. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un difractometro PANalytical.
La Figura 6 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la base libre cristalina (Forma A) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 1, usando un PerkinElmer Piris 6 a una tasa de calentamiento de 20 °C.min_1 (el pico max se observa a 137,63 °C). La traza superior muestra TGA para la misma sal medido usando un TGA Piris 1 a una tasa de calentamiento de 20 °C.min_1. No se observo ninguna perdida de masa significativa hasta 250 °C, inicio observado a 369,39 °C.
La *Figura 7 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal citrato (Forma F) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 2. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando Bruker AXS C2 GAdDs.
La *Figura 8 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la sal citrato (Forma F) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 2, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 150,83 °C y 187,83). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 9 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal de acido bencenosulfonico (Forma G) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 3. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando Bruker AXS C2 GADDS.
La *Figura 10 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la sal de acido bencenosulfonico (Forma G) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 3, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 153,00). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 11 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal fosfato (Forma B) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 7. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS C2 GaDdS.
La *Figura 12 es un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma 1 la sal fosfato (Forma B) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 7, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 84,95 y 123,93). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e con una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La Figura *13 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal fosfato (Forma C) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 6. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando Bruker AXS C2 GADDS.
La Figura *14 es un termograma de DSC de la Forma 2 de la sal fosfato (Forma C) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 6, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 86,50 y 132,17). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e con una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1.
La Figura 15 muestra una representacion isotermica para la Forma A (% de cambio de peso frente a % de HR) segun se midio usando un analizador de sorcion de humedad Hiden Isochema.
La Figura 16 muestra una representacion cinetica de cambio de peso (%) de la Forma A frente al tiempo y % de humedad relativa.
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La Figura 17 muestra un analisis de XRPD de la Forma A frente a GVS.
La Figura 18 muestra un analisis de XRPD de la Forma A pre y post estudio de solubilidad.
La *Figura 19 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal clorhidrato (Forma H) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 8. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 20 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal clorhidrato (Forma I) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 9. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 21 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal bromhidrato (Forma J) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 10. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8.
La *Figura 22 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal mesilato (Forma l) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 12. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 23 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal maleato (Forma M) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 13. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 24 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal gentisato (Forma O) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 15. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 25 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal fumarato (Forma P) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 16. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 26 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal L-malato (Forma Q) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 17. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 27 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal L-malato (Forma R) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 18. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 28 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la sal bromuro (Forma K) del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 11. El patron de difraccion se obtuvo mediante irradiacion del producto cristalino usando un Bruker AXS D8 Advance.
La *Figura 29 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma K de sal de HBr del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 11, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 74 y 95 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 30 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma l de sal mesilato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 12, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 132 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 31 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma M de sal maleato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 13, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 123 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 32 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma O de sal gentisato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 15, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 99 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 33 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma P de sal fumarato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 16, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1 (pico max observado a 143 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
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La *Figura 34 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma Q de sal L-malato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 17, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1 (pico max observado a 92 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TgA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1.
La *Figura 35 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma R de sal L-malato del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 18, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1 (pico max observado a 114 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TgA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min_1.
La *Figura 36 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma H de sal de HCl del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 8, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1 (pico max observado a 68, 87, 104 y 148 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1.
La *Figura 37 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma I de sal de del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 9, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1 (pico max observado a 120 y 139 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando un Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1.
La *Figura 38 muestra un termograma de DSC (traza inferior) de la Forma J de sal de HBr del compuesto (I) segun se obtuvo mediante el Ejemplo 10, usando un Mettler DSC823e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1 (pico max observado a 142 °C). La traza superior muestra un analisis TGA para la misma sal usando a Mettler TGA/SDTA 851e a una tasa de calentamiento de 10 °C.min-1.
La presente invencion se describe adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes. Los Ejemplos marcados con un asterisco (*) se incluyen unicamente para propositos de referencia.
Ejemplos
Detalles de instrumentos y metodologfa Difraccion de polvo de rayos X (XRPD)
Todos los patrones de XRPD a los que se hace referencia en el presente documento se obtienen usando radiacion de cobre K-alfa. Como se usa en el presente documento, los valores de XRPD como se describen en la memoria descriptiva adjunta, figuras o tablas se refieren a valores aproximados. Donde la referencia es a valores de XRPD enumerados en las tablas, esta se refiere a los valores de 2-theta, independientemente de cualquiera de otros parametros enumerados en las tablas, tales como intensidad de pico o similares.
Se realizaron XRPD en las sales fosfato (Formas B, C), citrato (Forma F), acido bencenosulfonico (Forma G) y L-tartrato (Forma D) usando un difractometro Bruker AXS C2 GADDS como se describe a continuacion.
Se realizaron XRPD en las sales clorhidrato (Formas H, I), bromhidrato (Formas J, K), mesilato (Forma l), maleato (Forma M), gentisato (Forma O), fumarato (Forma P) y L-malato (Formas Q, R) usando un difractometro Bruker AXS D8 Advance como se describe a continuacion. Se realizo XRPD en la base libre (Forma A) compuesto (I) y la sal L-tartrato (Forma E) usando un difractometro PANalytical como se describe a continuacion.
Bruker AXS C2 GADDS
Se recogieron patrones de difraccion de polvo de rayos X en un difractometro Bruker AXS C2 GADDS usando radiacion de Cu Ka (40 kV, 40 mA), etapa XYZ automatizada, microscopio laser de video para posicionamiento de automuestreo y un detector de area bidimensional HiStar. Las opticas de rayos X consistieron en un solo espejo multicapa Gobel acoplado con un colimador de poro de 0,3 mm. La divergencia del haz, es decir el tamano eficaz del haz de rayos X sobre la muestra, fue aproximadamente 4 mm. Se empleo un modo de exploracion continua 0-0 con una distancia de detector de muestra de 20 cm que da un intervalo de 20 eficaz de 3,2°-29,7°. Tfpicamente, la muestra se expondna al haz de rayos X durante 120 segundos. El software usado para la recogida de datos fue GADDS para WNT 4.1.16 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2.
Bruker AXS D8 Advance
Se recogieron patrones de difraccion de polvo de rayos X en un difractometro Bruker D8 usando radiacion de Cu Ka (40kV, 40mA), un goniometro 0-20, y una divergencia de V4 y rendijas receptoras, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. Se comprueba el funcionamiento del instrumento usando un patron Corundum certificado (NIST 1976). El software usado para recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 o v13.0.0.2. A menos que se indique otra cosa, los patrones de XRPD recogidos en este instrumento se usaron para producir las listas de picos de XRPD.
Las muestras se desarrollaron en condiciones ambientales como muestras de ensayo de placa plana usando polvo
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segun se recibio. Aproximadamente 10 mg de la muestra se envasaron cuidadosamente una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida de fondo cero (510). La muestra se roto en su propio plano durante el analisis. Los detalles de la recogida de datos son:
• Intervalo angular: de 2 a 42 °20
• Tamano de etapa: 0,05 °20
• Tiempo de recogida: 0,5 s.etapa-1 Condiciones ambientales
Las muestras desarrolladas en condiciones ambientales se prepararon como muestras de ensayo de placa plana usando polvo segun se recibio sin molienda. Aproximadamente 1-2 mg de la muestra se presionaron ligeramente sobre un portaobjetos de cristal para obtener una superficie plana.
Condiciones no ambientales
Las muestras desarrolladas en condiciones no ambientales se montaron en una oblea de sflice con un compuesto conductor de calor. Despues, la muestra se calento a la temperatura apropiada a aprox. 10 °C.min-1 y posteriormente se mantuvieron isotermicamente durante aprox. 1 minuto antes de iniciar la recogida de datos.
PANalytical X'Pert PRO
Se recogieron patrones de difraccion de polvo de rayos X en un difractometro PANalytical usando radicacion de Cu Ka (45kV, 40mA), un goniometro, un espejo de enfoque, una ranura de divergencia (1,27 cm (1/2")), rendijas Soller en el haz incidente y divergente (4 mm) y un detector PlXcel. El software usado para la recogida de datos fue X'Pert Data Collector, version 2.2f y los datos se presentaron usando X'Pert Data Viewer, version 1.2d.
Las muestras se desarrollaron en condiciones ambientales y se analizaron mediante XRPD de lamina de transmision, usando la muestra de polvo segun se recibio. Aproximadamente 2-5 mg de la muestra se montaron en una placa de muestras de 96 posiciones soportada sobre una pelfcula de poliimida (Kapton, espesor de 12,7 pm). Se recogieron datos en el intervalo de 3 - 40 °20 con una exploracion continua (velocidad de 0,146 °/s). Las muestras se oscilaron ± 2 mm en el plano x a una velocidad de 2 mm.s-1 a lo largo de la recogida de datos para maximizar el muestreo de partfcula y minimizar los efectos de orientacion preferida.
Resonancia magnetica nuclear(RMN)
Se recogieron espectros de RMN 1H se recogieron en un instrumento Bruker 400 MHz equipado con un automuestreador y controlado mediante una consola DRX400. Se adquirieron experimentos automatizados usando ICONRMN v4.0.4 (compilacion 1) funcionando con Topspin v1.3 (nivel de parche 8) usando los experimentos cargados de Bruker convencionales. Para espectroscopfa no rutinaria, se adquirieron datos a traves del uso de unicamente Topspin. Las muestras se prepararon en d6-DMSO, a menos que se indique otra cosa. Se realizaron analisis fuera de lmea usando ACD SpecManager v9.09 (compilacion 7703).
Calorimetna de exploracion diferencial (DSC)
Se realizaron estudios de DSC en las sales fosfato (Formas B, C), citrato (Forma F), bencenosulfonato (Forma G), L- tartrato (Forma D), clorhidrato (Formas H e I), bromhidrato (Formas J y K), mesilato (Forma l), maleato (Forma M), gentisato (Forma O), fumarato (Forma P), L-malato (Forma Q y R) usando un Mettler DSC 823e como se describe a continuacion.
Se realizaron estudios de DSC en la base libre (Forma A) compuesto (I) usando un PerkinElmer Piris 6 DSC descrito a continuacion.
Se realizaron estudios de DSC en la sal L-tartrato (Forma E) usando un PerkinElmer DSC 4000 DSC descrito a continuacion.
Mettler DSC 823e
Se recogieron datos de DSC e un Mettler DSC 823e equipado con un automuestreador de 50 posiciones. Se calibro la energfa y temperatura del instrumento usando indio certificado. Tfpicamente 0,5-3 mg de cada muestra, en un recipiente de aluminio perforado pin, se calentaron a 10 °C.min_1 de 25 °C a 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 50 ml.min'1 sobre la muestra. El software de analisis y control del instrumento fue STARe v9.10.
PerkinElmer Piris 6 DSC/DSC 4000
Se recogieron datos de DSC en un PerkinElmer Piris 6 DSC o DSC 4000. Se verifico la calibracion de energfa y temperatura del instrumento usando indio certificado. Una cantidad predefinida de muestra (en mg) se puso en un
5
10
15
20
25
30
35
40
recipiente de aluminio perforado y se calento a 20 0C.min-1 de 30 °C a 320 °C. El analisis de datos y control del instrumento se realizo mediante Piris Software v9.0.1.0174.
Analisis termogravimetrico (TGA)
Mettler TGA/SDTA 851e
Se recogieron datos de TGA en un Mettler TGA/SDTA 851e equipado con un automuestreador de 34 posiciones. La temperature del instrumento se calibro usando indio certificado. ^picamente 5-30 mg de cada muestra se cargo sobre un crisol de aluminio pre-pesado y se calento a 10 °C.min-1 de temperatura ambiente a 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 50 ml.min-1 sobre la muestra. El software de analisis de datos y control del instrumento fue STARe v9.10.
Piris 1 TGA
Se recogieron datos de TGA en un Piris 1 TGA equipado con un automuestreador de 20 posiciones. El instrumento se calibro usando indio certificado. Se cargaron 6,329 mg de la muestra sobre un crisol de aluminio pre-pesado y se calento a 20 °C.min-1 (o 40 °C.min-1) de temperatura ambiente a 500 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 20 ml.min'1 sobre la muestra. El analisis de datos y control del instrumento se realizo mediante Piris Software v9.0.1.0174.
Microscopfa de luz polarizada (PLM)
Se estudiaron muestras en un microscopio de luz polarizada Leica LM/DM con una videocamara digital para captura de imagenes. Una pequena cantidad de cada muestra se puso un portaobjetos de cristal, montado en aceite de inmersion y cubierto con un cubreobjetos de cristal, estando las partfculas individuales separadas tanto como fue posible. La muestra se observo con un aumento adecuado y luz parcialmente polarizada, acoplado a un filtro A de color falso.
Microscopfa
Se estudiaron muestras en un microscopio de luz polarizada Leica DME con una videocamara digital para captura de imagenes. Una pequena cantidad de la muestra se puso un portaobjetos de cristal y se cubrio con un cubreobjetos de cristal, estando las partfculas individuales tan separadas como fue posible. La muestra observo con un aumento adecuado (10x/0,22) y luz totalmente polarizada para asegurar cristalinidad.
Microscopfa de etapa caliente (HSM)
Se realizo microscopfa de etapa caliente usando un microscopio de luz polarizada Leica LM/DM combinado con una etapa caliente Mettler-Toledo MTFP82HT y una videocamara digital para captura de imagenes. Una pequena cantidad de cada muestra se puso en un portaobjetos de cristal con partfculas individuales separadas tanto como fue posible. La muestra se observo con un aumento adecuado y luz parcialmente polarizada, acoplado a un filtro A de falso color, mientras se calentaba de temperatura ambiente tipicamente a 10-20 °C.min-1.
Sorcion de vapor gravimetrico (GVS)
SMS DVS Intrinsic
Se obtuvieron isotermas de sorcion usando un analizador de sorcion de humedad SMS DVS Intrinsic, controlado mediante el software SMS Analisis Suite. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controlo mezclando corrientes de nitrogeno seco y humedo, con un caudal total de 200 ml.min-1. La humedad relativa se midio mediante una sonda Rotronic calibrada (intervalo dinamico de 1,0-100 % de HR), situada cerca de la muestra. El cambio de peso, (relajacion de masa) de la muestra en funcion del % de HR se superviso constantemente mediante la microbalanza (precision ± 0,005 mg). Tfpicamente se pusieron 5-20 mg de muestra en una cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales.
La muestra se cargo y se descargo a 40 % de HR y 25 °C (condiciones ambientales tfpicas). Se realizo una isoterma de sorcion de humedad como se indica a continuacion (2 exploraciones dando 1 ciclo completo). La isoterma convencional se realizo a intervalos de 25 °C a 10 % de HR sobre un intervalo de 0,5-90 % de HR.
Parametros de metodo para Experimentos de SMS DVS Intrinsic:
Parametros
Valores
Adsorcion - Exploracion 1
4^ O CD O
Desorcion/Adsorcion - Exploracion 2
85 - Seco, Seco - 40
Intervalos (% de HR)
10
Numero de exploraciones
2
5
10
15
20
25
Caudal (ml.min-1)
200
Temperatura (°C)
25
Estabilidad (C.min-1)
0,2
Tiempo de sorcion (horas)
tiempo de espera 6 horas
La muestra se recupero despues de la finalizacion de la isoterma y se analizo de nuevo mediante XRPD.
Analizador de sorcion de humedad Hiden Isochema (IGAsorp)
Se obtuvieron isotermas de sorcion usando un analizador de sorcion de humedad Hiden Isochema (IGAsorp) controlado por IGAsorp Systems Software V6.50.48. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C mediante los controles del instrumento. La humedad se controlo mezclando corrientes de nitrogeno seco y humedo, con un caudal total de 250 ml.min-1. Se verifico el contenido de humedad relativa del instrumento midiendo tres soluciones salinas Rotronic calibradas (10-50-88 %). El cambio de peso de la muestra en funcion del % de HR se controlo mediante una microbalanza (precision ± 0,005 mg). Una cantidad definida de muestra se puso en una cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales. Un ciclo experimental completo consistio en dos exploraciones (sorcion y desorcion) a una temperatura constante (25 °C) e intervalos de 10 % de HR durante un intervalo de 10-90 % de HR (90 minutos para cada nivel de humedad relativa).
Determinacion de agua mediante valoracion de Karl Fischer (KF)
El contenido de agua de cada muestra se midio en un colonmetro Mettler Toledo DL39 usando reactivo Hidranal Coulomat AG y una purga de argon. Se introdujeron muestras solidas pesadas en el recipiente en una bandeja TGA de platino que estaba conectada a un septo Subaseal para evitar la entrada de agua. Se usaron aprox. 10 mg de muestra por valoracion y se hicieron determinaciones duplicadas.
Solubilidad acuosa termodinamica
Se determino la solubilidad acuosa suspendiendo suficiente compuesto en agua de calidad de HPLC para dar una concentracion maxima final de >10 mg.ml-1 de la forma libre precursora del compuesto. La suspension se equilibro a 25 °C durante 24 horas y despues se midio el pH. Despues, la suspension se filtro a traves de un filtro C de fibra de vidrio en una placa de 96 pocillos. Despues, el filtrado se diluyo a un factor de 101. La cuantificacion fue mediante HPLC con referencia a una solucion patron de aproximadamente 0,1 mg.ml-1 en DMSO. Se inyectaron volumenes diferentes de las soluciones de muestra patron, diluidas y no diluidas. La solubilidad se calculo usando las areas maximas determinadas mediante integracion del pico encontrado al mismo tiempo de retencion que el pico principal en la inyeccion convencional.
Parametros de metodo de HPLC para mediciones de solubilidad
Tipo de metodo:
Fase inversa con elusion en gradiente
Columna:
Phenomenex Luna. C18 (2) 5 jm 50 x 4,6 mm
Temperatura de columna (°C)
25
Inyecciones patron(jl):
1, 2, 3, 5, 7, 10
Inyecciones de ensayo (jl):
1, 2, 3, 10, 20, 50
Deteccion: Longitud de onda, anchura de banda (nm):
260, 80
Caudal (ml.min-1):
2
Fase A:
Q1 % de TFA en agua
Fase B:
0,085 % de TFA en acetonitrilo
Tabla de tiempos:
Tiempo (min) % de Fase A % de Fase B
0,0
95 5
1,0
80 20
2,3
5 95
3,3 5 95
3,5 95 5
4,4 95 5
El analisis se realizo en un sistema Agilent HP1100 series con un detector de matriz de diodos y usando software ChemStation vB.02.01-SR1.
Determinacion de pureza qmmica por HPLC
Se realizo analisis de pureza en un sistema Agilent HP1100 series equipado con un detector de matriz de diodos y 5 usando software ChemStation vB.02.01-SR1.
Parametros de metodo de HPLC para determinaciones de pureza qmmica
Preparacion de muestra:
0,5 mg.ml-1 en 1 :1 v/v de acetonitrilo:agua
Columna:
Phenomenex Luna C18 (2), 150 x 4,6 mm, 5 jm
Temperatura de columna (°C)
25
Inyeccion (jl):
5
Deteccion:
255, 90
Longitud de onda, anchura de banda (nm):
Caudal (ml.min-1):
1
Fase A:
0,1 % de TFA en agua
Fase B:
0,085 % de TFA en acetonitrilo
Tabla de tiempos:
Tiempo (min) % de Fase A % de Fase B
0 95 5
25 5 95
25,2 95 5
30 95 5
Cromatograffa ionica (IC)
Se recogieron datos en una cromatograffa Metrohm 761 Compaction (para cationes) y una cromatograffa Metrohm 861 Advanced Compaction (para aniones) usando Chromatography ionica Net software v2.3. Se prepararon muestras 10 pesadas precisamente como soluciones madre en DMSO y diluidas 1:9 con DMSO o agua antes del ensayo. Se consiguio la cuantificacion mediante comparacion con soluciones patron de concentracion conocida del ion que se estaba analizando.
Parametros de metodo de HPLC para cromatograffa anionica
Tipo de metodo
Intercambio anionico
Columna:
Metrosep A Supp 5 - 250 (4,0 x 250 mm)
Temperatura de columna (°C):
Ambiente
Inyeccion (jl):
20
Deteccion:
Detector de conductividad
Caudal (ml.min-1):
0,7
Eluyente:
carbonato sodico 3,2 mM, hidrogenocarbonato sodico 1,0 mM en acetona acuosa al 5 %.
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50
Prediccion y determinacion de pKa Determinacion.
Se recogieron datos en un instrumento Sirius GIpKa con un acoplamiento de D-PAS. Se hicieron mediciones a 25 °C en solucion acuosa mediante UV y en mezclas de metanol agua mediante potenciometna. Se ajusto la fuerza ionica del medio de valoracion (ISA) con Kcl 0,15 M (ac.). Los valores encontrados en las mezclas de metanol agua se corrigieron a 0 % de co-disolvente mediante una extrapolacion de Yasuda-Shedlovsky. Los datos se refinaron usando software Refinement Pro v2.2.
Prediccion
La prediccion de los valores de pKa se realizo usando software de prediccion ACD pKa v11.
Determinacion de log P
Se recogieron datos mediante valoracion potenciometrica en un instrumento Sirius GlpKa usando tres proporciones de octanol: agua con potencia ionica ajustada (ISA) para generar valores de Log P, Log Pion y Log D. Los datos se refinaron usando software dRefinement Pro v2.2. La prediccion de los valores de Log P se hizo usando ACD v11.
Preparacion del compuesto
El compuesto (I) puede prepararse de acuerdo con la metodologfa descrita en el documento WO 2008/122767 (Ciclacel Limited).
Como alternativa, el compuesto (I) puede prepararse mediante el siguiente procedimiento:
Una solucion de (4,6-dimetilpiridin-3-ilmetil)-(2-fluoro-9-isopropil 9H-purin-6-il)-amina (30 g), (2R,3S)-3-amino-pentan-2- ol (29,5 g) y DIEA (33,0 ml) en etilenglicol (270 ml) se calento a 125 °C en una atmosfera de nitrogeno durante una noche. Se anadieron 0,5 equivalentes mas de (2R,3S)-3-amino-pentan-2-ol (4,9 g) y la reaccion se agito durante 6 horas mas. El analisis por HPLC indico que quedaba un 1,9 % de (4,6-dimetilpiridin-3-ilmetil)-(2-fluoro-9-isopropil 9H-purin-6- il)-amina. Por tanto, la reaccion se dejo en agitacion a 125 °C durante una noche. Ahora, el analisis por HPLC indico unicamente un 0,35 % restante de (4,6-dimetilpiridin-3-ilmetil)-(2-fluoro-9-isopropil 9H-purin-6-il)-amina. Por tanto, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio a acetato de etilo (2460 ml). Se anadio agua (1320 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2460 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 2460 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se separaron. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice de 1500 g, MeOH al 3 % en DCM como eluyente) dio el producto deseado en forma de un solido de color blanco. El secado en un horno de vado durante una noche dio el compuesto (I) con un rendimiento del 59 % (22,3 g, JCCA824). La RMN de 1H confirmo la identidad del producto y la HPLC dio una pureza del 99,16 %.
Ejemplo 1: Cristalizacion de un compuesto de base libre (I) para dar la Forma A
El compuesto (I) se cristalizo en MTBE mediante el siguiente metodo. Se anadio MTBE (2 vol) al compuesto (I) y se calento a reflujo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 30-60 minutos antes de reducir la temperatura a 50 °C (mantenida durante 2 horas). La suspension se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente antes de filtrarse y de enjuagarse con MTBE (3 x 1 vol). Los solidos se secaron en horno de vado a 40 °C durante 8 horas para proporcionar la base libre cristalina deseada (recuperacion de masa 84,5 %, pureza de CL 97,4 %).
La informacion de XRPD en la Forma A se encuentra en la Tabla 1.
Sorcion de vapor gravimetrico en la Forma A
Se pusieron 11,254 mg de muestra en una cesta de acero inoxidable de malla alquitranada en condiciones ambientales. Un ciclo experimental completo consistio en dos exploraciones (sorcion y desorcion) a una temperatura constante (25 °C) e intervalos de 10 % de HR durante un intervalo del 40 - 90 % (180 minutos para cada nivel de humedad relativa). El aumento de masa de aproximadamente 0,09 mg (~0,8 %) y la facil captacion y perdida relativa a nivel de humedad indica una muestra no higroscopica que se humedece unicamente con humedad superficial. La Figura 15 muestra una representacion isotermica para la Forma A (% de cambio de peso frente a % de HR), mientras que la Figura 16 muestra una representacion cinetica de % de cambio de peso frente al tiempo y % de humedad relativa. El analisis de la muestras tras un ciclo de GVS no mostro ningun cambio segun XRPD (Figura 17).
Solubilidad acuosa termodinamica de la Forma A
La solubilidad acuosa se determino suspendiendo suficiente compuesto en agua de calidad de HPLC para dar una concentracion maxima final de >10 mg.mM de la forma libre precursora del compuesto. La suspension se equilibro a 25 °C durante 24 horas. Despues, la suspension se filtro a traves de un filtro en un vial de HPLC. Despues, el filtrado se diluyo a un factor adecuado. La cuantificacion se ejecuto mediante HPLC con referencia a una solucion patron de 0,5 mg en 1 ml de acetonitrilo/agua (1:1). Se inyectaron diferentes volumenes de las soluciones de muestra patron,
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diluidas y no diluidas. La solubilidad se calculo usando las areas maximas determinadas mediante integracion del pico encontrado al mismo tiempo de retencion que el pico principal en la inyeccion convencional. Se determino que la solubilidad acuosa era 0,329 mg/ml. El analisis de la Forma A tras el estudio de solubilidad no mostro ningun cambio segun XRPD (Figura 18).
*Ejemplo 2: Preparacion de sal citrato (Forma F) del Compuesto (I)
El compuesto (I) (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), acido dtrico (49 mg, 0,26 mmol, 1,02 equiv.) y acetato de etilo (1 ml, 10 vol) se cargaron en un vial y se agitaron en condiciones ambientales durante 24 horas - un pequeno conglomerado de solido pegajoso permanecio sin disolver. La mezcla se almaceno en un agitador en un ciclo de calentamiento/refrigeracion (60 °C/TA, 4 h) durante 68 h. El precipitado de color blanco resultante se aislo por filtracion al vado, se lavo con EtOAc (2 x 500 pl, 2 x 5 vol) y se seco en un horno de vado a 30 °C durante 16 horas para producir la sal citrato en forma de un solido de color blanco (53 mg, rendimiento del 40 %).
El espectro de RMN 1H de la sal citrato fue coherente con la estructura y estaba presente un conjunto de picos diastereotopicos correspondientes al anion citrato. Los analisis de RMN 1H tambien confirmaron la presencia de acetato de etilo residual. Los analisis de XRPD confirmaron que el material era cristalino. Los analisis de DSC mostraron dos sucesos endotermicos: un pico agudo, correspondiente a la fusion, con un comienzo de 145 °C y un suceso ancho con un comienzo de 165 °C. Los analisis de TGA no mostraron perdida de peso antes o durante la fusion, seguido de descomposicion por encima de 180 °C, confirmando el segundo suceso endotermico en la DSC que la descomposicion sea probable. El analisis de TGA tambien demostro que el material no es un solvato.
Una muestra del producto se almaceno en una camara de humedad a 25 °C y 94 % de HR durante 3 dfas, tiempo despues del cual el material era ligeramente pegajoso, aunque no terna delicuescencia. Los analisis de XRPD de este material mostraron el mismo patron que el obtenido para el producto inicial, pero con un halo amorfo significativo. Una segunda muestra se almaceno en una camara de humedad a 25 °C y 75 % de HR durante 70 horas, tiempo despues del cual la muestra pareda intacta y el patron de XRPD obtenido para este material fue coherente con el del producto original. El analisis de GVS confirmo que no se habfa formado hidrato a HR alta, aunque demostro que el material era higroscopico por encima de 70 % de HR.
La informacion de XRPD de la sal citrato se encuentra en la Tabla 3.
Sumario de resultados para la sal citrato:
Comienzo de fusion
pureza de HPLC Solubilidad acuosa
145 °C
99,9 % > 15 mg. ml'1
*Ejemplo 3: Preparacion de sal de acido bencesulfonico (Forma G) del Compuesto (I)
El compuesto (I) (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), acido bencenosulfonico (41 mg, 0,26 mmol, 1,02 equiv.) y ferc-butil- metileter (1 ml, 10 vol) se cargaron en un vial y en condiciones ambientales y se inicio la agitacion, la mezcla nunca entro en solucion. La mezcla se agito durante 30 minutos, tiempo despues del cual la muestra conterna una cantidad significativa de solido pegajoso. La mezcla se agito durante 23,5 horas mas y no mostro ningun cambio. La mezcla se almaceno en un agitador en un ciclo de calentamiento/refrigeracion (60 °C/TA, 4 h) durante 68 h. El precipitado de color blanco resultante se aislo por filtracion al vado, se lavo con TBME (3 x 500 pl, 3 x 5 vol) y se seco en un horno de vado a 30 °C durante 16 horas para producir la sal de acido bencenosulfonico en forma de un solido de color blanco (65 mg, rendimiento del 47 %).
El espectro de RMN 1H de la sal bencenosulfonato mostro claramente picos aromaticos correspondientes al bencenosulfonato. Sin embargo, una gran proporcion de los picos correspondfa al compuesto (I) apareciendo como multipletes ensanchados, debido probablemente a la presencia del grupo de acido sulfonico, haciendo la afinacion no trivial exitosa. Una cantidad significativa de TBME residual tambien fue visible, aunque se cree que se trata de un disolvente no enlazado en lugar de un solvato. El analisis de XRPD confirmo que el material era cristalino. El analisis de DSC mostro unicamente un suceso endotermico con un comienzo de 147 °C, y la microscopfa de etapa caliente confirmo que este suceso era una fusion. El analisis de TGA mostro una perdida de peso del 1,1 % entre 75 y 120 °C que no estaba acompanada de una endotermia en la DSC y se atribuye a la perdida de disolvente no enlazado, probando que el material no es solvatado. Se observo delicuescencia de una muestra del producto despues de almacenamiento en una camara de humedad a 25 °C y 94 % de HR durante 2 horas. Una segunda muestra se almaceno en una camara de humedad a 25 °C y 75 % de HR durante 70 horas, tiempo despues del cual la muestra era ligeramente pegajosa. El patron de XRPD obtenido para este material fue coherente con el del producto original, pero con un halo amorfo ligeramente mayor.
La informacion de XRPD en la sal de acido bencenosulfonico se encuentra en la Tabla 4.
Sumario de resultados para sal de acido bencenosulfonico:
Comienzo de fusion
pureza de HPLC Solubilidad acuosa
147 °C
98,9 % > 20 mg. ml'1
*Ejemplo 4: Preparacion de sal L-tartrato (Forma D) del Compuesto (I)
El compuesto (I) (500 mg, 1,26 mmol, 1 equiv.), acido L-tartarico (193 mg, 1,28 mmol, 1,02 equiv.) y acetato de etilo (5 ml, 10 vol) se cargaron en un matraz y se agitaron en condiciones ambientales durante 2 horas, sucedio precipitacion en 1 hora. El precipitado de color blanco se aislo por filtracion al vacfo, se lavo con EtOAc (3 x 0,5 ml, 2 x 1 ml) y se 5 seco en un horno de vado a 40 °C durante 16 horas para producir la sal L-tartrato en forma de un solido de color blanco (565 mg, rendimiento del 82 %).
El espectro de RMN 1H de la sal tartrato fue coherente con la estructura y mostro un singlete 4,31 ppm correspondiente al anion tartrato. El analisis de XRPD confirmo que el material era cristalino. El analisis de DSC mostro un solo suceso endotermico con un comienzo de 147 °C que se confirmo que era, mediante microscopfa de etapa caliente, una fusion. 10 El analisis de TGA no mostro perdida de peso antes o durante la fusion, seguido de descomposicion por encima de 200 °C, mostrando que este material no era un solvato.
Una muestra de producto se almaceno en una camara de humedad a 25 °C y 94 % de HR durante 70 horas, tiempo despues del cual el material era ligeramente pegajoso, aunque no tema delicuescencia. Los analisis de XRPD de este material mostraron la presencia de algunos picos correspondientes a aquellos en el patron adquirido para el producto 15 original, aunque tambien fue visible un halo amorfo significativo, debido a la captacion de agua. Una segunda muestra se almaceno en una camara de humedad a 25 °C y 75 % de HR durante 4 dfas, tiempo despues del cual la muestra no habfa cambiado. El patron de XRPD obtenido para este material fue coherente con el del producto original. El analisis de GVS confirmo que no se forma ningun hidrato a HR alta, aunque se probo el material era higroscopico por encima de 70 % de HR.
20 La informacion de XRPD en la sal L-tartrato (Forma D) se encuentra en la Tabla 2.
Sumario de resultados para sal L-tartrato (Forma D):
Comienzo de fusion
pureza de HPLC Solubilidad acuosa
147 °C
99,4 % > 20 mg. ml-1
*Ejemplo 5: Preparacion de sal L-tartrato (Forma E) del Compuesto (I)
*Ejemplo 5.1
(a) Una suspension de sal L-tartrato de Forma D del compuesto (I) (1,0 g) en etanol (12 ml) se calento a reflujo. Se 25 anadio en porciones acetonitrilo (3 ml) durante 30 minutos. Despues de esta adicion, no se obtuvo ninguna solucion. Se anadieron porciones adicionales de etanol (4,5 ml) y acetonitrilo (1 ml) hasta que se obtuvo una solucion. La solucion se filtro cuidadosamente (caliente), despues se enfrio a temperatura ambiente a una tasa de 10 °C/hora (cristalizacion iniciada a ~65 °C). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el solido resultante se filtro, se lavo con etanol frio (5 ml) y se seco. El secado adicional en un horno de vado a 50 °C produjo el producto deseado en forma 30 de un solido cristalino de color blanco (0,725 g, 73 %). El analisis de RMN 1H confirmo una sal 1:1 y el XRPD confirmo la Forma E.
Un estudio de solubilidad a 25 °C indico una solubilidad para la Forma E de 43,905 mg/ml (24 horas de incubacion en agua con agitacion constante). El solido restante se seco y el analisis de XRPD no mostro diferencias en el patron de polvo tras la suspension acuosa. El pH de la solucion tras la solubilidad fue pH 5.
35 Tambien se realizo un estudio de TGA para la Forma E (mantenida a 100 °C durante 24 horas). Los resultados indicaron que el material era estable a esta temperatura y el analisis de XRPD del material tras el estudio de estabilidad de TGA no mostro diferencias en el patron de polvo.
La informacion de XRPD en la sal L-tartrato (Forma E) se encuentra en la Tabla 7.
*Ejemplo 5.2
40 Una suspension de la sal L-tartrato de Forma D del compuesto (I) (10,2 g) en etanol (120 ml) se calento a 65 °C. Se anadio acetonitrilo (20 ml) y la suspension calento a reflujo durante 10 minutos, tiempo despues del cual se obtuvo una solucion. La solucion se enfrio a temperatura ambiente durante 2-3 horas con inicio de cristalizacion a ~50 °C. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. El solido resultante se filtro, se lavo con etanol (10 ml) y se seco. El secado adicional en un horno de vado a 50 °C produjo el producto deseado en forma de un 45 solido cristalino de color blanco (8,76 g, 88 %). El analisis de RMN 1H confirmo una sal 1:1 y el XRPD confirmo la Forma E.
*Ejemplo 5.3 - Conversion de suspension
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La Forma E de la sal L-tartrato del compuesto (I) tambien se preparo mediante conversion de suspension a partir de cuatro disolventes diferentes (acetato de etilo, IPA, IMS o acetonitrilo). Una mezcla 1:1 de la Forma en peso de D:sal L- tartrato de Forma E (200 mg total) se calento a 45 °C durante 48 horas en 2 ml de disolvente antes de filtracion y analisis. La Forma E se produjo en cada suspension (pureza > 98 %).
*Ejemplo 5.4 - Siembra
Una suspension de sal L-tartrato de Forma D del compuesto (I) (10,2 g) en etanol (120 ml) se calento a 65 °C. Se anadio acetonitrilo (20 ml) y la suspension calento a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se filtro cuidadosamente a traves de fritas de filtro de HPLC. No se observo ninguna precipitacion en el proceso. Despues, el material se enfrio desde reflujo y se sembro a 70 °C con sal L-tartrato de Forma E (como se hada preparado anteriormente), enfriando a una tasa de 10 °C cada 1,5 horas. La primera semilla se disolvio completamente y se repitio la siembra a 60 °C. La semilla se mantuvo y la solucion paso a mostrar una fase opaca muy debil. La cristalizacion comenzo a aproximadamente 50 °C. Se obtuvo un rendimiento aislado del 80 %.
*Ejemplo 5.5 - Formacion a partir de base libre del Compuesto (I)
Se disolvio la Forma A de base libre de CYC065 (0,2 g) en etanol (9 vol, 1,8 ml) y se calento a reflujo. Una solucion de acido tartarico (1 equiv., 0,076 g) en agua (1,7 vol, 0,34 ml) / etanol (1 vol, 0,2 ml) se anadio gota a gota manteniendo la temperatura a reflujo. Despues la solucion resultante se filtro cuidadosamente antes de enfriar a 70 °C. Se anadio una semilla de la Forma E, dando una solucion turbia. El lote se agito a 70 °C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solido se filtro, se lavo con etanol (2 x 0,5 ml) y se seco. El secado adicional en un horno de vado a 50 °C produjo la Forma E de sal L-tartrato de CYC065 en forma de un solido de color blanco (0,2 g, 72 %). La RMN 1H confirmo una sal 1:1 y la HPLC indico una pureza del 97,97 %. El XRPD y la DSC confirmaron la Forma E.
*Ejemplo 6: Preparacion de la sal fosfato (Forma C) del Compuesto (I) en Etanol
Una solucion de acido fosforico en agua (85 % p/p) (192 pl, 1,67 mmol, 1,02 equiv.) se anadio a una solucion en agitacion del compuesto (I) (650 mg, 1,64 mmol, 1 equiv.) en etanol (6,5 ml, 10vol) a TA en un bano de agua fna durante un periodo de 2 minutos, la mezcla conservo una solucion de color amarillo claro a lo largo de la adicion. El bano de agua se retiro y la mezcla se agito a TA durante 2 horas y el precipitado de color blanco resultante se aislo por filtracion al vado, se lavo con etanol (2 x 1,3 ml, 2 x 2 vol) y se seco en un horno de vado a 40 °C durante 16 horas para producir la sal fosfato en forma de un solido de color blanco (641 mg, rendimiento del 66 %).
El patron de XRPD obtenido para el producto fue similar, aunque no identico, al material correspondiente cristalizado en IPA (vease Ejemplo 7). Estos resultados sugieren que la cristalizacion en etanol produce un polimorfo diferente de la sal fosfato resultante al de la cristalizacion en IPA. El analisis de DSC mostro dos sucesos endotermicos anchos con comienzos de 67 y 125 °C. La primera endotermia fue comparable con el primer suceso observado en las trazas de DSC del material formado en IPA (vease Ejemplo 7). De manera interesante, la segunda endotermia tuvo un comienzo significativamente mayor (123 °C) que el material comparable obtenido de IPA (116 °C), sugiriendo de nuevo la presencia de una forma solida diferente.
El espectro de RMN 1H obtenido fue coherente con la estructura y mostro una cantidad menor de etanol residual.
El analisis de TGA mostro una perdida de peso del 2,9 %, entre 45 y 98 °C, correspondiente a la primera endotermia en la DSC, confirmando asf que la primera endotermia observada en la DSC fue debida a la perdida de disolvente enlazado. En esta etapa, no se confirmo si esta perdida de disolvente fue debida a la perdida de IPA o agua, o una mezcla de ambos. El analisis de TGA no mostro perdida de peso asociada con el segundo suceso observado en la DSC, seguido de descomposicion por encima de 220 °C. La microscopfa de etapa caliente confirmo que la segunda endotermia observada en la DSC era una fusion.
El analisis de GVS se emprendio a 25 °C y mostro que el material no era higroscopico puesto que se observo una captacion gradual de 0,5 % en peso de agua entre 60 y 90 % de HR. Una perdida de peso del 0,5 % se observo entre 10 y 0 % de HR, que es inferior a la perdida de peso observada en la TGA.
Se emprendio una analisis de XRPD de temperatura variable en una muestra de la Forma C para elucidar si la perdida de peso de disolvente observada en la DSC resultaba en un cambio de forma. La muestra se calento a cada temperatura, mantenida durante 3 minutos para permitir el equilibrado y se recogio un patron de XRPD. El material se recogio a 100 °C, en incrementos de 10 grados, se recogio un patron, la muestra se mantuvo a 100 °C durante 15 minutos y se recogio un segundo patron. La muestra se enfrio de nuevo a TA y se obtuvo un patron de referencia final.
Se observaron cambios sutiles entre los patrones de XRPD adquiridos a TA, tanto antes como despues de enfriamiento, y el patron obtenido a 100 °C. Esto sugiere que la perdida de disolvente provoca un cambio en la forma y que este proceso es reversible en presencia de aire. El analisis de DSC de la muestra despues de haberse sometido a analisis de VT XRPD mostro dos endotermias anchas, con comienzos de 67 y 124 °C, y fue analogo a la traza de DSC obtenida para la muestra antes de someterse al experimento de VT XRPD. Este resultado confirma que la perdida de disolvente es reversible en el aire, lo que implica que el producto existe en forma hidratada en condiciones ambientales y no como
un solvato alcoholico.
Para anadir peso adicional a esta hipotesis se emprend^ un analisis de DSC de calor/fno/calor. En este experimento, una muestra de producto se calento a 100 °C, se mantuvo durante 10 minutos, se enfrio a 30 °C, se mantuvo durante 5 minutos y despues se calento de nuevo a 250 °C. Como se anticipo, el primer calentamiento mostro la endotermia 5 deseada correspondiente a la perdida de agua. El segundo calentamiento solo mostro una endotermia individual, correspondiente a la fusion de la forma anhidra, confirmando por tanto que la perdida de agua es irreversible en una atmosfera inerte de nitrogeno.
La informacion de XRPD en la sal fosfato preparada a partir de etanol (Forma C) se encuentra en la Tabla 5.
Sumario de resultados para la sal fosfato preparada a partir de etanol:
Comienzo de deshidratacion
Comienzo de fusion TGA de perdida de peso pureza de HPLC Solubilidad acuosa % de H2O de Karl Fischer
68 °C
123 °C 2,8 99,6 % > 20 mg. ml'1 3,5
10 La retirada de todo el etanol residual se consiguio secando en un horno de vado a 60 °C durante 24 horas (escala de 76 mg, Muestra A) o a 50 °C durante 68 horas (escala de 346 mg, Muestra B). Los analisis de RMN 1H, pureza de HPLC, XRPD y DSC confirmaron todos que los materiales secos eran analogos al producto de partida y no se habfan degradado durante el proceso de secado. Se usaron analisis de TGA y Karl Fischer para calcular los equivalentes de agua.
Comienzo de deshidratacion Comienzo de fusion TGA de perdida de peso pureza de HPLC Equiv H2O % de H2O de Karl Fischer
Muestra A
67 °C 122 °C 2,5 99,6 % 0,83 N/A
Muestra B
70 °C 123 °C 2,4 N/A 0,82 3,0
15 *Ejemplo 7: Preparacion de la sal fosfato (Forma B) del Compuesto (I) a partir de Propan-2-ol
Una solucion de acido fosforico en agua (85 % p/p) (147 pl, 1,28 mmol, 1,02 equiv.) se anadio a una solucion en agitacion del compuesto (I) (500 mg, 1,26 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (5 ml, 10 vol) a TA en un bano de agua fna durante un periodo de 2-3 minutos. Se formo un material pegajoso de color blanco en un disco durante la adicion. La mezcla se agito vigorosamente durante 30 minutos, tiempo despues del cual la mezcla se hada vuelto un lodo espeso 20 de color amarillo y la agitacion era pobre. Se anadieron 750 pl mas de IPA y la mezcla se agito durante 1 h mas. El precipitado de color blanco resultante se aislo por filtracion al vado y se lavo con IPA (2 x 1,5 ml, 2 x 3 vol) y se seco con succion. Dos tipos distintos de material fueron claramente visibles en la torta - un solido en polvo de color blanco seco rodeando el exterior y un solido blanquecino pegajoso en el centro. El solido seco se aislo para producir la sal fosfato en forma de un solido de color blanco (110 mg, rendimiento del 15 %).
25 El espectro de RMN 1H del producto fue coherente con la estructura, tambien se indico una cantidad menor de IPA residual. El XRPD confirmo que el producto estaba en forma cristalina. La traza de DSC mostro dos sucesos con comienzos de 67 y 116 °C y el TGA mostro una perdida de peso del 2,6 %, entre 45 y 98 °C, correspondiente a la perdida de disolvente enlazado durante el primer suceso endotermico en la DSC. En esta etapa, no se confirmo si la perdida de peso era debida a la perdida de IPA o agua, o una mezcla de ambos. La TGA no mostro perdida de peso 30 asociada con el segundo suceso en la DSC, seguido de descomposicion por encima de 220 °C. La microscopfa de etapa caliente confirmo que la segunda endotermia observada en la DSC era una fusion.
La informacion de XRPD en la sal fosfato preparada a partir del propan-2-ol (Forma B) se encuentra en la Tabla 6. Sumario de resultados para la sal fosfato preparada a partir de propan-2-ol:
Comienzo de deshidratacion
Comienzo de fusion TGA de perdida de peso pureza de HPLC
67 °C
116 °C 2,6 % 99,5 %
Se emprendio un analisis XRPD de temperatura variable en el producto para elucidar si la perdida de disolvente 35 observada en la DSC resulto en un cambio de forma. La muestra se calento a cada temperatura, se mantuvo durante 3 minutos para permitir el equilibrio y se recogio un patron de XRPD. El material se tomo a 100 °C, en incrementos de 10 grados, se recogio un patron, despues la muestra se mantuvo a 100 °C durante 15 minutos y se recogio un segundo patron. La muestra se enfrio de nuevo a TA y se obtuvo un patron de referencia final.
Hay solo cambios muy sutiles en los patrones de XRPD obtenidos a TA y a 100 °C, aunque parecen ser reversibles 40 puesto que las diferencias desaparecen de nuevo tras enfriar a TA.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Dada la sugerencia, a partir de los analisis de VT XRPD, de que el producto puede ser un hidrato que puede perderse de modo reversible y despues adquirir de nuevo agua con calentamiento, se emprendio un experimento de DSC de calor/fno/calor en una atmosfera inerte de nitrogeno. Una muestra de producto se calento a 100 °C, se mantuvo durante 10 minutos, se enfrio a 30 °C, se mantuvo durante 5 minutos y despues se calento de nuevo a 250 °C. El primer calentamiento mostro, segun se anticipo, la perdida de disolvente. Sin embargo, el segundo calentamiento no mostro ningun suceso endotermico correspondiente a la perdida de disolvente, mostrando por tanto que este proceso es irreversible en una atmosfera inerte de nitrogeno.
Para investigar si la sal fosfato existe en forma de un hidrato en condiciones ambientales que puedan deshidratarse de modo reversible a una temperatura en presencia de aire, se emprendio una serie de experimentos de TGA para aclarar como de rapido se rehidrata el material en condiciones ambientales. Se tomaron una serie de muestran a 100 °C, despues se enfriaron a 25 °C en una atmosfera de nitrogeno usando el equipo de TGA. Las muestras se almacenaron en condiciones ambientales (TA al aire) durante tiempos variables y despues se ejecuto de nuevo el experimento de TGA. Como comparacion, se emprendio un experimento de calor/fno/calor en una atmosfera inerte de nitrogeno usando el TGA; una muestra se calento a 100 °C, se enfrio a 25 °C y se calento a 100 °C una segunda vez.
Estos resultados mostraron que la sal fosfato se rehidrata facilmente en condiciones ambientales (asumidas que son aproximadamente 25 °C y 40 % de HR). En 30 minutos, una muestra de 8 mg de producto en un recipiente de TGA abierto se habfa rehidratado por completo. Este resultado es prometedor para cualquier sobre escalado potencial puesto que muestra que incluso si, durante el proceso de secado, un poco, o todo, el agua se pierde de la muestra, se rehidratara tras almacenaje en condiciones ambientales.
Una muestra de producto se almaceno en una camara de humedad a 25 °C y 94 % de HR durante 88 horas, tiempo despues del cual no se observo delicuescencia. El patron de XRPD obtenido para este material coincidio con los adquiridos para la sal fosfato cristalizada en etanol (vease Ejemplo 6), en lugar de aquel del compuesto precursor. El analisis de DSC mostro dos fusiones discretas, correspondientes a la forma cristalina producida por cristalizacion en IPA y la producida a partir de etanol, con la fusion de la forma de etanol pareciendo ser el suceso dominante. Se emprendf un analisis de gVs a 25 °C y mostro que material no era higroscopico puesto que se observo una captacion gradual de solo ~ 1,5 % en peso de agua por encima del 80 % de HR. De un modo interesante, al tomar 0 % de HR unicamente se perdio un 0,5 % en peso de agua, en comparacion con >2 % observado en el TGA. El patron de XRPD obtenido para este material coincidio con aquellos adquiridos a partir del producto cristalizado en etanol, en lugar de aquel de compuesto precursor. El analisis de DSC mostro un ensanchamiento de la endotermia correspondiente con la fusion, aunque aun apareda en forma de un solo suceso
Se postulo que la perdida completa de agua podfa suceder unicamente a temperatura elevada, por tanto se ejecuto un segundo experimento de GVS a 40 °C. A 40 °C, el producto mostro una captacion gradual de ~2 % en peso de agua por encima de 80 % de HR, probando de nuevo que el material no era higroscopico. En esta ocasion, al tomar 0 % de Hr, el material perdio ~2,6 % en peso de agua, que esta estrechamente de acuerdo con la perdida de masa observada en el TGA. El patron de XRPD obtenido para este material coincidio con aquellos adquiridos a partir del producto cristalizado en etanol, en lugar de aquel de compuesto precursor. El analisis de DSC mostro dos fusiones discretas correspondientes a la forma cristalina producida por cristalizacion en IPA y aquella producida a partir de etanol, pareciendo ser dominante la fusion de la forma de etanol.
*Ejemplo 8: Preparacion de sal clorhidrato (Patron 1; designado Forma H) del Compuesto (I)
Se anadio gota a gota HCl (solucion al 37 % en peso en agua) (88 pl, 0,88 mmol, 1 equiv.) a una solucion de un compuesto de base libre (I) (350,22 mg, 0,88 mmol, 1 equiv.) en TBME (17,5 ml, 50 volumenes relativos) a TA con vortice - se formo instantaneamente un solido pegajoso de color blanco. La muestra se almaceno en un agitador en un ciclo de calor/fno (40 °C/TA, 4 h para cada uno) durante 63 h. La mezcla se habfa concentrado a aproximadamente 1/3 del volumen original durante la maduracion. El solido resultante se aislo por filtracion al vado y se lavo con TBME (2 x 5 ml). El solido se seco con succion y en un horno de vado a 30 °C/3 mbar durante 20 h para producir la sal clorhidrato en forma de un solido de color blanco (158,69 mg, 42 % basado en formacion de sal mono-cloruro).
Sumario de datos para sal clorhidrato (Forma H) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
Cambios coherentes con formacion de sal, diferente a Patron 2 de (Forma I) 2,7 % de TBME residual(0,1 equiv.)
XRPD
Coherente con Patron 1 de HCl (Forma H)
VT-XRPD
Conversion en un nuevo patron >80 °C, la muestra se volvio amorfa >100 °C
IC
2,2 equiv de cloruro
5
10
15
20
25
30
DSC
Cuatro endotermias anchas con temperaturas de comienzo a 51,4, 83,7, 97,1 y 144,0 °C (AH 3, 1, 8 y 18, respectivamente)
TGA
perdida de 3,4 % en peso de 45 a 105 °C iguales a 0,8 equiv de agua perdida de 2,6 % en peso de 130 a 170 °C - ^perdida de TBME?
HSM
Perdida de birrefringencia a 60 °C, fusion / formacion de una goma acompanada por perdida de disolvente desde 85 °C
Karl Fischer
8,6 % de agua igual a 2,3 equiv de agua
HPLC
98,8 % (mayor% imp 0,46 a 1,11 RRT)
Analisis
Resultado
Solubilidad AC
75 mg. ml'1, pH 2,2
40 °C/75 % de HR
30 min - Delicuescencia
La informacion de XRPD en la sal clorhidrato (Forma H) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 8 y la Figura 19.
El analisis de XRPD del producto pareda sugerir la formacion del Patron 1 de HCl (Forma H), sin embargo, los resultados de cromatograffa ionica no fueron coherentes con los obtenidos previamente para el Patron 1 de HCl (Forma H) que sugenan que era un monocloruro. Estos resultados fueron inesperados, y no concordaron con la observacion de que el Patron 2 de HCl (Forma I, sal monocloruro) muestra una conversion al Patron 1 de HCl (Forma H) tras el almacenamiento a 40 °C/75% de HR.
En un intento por confirmar la formacion de una sal bis-HCl, se suspendio una muestra de la sal clorhidrato (Forma H) (25,99 mg) en un 3% de agua en EtOAc (1,3 ml, 50 volumenes relativos) y la mezcla se almaceno en un agitador con un ciclo de calentamiento/refrigeracion (40 °C/TA, 4 h) durante 72h. Se obtuvo una goma incolora. En dos intentos adicionales por verificar la estequiometna del material aislado, se lavaron muestras de la sal clorhidrato (Forma H) con un 3% de agua en EtOAc o TBME (3 x 750 pl) y se secaron con succion. Desafortunadamente, en cada caso se aislo un solido pegajoso en lugar del solido deseado.
El analisis de VT-XRPD del producto sugirio la conversion del Patron 1 de HCl (Forma H) a un nuevo patron (Patron 4 de HCl) por encima de 80 °C, seguida de una perdida completa de cristalinidad por encima de 100 °C. El analisis visual de la muestra utilizada para el VT-XRPD mostro la formacion de una espuma a temperaturas elevadas, una vez que se hubo perdido la cristalinidad, indicativa de una perdida de material volatil (posiblemente TBME o HCl en exceso). La TGA muestra una perdida de peso de un 3,4% de 45 a 105 °C, equivalente a 0,8 equiv. de H2O y superior a los niveles observados de TBME. La perdida de peso podna indicar la presencia de un solvato que se desolvata a la forma diferente observada por VT-XRPD. De hecho, el HSM mostro una perdida de birrefringencia a alrededor de 60 °C que podna indicar una desolvatacion seguida de una fusion, o la formacion de una goma debido a la presencia de aceite de silicona, acompanada de la perdida de disolvente a partir de 85 °C. Estos resultados sugieren que el material del Patron 1 de HCl (Forma H) es un solvato; sin embargo, debido a la presencia de TBME por RMN y de dos perdidas de peso por TGA, no se puede verificar si el material es un hidrato o un solvato de TBME.
*Ejemplo 9: Preparacion de sal clorhidrato (Patron 2; designado Forma I) del compuesto (I)
Se anadio gota a gota HCl (solucion al 37 % en peso en agua) (95 pl, 0,95 mmol, 0,9 equiv.) a una solucion de un compuesto de base libre (I) (399,72 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.) en EtOAc (12 ml, 30 volumenes relativos) a TA con vortice - se formo instantaneamente un solido pegajoso de color blanco. La muestra se almaceno en un agitador en un ciclo de calor/fno (40 °C/TA, 4 h en cada uno) durante 63 h. El solido resultante se aislo por filtracion al vado y se lavo con EtOAc (2 x 3 ml). El solido se seco con succion y en un horno de vado a 30 °C/3 mbar durante 20 h para producir el clorhidrato (Forma I) en forma de un solido de color amarillo (151,71 mg, 35 % basado en formacion de sal mono- cloruro).
Sumario de datos para sal clorhidrato (Forma I) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
Cambios coherentes con formacion de sal, diferentes de HCl 1 (Forma H) 5,0 % de EtOAc residual (~0,2 equiv.)
XRPD
Parcialmente cristalino, coherente con Patron 2 de HCl (Forma I). Coincidio con Patron 1 de HBr (Forma K)
VT-XRPD
Ningun cambio hasta 120 °C, fusion a 140 °C
IC
1,0 equiv de cloruro
DSC
Dos solapamientos endotermicos
97,7 y 129,7 °C (AH 12 y 50 J.g-1)
TGA
Perdida de 3,6 % en peso de 100 a 140 °C, ^perdida de EtOAc?
HSM
Fusion extendida con un comienzo de 109 °C, un poco de degradacion por encima de 125 °C
HPLC
99,1 % (mayor % imp 0,33 a 1,07 RRT)
Solubilidad AC
>79 mg. ml'1, pH 4,4
40 °C/75 % de HR
7 d - Solido pegajoso, el XRPD mostro conversion en Patron 1 de HCl (Forma H)
La informacion de XRPD en la sal clorhidrato (Forma I) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 9 y la Figura 20.
El analisis del producto confirmo que el material de Patron 2 de HCl (Forma I) era una sal mono-cloruro que parece ser isoestructural con el Patron 1 de HBr. El HSM muestra una fusion correspondiente con las endotermias anchas observadas en la DSC, mientras que el VT-XRPD no muestra ningun cambio de forma antes de la fusion. Estos 5 resultados sugieren que el material es no solvatado, por tanto el disolvente residual observado en la RMN es probable que este atrapado dentro de la red cristalina y se pierda al fundirse, como se observo en el TGA. El almacenaje del material de Patron 2 de HCl (Forma I) a 40 °C/75 % de HR mostro que este era inestable a niveles elevados de humedad relativa.
Analisis de Patron 1 de HCl (Forma H)
10 El Patron 2 de HCl (Forma I) mostro conversion en el Patron 1 de HCl (Forma H) tras almacenaje a 40 °C/75 %. Este resultado puede indicar que el Patron 1 de HCl (Forma H) es probable que sea una sal mono-cloruro. Se emprendieron analisis de RMN de proton y TGA sobre esta muestra en un intento de clarificar las propiedades del material de Patron 1 de HCl (Forma H), puesto que el analisis de la muestra del Ejemplo 8 fue complicado por la presencia de TBME residual y posiblemente HCl en exceso. La RMN de proton confirmo la ausencia de TBME residual, mientras que el TGA mostro 15 una perdida de peso escalonada de 4,6 %, equivalente a 1,2 equiv de agua. Estos resultados sugieren que el material de Patron 1 de HCl (Forma H) es una sal mono-cloruro mono-hidratada del compuesto (I).
*Ejemplo 10: Preparacion de sal bromhidrato (Patron 1; designado Forma J) del compuesto (I)
Se anadio gota a gota HBr (solucion al 48 % en peso en agua) (77 pl, 0,45 mmol, 0,9 equiv.) a una solucion de base libre del compuesto (I) (200,46 mg, 0,50 mmol, 1 equiv.) en EtOAc (10 ml, 50 volumenes relativos) a TA con vortice - se 20 formo instantaneamente un solido pegajoso de color blanco. La muestra se almaceno en un agitador en un ciclo de calor/fno (40 °C/TA, 4 h en cada uno) durante 18 h. El solido pegajoso resultante se aislo por filtracion al vacfo y se lavo con EtOAc (2 x 2 ml). El solido se seco con succion y en un horno de vacfo a 30 °C/3 mbar durante 14 h para producir la sal bromhidrato en forma de un solido de color amarillo (86,54 mg, 40 % basado en formacion de sal mono-bromuro).
Sumario de datos para sal bromhidrato (Forma J) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
Cambios coherentes con formacion de sal, 5 % de EtOAc residual (~0,2 equiv.)
XRPD
Parcialmente cristalino, coherente con Patron 1 de HBr (Forma J) Coincidio con Patron 2 de HCl (Forma I)
IC
1,1 equiv de bromuro
DSC
Endotermia ancha a 138,2 °C (AH 35 J.g-1)
HSM
Fusion observada con un comienzo de 119 °C
TGA
Perdida de 2,2 % en peso de 105 a 150 °C, ^perdida de EtOAc?
5
10
15
20
25
HPLC
99,0 % (mayor % imp 0,34 a 1,07 RRT)
Solubilidad AC
>30 mg. ml'1, pH 4,7
40 °C/75 % de HR
15 h - Delicuescencia 7 d - Solido pegajoso, el XRPD mostro conversion en un nuevo Patron; 2 de HBr (Forma K)
La informacion de XRPD en la sal bromhidrato (Forma J) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 10 y la Figura 21.
El analisis confirmo que el Patron 1 de HBr (Forma J) era una sal mono-bromuro parcialmente cristalina que parece ser isoestructural con el Patron 2 de HCl (Forma I). Los analisis de HSM y DSC sugieren una fusion con un comienzo de aproximadamente 138 °C. Como con el Patron 2 de HCl (Forma I), se propone que el material no este solvatado y que la perdida de peso observada en el TGA se debe a la perdida de disolvente atrapado dentro de la red cristalina al fundirse. El almacenaje a 40 °C/75 % de HR mostro conversion en un nuevo Patron - Patron 2 de HBr (Forma K).
*Ejemplo 11: Preparacion de sal bromhidrato (Patron 2; designado Forma K) del compuesto (I)
Se obtuvo un nuevo patron de XRPD correspondiente a la sal de HBr tras almacenaje del Patron 1 de HBr (Forma J) a 40 °C/75 % de humedad relativa. El Patron 1 de HBr (Forma J) mostro delicuescencia despues de 15 h, pero la cristalizacion se observo tras un almacenaje prolongado de 7 dfas.
Sumario de datos para bromhidrato (Forma K) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
XRPD
Diferente a Patron 1 de HBr (Forma J) - Patron 2 de HBr (Forma K) (inconsistente con 1 de HCl (Forma H))
DSC
Endotermia ancha a 51,0 °C (AH 70 J.g-1), seguido inmediatamente por una endotermia aguda a 90,3 °C (AH 75 J.g-1)
TGA
Perdida de 3,0 % en peso de 45 a 70 °C igual a 0,8 equiv de agua
IC
1,0
El analisis sugiere que el Patron 2 de HBr (Forma K) es una sal mono-bromuro mono-hidratada, que muestra deshidratacion con un comienzo de aproximadamente 50 °C. Una escala mas amplia adicional y un analisis de este material pueden ser beneficiosos para confirmar adicionalmente estas observaciones.
*Ejemplo 12: Preparacion de sal mesilato (Forma l) del compuesto (I)
Se anadio gota a gota acido metanosulfonico (59 pl, 0,91 mmol, 0,9 equiv.) a una solucion en agitacion de un compuesto de base libre (I) (400,08 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.) en TBME (20 ml, 50 volumenes relativos) a TA - se formo instantaneamente un solido pegajoso de color blanco - y la mezcla se agito a TA durante 16 h. Parecio que se habfa formado un precipitado y una alfcuota se recogio y se aislo por filtracion al vado. Se obtuvo un solido pegajoso de la muestra aislada que no mejoro con el secado. La muestra restante se agito a TA durante 8 h mas, se calento a 40 °C y se agito durante 1,5 h mas, despues se enfrio a TA y se agito durante 14 h. Se recogio una alfcuota y el solido se aislo por filtracion al vado, produciendo un solido pegajoso. Se anadio THF (1 ml) a la mezcla restante y la muestra se agito durante 3 h. La mezcla se almaceno en un agitador en un ciclo de calor/fno (40 °C/TA, 4 h en cada uno) durante 63 h - se observo evaporacion. Se anadio TBME (10 ml) y el solido se aislo por filtracion al vado y se lavo con TBME (2 x 2 ml). El solido se seco con succion y en un horno de vado a 30 °C/3 mbar durante 20 h para producir la sal mesilato (Forma l) en forma de un solido de color blanco (256,73 mg, 51 % basado en formacion de sal mono -mesilato).
Sumario de datos para Mesilato (Forma l) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
1 equiv de acido metanosulfonico, 0,4 % de TBME
XRPD
Coherente con Patron 1 de mesilato
IC
0,7 equiv de acido metanosulfonico
DSC
Comienzo endotermico agudo a 126,1 °C (AH 86 J.g-1)
TGA
Perdida de 0,2 % en peso de 110 a 135 °C asociada con endotermia - perdida de TBME
HSM
Fusion observada con un comienzo de 121 °C
5
10
15
20
25
HPLC
98,8 % (mayor % imp 0,45 a 1,11 RRT)
Solubilidad AC
137 mg. ml'1, pH 4,53
40 °C/75 % de HR
15 h - licuado
7 d - Ningun cambio
La informacion de XRPD en la sal mesilato (Forma l) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 11 y la Figura 22.
El analisis sugirio que el Patron 1 de mesilato era una sal mono-mesilato no solvatada con una fusion a aproximadamente 126 °C. Se determino que la solubilidad acuosa era ~140 mg.ml-1, la mayor de las sales obtenidas en el transcurso de este trabajo. Se descubrio que la muestra era higroscopica puesto que se observo delicuescencia en 15 h a 40 °C y 75 % de HR.
*Ejemplo 13: Preparacion de sal maleato (Forma M) del Compuesto (I)
Un compuesto de base libre (I) (400,85 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.), acido maleico (117,01 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.) y TBME (20 ml, 50 volumenes relativos) se cargaron en un matraz y se agitaron a TA durante 16 h. Se observo una suspension fina de color amarillo junto con unos pocos conglomerados de solido de color amarillo. Se recogio una alfcuota, el solido se aislo por filtracion al vado, se seco con succion y se analizo por XRPD (coherente con Patron 1 de maleato). La mezcla restante se agito a TA durante 8 h mas. El solido se aislo por filtracion al vado, se seco con succion y en un horno de vado a 30 °C/3 mbar durante 15 h para producir la sal maleato (Forma M) en forma de un solido de color amarillo (279,67 mg, rendimiento del 54 % basado en formacion de sal mono-maleato).
Sumario de datos para maleato (Forma M) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
~1 equiv de acido maleico (el pico se solapa con el Compuesto (I)), 1,3 % de TBME
XRPD
Coherente con Patron 1 de maleato
IC
1,1 equiv de acido maleico
DSC
Endotermia aguda, comienzo a 116,1 °C (AH 75 J.g-1)
HSM
Fusion observada con un comienzo de 112 °C
TGA
Perdida de 11,1 % en peso de 135 a 195 °C (~0,4 equiv de acido maleico)
HPLC
99,0 % (mayor % imp 0,31 a 1,11 RRT)
Solubilidad AC
73 mg.ml-1, pH 3,9
40 °C/75 % de HR
7 d - Solido pegajoso, XRPD coherente con Patron 1 de maleato
La informacion de XRPD en la sal maleato (Forma M) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 12 y la Figura 23.
El analisis sugirio que el Patron 1 de maleato era una sal mono-maleato no solvatada con una fusion a aproximadamente 116 °C. El material que da el Patron 1 de maleato parece ser higroscopico por encima de 75 % de HR, se observo delicuescencia a 25 °C/97 % y se obtuvo un solido pegajoso, aunque coherente con el Patron 1 de maleato segun XRPD, a 40 °C/75 % de HR.
*Ejemplo 14: Preparacion de sal gentisato (Forma N) del compuesto (I)
Un compuesto de base libre (I) (400,27 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.), acido gentfsico (155,25 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.) y EtOAc (8 ml, 20 volumenes relativos) se cargaron en un matraz a TA. La mezcla se almaceno en un agitador en un ciclo de calor/fno (40 °C/TA, 4 h en cada uno) durante 63 h para dar una solucion de color amarillo claro. La mezcla se enfrio a 5 °C durante 24 h - no se observo ninguna precipitacion. La mezcla se enfrio a -18 °C durante 24 h - se formo un solido de color amarillo claro. El solido se aislo por filtracion al vado usando objetos de cristal preenfriados a -18 °C. Al aislarse y calentarse hacia TA, la muestra se volvio un aceite de color amarillo. La muestra humeda se seco en un horno de vado a 30 °C/3 mbar durante 20 h para producir la sal gentisato en forma de una espuma de color amarillo (160,61 mg, 29 % basado en la formacion de sal mono-gentisato).
Sumario de datos para gentisato (Forma N) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
1H RMN
1,1 equiv de acido gentfsico, 11,8 % de EtOAc (~0,5 equiv.)
XRPD
Amorfo
mDSC
Tg 29 °C (lfmites 14 y 42 °C)
No se observo formacion del Patron 1 de gentisato parcialmente cristalino deseado, en su lugar se observo la formacion de una sal mono-gentisato amorfa. En un intento para cristalizar el material, las muestras se maduraron en un pequeno intervalo de disolventes y los resultados se resumen en la siguiente tabla.
*Ejemplo 15: Preparacion de sal gentisato (Forma O) del compuesto (I)
5 La sal gentisato amorfa (Forma N) segun se preparo en el ejemplo 14 (15 mg) se disolvio en acetonitrilo (20 vol) para dar una solucion a temperatura ambiente. Se dejo que el disolvente se evaporara lentamente a la mitad del volumen original para dar sal gentisato cristalina (Forma O).
Sumario de datos para gentisato (Forma O) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
1,0 equiv de acido gentfsico, 5,3 % de MeCN (0,5 equiv.)
DSC
Endotermia, comienzo a 92,1 °C (AH 54 J.g-1)
TGA
Perdida de 1,7 % en peso de 85 a 115 °C
La lista de picos de XRPD y difractograma de XRPD marcado para el Patron 2 de gentisato, usando un instrumento 10 Bruker AXS C2 GADDS, puede encontrarse mas adelante en la Tabla 13 y la Figura 24, respectivamente.
Estos resultados sugieren que el material de Patron 2 de gentisato (Forma O) es una sal de acido mono gentisato que contiene aproximadamente 0,5 equiv de acetonitrilo, que se pierde junto con un suceso endotermico. No fueron posibles analisis adicionales para dilucidar si la muestra es un hemi-solvato o contiene disolvente atrapado debido a la menor cantidad de material producida.
15 *Ejemplo 16: Preparacion de sal fumarato (Forma P) del compuesto (I)
Un compuesto de base libre (I) (400,18 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.), acido fumarico (116,71 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.) y EtOAc (4 ml, 10 volumenes relativos) se cargaron en un matraz y se agitaron a TA durante 16 h. Se obtuvo una suspension muy espesa de color blanco. Se anadio EtOAc (2 ml) y se recogio una alfcuota. El solido se aislo por filtracion al vacfo, se seco con succion y se analizo por XRPD (coherente con Patron 1 de fumarato). La mezcla restante 20 se agito a TA durante 3 h mas. El solido se aislo por filtracion al vacfo, se lavo con EtOAc (3 x 2 ml), se seco con succion y en un horno de vacfo a 30 °C/3 mbar durante 15 h para producir la sal fumarato en forma de un solido de color amarillo (261,35 mg, rendimiento del 50 % en base a la formacion de sal mono-fumarato).
Sumario de datos para fumarato (Forma P) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN de 1H
1,0 equiv de acido fumarico, ningun disolvente residual
XRPD
Coherente con Patron 1 de fumarato
DSC
Endotermia aguda a 139,5 °C (AH 102 J.g-1)
TGA
Perdida de 16,3 % en peso de 170 a 250 °C (~0,7 equiv de acido fumarico)
HSM
Fusion observada con un comienzo de 135 °C
HPLC
99,1 % (mayor % imp 0,28 a 1,1 RRT)
Solubilidad AC
54 mg.ml-1, pH 4,1
40 °C/75 % de HR
7d - Ningun cambio visual, XRPD coherente con Patron 1 de fumarato
GVS
No higroscopico, captacion reversible de <0,4 % en peso de 0 a 90 % de HR
La informacion de XRPD en la sal fumarato (Forma P) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 14 y la Figura 25.
25 El analisis sugirio que el Patron 1 de fumarato era una sal mono-fumarato no solvatada con una fusion a aproximadamente 140 °C. Se determino que la solubilidad acuosa era aproximadamente 50 mg.mM y estaba entre las
mas bajas de las sales obtenidas durante este trabajo. El analisis de GVS confirmo que el material era no higroscopico con menos del 0,4 % en peso de agua adsorbida de 0 a 90 % de HR.
*Ejemplo 17: Preparacion de sal L-malato (Forma Q) del compuesto (I)
Un compuesto de base libre (I) (400,19 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.), acido L-malico (135,35 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.) y 5 EtOAc (20 ml, 50 volumenes relativos) se cargaron en un matraz y se agitaron a TA durante 24 h. Se observo disolucion incompleta del acido. La mezcla se calento a 40 °C y se agito durante 1,5 h, despues se enfrio a TA y se agito durante 14 h mas. La mezcla se enfrio a 5 °C durante 72 h - no se observo ninguna precipitacion principal. La mezcla se enfrio a -18 °C durante 30 h - se habfa formado un poco de precipitado. La muestra se agito a TA durante 1 h para producir una suspension movil. El solido se aislo por filtracion al vado, se lavo con EtOAc (2 x 3 ml), se seco con succion y en un 10 horno de vado a 30 °C/3 mbar durante 14 h para producir la sal L-malato en forma de un solido de color blanco (325,99 mg, rendimiento del 61 % en base a la formacion de sal mono-L-malato).
Sumario de datos para L-malato (Forma Q) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
1,0 equiv de acido malico, 0,6 % de EtOAc residual
XRPD
Coherente con Patron 1 de L-malato
DSC
Endotermia a 80,9 °C (AH 30 J.g-1)
TGA
Perdida de 18,7 % en peso de 150 a 250 °C (~0,7 equiv de acido malico)
HSM
Fusion observada con un comienzo de 83 °C
HPLC
98,8 % (mayor % imp 0,52 a 1,1 RRT)
Solubilidad AC
92 mg. ml'1, pH 4,3
15 h - Delicuescencia
40 °C/75 % de HR
7 d - Solido de color blanco, el XRPD mostro cristalizacion de un nuevo patron; Patron 2 de L-malato (Forma R)
La informacion de XRPD en la sal L-malato (Forma Q) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 15 y la Figura 26.
El analisis sugirio que el material de Patron 1 de L-malato era una sal mono-malato no solvatada con una fusion a 15 aproximadamente 81 °C. El material de Patron 1 de L-malato parecio ser higroscopico, puesto que la delicuescencia sucedio en 15 h a 40 °C/75 % de HR. Sin embargo, tras un almacenaje prolongado a 40 °C/75 % de HR (72 h) se observo cristalizacion de una nueva forma solida. El analisis de XRPD confirmo que este material no era coherente con al Patron 1 de L-malato (Forma Q) y se le dio la identificacion de Patron 2 de L-malato (Forma R).
*Ejemplo 18: Preparacion de sal L-malato (Forma R) del compuesto (I)
20 Una muestra de la Forma Q de L-malato (75,45 mg) se almaceno a 40 °C/75 % de HR durante 72 h -se observo delicuescencia en 2 h y la cristalizacion habfa sucedido en 72 h. La muestra se seco en un horno de vado a 40 °C/3 mbar durante 18 h para producir el L-malato (Forma R) en forma de un solido de color blanco. El analisis de RMN de la muestra de la Forma R formada durante el almacenaje de la Forma Q a 40 °C/75 % de HR confirmo que esta era una sal mono-malato. De manera interesante, el analisis de DSC parecio sugerir que el material no estaba solvatado 25 con un punto de fusion mas alto (103,5 °C) que la Forma Q de L-malato.
Sumario de datos para L-malato (Forma R) del compuesto (I)
Analisis
Resultado
RMN 1H
1,1 equiv de acido malico, ningun disolvente residual
DSC
Endotermia a 103,5 °C (81 J.g-1)
Se intento la formacion de una cantidad mas grande del Patron 2 de L-malato. Una muestra del compuesto (75,45 mg) se almaceno a 40 °C/75 % de HR durante 72 h - se observo delicuescencia en 2 h y la cristalizacion habfa sucedido en 72 h. La muestra se seco en un horno de vado a 40 °C/3 mbar durante 18 h para producir el producto en forma de un 30 solido de color blanco.
5
10
Analisis
Resultado
RMN 1H
1,1 equiv de acido malico, ningun disolvente residual
XRPD
Coherente con Patron 2 de L-malato (Forma R)
DSC
Endotermia a 103,6 °C (AH 84 J.g-1)
TGA
Perdida de 17,5 % en peso de 175 a 255 °C (~0,6 equiv de acido malico)
GVS
Captacion reversible de ~2,5 % en peso de H2O de 0 a 90 % de HR
La informacion de XRPD en la sal L-malato (Forma R) del compuesto (I) se encuentra en la Tabla 16 y la Figura 27.
Estos resultados parecen confirmar que el Patron 2 de L-malato (Forma R) es una sal mono L-malato anhidra. El analisis de GVS mostro que el material era menos higroscopico que las sales bencenosulfonato y citrato.
Diversas modificaciones y variaciones de los aspectos descritos de la invencion seran evidentes para los expertos en la materia sin alejarse del alcance y espmtu de la invencion. Aunque la invencion se ha descrito en conexion con realizaciones preferidas espedficas, debe entenderse que la invencion segun se reivindica no debe limitarse excesivamente a tales realizaciones espedficas. De hecho, diversas modificaciones de los modos de llevar a cabo la invencion descritos que son obvias para los expertos en los campos pertinentes estan destinadas a estar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Tabla 1: picos de XRPD para base libre cristalina (Forma A) del compuesto (I)
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] distancia interplanar [A] Int. Rel. [%] Ancho de punta [°2Th.]
7,5313
21162,64 0,0768 11,73852 100,00 0,0921
9,6026
846,92 0,0768 9,21066 4,00 0,0921
10,2275
400,15 0,1023 8,64925 1,89 0,1228
11,2954
1863,94 0,1023 7,83384 8,81 0,1228
11,6652
300,53 0,1023 7,58631 1,42 0,1228
12,2672
3812,02 0,1023 7,21534 18,01 0,1228
12,6242
497,83 0,1023 7,01205 2,35 0,1228
13,1780
953,85 0,1023 6,71859 4,51 0,1228
14,0653
4092,77 0,1023 6,29672 19,34 0,1228
14,8535
1458,15 0,0768 5,96431 6,89 0,0921
15,1515
343,64 0,0768 5,84765 1,62 0,0921
15,5775
2894,50 0,1279 5,68868 13,68 0,1535
16,9914
2108,17 0,1023 5,21838 9,96 0,1228
17,6862
1501,97 0,1279 5,01490 7,10 0,1535
18,3040
644,51 0,0591 4,84701 3,05 0,0709
18,3954
1212,49 0,0768 4,82314 5,73 0,0921
18,6301
1666,18 0,1023 4,76289 7,87 0,1228
18,9784
1639,81 0,1279 4,67626 7,75 0,1535
19,3292
475,31 0,1023 4,59219 2,25 0,1228
20,2061
1067,39 0,1023 4,39483 5,04 0,1228
Angulo
Intensidad
2-Theta °
%
3,82
51,2
7,57
100,0
8,12
14,6
10,53
17,1
11,39
15,0
12,00
15,3
13,54
27,4
15,15
52,6
16,35
20,2
16,88
41,0
17,37
21,7
18,51
24,8
18,98
20,6
19,77
69,9
21,06
31,6
22,70
55,2
23,47
77,1
24,66
43,7
28,73
59,2
Tabla 3: picos de XRPD para sal citrato (Forma F) del compuesto (I)
Angulo
Intensidad
2-Theta °
%
5,14
21,4
7,73
17,5
10,24
30,8
12,70
19,8
13,06
23,2
14,42
10,0
15,30
22,7
15,98
11,4
16,74
23,9
17,24
33,1
18,05
42,3
Angulo
Intensidad
2-Theta °
%
19,04
35,8
20,23
17,0
21,04
22,7
22,45
40,3
22,75
37,9
24,01
82,5
25,43
100,0
26,51
29,7
27,48
24,0
28,77
28,8
29,71
27,0
Tabla 4: picos de XRPD para sal bencenosulfonato (Forma G) del compuesto (I)
Angulo
Intensidad
2-Theta °
%
5,72
17,5
11,45
22,8
11,79
24,3
15,56
100,0
16,57
61,1
18,04
63,9
19,14
52,7
20,02
71,1
21,05
57,5
22,80
85,1
23,16
86,6
24,44
68,9
25,40
49,7
28,74
54,7
Tabla 5: picos de XRPD para sal fosfato a partir de etanol (Forma C) del compuesto (I)
Angulo
Intensidad
2-Theta °
%
6,49
100,0
8,91
14,7
Angulo
Intensidad
2-Theta °
%
9,75
16,8
10,52
15,6
13,03
7,1
15,44
11,7
16,27
68,6
17,85
15,5
18,29
20,7
19,52
72,1
20,02
32,5
21,11
20,7
22,80
21,1
24,92
47,1
28,33
18,6
29,41
21,4
Tabla 6: picos de XRPD para sal fosfato a partir de IPA (Forma B) del compuesto (I)
Angulo
Intensidad
2-Theta°
%
6,46
100,0
8,88
15,3
9,67
14,6
10,47
13,3
12,78
9,5
15,33
9,3
16,12
48,1
16,82
9,8
18,13
22,5
19,38
46,8
19,95
19,2
20,97
17,9
24,11
17,4
24,83
28,7
26,54
14,7
28,11
16,8
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] distancia interplanar [A] Int. Rel. [%] Ancho de punta
6,6675
15483,76 0,0768 13,25733 100,00 0,0921
8,2340
241,15 0,1023 10,73824 1,56 0,1228
9,7722
479,22 0,1023 9,05118 3,09 0,1228
11,9598
926,89 0,1023 7,40005 5,99 0,1228
12,3792
494,24 0,0768 7,15029 3,19 0,0921
13,0632
4104,92 0,0768 6,77739 26,51 0,0921
13,3777
2386,00 0,1023 6,61876 15,41 0,1228
13,9359
413,30 0,0768 6,35490 2,67 0,0921
14,9035
1349,55 0,1023 5,94439 8,72 0,1228
15,4032
975,17 0,0768 5,75266 6,30 0,0921
15,9507
949,23 0,1023 5,55642 6,13 0,1228
16,2665
488,77 0,1023 5,44926 3,16 0,1228
16,5423
792,08 0,1023 5,35902 5,12 0,1228
17,3614
2687,54 0,1023 5,10799 17,36 0,1228
17,5690
1410,91 0,1023 5,04809 9,11 0,1228
17,8630
201,26 0,1023 4,96566 1,30 0,1228
19,6395
1756,56 0,0768 4,52032 11,34 0,0921
19,8636
777,97 0,0768 4,46982 5,02 0,0921
20,1195
549,42 0,1023 4,41355 3,55 0,1228
20,7288
1423,91 0,1279 4,28518 9,20 0,1535
21,1373
389,18 0,1279 4,20327 2,51 0,1535
21,5804
674,89 0,1535 4,11797 4,36 0,1842
22,5683
459,02 0,1535 3,93989 2,96 0,1842
22,9541
780,05 0,1279 3,87454 5,04 0,1535
23,2869
904,34 0,1023 3,81992 5,84 0,1228
23,5693
1652,40 0,1535 3,77478 10,67 0,1842
24,0730
899,56 0,1535 3,69692 5,81 0,1842
24,6316
316,32 0,1791 3,61434 2,04 0,2149
25,2971
1357,36 0,1535 3,52074 8,77 0,1842
26,3772
346,67 0,1023 3,37898 2,24 0,1228
27,0905
141,69 0,1023 3,29160 0,92 0,1228
27,6723
474,86 0,1023 3,22371 3,07 0,1228
27,9727
708,87 0,1535 3,18977 4,58 0,1842
28,9051
262,52 0,1535 3,08896 1,70 0,1842
29,2843
136,18 0,1535 3,04982 0,88 0,1842
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] distancia interplanar [A] Int. Rel. [%] Ancho de punta [°2Th.]
30,0801
73,71 0,1535 2,97092 0,48 0,1842
30,4059
137,17 0,1279 2,93982 0,89 0,1535
31,9006
27,79 0,1535 2,80541 0,18 0,1842
34,4898
70,18 0,2047 2,60050 0,45 0,2456
Tabla 8: picos de XRPD para clorhidrato (Forma H) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
5,6
100,0
8,6
8,0
9,5
6,2
10,9
10,2
11,2
12,2
12,7
20,5
13,0
8,9
14,3
5,9
16,0
10,9
17,3
8,0
17,7
9,4
18,8
15,9
19,1
9,8
20,3
8,5
20,7
9,4
22,9
8,1
23,6
10,1
24,5
10,7
25,0
8,4
25,5
9,9
25,8
10,2
26,4
8,4
29,1
10,2
Tabla 9: picos de XRPD para clorhidrato (Forma I) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
4,9
41,7
6,4
100,0
7,5
65,5
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
12,1
19,0
14,4
30,3
19,8
25,1
21,5
31,0
23,4
26,2
25,7
28,8
Tabla 10: picos de XRPD para bromhidrato (Forma J) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
6,4
100,0
7,2
57,0
12,0
20,5
14,4
38,7
17,1
22,7
19,6
35,3
21,4
37,9
25,5
40,4
Tabla 11: picos de XRPD para Mesilato (Forma l) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
6,3
100,0
7,9
6,4
12,5
18,6
13,4
3,7
14,6
9,5
15,9
5,4
16,5
26,4
17,5
23,5
18,1
18,6
18,7
4,1
19,3
5,5
20,0
12,9
20,6
10,5
20,9
8,3
21,7
20,2
22,6
18,0
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
23,8
9,8
24,5
5,6
25,1
10,5
25,5
7,0
26,1
10,4
27,5
5,1
29,1
4,9
29,7
6,3
30,3
4,2
Tabla 12: picos de XRPD para maleato (Forma M) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
3,8
21,7
7,6
100,0
8,5
28,0
10,8
5,6
11,4
8,6
12,2
37,2
15,2
48,5
15,8
11,1
17,0
10,0
18,0
18,1
18,8
13,5
19,4
24,1
20,3
8,9
21,6
6,0
22,6
6,2
23,6
23,2
24,3
22,0
24,8
20,5
26,0
14,7
27,2
10,6
27,9
16,2
28,2
8,6
28,8
4,8
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
29,9
5,9
30,2
5,0
31,7
5,1
32,7
4,2
33,2
4,7
Tabla 13: picos de XRPD para Gentisato (Forma O) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
6,318
20,5
12,161
21,3
12,449
19,6
13,13
59,5
14,414
21,2
14,831
18,5
16,369
17,2
17,122
18,1
18,787
25,7
19,485
19
20,419
17,2
23,371
100
23,769
54,1
Tabla 14: picos de XRPD para Fumarato (Forma P) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
3,8
14,1
7,7
100,0
8,1
14,6
8,8
44,6
10,2
11,2
11,3
9,9
13,1
45,4
15,2
28,7
15,5
16,7
16,5
27,1
17,7
60,0
19,1
13,7
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
19,6
10,9
20,0
6,0
20,9
5,0
21,5
5,4
21,9
11,2
22,7
9,9
23,3
28,6
23,8
25,4
24,1
18,3
25,0
20,0
25,3
9,6
26,7
17,7
27,9
8,8
28,9
8,9
Tabla 15: picos de XRPD para L-malato (Forma Q) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
6,7
39,7
8,6
60,0
9,3
44,4
11,0
19,7
12,7
100,0
13,6
41,4
14,1
37,1
15,1
47,5
15,8
27,5
16,5
26,9
17,8
38,2
18,7
56,4
19,5
41,9
19,8
43,9
21,2
28,2
22,5
33,2
23,5
29,4
24,9
37,3
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
25,7
42,3
Tabla 16: picos de XRPD para L-malato (Forma R) del compuesto (I)
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
6,773
100
9,851
10,7
12,191
6,9
13,364
39,3
13,587
37,3
14,145
6,3
15,883
17,5
16,44
22,9
17,331
22,2
17,753
17,8
19,733
27,6
20,118
13,4
20,496
29,8
20,837
15,7
21,299
12,4
22,231
29,3
23,273
28,7
23,828
11,5
24,19
15
24,606
11,8
25,182
14,7
25,673
13,6
26,026
23,3
26,31
13,9
26,905
10,2
27,779
9,9
28,775
17,9
31,109
8,9
32,352
7
33,239
9,3
Tabla 17: picos de XRPD para bromuro (Forma K) del compuesto (I)
5
10
15
20
25
Angulo / 2-Theta °
Intensidad /%
5,732
100
16,386
32,1
17,675
31,8
18,369
46,3
19,633
45,9
20,542
59
24,136
85,3
25,272
59,5
25,976
46,4
28,119
45,2
La invention se describe con mayor detalle en las siguientes clausulas numeradas:
1. Una forma cristalina del compuesto (I),
imagen3
en la que dicho compuesto esta en forma de la base libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato de la base libre o una forma de sal del mismo.
2. La forma cristalina de la clausula 1 que es una sal tartrato, mas preferiblemente, la sal L-tartrato.
3. La forma cristalina de la clausula 2 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,67 ± 0,2, 8,237 ± 0,2, 9,777 ± 0,2, 11,96 ± 0,2, 12,38 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 13,38 ± 0,2, 13,94 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 15,40 ± 0,2, 15,95 ± 0,2, 16,27 ± 0,2, 16,54 ± 0,2, 17,36 ±
0,2, 17,57 ± 0,2, 17,86 ± 0,2, 19,64 ± 0,2, 19,86 ± 0,2, 20,12 ± 0,2, 20,73 ± 0,2, 21,14 ± 0,2, 21,58 ± 0,2, 22,57 ± 0,2,
22,95 ± 0,2, 23,29 ± 0,2, 23,57 ± 0,2, 24,07 ± 0,2, 24,63 ± 0,2, 25,30 ± 0,2, 26,38 ± 0,2, 27,09 ± 0,2, 27,67 ± 0,2, 27,97 ±
0,2, 28,91 ± 0,2, 29,28 ± 0,2, 30,08 ± 0,2, 30,41 ± 0,2, 31,90 ± 0,2 y 34,49 ± 0,2 (Forma E).
4. La forma de sal cristalina de la clausula 2 en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,67 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 13,38 ± 0,2, 14,90 ± 0,2, 17,36 ± 0,2, 17,57 ± 0,2, 19,64 ± 0,2, 20,73 ± 0,2, 23,57 ± 0,2 y 25,30 ± 0,2 (Forma E).
5. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 1.
6. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por una traza de calorimetria de exploration diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 176 °C y aproximadamente 185 °C.
7. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por una traza de calorimetria de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 2.
8. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,82 ± 0,2, 7,57 ± 0,2, 8,12 ± 0,2, 10,53 ± 0,2, 11,39 ± 0,2, 12,00 ± 0,2, 13,54 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 16,35 ± 0,2, 16,88 ± 0,2, 17,37 ± 0,2, 18,51 ± 0,2, 18,98 ± 0,2, 19,77 ± 0,2, 21,06 ± 0,2, 22,70 ± 0,2, 23,47 ± 0,2, 24,66 ± 0,2 y 28,73 ± 0,2 [Forma D].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
9. La forma de sal cristalina de la clausula 2 en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,82 ± 0,2, 7,57 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 16,88 ± 0,2, 19,77 ± 0,2, 22,70 ± 0,2, 23,47 ± 0,2, 24,66 ± 0,2 y 28,73 ± 0,2 [Forma D].
10. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 3 o enumerado en la Tabla 2.
11. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 145 °C y aproximadamente 154 °C.
12. La forma cristalina de la clausula 2, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 4.
13. La forma cristalina de la clausula 1, en la que el compuesto (I) esta en forma de base libre.
14. La forma cristalina de la clausula 13, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que
tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 7,53 ± 0,2, 9,60 ± 0,2, 10,22 ± 0,2, 11,29 ± 0,2, 11,66 ± 0,2, 12,26 ± 0,2, 12,62 ± 0,2, 13,17 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,85 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 15,57 ± 0,2, 16,99 ± 0,2, 17,68 ± 0,2, 18,30 ± 0,2, 18,39 ± 0,2, 18,63 ± 0,2, 18,97 ± 0,2, 19,32 ± 0,2 y 20,20 ± 0,2 [Forma A].
15. La forma cristalina de la clausula 13, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas
picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 7,53 ± 0,2, 12,26 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,85 ± 0,2 y 15,57 ± 0,2.
16. La forma cristalina de la clausula 13, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 5 o enumerado en la Tabla 1.
17. La forma cristalina de la clausula 13, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 130 °C y aproximadamente 140 °C.
18. La forma cristalina de la clausula 13, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 6.
19. La forma cristalina de la clausula 13, que es un grupo espacial P21/c monoclmico con dimensiones de celdilla unidad de a = 15,19 ± 2 A, b = 18,34 ± 2 A, c = 8,65 ± 2 A y [beta] = 95,53 ± 2°.
20. La forma cristalina de la clausula 1 que es una sal citrato.
21. La forma cristalina de la clausula 20, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,14 ± 0,2, 7,73 ± 0,2, 10,24 ± 0,2, 12,70 ± 0,2, 13,06 ± 0,2, 14,42 ± 0,2, 15,30 ± 0,2, 15,98 ± 0,2, 16,74 ± 0,2, 17,24 ± 0,2, 18,05 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 20,23 ± 0,2,
21,04 ± 0,2, 22,45 ± 0,2, 22,75 ± 0,2, 24,01 ± 0,2, 25,43 ± 0,2, 26,51 ± 0,2, 27,48 ± 0,2, 28,77 ± 0,2 y 29,71 ± 0,2 [Forma F].
22. La forma cristalina de la clausula 20 en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 17,24 ± 0,2, 18,05 ± 0,2, 19,04 ± 0,2, 22,45 ± 0,2, 22,75 ± 0,2, 24,01 ± 0,2 y 25,43 ± 0,2 [Forma F].
23. La forma cristalina de la clausula 20, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 7 o enumerado en la Tabla 3.
24. La forma cristalina de la clausula 20, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra picos endotermicos maximos a una temperatura entre aproximadamente 145 °C y aproximadamente 155 °C y entre aproximadamente 165 °C y aproximadamente 200 °C.
25. La forma cristalina de la clausula 20, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 8.
26. La forma cristalina de la clausula 1, en la que la forma cristalina es una sal bencenosulfonato.
27. La forma cristalina de la clausula 26, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,72 ± 0,2, 11,45 ± 0,2, 11,79 ± 0,2, 15,56
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
± 0,2, 16,57 ± 0,2, 18,04 ± 0,2, 19,14 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,05 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 23,16 ± 0,2, 24,44 ± 0,2, 25,40 ± 0,2 y 28,74 ± 0,2 [Forma G].
28. La forma cristalina de la clausula 26, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 15,56 ± 0,2, 16,57 ± 0,2, 18,04 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,05 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 23,16 ± 0,2 y 24,44 ± 0,2 [Forma G].
29. La forma cristalina de la clausula 26, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 9 o enumerado en la Tabla 4.
30. La forma cristalina de la clausula 26, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre aproximadamente 145 °C y aproximadamente 155 °C.
31. La forma cristalina de la clausula 26, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 10.
32. La forma cristalina de la clausula 1, en la que la forma cristalina es una sal fosfato.
33. La forma cristalina de la clausula 32, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,46 ± 0,2, 8,88 ± 0,2, 9,67 ± 0,2, 10,47 ± 0,2, 12,78 ± 0,2, 15,33 ± 0,2, 16,12 ± 0,2, 16,82 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 19,38 ± 0,2, 19,95 ± 0,2, 20,97 ± 0,2, 24,11 ± 0,2, 24,83 ± 0,2, 26,54 ± 0,2 y 28,11 ± 0,2 [Forma B].
34. La forma cristalina de la clausula 32 en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,46 ± 0,2, 16,12 ± 0,2, 18,13 ± 0,2, 19,38 ± 0,2, 19,95 ± 0,2, 20,97 ± 0,2, 24,11 ± 0,2 y 24,83 ± 0,2 [Forma B].
35. La forma cristalina de la clausula 32, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 11 o enumerado en la Tabla 6.
36. La forma cristalina de la clausula 32 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra picos endotermicos maximos a una temperatura entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 90 °C y entre aproximadamente 114 °C y aproximadamente 130 °C.
37. La forma cristalina de la clausula 32 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 12.
38. La forma cristalina de la clausula 32, en la que dicho compuesto esta caracterizado por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,49 ± 0,2, 8,91 ± 0,2, 9,75 ± 0,2, 10,52 ± 0,2, 13,03 ± 0,2, 15,44 ± 0,2, 16,27 ± 0,2, 17,85 ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,52 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,11 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 24,92 ± 0,2, 28,33 ± 0,2 y 29,41 ± 0,2 [Forma C].
39. La forma cristalina de la clausula 32, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,49 ± 0,2, 16,27 ± 0,2, 18,29 ± 0,2, 19,52 ± 0,2, 20,02 ± 0,2, 21,11 ± 0,2, 22,80 ± 0,2, 24,92 ± 0,2 y 29,41 ± 0,2 [Forma C].
40. La forma cristalina de la clausula 32, en la que la forma cristalina esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 13 o enumerado en la Tabla 5.
41. La forma cristalina de la clausula 32 en la que la forma cristalina esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra picos endotermicos maximos a una temperatura entre aproximadamente 66 °C y aproximadamente 90 °C y entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 135 °C.
42. La forma cristalina de la clausula 32, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la mostrada en la Figura 14.
43. La forma cristalina de la clausula 1 que es una sal clorhidrato.
44. La forma cristalina de la clausula 43, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,6 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2 y 29,1 ± 0,2 [Forma H].
5
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30
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45
50
45. La forma cristalina de la clausula 43, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 19 o enumerado en la Tabla 8.
46. La forma cristalina de la clausula 43, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra picos endotermicos con inicio a temperaturas de aproximadamente 51 °C, aproximadamente 84 °C, aproximadamente 97 °C y aproximadamente 144 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 36.
47. La forma cristalina de la clausula 43, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 4,9 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 7,5 ± 0,2, 12,1 ± 0,2,
14.4 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 [Forma I].
48. La forma cristalina de la clausula 43, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el
que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la
Figura 20 o enumerado en la Tabla 9.
49. La forma cristalina de la clausula 43, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra picos endotermicos con inicio a temperaturas de aproximadamente 98 °C y aproximadamente 130 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 37.
50. La forma cristalina de la clausula 1 que es una sal bromhidrato.
51. La forma cristalina de la clausula 50, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,4 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2 [Forma J].
52. La forma cristalina de la clausula 50, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el
que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la
Figura 21 o enumerado en la Tabla 10.
53. La forma cristalina de la clausula 50, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico con un inicio a una temperatura de aproximadamente 138 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 38.
54. La forma cristalina de la clausula 50, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico con inicio a temperaturas de aproximadamente 51 °C y 90 °C o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 29.
55. La forma cristalina de la clausula 1, que es una sal mesilato.
56. La forma cristalina de la clausula 55 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,3 ± 0,2, 7,9 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2,
14.6 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,5 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 29,1 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 y 30,3 ± 0,2 [Forma L].
57. La forma cristalina de la clausula 55 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 22 o enumerado en la Tabla 11.
58. La forma cristalina de la clausula 55 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico con inicio a una temperatura de aproximadamente 126 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 30.
59. La forma cristalina de la clausula 1 que es una sal maleato.
60. La forma cristalina de la clausula 59 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,8 ± 0,2,
11.4 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, 27,9 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 28,8 ± 0,2, 29,9 ± 0,2, 30,2 ± 0,2,
31.7 ± 0,2, 32,7 ± 0,2 y 33,2 ± 0,2 [Forma M].
5
10
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50
61. La forma cristalina de la clausula 59, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 23 o enumerado en la Tabla 12.
62. La forma cristalina de la clausula 59 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico con inicio a una temperatura de aproximadamente 116 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 31.
63. La forma cristalina de la clausula 1, que es una sal gentisato.
64. La forma cristalina de la clausula 63 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,32 ± 0,2, 12,16 ± 0,2, 12,45 ± 0,2, 13,13 ± 0,2, 14,41 ± 0,2, 14,83 ± 0,2, 16,37 ± 0,2, 17,12 ± 0,2, 18,79 ± 0,2, 19,49 ± 0,2, 20,42 ± 0,2, 23,37 ± 0,2 y 23,77 ± 0,2 [Forma O].
65. La forma cristalina de la clausula 63, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 24 o enumerado en la Tabla 13.
66. La forma cristalina de la clausula 63 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico con inicio a una temperatura de aproximadamente 92 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 32.
67. La forma cristalina de la clausula 1, que es una sal fumarato.
68. La forma cristalina de la clausula 67 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 3,8 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 8,8 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,9 ± 0,2 y 28,9 ± 0,2 [Forma P].
69. La forma cristalina de la clausula 67, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 25 o enumerado en la Tabla 14.
70. La forma cristalina de la clausula 67, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura de aproximadamente 140 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 33.
71. La forma cristalina de la clausula 1 que es una sal malato, mas preferiblemente, el L-malato (acido L-malico).
72. La forma cristalina de la clausula 71 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,7 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2,
12,7 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 24,9 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 [Forma Q].
73. La forma cristalina de la clausula 71 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el
que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la
Figura 26 o enumerado en la Tabla 15.
74. La forma cristalina de la clausula 71 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura de aproximadamente 81 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 34.
75. La forma cristalina de la clausula 71 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 6,77 ± 0,2, 9,85 ± 0,2, 12,19 ± 0,2, 13,36 ± 0,2, 13,59 ± 0,2, 14,15 ± 0,2, 15,88 ± 0,2, 16,44 ± 0,2, 17,33 ± 0,2, 17,75 ± 0,2, 19,73 ± 0,2, 20,11 ± 0,2, 20,50 ± 0,2, 20,84 ± 0,2, 21,30 ± 0,2, 22,23 ± 0,2, 23,27 ± 0,2, 23,83 ± 0,2, 24,19 ± 0,2, 24,61 ± 0,2, 25,18 ± 0,2, 25,67 ± 0,2, 26,03 ± 0,2, 26,31 ± 0,2, 26,91 ± 0,2, 27,78 ± 0,2, 28,76 ± 0,2, 31,12 ± 0,2, 32,35 ± 0,2 y 33,24 ± 0,2 [Forma R].
76. La forma cristalina de la clausula 71 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el
que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la
Figura 27 o enumerado en la Tabla 16.
77. La forma cristalina de la clausula 71 que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial
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registrada a una tasa de calentamiento de 10 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperature de aproximadamente 104 °C, o una traza de calorimetna de exploracion diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 35.
78. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las clausulas 1 a 77 y un vehnculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
79. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1 a 77 para su uso en medicina.
80. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1 a 77 para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios.
81. El uso de una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1 a 77 en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios.
82. Un metodo para la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad farmacologicamente eficaz de una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1 a 77 a un sujeto que necesita el mismo.
83. Un proceso para preparar una base libre (Forma A) cristalina del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 13, comprendiendo dicho metodo las etapas de cristalizar el compuesto (I) en Forma A de base libre a partir de metil t-butil eter (MTBE).
84. Un proceso para preparar una sal L-tartrato cristalina (Forma D) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 8 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-tartarico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma D) de la mezcla de reaccion.
85. Un proceso para preparar una sal L-tartrato cristalina (Forma E) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 3 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-tartarico, etanol y agua; y
(ii) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
86. Un proceso para preparar una sal L-tartrato cristalina (Forma E) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 3 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-tartarico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma D) de la mezcla de reaccion; y
(iii) recristalizar la sal L-tartrato cristalina (Forma D) obtenida en la etapa (ii) desde una mezcla de etanol y acetonitrilo; y
(iv) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
87. Un proceso para preparar una sal L-tartrato cristalina (Forma E) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 3 que comprende las etapas de:
(i) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma D) mediante el proceso de la clausula 84;
(ii) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma E) mediante el proceso de la clausula 85 u 86;
(iii) formar una suspension de sal L-tartrato (Forma D) y sal L-tartrato (Forma E) en un disolvente seleccionado
entre acetato de etilo, propan-2-ol, IMS y acetonitrilo; y
5
10
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(iv) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la suspension.
88. Un proceso para preparar una sal L-tartrato cristalina (Forma E) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 3 que comprende las etapas de:
(i) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma D) mediante el proceso de la clausula 84;
(ii) preparar sal L-tartrato cristalina (Forma E) mediante el proceso de la clausula 85 u 86;
(iii) disolver la sal L-tartrato cristalina (Forma D) obtenida en la etapa (D)(i) en una mezcla de etanol y acetonitrilo y sembrar con sal L-tartrato cristalina (Forma E); y
(iv) aislar la sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
89. Un proceso para preparar una sal L-tartrato cristalina (Forma E) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 3, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de base libre (I) en etanol;
(iii) anadir una solucion de acido tartarico en agua/etanol a la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i);
(iii) filtrar la mezcla de reaccion formada en la etapa (ii);
(iv) sembrar el filtrado con sal L-tartrato cristalina (Forma E) preparada de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 85-87; y
(iv) aislar sal L-tartrato cristalina (Forma E) de la mezcla de reaccion.
90. Un proceso para preparar una sal citrato cristalina (Forma F) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 20 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido cttrico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal citrato cristalina de la mezcla de reaccion.
91. Un proceso para preparar una sal bencenosulfonico cristalina (Forma G) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 26 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido bencenosulfonico y metil t-butil eter (MTBE); y
(ii) aislar la sal de acido bencenosulfonico cristalina de la mezcla de reaccion.
92. Un proceso para preparar una sal fosfato cristalina (Forma B) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 33 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, una solucion de acido fosforico en agua y propan-2-ol; y
(ii) aislar la sal fosfato cristalina de la mezcla de reaccion.
93. Un proceso para preparar una sal fosfato cristalina (Forma C) del compuesto (I) de acuerdo con la clausula 38 que comprende las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, una solucion de acido fosforico en agua y etanol; y
(ii) aislar la sal fosfato cristalina de la mezcla de reaccion.
94. Un proceso para preparar la sal mesilato del compuesto (I) en forma cristalina (Forma L), de acuerdo con la clausula 55, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido metanosulfonico y TBME; y
(ii) aislar la sal mesilato cristalina de la mezcla de reaccion.
95. Un proceso para preparar la sal maleato del compuesto (I) en forma cristalina (Forma M), de acuerdo con la clausula 59, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
5
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25
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido maleico y TBME;
y
(ii) aislar la sal maleato cristalina de la mezcla de reaccion.
96. Un proceso para preparar la sal fumarato del compuesto (I) (Forma P) en forma cristalina, de acuerdo con la clausula 67, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido fumarico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal fumarato cristalina de la mezcla de reaccion.
97. Un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) (Forma Q) en forma cristalina, de acuerdo con la clausula 72, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-malico y acetato de etilo; y
(ii) aislar la sal L-malato cristalina (Forma Q) de la mezcla de reaccion.
98. Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un proceso para preparar la sal L-malato del compuesto (I) (Forma R) en forma cristalina, de acuerdo con la clausula 75, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) preparar una mezcla de reaccion que comprende el compuesto (I) en forma de base libre, acido L-malico y acetato de etilo;
(ii) aislar la sal L-malato cristalina (Forma Q) de la mezcla de reaccion;
(iii) almacenar la sal L-malato cristalina (Forma Q) de la etapa (ii) a 40 °C/75 % de HR para formar la sal L-malato cristalina (Forma R).
99. La forma cristalina de la clausula 50 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 5,7 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,0 ± 0,2 y 28,1 ± 0,2 [Forma K].
100. La forma cristalina de la clausula 99, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X en el que las posiciones de pico estan sustancialmente de acuerdo con las posiciones de pico del patron mostrado en la Figura 28 o enumerado en la Tabla 17.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina del compuesto (I),
    imagen1
    en la que dicho compuesto esta en forma de la base libre o un solvato del mismo.
    5 2. Una forma cristalina de acuerdo con la revindication 1 que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de
    rayos X que usa radiation de Cu Ka que tiene dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 7,53 ± 0,2, 9,60 ± 0,2, 10,22 ± 0,2, 11,29 ± 0,2, 11,66 ± 0,2, 12,26 ± 0,2, 12,62 ± 0,2, 13,17 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,85 ± 0,2, 15,15 ± 0,2, 15,57 ± 0,2, 16,99 ± 0,2, 17,68 ± 0,2, 18,30 ± 0,2, 18,39 ± 0,2, 18,63 ± 0,2, 18,97 ± 0,2, 19,32 ± 0,2 y 20,20 ± 0,2 [Forma A].
    10 3. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 2 en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X que usa
    radiacion de Cu Ka comprende dos o mas picos de difraccion a valores de 2[theta] seleccionados entre 7,53 ± 0,2, 12,26 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,85 ± 0,2 e 15,57 ± 0,2.
  2. 4. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que usa radiacion de Cu Ka en la cual las posiciones de pico estan de acuerdo con las posiciones de pico 15 del patron enumerado en Tabla 1 :
    Tabla 1:
    Pos. [°2Th.]
    Altura [cts] FWHM [°2Th.] distancia interplanar [A] Int. Rel. [%] Ancho de punta [°2Th.]
    7,5313
    21162,64 0,0768 11,73852 100,00 0,0921
    9,6026
    846,92 0,0768 9,21066 4,00 0,0921
    10,2275
    400,15 0,1023 8,64925 1,89 0,1228
    11,2954
    1863,94 0,1023 7,83384 8,81 0,1228
    11,6652
    300,53 0,1023 7,58631 1,42 0,1228
    12,2672
    3812,02 0,1023 7,21534 18,01 0,1228
    12,6242
    497,83 0,1023 7,01205 2,35 0,1228
    13,1780
    953,85 0,1023 6,71859 4,51 0,1228
    14,0653
    4092,77 0,1023 6,29672 19,34 0,1228
    14,8535
    1458,15 0,0768 5,96431 6,89 0,0921
    15,1515
    343,64 0,0768 5,84765 1,62 0,0921
    15,5775
    2894,50 0,1279 5,68868 13,68 0,1535
    16,9914
    2108,17 0,1023 5,21838 9,96 0,1228
    17,6862
    1501,97 0,1279 5,01490 7,10 0,1535
    18,3040
    644,51 0,0591 4,84701 3,05 0,0709
    18,3954
    1212,49 0,0768 4,82314 5,73 0,0921
    18,6301
    1666,18 0,1023 4,76289 7,87 0,1228
    Pos. [°2Th.]
    Altura [cts] FWHM [°2Th.] distancia interplanar [A] Int. Rel. [%] Ancho de punta [°2Th.]
    18,9784
    1639,81 0,1279 4,67626 7,75 0,1535
    19,3292
    475,31 0,1023 4,59219 2,25 0,1228
    20,2061
    1067,39 0,1023 4,39483 5,04 0,1228
  3. 5. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta caracterizada por una traza de calorimetna de exploracion diferencial registrada a una tasa de calentamiento de 20 °C por minuto que muestra un pico endotermico maximo a una temperatura entre 130 °C y 140 °C.
  4. 6. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, que es un grupo espacial P21/c monoclmico con dimensiones 5 de celdilla unidad de a = 15,19 ± 2 A, b = 18,34 ± 2 A, c = 8,65 ± 2 A y [beta] = 95,53 ± 2°.
  5. 7. Una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehmulo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  6. 8. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en medicina.
  7. 9. Un agente para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e
    10 inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos
    cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios, comprendiendo dicho agente una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 10. El uso de una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparacion de un
    15 medicamento para la prevencion o el tratamiento de trastornos proliferativos, trastornos inmunomediados e
    inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y mediados por autoinmunidad, trastornos renales, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiatricos, trastornos vmcos, trastornos metabolicos y/o trastornos respiratorios.
  9. 11. Un proceso para preparar una base libre cristalina (Forma A) del compuesto (I) de acuerdo con la reivindicacion 1,
    20 comprendiendo dicho metodo las etapas de cristalizar el compuesto (I) en Forma A de base libre a partir de metil t-butil
    eter (MTBE).
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