KR101860806B1 - 퓨린 유도체의 결정 형태 - Google Patents

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조나단 찰스 크리스티안 애서턴
줄리안 스코트 노던
필리프 페르난데스
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Abstract

본 발명은 우수한 항종양 활성을 나타내는 퓨린 유도체의 새로운 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 결정 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

퓨린 유도체의 결정 형태{CRYSTALLINE FORMS OF A PURINE DERIVATIVE}
본 발명은 퓨린 유도체의 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 결정 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 결정 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하 "화합물 (I)"로 언급되는 식 (I)의 퓨린 유도체는 본 출원인 Cyclacel Limited의 WO 2008/122767 명세서에서 최초로 언급되었다.
Figure 112012066479616-pct00001
(I)
화합물명 (2R,3S)-3-(6-((4,6-디메틸피리딘-3-일메틸아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올의 화합물 (I)이 강력한 CDK 저해 활성을 나타내며, 그로 인해 증식성 장애, 면역 매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역 매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 안과적 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 바이러스성 장애, 대사성 장애 및 호흡기 장애의 치료에 치료학적 용도를 가지는 것으로, 연구를 통해 입증되었다.
유익하게는, 화합물 (I)은 여러가지 세포주들에 대한 세포 독성 연구들에서 놀랍게도 높은 효능을 나타낸다.
본 발명은 결정 형태의 화합물 (I)을 제공하고자 한다. 특히, 본 발명은 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하는 결정 형태를 제공하고자 한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 비결정질 형태에 비해 한가지 이상의 개선된 특성을 나타내는 화합물 (I)의 결정 형태를 제공하고자 하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제1 측면은 화합물 (I)의 결정 형태에 관한 것으로,
Figure 112012066479616-pct00002
상기 화합물은 그것의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 또는 상기 유리 염기 또는 염 형태의 용매화된 형태이다.
본 발명의 결정 형태는 전형적으로 비결정질 형태에 비해 하나 이상의 개선된 특성을 나타낸다. 적합한 특성은, 예컨대 저장 안정성 개선, 취급용이성 개선(유동성, 압착성, 안정성), 정제 용이성 및 합성 규모 확대 용이성을 포함한다.
본 발명의 제2 측면은 활성 성분으로서 전술한 결정 형태와, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 의약제로서 사용하기 위한 전술한 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 증식성 장애, 면역 매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역 매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 안과적 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 바이러스성 장애, 대사성 장애 및/또는 호흡기 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 전술한 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면은 증식성 장애, 면역 매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역 매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 안과적 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 바이러스성 장애, 대사성 장애 및/또는 호흡기 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 전술한 결정 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 전술한 결정 형태를 약리학적 유효량으로 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 장애, 면역 매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역 매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 안과적 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 바이러스성 장애, 대사성 장애 및/또는 호흡기 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제7 측면은 전술한 결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명의 결정 형태는 X 선 분말 회절 및 시차 주사 열량법 등의 여러가지 다양한 분석 기술로 특정화될 수 있다. 이러한 기술과 장치에 대한 보다 상세한 설명들은 첨부된 실시예 부분에 기술된다.
본원에서, 용어 "용매화물" 또는 "용매화된 형태"는 결정 구조의 고유 파트로서 하나 이상의 용매 분자와 조합된 결정을 지칭한다. 바람직하게는, 용매화물 또는 용매화된 형태는 수화물(hydrate)이다.
일반적으로, 동일한 화합물에 대한 상이한 복수개의 결정 형태(다형체)들은, 사용되는 결정화 조건을 변경함으로써 제조할 수 있다. 이러한 상이한 결정 형태들은 상이한 3차원 구조와 상이한 생리화학적 특성을 가진다. 그러나, 다형체의 존재는 본래 예측하기 어려우며, 다형체를 예측하기 위한 이론적 계산은 신뢰성이 매우 떨어지며, 예측가능한 다형체는 실제로 분리 가능한 다형체들 보다 훨씬 많다.
바람직하게는, 본 발명의 결정 형태는 순도가(결정 형태의 순도 측면에서) 95% 이상이고, 더 바람직하게는 97% 이상이고, 보다 더 바람직하게는 98% 이상 또는 99% 이상(예, HPLC로 분석됨)이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 결정 형태는 순도가 99.5% 이상이다.
본 발명은 화합물 (I)의 유리 염기의 결정 형태 뿐만 아니라 그것의 다양한 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태를 포괄한다. 상세하게는, 본 발명은 화합물 (I)의, L-타르트레이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, 메실레이트, 말리에이트, L-말리에이트, 퓨마레이트, 겐티세이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 포스페이트 염의 결정 형태를 포괄한다.
다양한 결정 형태들과 그 특성을 요약하여 하기 표에 나타낸다. 각각의 형태는 아래에서 보다 상세하게 논의된다.
Figure 112012066479616-pct00003
* 형태 B 포스페이트(IPA)는 67℃에서 탈수되어, 116℃에서 용융되는 무수 형태가 됨
# 형태 C 포스페이트(에탄올)는 68℃에서 탈수되어, 123℃에서 용융되는 무수 형태가 됨
선택된 결정 형태들의 요약:
Figure 112012066479616-pct00004
하이드로클로라이드 염은 조해(deliquescence)시 4가지의 XRPD 패턴이 관찰되는 몇가지 형태, 또는 상승된 RH에서 관찰되는 형태들을 나타낸다. 하이드로브로마이드 염은, 흡습성인 한가지와, 상승된 RH에서 보관시에만 관찰되는 다른 한가지의, 2가지 형태로 존재하는 것으로 보인다. 메실레이트 염은 25℃/97% RH 및 40℃/75% RH 두 경우에서 조해성을 나타낸다. 말리에이트 염은 40℃/70% RH 보다 높은 조건에서 조해성을 나타내는 형태와 비-흡습성인 것으로 입증되는 형태인 2가지의 결정 형태를 나타낸다. 겐티세이트 염은 한가지는 부분적으로 결정화된 형태이고 다른 하나는 아세토니트릴 용매화물일 수 있는 결정 모노 염인, 2가지 형태로 존재하는 것으로 보인다.
결정 유리 염기(형태 A)는, 132℃에서 용융되어, 비-흡습성이며, 수중 수용해도가 0.33 mg/ml인, 비-용매화된 형태인 것으로 확인되었다.
본 발명자들의 연구를 통해, 2가지의 포스페이트 염들(형태 B 및 C)이 가열시 및/또는 주위 습도 감소시 탈수되어, 각각 2가지의 다른 무수 형태가 된다는 것이 입증되었다. 탈수 단계는 냉각시 및/또는 습도 상승시 가역적이다. 2가지의 포스페이트 염들 중, 형태 C는 낮은 흡습성을 나타내는 가장 안정적인 수화물이며, 100℃ 미만에서 완전하게 탈수되며, 해당 무수 형태의 융점은 125℃이고, 수용해도가 높은(> 20 mg. ml-1) 것으로 확인되었다.
L-타르트레이트 염 (형태 D)은 타르타르산과 화합물 (I)에 대한 1:1의 비-수화된 비-용매화된 염인 것으로 확인되었다. 이의 융점은 147℃이고, 수용해도가 높으며(> 20 mg. ml-1), 70% RH 보다 높은 조건에서만 흡습성이다. 형태 D는 준안정적이며, 쉽게 형태 E 다형체로 바뀐다. L-타르트레이트 염 (형태 E)은 타르타르산과 화합물 (I)에 대한 1:1의 비-수화된 비-용매화된 염인 것으로 확인되었다. 이의 융점은 178℃이고, 수용해도가 높으며(43.9 mg. ml-1), 약간의 흡습성을 나타낸다. 2가지의 타르트레이트 염들 중, 형태 E가 융점이 더 높은 가장 안정적인 형태이다. 형태 E는 흡습성도 낮다.
시트레이트 염 (형태 F)은 시트르산과 화합물 (I)의 1:1의 비-수화된, 비-용매화된 염인 것으로 확인되었다. 이의 융점은 145℃이고, 이후 분해되며, 수용해도가 높으며 (> 15 mg.ml-1), 70% RH 보다 높은 조건에서만 흡습성을 가진다.
벤젠설포네이트 염 (형태 G)은 벤젠설폰산과 화합물 (I)의 1:1의 비-수화된, 비-용매화된 염인 것으로 확인되었다. 이의 융점은 147℃이고, 수용해도가 높으며(> 20 mg. ml-1), 75% RH 보다 높은 조건에서 높은 흡습성을 가진다.
결정 유리 염기 형태 A와 L-타르트레이트 염 형태 E는 비-수화된 형태이기 때문에 특히 바람직하며, 흡습성이 높지 않으며, 합리적으로 높은 용융점을 가진다.
형태 E L-타르트레이트가, 용융점이 높고, 수용해도가 양호하며, 약간 흡습성을 나타내기 때문에, 가장 바람직하다. 또한, 퓨마레이트 염 (형태 P) 역시 동일한 이유로 매우 바람직하다.
본원에 개시된 다양한 형태들은 아래와 같은 우선 순서로 열거될 수 있다:
1. L-타르트레이트 (형태 E) 및 결정 유리 염기 (형태 A);
2. 퓨마레이트 (형태 P);
3. L-말레이트 형태 (형태 R);
4. 시트레이트 (형태 F), 포스페이트 (형태 C) (에탄올로부터 결정화됨);
5. 포스페이트 (형태 B) (IPA로부터 결정화됨);
6. 벤젠설포네이트 (형태 G), 말리에이트 (형태 M), 메실레이트 (형태 L);
7. L-말레이트 [형태 Q], 타르트레이트 [형태 D];
8. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 겐티세이트 (형태 H, I, J, K, N, O).
화합물 (I)의 결정 형태가 대기에 노출되거나 또는 물 또는 용매와 혼합되도록 유지될 수 있는 경우, 이들 형태는 물 또는 용매를 흡수하여 수화물 또는 용매화물이 될 수 있다. 본 발명은 이들 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 무수/비-용매화된 형태를 포괄한다.
화합물 (I)은 WO 2008/122767에 기술된 방법에 따라 또는 첨부된 실시예 부분에 언급된 변형된 방법에 따라 제조할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 결정 형태는 과포화 용액으로부터 수득할 수 있다. 과포화 용액은, 화합물 (I)을 적정 용매에 용해시키고, 상기 용액의 pH를 임의적으로 조절하고, 상기 용액을 농축하고, 상기 용액을 냉각시키고, 화합물 (I)이 용해되기 쉬운 용매 중의 화합물 (I)의 용액에 화합물 (I)이 약간 용해되는 용매를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 적정 용매 중 화합물 (I)의 결정 또는 비결정질 고체의 현탁물을 슬러리로 전환하고, 그런 후, 교반에 의해 다른 결정 형태로 전환한다. 이를 용매-매개 전환(solvent-mediated transformation)이라고 한다.
다른 바람직한 구현예에서, 결정의 석출은, 반응 용기에서 자발적으로 이루어지거나 또는 결정 시드(crystalline seed)를 첨가하거나, 초음파 이용과 같은 기계적 자극에 의해 또는 반응 용기의 내부를 스크래치함으로써, 개시되거나 가속화될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정화 온도는 전형적으로 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 75℃이다.
석출되는 결정은 여과, 원심분리 또는 경사분리 방법들로 수집할 수 있다. 분리되는 결정은 적정 용매로 세척될 수 있다.
분리한 결정은 전형적으로 약 10 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 50℃의 온도에서 결정의 무게가 일정해질 때까지, 필요에 따라, 실리카겔 또는 칼슘 클로라이드와 같은 건조제의 존재 하에, 선택적으로 감압하에 건조된다.
건조된 결정들은 약 10 내지 약 30℃의 온도 및 약 20 내지 90%의 상대 습도 조건 하에, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃의 온도 및 약 50 내지 약 80% 상대 습도 하에, 결정 형태의 무게가 일정해질 때까지, 물을 흡수할 수 있다.
본 발명에 따라 수득되는 결정은 재결정화 또는 슬러리 정제에 의해 추가로 정제될 수 있다.
재결정화는 하기 방법들을 비롯하여 당해 기술 분야의 당업자들에게 익숙한 기법들에 의해 달성될 수 있다:
(1) 냉각법: 화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 뜨거운 용매에 용해하고, 수득되는 용액을 냉각시킴;
(2) 농축법: 화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액을 농축시킴;
(3) 석출법: 화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 약간 용해되는 용매를, 화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 쉽게 용해되는 용매 중의 화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용액에 첨가한다.
슬러리 정제는 전형적으로 적정 용매 중에 화합물 (I) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 현탁물을 교반하는 단계를 포함한다.
화합물 (I)의 결정 형태의 제조에 사용되는 용매로는 ICH 클래스 2를 포함하며, 바람직하게는 클래스 3 용매들을 포함한다. 그 예는, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 에탄올과 같은 알코올, 메틸 에틸케톤과 같은 케톤, 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르, 헵탄과 같은 알칸 및 물이다. 이들 용매들은 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 바람직한 용매로는, IMS, 아세토니트릴, 테트랄린, 큐멘, 3-메틸-1-부탄올, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물, 헵탄, TBME, THF, MEK, 메틸 이소부틸 케톤, nPrOH 및 nBuOAc를 포함한다.
본 발명은 전술한 개별 결정 형태와 하나 이상의 다른 결정 형태와의 혼합물을 포괄한다.
화합물 (I)의 결정 유리 염기 (형태 A)
본 발명의 바람직한 일 구현예는 화합물 (I)의 유리 염기의 결정 형태에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 결정 형태는, 7.53 ± 0.2, 9.60 ± 0.2, 10.22 ± 0.2, 11.29 ± 0.2, 11.66 ± 0.2, 12.26 ± 0.2, 12.62 ± 0.2, 13.17 ± 0.2, 14.06 ± 0.2, 14.85 ± 0.2, 15.15 ± 0.2, 15.57 ± 0.2, 16.99 ± 0.2, 17.68 ± 0.2, 18.30 ± 0.2, 18.39 ± 0.2, 18.63 ± 0.2, 18.97 ± 0.2, 19.32 ± 0.2 및 20.20 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 7.53 ± 0.2, 12.26 ± 0.2, 14.06 ± 0.2, 14.85 ± 0.2 및 15.57 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4, 또는 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 구현예에서, 결정 형태는 피크의 위치가 도 5에 도시되거나 표 1에 열거된 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 130℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 132℃ 내지 약 138℃, 보다 더 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 138℃, 보다 더 바람직하게는 약 136℃ 내지 약 138℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 6에 나타낸 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 단위 격자 체적 a = 15.19 ± 2 Å, b = 18.34 ± 2 Å, c = 8.65 ± 2 Å 및 [beta] = 95.53 ± 2°를 가진 단사정계 P21/c 공간군이다.
본 발명의 다른 측면은 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로부터 비결정질 화합물 (I)을 유리 염기 형태로 결정화하는 단계를 포함하는 유리 염기 화합물 (I)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 유리 염기의 결정 형태는 과포화 용액으로부터 수득된다.
바람직하게는, 본 방법은 MTBE 중에 화합물 (I)을 환류 가열하는 단계, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계, 형성되는 고체를 여과하는 단계, 상기 고체를 MTBE로 세척하는 단계 및 진공 하에 건조하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 환류 온도 보다 낮은 온도(예, 45-50℃)에서 1 - 3시간 동안 유지한다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 방법에 의해 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 시트레이트 염 (형태 F)
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 화합물 (I)의 시트레이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는, 5.14 ± 0.2, 7.73 ± 0.2, 10.24 ± 0.2, 12.70 ± 0.2, 13.06 ± 0.2, 14.42 ± 0.2, 15.30 ± 0.2, 15.98 ± 0.2, 16.74 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 18.05 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 20.23 ± 0.2, 21.04 ± 0.2, 22.45 ± 0.2, 22.75 ± 0.2, 24.01 ± 0.2, 25.43 ± 0.2, 26.51 ± 0.2, 27.48 ± 0.2, 28.77 ± 0.2 및 29.71 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 F]. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 바람직하게는, 결정 형태는, 17.24 ± 0.2, 18.05 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 22.45 ± 0.2, 22.75 ± 0.2, 24.01 ± 0.2 및 25.43 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 F]. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4, 또는 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 6 또는 7개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 도 7에 도시되거나 또는 표 3에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 145℃ 내지 약 155℃, 약 165℃ 내지 약 200℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 약 146℃ 내지 약 152℃, 보다 바람직하게는 약 147℃ 내지 약 151℃의 온도에서 제1 최대 흡열 피크와, 약 170℃ 내지 약 195℃, 보다 바람직하게는 약 175℃ 내지 약 190℃에서 보다 넓은 제2 최대 흡열 피크를 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 8에 도시된 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 시트레이트 염의 결정 형태는 과포화 용액으로부터 수득된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트로부터 시트레이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 시트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 시트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I)을, 시트르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 시트레이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 화합물 (I)의 혼합물과 시트르산을 에틸 아세테이트 중에서 주위 온도에서 교반하는 단계, 이 혼합물을 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간 이상, 보다 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클(60℃/RT, 4시간)을 실시하는 단계, 형성되는 고체를 여과하는 단계, 상기 고체를 에틸 아세테이트로 세척하는 단계, 및 진공 하에 건조하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에서 보관한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 포스페이트 염 (형태 B 및 C)
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 포스페이트 염이다.
본 발명자들은 연구를 통해 결정 포스페이트 염이 결정화에 사용되는 용매에 따라 2종 이상의 다른 형태로 존재한다는 것을 발견하였다. 다음으로, 이들 2가지의 다른 형태들 각각은 수화된 형태 및 무수 형태로 존재하므로, 4가지 이상의 다른 결정 형태가 만들어진다. 주위 온도 및 습도에서, 2가지 형태들은 형태 B 및 형태 C로 지칭된다.
바람직한 일 구현예에서, 포스페이트 염은 프로판-2올로부터 결정화된다 (형태 B).
바람직한 다른 구현예에서, 포스페이트 염은 에탄올로부터 결정화된다 (형태 C).
결정 포스페이트 염 - 프로판-2-올 제조 (형태 B)
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 6.46 ± 0.2, 8.88 ± 0.2, 9.67 ± 0.2, 10.47 ± 0.2, 12.78 ± 0.2, 15.33 ± 0.2, 16.12 ± 0.2, 16.82 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 19.38 ± 0.2, 19.95 ± 0.2, 20.97 ± 0.2, 24.11 ± 0.2, 24.83 ± 0.2, 26.54 ± 0.2 및 28.11 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 B]. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.46 ± 0.2, 16.12 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 19.38 ± 0.2, 19.95 ± 0.2, 20.97 ± 0.2, 24.11 ± 0.2 및 24.83 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 B]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 6, 7 또는 8개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 도 11에 도시되거나 표 6에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 65℃ 내지 약 90℃ 및 약 114℃ 내지 약 130℃의 온도에서 최대 흡열 피크들이 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정 형태는 약 70℃ 내지 약 88℃, 보다 바람직하게는, 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서의 제1 최대 흡열 피크를 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정 형태는 약 118℃ 내지 약 125℃, 보다 바람직하게는, 약 120℃ 내지 약 125℃의 온도에서의 제2 최대 흡열 피크를 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 12에 도시된 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
본 발명은 무수 형태 및 수화된 형태의 결정 포스페이트 염을 포괄한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 포스페이트 염의 결정 형태는 석출에 의해 수득된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 프로판-2-올 용액으로부터 포스페이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 포스페이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 결정 포스페이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 프로판-2-올 및 인산 수용액을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 포스페이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 냉각 수조내에서 실온에서 프로판-2-올 중의 화합물 (I)의 교반 용액에, 인산 수용액을 첨가하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 방법은 상기 혼합물에 프로판-2-올을 추가로 첨가하는 단계, 형성되는 고체를 여과하기 전 적어도 1시간 동안 교반하는 단계, 상기 고체를 프로판-2-올로 세척하는 단계 및 진공 하에 건조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 고체는 진공 여과에 의해 분리된다.
바람직하게는, 인산 수용액은 85 % 용액(w/w)이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 포스페이트 염 - 에탄올 제조 (형태 C)
다른 바람직한 구현예에서, 결정은 6.49 ± 0.2, 8.91 ± 0.2, 9.75 ± 0.2, 10.52 ± 0.2, 13.03 ± 0.2, 15.44 ± 0.2, 16.27 ± 0.2, 17.85 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 20.02 ± 0.2, 21.11 ± 0.2, 22.80 ± 0.2, 24.92 ± 0.2, 28.33 ± 0.2 및 29.41 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 C]. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3 이상, 4 이상, 5 이상 또는 6 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.49 ± 0.2, 16.27 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 20.02 ± 0.2, 21.11 ± 0.2, 22.80 ± 0.2, 24.92 ± 0.2 및 29.41 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 C]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 6, 7, 8 또는 9개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 도 13에 도시되거나 표 5에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 66℃ 내지 약 90℃ 및 약 120℃ 내지 약 135℃의 온도에서 최대 흡열 피크들이 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정 형태는 약 70℃ 내지 약 88℃, 보다 바람직하게는, 약 80℃ 내지 약 87℃의 온도에서 제1 최대 흡열 피크를 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정 형태는 약 125℃ 내지 약 135℃, 보다 바람직하게는, 약 130℃ 내지 약 135℃의 온도에서 제2 최대 흡열 피크를 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 14에 도시된 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
본 발명은 무수 형태 및 수화된 형태의 결정 포스페이트 염을 포괄한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 포스페이트 염의 결정 형태는 석출에 의해 수득된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에탄올로부터 포스페이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 포스페이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 결정 포스페이트 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 에탄올 및 인산 수용액을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 포스페이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 냉각 수조내에서 실온에서 에탄올 중의 화합물 (I)의 교반 용액에, 인산 수용액을 첨가하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 방법은 형성되는 고체를 여과하기 전에 상기 혼합물을 실온에서 2시간 이상 교반하는 단계, 상기 고체를 에탄올로 세척하는 단계 및 진공 하에 건조하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 고체는 진공 여과에 의해 분리된다. 바람직하게는, 상기 고체는 진공 오븐에서, 예컨대 40℃ 이상의 온도에서 12시간 이상, 보다 바람직하게는 24시간 이상 건조한다.
바람직하게는, 인산 수용액은 85 % 용액(w/w)이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 L-타르트레이트 염
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 타르트레이트 염, 보다 바람직하게는, L-타르트레이트 염이다. 본 발명자들은 연구를 통해 타르트레이트 염이 2가지 이상의 상이한 형태로 존재한다는 것이 확인되었으며, 이하 형태 D 및 형태 E로 지칭된다.
L-타르트레이트 염 (형태 D)
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 3.82 ± 0.2, 7.57 ± 0.2, 8.12 ± 0.2, 10.53 ± 0.2, 11.39 ± 0.2, 12.00 ± 0.2, 13.54 ± 0.2, 15.15 ± 0.2, 16.35 ± 0.2, 16.88 ± 0.2, 17.37 ± 0.2, 18.51 ± 0.2, 18.98 ± 0.2, 19.77± 0.2, 21.06 ± 0.2, 22.70 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.66 ± 0.2 및 28.73 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다[형태 D]. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 3.82 ± 0.2, 7.57 ± 0.2, 15.15 ± 0.2, 16.88 ± 0.2, 19.77± 0.2, 22.70 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.66 ± 0.2 및 28.73 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 D]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 6, 7, 8 또는 9개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 도 3에 도시되거나 표 2에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 145℃ 내지 약 154℃, 보다 바람직하게는 약 148℃ 내지 약 153℃, 더 보다 바람직하게는, 약 150℃ 내지 약 152℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 4에 도시된 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 타르트레이트 염의 결정 형태는 석출에 의해 수득된다
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트의 용액으로부터 L-타르트레이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염의 결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-타르타르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 L-타르타르산, 화합물 (I) 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 1시간 이상, 보다 바람직하게는 2시간 이상 주위 조건 하에 교반하는 단계, 형성되는 석출물을 분리하는 단계, 이를 에틸 아세테이트를 세척하는 단계 및 진공 오븐에서 건조하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 석출물은 진공 여과에 의해 분리된다. 바람직하게는, 석출물은 12시간 이상, 보다 바람직하게는 24시간 이상 동안 40℃ 이상의 온도에서 건조한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
L-타르트레이트 염 (형태 E)
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 6.67 ± 0.2, 8.237± 0.2, 9.777 ± 0.2, 11.96 ± 0.2, 12.38 ± 0.2, 13.06 ± 0.2, 13.38 ± 0.2, 13.94 ± 0.2, 14.90 ± 0.2, 15.40 ± 0.2, 15.95 ± 0.2, 16.27 ± 0.2, 16.54 ± 0.2, 17.36 ± 0.2, 17.57 ± 0.2, 17.86 ± 0.2, 19.64 ± 0.2, 19.86 ± 0.2, 20.12 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 21.14 ± 0.2, 21.58 ± 0.2, 22.57 ± 0.2, 22.95 ± 0.2, 23.29 ± 0.2, 23.57 ± 0.2, 24.07 ± 0.2, 24.63 ± 0.2, 25.30 ± 0.2, 26.38 ± 0.2, 27.09 ± 0.2, 27.67 ± 0.2, 27.97 ± 0.2, 28.91 ± 0.2, 29.28 ± 0.2, 30.08 ± 0.2, 30.41 ± 0.2, 31.90 ± 0.2 및 34.49 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 (형태 E). 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 또는 6개 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 7, 8, 9, 10....38개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.67 ± 0.2, 13.06 ± 0.2, 13.38 ± 0.2, 14.90 ± 0.2, 17.36 ± 0.2, 17.57 ± 0.2, 19.64 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 23.57 ± 0.2 및 25.30 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 (형태 E). 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4, 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 도 1에 도시되거나 표 7에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 176℃ 내지 약 185℃, 보다 바람직하게는, 약 178℃ 내지 약 184℃, 보다 더 바람직하게는, 약 180℃ 내지 약 183℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 2에 도시된 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 형태 E L-타르트레이트 염은 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 화합물 (I)의 형태 D L-타르트레이트 염을 재결정화함으로써 수득된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 결정화하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, L-타르트레이트 염 (형태 E)은 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 재결정화된다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 형태 E L-타르트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-타르타르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 분리하는 단계;
(iii) 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 단계 (ii)에서 수득되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 재결정화하는 단계; 및
(iv) 상기 반응 혼합물로부터 결정 -타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
바람직하게는, 단계 (iii)는 단계 (ii)에서 수득되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)의 현탁물을 에탄올 중에서 형성하는 단계, 60℃ 이상으로 가열하는 단계, 이 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하는 단계, 및 상기 혼합물을 환류 가열하여 용액을 만드는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그런 후, 상기 용액을 여과하고 실온으로, 보다 바람직하게는 약 5-10℃/hour의 속도로 냉각시킨다. 바람직하게는, 제조되는 현탁물은 여과하여 고체를 취하기 전에 실온에서 12시간 이상 교반하고, 고체를 에탄올로 세척하고, 건조한다. 바람직하게는, 고체는 진공 오븐에서 50℃ 이상의 온도에서 12시간 이상, 보다 바람직하게는 24시간 동안 건조한다. 이러한 공정을 이하 "시드 무첨가(unseeded)" 공정이라고 한다.
바람직하게는, 에탄올 대 아세토니트릴의 비는 약 3:1 - 약 10:1이다. 보다 바람직하게는, 에탄올 대 아세토니트릴의 비는 4:1 또는 6:1이다. 보다 더 바람직하게는, 에탄올 대 아세토니트릴의 비는 4:1, 5:1 또는 6:1이다.
다른 구현예에서, 형태 E L-타르트레이트 염은 화합물 (I)의 형태 D L-타르트레이트 염과 화합물 (I)의 형태 E L-타르트레이트 염의 혼합물의 슬러리 전환으로 제조된다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 형태 E L-타르트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 전술한 방법으로 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 제조하는 단계;
(ii) 전술한 방법으로 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 제조하는 단계;
(iii) 에틸 아세테이트, 프로판-2-올, IMS 및 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 L-타르트레이트 염 (형태 D) 및 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 슬러리를 만드는 단계; 및
(iv) 상기 슬러리로부터 결정 L-타르트레이트(형태 E) 염을 분리하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (iii)에서의 슬러리는 L-타르트레이트 염 (형태 D) 50-99 중량%와 L-타르트레이트 염 (형태 E) 1-50 중량%로 구성된 혼합물이다. 보다 바람직하게는, 단계 (iii)에서의 슬러리는 L-타르트레이트 염 (형태 D)과 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 50:50 혼합물이다.
바람직하게는, 슬러리는 40℃ 이상, 보다 바람직하게는 45℃ 이상의 온도로 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간 이상 동안, 여과에 의해 고체를 분리하기 전에 가열하며, 고체를 분리하여, 이를 세척하고, 진공 하에 건조한다.
바람직한 일 구현예에서, 형태 E L-타르트레이트 염은 형태 E L-타르트레이트 염의 한가지 이상의 결정으로 시딩함으로써, 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 형태 D L-타르트레이트 염을 재결정화하여 수득한다.
즉, 일 측면은, 바람직하게는 형태 E L-타르트레이트 염의 한가지 이상의 결정을 이용하여 시딩하여, 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 형태 D L-타르트레이트 염을 재결정화하는 단계를 포함하는, 형태 E L-타르트레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 형태 E L-타르트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 전술한 방법으로 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 제조하는 단계;
(ii) 전술한 방법으로 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 제조하는 단계;
(iii) 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물에 단계 (i)에서 수득되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)를 용해하고, 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 시드로 첨가하는 단계; 및
(iv) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트(형태 E) 염을 분리하는 단계.
본 방법은 이하 "시드 첨가(seeded)" 공정이라고 한다. 이와 동일한 이러한 측면에 대한 바람직한 구현예는 상기 "시드 무첨가(unseeded)" 공정에서 언급된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 형태 E L-타르트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 전술한 방법으로 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 제조하는 단계;
(ii) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-타르타르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 수득되는 혼합물에 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 시드로 첨가하는 단계; 및
(iv) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
따라서, 일 측면은 에틸 아세테이트의 용액으로부터 결정 형태 E L-타르트레이트 염을 결정화하고, 바람직하게는 형태 E L-타르트레이트 염의 한가지 이상의 결정을 시드로 첨가하는 단계를 포함하는 형태 E L-타르트레이트 염의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 형태 E L-타르트레이트 염은 유리 염기 형태로 화합물 (I)로부터 제조된다. 바람직하게는, 형태 E L-타르트레이트 염은 유리 염기 형태의 화합물 (I)에 물/에탄올 중의 타르타르산 용액을 처리하고, 제조되는 혼합물을 전술한 방법들 중 임의의 한가지 방법에 의해 수득되는 형태 E L-타르트레이트 염의 결정을 시딩함으로써 수득된다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 일 구현예는 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 형태 E L-타르트레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 에탄올 중에 유리 염기 화합물 (I)을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 물/에탄올 중의 타르타르산 용액을 단계 (i)에서 수득되는 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(ii) 단계 (ii)에서 제조되는 반응 혼합물을 여과하는 단계;
(iii) 전술한 방법들 중 한가지 방법에 따라 제조되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 여과물에 시드로 첨가하는 단계; 및
(iv) 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
바람직하게는, 이러한 구현예에서, 단계 (i)에서 제조되는 반응 혼합물은 환류 가열된다. 바람직하게는, 물/에탄올 중의 타르타르산 용액은, 환류 온도로 유지되면서 첨가된다. 바람직하게는, 단계 (ii)는 70℃로 냉각하기 전에 상기 반응 혼합물을 폴리쉬 여과(polish filtering)하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 시드 결정을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키기 전에 적어도 1시간 동안 70℃ 이상의 온도에서 교반한다. 바람직하게는, 그런 후, 여과하기 전에 혼합물을 1시간 이상, 보다 바람직하게는 2시간 이상 동안 교반한다. 바람직하게는, 여과 단계에서 수득되는 산물은 에탄올로 세척하고, 건조한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 벤젠설폰산 염 (형태 G)
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 벤젠설포네이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 5.72 ± 0.2, 11.45 ± 0.2, 11.79 ± 0.2, 15.56 ± 0.2, 16.57 ± 0.2, 18.04 ± 0.2, 19.14 ± 0.2, 20.02 ± 0.2, 21.05 ± 0.2, 22.80 ± 0.2, 23.16 ± 0.2, 24.44 ± 0.2, 25.40 ± 0.2 및 28.74 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 G]. 보다 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13개 또는 그 이상의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 바람직하게는, 결정 형태는 15.56 ± 0.2, 16.57 ± 0.2, 18.04 ± 0.2, 20.02 ± 0.2, 21.05 ± 0.2, 22.80 ± 0.2, 23.16 ± 0.2 및 24.44 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 G]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 도 9에 도시되거나 표 4에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 145℃ 내지 약 155℃, 보다 바람직하게는, 약 146℃ 내지 약 154℃, 보다 더 바람직하게는, 약 147℃ 내지 약 154℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 10에 도시된 바에 따른 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 벤젠설폰산 염의 결정 형태는 과포화 용액으로부터 수득된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)의 용액으로부터 벤젠설폰산 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 벤젠설폰산 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 벤젠설폰산 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 벤젠설폰산 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 벤젠설폰산 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 24시간 이상 동안 주위 온도에서 MTBE 중에서 화합물 (I) 및 벤젠설폰산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그런 후, 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간 이상, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클(60℃/RT, 4시간)을 실시하며, 그렇게 형성되는 고체를 여과하고, 고체를 MTBE로 세척한 다음 진공 하에 건조한다. 보다 바람직하게는, 혼합물을 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 하이드로클로라이드 염 (형태 H)
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 하이드로클로라이드 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 5.6 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.5 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.5 ± 0.2, 25.8 ± 0.2, 26.4 ± 0.2 및 29.1 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 H]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4... 22 또는 23개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 19에 도시되거나 표 8에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 개시 온도 약 51℃, 약 84℃, 약 97℃ 내지 약 144℃의 온도에서 흡열 피크들이 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)로부터 하이드로클로라이드 염 (형태 H)을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염(형태 H)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 하이드로클로르산 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 하이드로클로르산 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 주위 온도에서 MTBE 중에 화합물 (I) 및 하이드로클로르산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 그런 후 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클 (40℃/RT, 4시간)을 수행한 다음, 형성되는 고체를 여과하고, 고체를 MTBE로 세척한 다음 진공 하에 건조한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 하이드로클로라이드 염 (형태 I)
다른 바람직한 구현예에서, 하이드로클로라이드 염의 결정 형태는 4.9 ± 0.2, 6.4 ± 0.2, 7.5 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 14.4 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 23.4 ± 0.2 및 25.7 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 I]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 20에 도시되거나 표 9에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 98℃ 내지 약 130℃의 개시 온도에서 흡열 피크들이 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트로부터 하이드로클로라이드 염 (형태 I)을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (형태 I)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로클로르산 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 하이드로클로르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 하이드로클로르산 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 주위 온도에서 에틸 아세테이트 중에서 화합물 (I)와 하이드로클로르산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 그런 후 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클 (40℃/RT, 4시간)을 수행한다. 바람직하게는, 형성되는 고체를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공 하에 건조한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 하이드로브로마이드 염 (형태 J)
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 하이드로브로마이드 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.4 ± 0.2, 7.2 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 14.4 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 21.4 ± 0.2 및 25.5 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 J]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 21에 도시되거나 표 10에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 약 138℃의 온도에서 개시되는 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트로부터 하이드로브롬산 (형태 J) 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로브롬산 염 (형태 J)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로브롬산 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 하이드로브롬산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 하이드로브롬산 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 주위 온도에서 에틸 아세테이트 중에서 화합물 (I)와 하이드로브롬산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 그런 후 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클 (40℃/RT, 4시간)을 수행한다. 바람직하게는, 형성되는 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공 하에 건조한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 하이드로브로마이드 염 (형태 K)
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태 약 51℃ 및 90℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 5.7 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 26.0 ± 0.2 및 28.1 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 K]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 28에 도시되거나 표 17에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 29에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면은 7일 동안 75% 이상의 상대 습도, 40℃ 이상의 온도에 형태 J 하이드로브롬산 염을 두는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로브롬산 염 (형태 K)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 하이드로브롬산 염(형태 K)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 하이드로브롬산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 하이드로브롬산 염 (형태 J)을 분리하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)의 결정 하이드로브롬산 염 (형태 J)을 40℃/75 % RH에 두어, 결정 하이드로브롬산 염 (형태 K)을 제조하는 단계.
바람직하게는, 단계 (iii)는 장기간, 보다 바람직하게는 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간 동안, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안, 보다 더 바람직하게는 7일 이상 결정 하이드로브롬산 염 (형태 J)을 저장하는 단계를 포함한다. 결정 산물을 그런 후 여과하고, 세척한 다음 진공 하에 건조된다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 메실레이트 염 (형태 L)
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 메실레이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.3 ± 0.2, 7.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 14.6 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.6 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 22.6 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, 25.5 ± 0.2, 26.1 ± 0.2, 27.5 ± 0.2, 29.1 ± 0.2, 29.7 ± 0.2 및 30.3 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 L]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5... 25개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 22에 도시되거나 표 11에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 126℃의 개시 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 30에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 TBME로부터 메실레이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 메실레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 메실레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 메탄설폰산 및 TBME를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 메실레이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 12시간 이상, 보다 바람직하게는 16시간 이상 또는 24시간 이상 동안 주위 온도에서 TBME 중에 화합물 (I)과 메탄설폰산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그런 후, 혼합물을 40℃ 이상으로 가열한 후, 1시간 이상 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반한다. 바람직하게는, THF를 상기 혼합물에 첨가하여 다시 2시간 이상 동안 계속 교반한다. 바람직하게는, 그런 후, 혼합물을 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클 (40℃/RT, 4시간)을 수행한다. 바람직하게는, TBME를 혼합물에 첨가하고, 제조되는 고체를 여과하고, 이를 TBME로 세척 및 진공 하 건조한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 말리에이트 염 (형태 M)
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 말리에이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 3.8 ± 0.2, 7.6 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 22.6 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 27.2 ± 0.2, 27.9 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 29.9 ± 0.2, 30.2 ± 0.2, 31.7 ± 0.2, 32.7 ± 0.2 및 33.2 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 M]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6... . 또는 28개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 23에 도시되거나 표 12에 열거된에 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 116 ℃의 개시 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 31에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 TBME로부터 말리에이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 말리에이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 말리에이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 말레산 및 TBME을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 말리에이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 12시간 이상, 보다 바람직하게는 16시간 이상 동안 주위 온도에서 TBME 중에 화합물 (I)과 말레산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그렇게 형성되는 고체를 여과하고, TBME로 세척한 다음, 진공 하 건조한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 겐티세이트 몇 (형태 O)
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 겐티세이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.32 ± 0.2, 12.16 ± 0.2, 12.45 ± 0.2, 13.13 ± 0.2, 14.41 ± 0.2, 14.83 ± 0.2, 16.37 ± 0.2, 17.12 ± 0.2, 18.79 ± 0.2, 19.49 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 23.37 ± 0.2 및 23.77 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 O]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 24에 도시되거나 표 13에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 92℃의 온도에서 개시되는 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 32에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 아세토니트릴로부터 겐티세이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 겐티세이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 겐티세이트 염을 결정 형태(결정 O) 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 겐티스산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 반응 혼합물로부터 화합물 (I)의 겐티세이트 염을 분리하는 단계;
(iii) 아세토니트릴로부터 단계 (ii)에서 형성되는 겐티세이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 주위 온도에서 에틸 아세테이트 중에 화합물 (I)과 겐티스산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 그런 후 24시간 이상, 보다 바람직하게는 48시간, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안 가열/냉각 사이클 (40℃/RT, 4시간)을 수행한다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 가열/냉각 사이클 동안에 교반기에 둔다. 바람직하게는, 그런 후, 혼합물을 24 시간 이상 동안 약 5℃로 냉각시킨 다음 24시간 이상 동안 약 -18℃까지 냉각시킨다. 바람직하게는, 단계 (ii)에서 형성되는 겐티세이트 염은 진공 하에 건조시킨 다음 아세토니트릴로부터 결정화된다. 보다 바람직하게는, 아세토니트릴이 단계 (ii)에서 형성된 겐티세이트 염에 첨가되며, 혼합물은 6시간 이상 동안 약 26℃에서 교반기에 보관된다. 바람직하게는, 그런 후, 혼합물을 적어도 12 또는 16시간 동안 5℃로 냉각시키고, 24시간 이상 동안 -18℃로 냉각시킨다. 바람직하게는 화합물 (I)의 결정 겐티세이트 염은 아세토니트릴의 느린 증발에 의해 수득된다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 퓨마레이트 염 (형태 P)
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 퓨마레이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 3.8 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.8 ± 0.2, 24.1 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 25.3 ± 0.2, 26.7 ± 0.2, 27.9 ± 0.2 및 28.9 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 P]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7... 또는 26개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 25에 도시되거나 표 14에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 140℃의 개시 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 33에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에틸아세테이트로부터 퓨마레이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 퓨마레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 퓨마레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), 퓨마르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 퓨마레이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 주위 온도에서 에틸 아세테이트 중에 화합물 (I)과 퓨마르산의 혼합물을 교반하는 단계, 및 12시간 이상, 보다 바람직하게는 16시간 이상 동안 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그렇게 형성되는 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공 하 건조한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 L-말레이트 염 (형태 Q)
바람직한 일 구현예에서, 화합물 (I)의 결정 형태는 L-말레이트 염이다.
바람직하게는, 결정 형태는 6.7 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 24.9 ± 0.2 및 25.7 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 Q]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7... 또는 19개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 26 도시되거나 표 15에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 81℃의 온도에서 개시하는 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 34에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트로부터 L-말레이트 염을 결정화하는 단계를 포함하는 화합물 (I)의 L-말레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 L-말레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-말산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-말레이트 염을 분리하는 단계.
바람직하게는, 본 방법은 적어도 24시간 동안 주위 온도에서 에틸 아세테이트 중에 화합물 (I)과 L-말산의 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 그런 후, 혼합물을 약 40℃로 가열하여 1시간 이상 교반하고, 실온으로 냉각 후 12시간 동안 교반한다. 바람직하게는, 그런 후, 혼합물을 72시간 이상 동안 약 5℃로 냉각시킨 다음 30시간 이상 동안 약 -18℃로 냉각시킨다. 바람직하게는, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성되는 고체를 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공 하 건조한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
결정 L-말레이트 염 (형태 R)
다른 바람직한 구현예에서, 결정 형태는 6.77 ± 0.2, 9.85 ± 0.2, 12.19 ± 0.2, 13.36 ± 0.2, 13.59 ± 0.2, 14.15 ± 0.2, 15.88 ± 0.2, 16.44 ± 0.2, 17.33 ± 0.2, 17.75 ± 0.2, 19.73 ± 0.2, 20.11 ± 0.2, 20.50 ± 0.2, 20.84 ± 0.2, 21.30 ± 0.2, 22.23 ± 0.2, 23.27 ± 0.2, 23.83 ± 0.2, 24.19 ± 0.2, 24.61 ± 0.2, 25.18 ± 0.2, 25.67 ± 0.2, 26.03 ± 0.2, 26.31 ± 0.2, 26.91 ± 0.2, 27.78 ± 0.2, 28.76 ± 0.2, 31.11 ± 0.2, 32.35 ± 0.2 및 33.24 ± 0.2로부터 선택되는 2[θ] 값에서 2개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 피크를 특징으로 한다 [형태 R]. 보다 더 바람직하게는, 결정 형태는 전술한 회절 피크들 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7... 또는 30개의 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 도 27에 도시되거나 표 16에 열거된 패턴들의 피크 위치들과 피크 위치가 실질적으로 일치되는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
바람직하게는, 결정 형태는 약 104℃의 온도에서 개시하는 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정 형태는 실질적으로 도 35에 도시된 바에 따른 DSC/TGA 기록선을 특징으로 한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 7일간 상대 습도 75% 이상 및 40℃ 이상의 온도에 L-말레이트 염 (형태 Q)을 두는 단계를 포함하는, 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 R)을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 L-말레이트 염을 결정 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-말산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-말레이트 염 (형태 Q)을 분리하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 결정 L-말레이트 염 (형태 Q)을 40℃/75 % RH에서 결정화하여, 결정 L-말레이트 염 (형태 R)을 형성시키는 단계.
바람직하게는, 단계 (iii)는 장기간, 바람직하게는 24시간 이상 동안, 보다 바람직하게는 48시간 동안, 보다 더 바람직하게는 72시간 동안, 보다 더더 바람직하게는 7일 이상 동안 결정 하이드로브롬산 염(형태 J)을 보관하는 단계를 포함한다. 그런 후, 결정 산물을 여과, 세척 및 진공 하 건조한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 방법으로 수득가능한 또는 수득되는 산물에 관한 것이다.
치료학적 용도
화합물 (I)은 사이클린 의존적인 키나제, 증식 조절, 전사 및 세포골격 구조화에 대해 강력한 저해 활성을 나타내는 것으로 입증되고 있으며, 그에 따라 이 화합물은 증식성 장애(예, 암 및 탈모증), 면역 매개 장애 및 염증 장애(예, 이식 편대 숙주 질환(GvHD), 이식 거부 반응 및 건선), 자가면역 장애 및 자가면역 매개 장애(예, 하시모토 갑산성염, 악성 빈형, 애디슨 질환, 1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 근염, 소그렌 증후군, 약물 유발성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 라이터 증후군 및 그레이브 질환, 심상성 천포창), 신장 장애(예, 사구체 신염 및 다낭성 신장병), 심혈관 장애(예, 재협착증 및 심근증), 안과적 장애(예, 녹내장, 삼출성 노화 관련 황반 변성 및 증식성 당뇨병성 망막증), 신경퇴행성 장애(예, 알츠하이머 질환 및 뇌졸증), 정신 장애(예, 양극성 장애), 바이러스서 장애(예, 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV), 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형(HSV-1), 인간 면역결핍성 바이러스 1형(HIV-1) 및 바리셀라 조스터(varicella zoster) 바이러스(VZV)), 대사성 장애(2형 당뇨병, 당뇨병성 신경병증) 및 호흡기 장애(특발성 폐 섬유증, 낭성 섬유증 및 만성 폐색성 폐 장애)의 치료 사용될 것으로 여겨진다.
즉, 본 발명의 일 측면은 의약제로서 사용하기 위한 전술한 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 증식성 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 사용하기 위한 전술한 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 증식성 장애의 예방 또는 치료용 약제 제조에 있어서의 전술한 결정 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 결정 형태를 약리학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 개체는 온혈 동물, 보다 바람직하게는 인간이다.
본원에서, "약제의 제조"라는 표현은 추가적인 항증식성 물질에 대한 스크리닝 프로그램 또는 이러한 약제의 제조에 있어 임의의 단계에서의 사용을 비롯하여 약제로서 직접적인 전술한 한가지 이상의 형태의 사용을 포함한다.
본원에서, 본 발명의 범위에 속하는 항증식성 효과는 시험관내 전 세포 분석에서 세포 증식을 저해하는 능력에 의해 입증될 수 있다. 이러한 분석을 이용하여 화합물이 본 발명의 측면에 따른 항증식성 물질인지를 결정할 수 있다.
바람직한 일 구현예는 증식성 장애의 치료에 있어 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 증식성 장애는 암 또는 백혈병이다. 용어 증식성 장애는 광의적으로는 본원에서 세포 주기의 조절이 요구되는 임의의 장애, 예를 들어 재협착증 및 심근증과 같은 심혈관 장애, 다낭성 신장병과 같은 유전적 증식성 질환을 포괄하는 의미이다.
바람직한 일 구현예에서, 증식성 장애는 고형 종양이다.
다른 바람직한 구현예에서, 증식성 장애는 조혈암이다. 바람직하게는, 조혈암은 백혈병이며, 보다 바람직하게는, 진행성 백혈병 또는 골수 형성 이상 증후군(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다.
다른 바람직한 구현예에서, 증식성 장애는 사구체 신염, 류마티스 관절염, 건선 및 만성 폐색성 폐 장애로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 안과적 장애들을 치료하기 위한 약제 제조에 이용가능하다. 바람직하게는, 안과적 장애는 녹내장, 삼출성 노화 관련 황반 변성(AMD) 또는 증식성 당뇨병성 망막증(PDR)이다.
약학 조성물
본 발명의 결정 형태를 약제로 바람직하게는 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제제로서 사용하는 경우, 결정 형태는 단독으로 투여되거나 또는 적절한 약리학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 희석제(들) 및/또는 담체(들)과 결정 형태와의 혼합물로서 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면면은 전술한 결정 형태와, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피(예, 건선의 경우) 또는 비경구 투여를 위한, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 주사제, 연고제, 용액제, 현탁제, 에어로졸제, 트로키제 등과 같은 단위 투약(unit dosage) 형태일 수 있다.
약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실무에 따라 선택될 수 있다. 약학 조성물은, 담체 부형제 또는 희석제와 더불어, 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 인간 또는 동물에 대한 용법에서의 인간 및 수의학적 의약품일 수 있다.
약학 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 교정제(corrigent), 현탁화제, 희석제 및 용매와 같은 첨가제를 이용함으로써 공지 방식으로 제조할 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물의 다양한 상이한 형태들에 대해 그러한 적합한 부형제들의 예들은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller에서 확인할 수 있다. 부형제의 예는 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, 알파-전분, 덱스트린, 카르복시 메틸전분과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로스, 치환도가 낮은 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸-셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 상호-가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 아카시아; 덱스트란; 풀룰란; 라이트 규산 무수화물 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트와 같은 실리케이트 유도체; 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트 유도체; 칼슘 카보네이트와 같은 카보네이드 유도체; 칼슘 설페이트와 같은 설페이트 유도체 등을 포함한다.
치료학적 용도에 있어 허용가능한 담체 또는 희석제는 약학 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 적정 담체의 예로는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적정 희석제의 예로는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다.
붕해제의 예로는 앞서 언급된 부형제, 화학적으로 개질된 전분 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 소듐 크로스-카멜로스, 소듐 카르복시메틸전분, 가겨된 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
약학 조성물에 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향제가 제공될 수 있다. 보존제의 예로는 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁화제 역시 사용될 수 있다.
안정화제의 예로는 파라-하이드록시벤조산 에스테르 유도체, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤; 알코올 유도체, 예컨대 클로로부타놀, 벤질 알코올, 페네틸 알코올; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀 유도체, 예로 페놀, 크레졸; 티메로살; 아세트 무수화물; 소르브산; 또는 등을 포함한다.
교정제의 예로는, 본래 사용되는, 감미제, 산성화제(souring agent) 및 향신료 또는 등을 포함한다.
용매의 예로는 물, 에탄올, 글리세린 등을 포함한다.
적정 결합제의 예로는 전술한 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 매크로골; 또는 등, 전분, 천연 당류, 예컨대 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예로 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
윤활제의 예로는 탈크; 스테아르산; 금속 스테아레이트 유도체, 예로 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트; 콜로이드형 실리카; 비감(veegum); 왁스, 예로 밀랍 또는 경랍; 붕소산; 글리콜; 카르복시산 유도체, 예로, 퓨마르산, 아디픽산; 소듐 카르복실레이트, 예로 소듐 벤조에이트; 설페이트, 예로 소듐 설페이트; 루신; 라우릴 설페이트, 예로 소듐 라우릴 설페이트 또는 마그네슘 라우릴 설페이트; 규산 유도체, 예로 규산 무수화물, 규산 수화물; 부형제로서 전술한 전분 유도체; 소듐 올리에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 또는 등을 포함한다.
투여
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 질, 비경구, 근육내, 복막내, 동맥내, 강내(intrathecal), 기관지내, 피하, 진피내, 정맥내, 코, 볼 또는 설하 투여 경로로 설계될 수 있다.
경구 투여를 위해, 압축 정제, 환제, 정제, 젤제(gellules), 점적제 및 캡슐제로 특수 제조된다. 바람직하게는, 이들 조성물은 활성 성분을 1회 용량(dose) 당 1 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 100 mg을 포함한다.
다른 투약 형태들로는, 정맥내, 동맥내, 강내, 피하, 진피내, 복막내 또는 근육내로 투여될 수 있으며, 무균 또는 멸균가능한 용액으로 제조되는, 용액제 또는 에멀젼제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은, 또한, 좌제, 페서리제, 현탁제, 에멀젼제, 로션제, 연고제, 크림제, 젤제, 스프레이제, 용액제 또는 더스팅 산제의 형태일 수 있다.
경피 투여의 다른 수단은 피부 패치를 사용하는 것이다. 예컨대, 활성 성분은 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼 또는 액체 파라핀으로 구성된 크림으로 병합할 수 있다. 또한, 활성 성분은 1 내지 10 중량%의 농도로 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기제로 구성된 연고에 필요에 따라 그러한 안정화제 및 보존제와 함께 투입할 수 있다.
주사용 형태들은 1회 용량 당 활성 성분을 10 - 1000 mg, 바람직하게는 10 - 250 mg으로 포함할 수 있다.
조성물은 단위 제형 형태, 즉 단위 용량을 포함하는 개별 포션의 형태, 또는 다중 또는 서브-유닛의 단위 용량으로 제형화될 수 있다.
투여량(Dosage)
화합물 (I)의 결정 형태의 용량은 환자의 증상, 체중 및 연령과 같은 인자에 따라 결정될 수 있다. 적정 투여량 수준은 0.1 mg (바람직하게는 1 mg)/일 내지 100 mg (바람직하게는 50 mg)/일이다. 식 (I)의 화합물의 결정 형태는 단일 단위 투약으로 투여하거나, 또는 적절한 경우 투여량은 환자의 증상에 따라 하루 종애 1회 내지 수회로 투여되는 적절한 서브유닛으로 분할될 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면 과도한 실험 없이도 개체에 투여할 본 조성물들 중 어느 조성물의 적정 용량을 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로, 의사는 개별 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사적 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식, 투여 시기, 배출율, 약물 병용, 특정 증상의 중증도 및 개체의 실시 중인 요법 등의 다양한 인자에 따라 결정될 것이다. 본원에 언급된 투여량은 평균적인 경우에 대한 예이다. 물론 더 높거나 낮은 투여량 범위가 유용한 각 경우들도 있을 수 있으며, 그러한 범위 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 하기 도면을 참조하여 더욱 설명된다.
도 1은 실시예 5.2에서 수득되는 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염의 형태 E의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 PANalytical 회절계를 이용한 결정 산물의 조사에 의해 수득할 수 있었다.
도 2는 PerkinElmer DSC4000을 가열 속도 20℃.min-1로 이용하여 수득한, 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염의 형태 E의 DSC 써모그램이다. 최고 피크는 182.40℃에서 관찰된다.
도 3은 실시예 4에서 수득되는 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염의 형태 D의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS C2 GADDS를 이용한 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 4는 Mettler DSC823e를 가열 속도 20℃.min-1로 이용하여 실시예 4에서 수득되는, 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염의 형태 D의 DSC 써모그램이다. 최고 피크는 151.83℃에서 관찰된다.
도 5는 실시예 1에서 수득되는 화합물 (I)의 결정 유리 염기 (형태 A)의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 PANalytical 회절계를 이용한 결정 산물의 조사에 의해 수득할 수 있었다.
도 6은 PerkinElmer Pyris 6를 가열 속도 20℃.min-1로 이용하여 실시예 1에서 수득되는, 화합물 (I)의 결정 유리 염기 (형태 A)의 DSC 써모그램(하위 기록선)이다 (최고 피크는 137.63℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Pyris 1 TGA를 가열 속도 20℃.min-1로 이용하여 측정한 동일 염의 TGA이다. 250℃까지 유의한 중량 감소는 관찰되지 않았고, 369.39℃에서 관찰을 개시하였다.
도 7은 실시예 2에서 수득되는 화합물 (I)의 시트레이트 염 (형태 F)의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS C2 GADDS를 이용한 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 8은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃.min-1로 이용하여 실시예 2에서 수득한, 화합물 (I)의 시트레이트 염 (형태 F)의 DSC 써모그램(하위 기록선)이다 (최고 피크는 150.83℃ 및 187.83에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 9는 실시예 3에서 수득되는 화합물 (I)의 벤젠설폰산 염 (형태 G)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS C2 GADDS를 이용한 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 10은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 3으로 수득되는, 화합물 (I)의 벤젠설폰산 염 (형태 G)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 153.00에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 11은 실시예 7에서 수득되는 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 B)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS C2 GADDS에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 12는 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 실시예 7에서 수득되는 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 B) 형태 1에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)이다 (최고 피크는 84.95 및 123.93에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 13은 실시예 6에서 수득되는 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 C)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS C2 GADDS를 이용한 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 14는 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 실시예 6에서 수득되는 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 C)의 형태 2에 대한 DSC 써모그램이다 (최고 피크는 86.50 및 132.17에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 15는 히든 이소케마 수분 흡수 분석기를 이용하여 측정한 형태 A의 등온선(중량 변화 % 대 RH %)을 나타낸다.
도 16은 형태 A의 중량 변화율(%) 대 시간 및 상대 습도 %의 카이네틱 플롯이다.
도 17은 GVS 후 형태 A의 XRPD 분석 결과를 나타낸다.
도 18은 용해도 실험 전 및 후의 형태 A의 XRPD 분석 결과를 나타낸다.
도 19는 실시예 8에서 수득되는 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염(형태 H)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 20은 실시예 9에서 수득되는 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염(형태 I)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 21은 실시예 10에서 수득되는 화합물 (I)의 하이드로브로마이드 염 (형태 J)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 22는 실시예 12에서 수득되는 화합물 (I)의 메실레이트 염 (형태 L)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 23은 실시예 13에서 수득되는 화합물 (I)의 말리에이트 염 (형태 M)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 24는 실시예 15에서 수득되는 화합물 (I)의 겐티세이트 염 (형태 O)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 25는 실시예 16에서 수득되는 화합물 (I)의 퓨마레이트 염 (형태 P)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 26은 실시예 17에서 수득되는 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 Q)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 27는 실시예 18에서 수득되는 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 R)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 28는 실시예 11에서 수득되는 화합물 (I)의 브로마이드 염 (형태 K)에 대한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 회절 패턴은 Bruker AXS D8 Advance에서의 결정 산물의 조사에 의해 수득하였다.
도 29는 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 11로 수득되는 화합물 (I)의 HBr 염 (형태 K)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 74 및 95℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 30은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 12로 수득되는 화합물 (I)의 메실레이트 염(형태 L)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 132℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 31은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 13으로 수득되는 화합물 (I)의 말리에이트 염(형태 M)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 123℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 32는 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 15으로 수득되는 화합물 (I)의 겐티세이트 염 (형태 O)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 99℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 33은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 16으로 수득되는 화합물 (I)의 퓨마레이트 염 (형태 P)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 143℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 34은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 17로 수득되는 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 Q)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 92℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 35는 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 18로 수득되는 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 R)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 114℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 36은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 8로 수득되는 화합물 (I)의 HCl 염 (형태 H)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 68, 87, 104 및 148℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 37은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 9로 수득되는 화합물 (I)의 HCl 염 (형태 I)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 120 및 139℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
도 38은 Mettler DSC823e를 가열 속도 10℃/min으로 이용하여, 실시예 10으로 수득되는 화합물 (I)의 HBr 염 (형태 J)에 대한 DSC 써모그램(하위 기록선)을 나타낸 것이다 (최고 피크는 142℃에서 관찰됨). 상위 기록선은 Mettler TGA/SDTA 851e를 가열 속도 10℃/min으로 이용한 동일 염에 대한 TGA 분석을 나타낸다.
본 발명은 아래 비제한적인 실시예들을 참조하여 더욱 설명된다.
실시예
장치 및 방법에 대한 상세한 내용
X선 분말 회절 (XRPD)
본원에서 언급되는 모든 XRPD 패턴들은 구리 K-알파 조사를 이용하여 수득한다. 본원에서, 첨부된 명세서, 도면 또는 표에 기술된 XRPD 값들은 대략적인 수치이다. 표에 열거된 XRPD 수치에 대해 언급하는 경우, 이는 피크 크기(peak intensity) 등의 표에 열거된 임의의 다른 매개변수들과는 독립적으로 2-θ 값을 지칭한다.
포스페이트 (형태들 B, C), 시트레이트 (형태 F), 벤젠설폰산 (형태 G) 및 L-타르트레이트 (형태 D) 염들에 대한 XRPD는 후술한 바와 같이 Bruker AXS C2 GADDS 회절계를 이용하여 수행하였다.
하이드로클로라이드 (형태 H, I), 하이드로브로마이드 (형태 J, K), 메실레이트 (형태 L), 말리에이트 (형태 M), 겐티세이트 (형태 O), 퓨마레이트(형태 P), 및 L-말레이트 (형태 Q, R) 염들에 대한 XRPD는 후술한 바와 같이 Bruker AXS D8 Advance 회절계를 이용하여 수행하였다. 유리 염기 (형태 A) 화합물 (I) 및 L-타르트레이트 염 (형태 E)에 대한 XRPD는 후술한 바와 같이 PANalytical 회절계를 이용하여 수행하였다.
Bruker AXS C2 GADDS
X선 분말 회절 패턴은, Bruker AXS C2 GADDS 회절계 상에서, Cu K 알파 방사선 조사 (40 kV, 40 mA), 자동화된 XYZ 스테이지, 자동-샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경 및 HiStar 2차원 면적 검출기를 이용하여 수집하였다. X선 광학은 0.3 mm의 핀홀 콜리메이터와 조합된 단일 Gobel 다층 거울로 구성된다. 빔 확산(beam divergence), 즉 샘플에 대한 X 선 빔의 유효 크기(effective size)는 약 4 mm이었다. θ-θ 연속 스캔 모드를, 3.2°-29.7°의 유효한 2θ 범위를 제공하는 20 cm 간격의 샘플 검출기로 적용하였다. 전형적으로, 샘플은 120초간 X선 빔에 노출시킨다. 데이타 수집용 소프트웨어는 WNT 4.1.16용 GADDS였으며, 데이타는 Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 이용하여 분석 및 제시하였다.
Bruker AXS D8 Advance
X선 분말 회절 패턴은 Bruker D8 회절계에서, Cu Ka 방사선 조사 (40kV, 40mA), θ-2θ 측각기 및 V4 발산(divergence) 및 수광 슬릿(receiving slit), Ge 단색광분광기 및 Lynxeye 검출기를 이용하여 수집하였다. 장치는 공인된 Corundum standard (NIST 1976)을 이용하여 성능을 체크한다. 데이타 수집용 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0이었고, 데이타는 Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 이용하여 분석 및 제시하였다. 달리 언급되지 않은 한, 본 장치로 수집한 XRPD 패턴들을 사용하여 XRPD 피크 리스트를 작성하였다.
샘플들은 제공되는 분말을 이용하여 평판 시료로서 주위 조건 하에서 수행하였다. 샘플 약 10 mg을 캐비티 컷(cavity cut) 안으로 폴리시드 제로-백그라운드 (510) 실리콘 웨이퍼로 조심스럽게 팩킹하였다. 샘플은 분석하는 동안에 자체 평면으로 회전시켰다. 데이타 수집에 대한 상세 내역은 다음과 같다:
- 각도 범위: 2 - 42 °2θ
- 스텝 크기: 0.05 °2θ
- 수집 시간: 0.5 초/단계
주위 조건들
주위 조건 하에 사용하는 샘플들은 분쇄없이 수용되는 분말을 이용하여 평판 시편으로 제작하였다. 샘플 약 1-2 mg을 유리 슬라이드 위에서 살짝 눌러 평평한 표면을 만들었다.
비-주위 조건들
비-주위 조건 하에 사용하는 샘플들은 화합물을 가열 처리하면서 실리콘 웨이퍼 상에 배치하였다. 그런 후, 샘플을 ca. 10 ℃.min-1으로 적정 온도로 가열한 후, 데이타 수집 개시전 ca 1 분간 동일 온도로 유지시켰다.
PANalytical X'Pert PRO
X선 분말 회절 패턴은 PANalytical 회절계에서 Cu K알파 방사선 조사 (45kV, 40mA), 측각기, 포커싱 거울, 발산 슬릿 (1/2''), 입사 및 발산 빔(4mm) 둘다에서의 솔러 슬릿(soller slit) 및 PIXcel 검출기를 이용하여 수집하였다. 데이타 수집용 소프트웨어는 X'Pert Data Collector, version 2.2f를 사용하였고, 데이타는 X'Pert Data Viewer, version 1.2d를 이용하여 제시하였다.
샘플들은 주위 조건 하에 수행하고, 제공받은 분말 샘플을 이용하여 transmission foil XRPD에 의해 분석하였다. 샘플 약 2-5 mg을 폴리이미드(Kapton, 두께 12.7 ㎛) 필름 위에 유지된 96 포지션 샘플 플레이트 위에 두었다. 데이타는 연속 스캔(스캔 0.146 °/s)으로 3 - 40° 2 범위에서 수집하였다. 샘플들은 데이타를 수집하는 전 과정 동안에 2 mm.s-1의 속도로 x 평면에서 ± 2 mm로 진동시켜, 입자 샘플링을 최대화하고, 바람직한 오리엔테이션 효과를 최소화하였다.
핵 자기 공명 (NMR)
1H NMR 스펙트럼은 자동 샘펄러가 장착된 Bruker 400MHz 장치에서 수집하였고, DRX400 콘솔로 조절하였다. 자동화된 실험은 표준 Bruker 참조 실험(Bruker loaded experiment)들을 이용하여 Topspin v 1.3 (patch level 8)으로 운영하고, ICONNMR v4.0.4 (build 1)로 획득하였다. 비-통상적인 스펙트로스코피를 위해, 데이타는 Topspin만 사용하여 획득하였다. 샘플은 달리 언급되지 않은 한 d6-DMSO 중에 준비하였다. 오프라인 분석은 ACD SpecManager v 9.09 (build 7703)를 이용하여 수행하였다.
시차 주사 열량법 (DSC)
포스페이트 (형태 B, C), 시트레이트 (형태 F), 벤젠설포네이트 (형태 G), L-타르트레이트 (형태 D), 하이드로클로라이드 (형태 H 및 I), 하이드로브로마이드 (형태 J 및 K), 메실레이트 (형태 L), 말리에이트 (형태 M), 겐티세이트 (형태 O), 퓨마레이트 (형태 P), L-말레이트 (형태 Q 및 R) 염들에 대한 DSC 실험은 후술되는 바와 같이 Mettler DSC 823e를 이용하여 수행하였다.
유리 염기(형태 A) 화합물 (I)에 대한 DSC 실험은 후술한 PerkinElmer Pyris 6 DSC를 이용하여 수행하였다.
L-타르트레이트 염 (형태 E)에 대한 DSC 실험은 후술한 PerkinElmer DSC 4000 DSC를 이용하여 수행하였다.
Mettler DSC 823e
DSC 데이타는 50 포지션 자동 샘플러가 장착된 Mettler DSC 823e에서 수집하였다. 이 장치는 허가된 인듐을 이용하여 에너지와 온도에 대해 보정하였다. 전형적으로, 핀홀형의 알루미늄 팬에서, 각 샘플 0.5-3 mg을 10℃.min-1의 속도로 25℃에서 350℃로 승온시켰다. 샘플 전체에 대해 50 ml.min-1의 질소 퍼징을 유지하였다. 장치 조절 및 데이타 분석용 소프트웨어는 STARe v9.10을 사용하였다.
PerkinElmer Pyris 6 DSC/DSC 4000
DSC 데이타는 PerkinElmer Pyris 6 DSC 또는 DSC 4000에서 수집하였다. 이 장치는 허가된 인듐을 이용하여 에너지 및 온도 보정에 대해 검증하였다. 사전 정해진 양의 샘플(mg)을 핀홀형 알루미늄 팬에 넣고, 20℃.min-1의 속도로 30℃에서 320℃로 승온시켰다. 장치 조절 및 데이타 분석용 소프트웨어는 Pyris Software v9.0.1.0174를 사용하였다.
열중량 분석 (TGA)
Mettler TGA/SDTA 851e
TGA 데이타는 34 포지션 자동 샘플러가 장착된 Mettler TGA/SDTA 851e에서 수집하였다. 이 장치는 허가된 인듐으로 이용하여 온도를 보정하였다. 전형적으로, 각 샘플 5-30 mg을 사전 칭량된 알루미늄 도가니에 넣고, 10℃.min-1의 속도로 주위 온도에서 350℃로 가열하였다. 샘플에 대해 50ml.min-1의 질소 퍼징을 유지하였다. 장치 조절 및 데이타 분석용 소프트웨어는 STARe v9.10을 사용하였다.
Pyris 1 TGA
TGA 데이타는 20 포지션 자동 샘플러가 장착된 Pyris 1 TGA에서 수집하였다. 이 장치는 허가된 인듐을 이용하여 보정하였다. 샘플 6.329 mg을 사전 칭량한 알루미늄 도가니에 넣고, 20 ℃.min-1 (또는 40 ℃.min-1)의 속도로 주위 온도에서 500 ℃로 가열하였다. 샘플에 대해 20ml.min-1의 질소 퍼징을 유지하였다. 장치 조절 및 데이타 분석용 소프트웨어는 Pyris Software v9.0.1.0174를 사용하였다.
편광 검경 (PLM)
샘플은 Leica LM/DM 편광 현미경에서 이미지 포착을 위한 디비탈 비디오카메라를 이용하여 실험을 수행하였다. 각 샘플을 소량씩 유리 슬라이드 상에 두고, 침지 오일을 적층한 후, 유리 슬립을 덮었으며, 개별 입자들은 가능한 잘 분리되게 하였다. 샘플을 적정 배율에서, 감마 위색(false-colour) 필터가 부착된 부분적인 편광화된 광으로 관찰하였다.
검경
샘플은 Leica DME 편광 현미경에서 이미지 포착을 위한 디비탈 비디오카메라를 이용하여 실험을 수행하였다. 각 샘플을 소량씩 유리 슬라이드 상에 두고, 유리 슬립을 덮었으며, 개별 입자들은 가능한 잘 분리되게 하였다. 샘플을 적정 배율(10x/0.22)에서, 완전히 편광화된 광으로 검경하여, 결정도(crystallinity)를 분석하였다.
핫 스테이지 검경(Hot Stage Microscopy: HSM)
핫 스테이지 검경은 Mettler-Toledo MTFP82HT hot-stage와 이미지 포착을 위한 디비탈 비디오카메라가 겸비된 Leica LM/DM 편광 현미경을 이용하여 수행하였다. 각 샘플을 소량씩 유리 슬라이드 상에 두고, 개별 입자들은 가능한 잘 분리되게 하였다. 샘플을, 전형적으로 10-20℃.min-1 속도로 주위 온도로부터 승온시키면서, 적정 배율에서, 감마 위색(false-colour) 필터가 부착된 부분적인 편광화된 광으로 관찰하였다.
중량적 기상 흡습(Gravimetric Vapour Sorption: GVS)
SMS DVS Intrinsic
등온 흡습 곡선(Sorption isotherm)은 SMS 분석 슈이트 소프트웨어로 조절되는 SMS DVS Intrinsic 수분 흡습 분석기를 이용하여 입수하였다. 샘플 온도는 장치 조절을 통해 25 ℃로 유지시켰다. 습도는 건조 및 습한 질소의 혼합 기류에 의해 총 유속 200 ml.min-1로 조절하였다. 상대 습도는 샘플 가까이에 배치된 보정된 로트로닉 프로브(다이나믹 범위 1.0-100 % RH)로 측정하였다. % RH의 함수로서 샘플의 중량 변화(중량 감소)를 미량 천칭(정확도 ± 0.005 mg)으로 계속 모니터링하였다. 전형적으로 샘플 5-20 mg을 주위 조건에서 무게가 공제된 매쉬 스테인레스 스틸 바스켓에 넣었다. 샘플을 40% RH 및 25℃(전형적으로 실온)에 두거나 두지 않았다. 수분 등온흡습을 개략적으로 설명된 아래와 같이 수행하였다 (2번의 스캔으로 1나의 완전 사이클을 제공함). 표준 등온곡선은 0.5-90 % RH 범위에서 10 % RH 간격으로 25℃에서 수행하였다.
SMS DVS Intrinsic 실험에 대한 방법의 파라미터들:
Figure 112012066479616-pct00005
등온흡습 측정 종료 후 샘플을 회수하여 XRPD로 다시 분석하였다.
히든 이소케마 수분 흡습 분석기 (IGAsorp)
등온흡습 곡선은 IGAsorp Systems Software V6.50.48로 조절되는 히든 이소케마 수분 흡습 분석기(IGAsorp)로 구하였다. 샘플 온도는 장치 조절을 통해 25 ℃로 유지시켰다. 습도는 건조 및 습한 질소의 혼합 기류에 의해 총 유속 250 ml.min-1로 조절하였다. 장치는, 3개의 보정된 로트로닉 염 용액 (10-50-88 %)을 측정함으로써 상대 습도량을 검증하였다. % RH의 함수로서 샘플의 중량 변화를 미량 천칭(정확도 ± 0.005 mg)으로 모니터링하였다. 정해진 양의 샘플을 주위 조건에서 무게가 공제된 매쉬 스테인레스 스틸 바스켓에 넣었다. 전체 실험 사이클은, 일정한 온도(25℃) 및 10-90 % RH 범위(각 습도 수준에서 90분간)의 10 % RH 간격에서의 스캔 2회(흡습 및 탈습)으로 구성된다.
칼 피셔 적정법에 의한 수분 측정 (KF)
각 샘플의 수분 함량은 Hydranal Coulomat AG 시약 및 아르곤 퍼징을 이용하여 Mettler Toledo DL39 전량계에서 측정하였다. 칭량한 고체 샘플을, 물 침투를 방지하기 위해 subaseal로 연결된 백금 TGA 팬 위의 바셀에 넣었다. 샘플 약 10 mg을 각 적정에 사용하였고, 2세트로 측정하였다.
열역학적 수용해도
수용해도는, 화합물의 모 화합물-유리 형태가 최대 최종 농도 ≥ 10 mg.ml-1이 되도록 HPLC 등급의 수 중에 충분하게 화합물을 현탁함으로써 측정하였다. 현탁물을 24시간 동안 25℃에서 평형화한 다음, pH를 측정하였다. 그런 후, 현탁물을 유리 섬유 C 필터를 통해 96웰 플레이트로 여과하였다. 여과물을 101배로 희석하였다. 정량은 DMSO 중의 약 0.1 mg.ml-1인 표준 용액을 참조하여 HPLC로 실시하였다. 표준 용액, 희석 샘플 용액 및 비희석 샘플 용액을 여러가지 부피로 주입하였다. 용해도는 표준 주입에서의 기본 피크와 동일한 체류 시간에 나타나는 피크를 적분하여 결정되는 피크 면적을 이용하여 계산하였다.
용해도 측정을 위한 HPLC 방법의 파라미터
Figure 112012066479616-pct00006
분석은 다이오드 어레이 검출기가 구비된 Agilent HP1100 series 시스템에서 ChemStation software vB.02.01-SR1을 이용하여 수행하였다.
HPLC에 의한 화학적 순도 결정
순도 분석은 다이오드 어레이 검출기가 구비된 Agilent HP1100 series 시스템에서 ChemStation software vB.02.01-SR1을 이용하여 수행하였다.
화학적 순도 결정을 위한 HPLC 방법의 파라미터들
Figure 112012066479616-pct00007
이온 크로마토그래피 (IC)
데이타는 이온 크로마토그래피 Net software v2.3을 이용하여, Metrohm 761 Compaction chromatography (양이온의 경우) 및 Metrohm 861 Advanced Compaction chromatography (음이온의 경우)에서 수집하였다. 샘플은 DMSO 중에 정확하게 칭량하여 준비하고, DMSO 또는 물에 실험하기 전에 1:9로 희석하였다. 정량은 분석하는 이온이 기지량으로 포함된 표준 용액과 비교하여 달성하였다.
음이온 크로마토그래피를 위한 HPLC 방법의 파라미터들
Figure 112012066479616-pct00008
pKa 결정 및 예측
결정.
데이타는 D-PAS가 첨부된 Sirius GlpKa 장치에서 수집하였다. 측정은 25℃에서 UV의 경우 수용액 중에서, 그리고 전위측정기(potentiometry)의 경우에는 메탄올 물 혼합물 중에서 행하였다. 적정 매질은 0.15 M KCl (aq)로 이온 세기(ISA)를 조정하였다. 메탄올 물 혼합물에서 확인된 값을 Yasuda-Shedlovsky 외삽을 통해 0% 공-용매로 교정하였다. 데이타는 Refinement Pro software v2.2를 이용하여 가공하였다.
예측
pKa 값 예측은 ACD pKa prediction software v11을 이용하여 행하였다.
Log P 결정
데이타는 3가지 비율의 옥타놀 : 이온 세기 조정된(ISA) 물을 이용하여 Sirius GlpKa 장치에서 전위측정 적정에 의해 수집하여, Log P, Log Pion, 및 Log D 값들을 구하였다. 데이타는 Refinement Pro software v2.2를 이용하여 가공하였다. Log P 값 예측은 ACD v11 소프트웨어로 실시하였다.
화합물 제조
화합물 (I)은 WO 2008/122767 (Cyclacel Limited)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
다른 예로, 화합물 (I)은 아래 방법을 통해 제조할 수 있다:
에틸렌 글리콜 (270mL) 중의, (4,6-디메틸피리딘-3일메틸)-(2-플루오로-9-이소프로필 9H-퓨린-6-일)-아민 (30g), (2R,3S)-3-아미노-펜탄-2-올 (29.5g) 및 DIEA (33.0mL)의 용액을 밤새 질소 하에 125℃로 가열하였다. 추가로 0.5 당량의 (2R,3S)-3-아미노-펜탄-2-올 (4.9g)을 첨가하고, 반응물을 다시 6시간 동안 교반하였다. HPLC 분석을 통해, 1.9%의 (4,6-디메틸피리딘-3일메틸)-(2-플루오로-9-이소프로필 9H-퓨린-6-일)-아민에 남아있는 것으로 확인하였다. 이에, 반응물을 125℃에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의한 분석시, (4,6-디메틸피리딘-3일메틸)-(2-플루오로-9-이소프로필 9H-퓨린-6-일)-아민은 0.35%에 불과한 것으로 확인되었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (2460mL)에 첨가하였다. 물 (1320mL)을 첨가한 다음 상 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (2 x 2460mL)로 추출한 다음, 조합한 유기층을 물 (2 x 2460mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 다음, 스트립핑하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(1500g 실리카, DCM 중의 3% MeOH를 용리액으로 사용함)로 정제하여, 원하는 산물을 백색 고체로 수득하였다. 이를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 화합물 (I)을 59% 수율(22.3g, JCCA824)로 수득하였다. 1H NMR로 산물의 실체를 검증하였고, HPLC에서 순도는 99.16%로 확인되었다.
실시예 1: 유리 염기 화합물 (I)의 결정화에 의한 형태 A 제조
화합물 (I)을 아래 방법으로 MTBE로부터 결정화하였다. MTBE (2 vol)를 화합물 (I)에 첨가하고, 환류 가열하였다. 이 혼합물을 30-60분간 환류 하에 둔 후, 50℃로 온도로 낮추었다(2시간 유지). 현탁물을 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 이를 여과하고, MTBE (3 x 1 vol)로 헹구었다. 고형물은 8시간 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조하여, 원하는 결정 유리 염기를 수득하였다 (질량 회수율 84.5%, LC 순도 97.4 %).
형태 A의 XRPD 정보는 표 1에서 확인된다.
형태 A의 중량적 기상 흡습
샘플 11.254mg을 질량 공제한 메쉬 스테인레스 스틸 바스켓 안에 주위 조건 하에 넣었다. 전체 실험 사이클은 일정한 온도(25℃) 및 40 - 90% 범위에서 10% RH 간격으로(각 습도 수준에 대해 180분) 2회 스캔(흡습 및 탈습)으로 구성된다. 약 0.09 mg(~0.8%)의 중량 증가와 습도 수준 대비 패실 흡수(facile uptake) 및 소실은 표면 수분으로만 젖은 비-흡습성 샘플임을 의미한다. 도 15는 형태 A에 대한 등온 곡선이며(중량 변화% 대 RH%), 도 16은 중량 변화% 대 시간 및 상대 습도%의 카이네틱 곡선이다. GVS 진행 이후 샘플 분석에서 XRPD에 의한 변화는 없었다(도 17).
형태 A의 열역학적 수용해도
수용해도는, 화합물의 모 화합물-유리 형태가 최대 최종 농도 ≥ 10 mg.ml-1이 되도록 HPLC 등급의 수 중에 충분하게 화합물을 현탁함으로써 측정하였다. 현탁물을 24시간 동안 25℃에서 평형화하였다. 그런 후, 현탁물을 필터를 통해 HPLC 바이얼로 여과하였다. 여과물을 적정 배수로 희석하였다. 정량은 1 mL 아세토니트릴/물(1:1) 중의 0.5 mg의 표준 용액을 참조하여 HPLC로 실시하였다. 표준 용액, 희석 샘플 용액 및 비희석 샘플 용액을 여러가지 부피로 주입하였다. 용해도는 표준 주입에서의 기본 피크와 동일한 체류 시간에 나타나는 피크를 적분하여 결정되는 피크 면적을 이용하여 계산하였다. 수용해도는 0.329 mg/mL로 측정되었다. 형태 A의 용해도 연구 후 분석시 XRPD에 따르면 변화가 없었다 (도 18).
실시예 2: 화합물 (I)의 시트레이트 염 (형태 F) 제조
화합물 (I) (100mg, 0.25mmol, 1 당량), 시트르산 (49mg, 0.26mmol, 1.02 당량) 및 에틸 아세테이트 (1ml, 10vol)을 바이얼에 넣고, 24시간 동안 주위 조건 하에 교반하였고, 작은 점성의 고체 덩어리는 용해되지 않고 잔류하였다. 이 혼합물을 교반기 안에서 가열/냉각 사이클(60℃/RT, 4 h)로 68시간 동안 보관하였다. 제조되는 백색 침전물을 진공 여과에 의해 분리하여, EtOAc (2 x 500㎕, 2 x 5 vol)로 세척한 다음, 16시간 동안 30℃에서 진공 오븐 안에서 건조시켜, 시트레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (53mg, 40 %의 수율).
시트레이트 염의 1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였고, 부분입체이성체성 피크(diastereotopic peak)들이 시트레이트 음이온에 부합되게 존재하였다. 또한, 1H NMR 분석을 통해, 잔류성 에틸 아세테이트의 존재가 검증되었다. XRPD 분석에서 물질이 결정임을 검증하였다. DSC 분석에서 2번의 흡열 현상이 나타났다: 145℃에 개시되는 융점에 해당되는 날카로운 피크와 165℃에서 시작되는 넓은 피크. TGA 분석에서 용융 전 또는 동안에 중량 소실은 없었으며, 180℃ 이상에서의 분석으로, DSC에서의 2번째 흡열 현상이 분해일 가능성이 높다는 것이 확인되었다.
산물의 샘플을 3일간 25℃ 94% RH에서 보관하였고, 그 후 액화되진 않았음에도 불구하고 물질은 약간 접착성을 나타내었다. 이 물질의 XRPD 분석에서 최초 산물에서 수득되는 패턴과 동일한 패턴이 나타났지만, 유의한 비정형의 할로가 있었다. 2번째 샘플을 70시간 동안 25℃ 75% RH의 습도 챔버에서 보관하였고, 그 후 샘플은 변화가 없는 것으로 보이며, 이 물질에 대해 수득되는 XRPD 패턴은 오리지날 패턴과 일치되었다. GVS 분석에서, 물질이 70% RH 이상에서 흡습성인 것으로 입증되었지만 높은 RH에서 수화물이 형성되지 않는 것으로 확인되었다.
시트레이트 염에 대한 XRPD 정보는 표 3에서 확인된다.
시트레이트 염에 대한 결과 요약:
Figure 112012066479616-pct00009
실시예 3: 화합물 (I)의 벤젠설폰산 염(형태 G)의 제조
화합물 (I) (100mg, 0.25mmol, 1 당량), 벤젠설폰산 (41mg, 0.26mmol, 1.02 당량) 및 tert-부틸-메틸에테르 (1ml, 10 vol)를 주위 조건 하에 바이얼에 넣고, 교반을 개시하였고, 이 혼합물은 용액이 결코 되지 않았다. 이 혼합물을 30분간 교반하였고, 이 후 샘플에는 상당한 양의 점성 고체가 함유되어 있었다. 이 혼합물을 다시 23.5시간 동안 교반하였고, 변화는 나타나지 않았다. 이 혼합물을 68시간 동안 가열/냉각 사이클로 교반기에 보관하였다. 제조되는 백색 침전물을 진공 여과에 의해 분리하고, TBME (3 x 500 ㎕, 3 x 5 vol)로 세척한 다음, 16시간 동안 30℃에서 진공 오븐에서 건조하여, 벤젠설폰산 염을 백색 고체로서 수득하였다 (65mg, 47%의 수율).
벤젠설포네이트 염의 1H NMR 스펙트럼에서 벤젠설포네이트에 대응되는 방향족 피크들이 명확하게 나타났다. 그러나, 화합물 (I)에 해당되는 피크들의 상당 비율이 아마도 설폰산기의 존재로 인해 넓은 멀티플렛으로 나타나며, 비-사소한 것으로 성공적으로 지정되었다. 또한, TBME는 용매화물이라기 보다는 결합되지 않은 용매로 간주되지만 상당량의 잔류 TBME도 볼 수 있었다. XRPD 분석에서 물질은 결정으로 확인되었다. DSC 분석에서 147℃에서 시작되는 단 1번의 흡열 현상이 나타났으며, 핫 스테이지 검경을 통해 이러한 현상이 용융인 것으로 확인되었다. TGA 분석에서 75℃ 및 120℃ 간의 중량 소실은 1.1%였으며, 이는 DSC에서 흡열을 동반하지 않았으며, 비결합된 용매의 소실이 원인이며, 이는 물질이 비-용매화되었다는 것을 입증해준다. 산물 샘플의 조해는, 2시간 동안 25℃ 및 94% RH에서 습윤 챔버에 보관한 후에 관찰되었다. 2번째 샘플은 70시간 동안 25℃ 및 75% RH에서 습윤 챔버에 보관하였고, 그 후 샘플은 약간 접착성을 나타내었다. 이 물질에서 수득되는 XRPD 패턴은 오리지날 산물의 패턴과 일치하였지만, 약간 더 큰 비정형의 할로가 있었다.
벤젠설폰산 염에 대한 XRPD 정보는 표 4에서 확인된다.
벤젠설폰산 염에 대한 결과 요약:
Figure 112012066479616-pct00010
실시예 4: 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 (형태 D) 제조
화합물 (I) (500mg, 1.26mmol, 1 당량), L-타르타르산 (193mg, 1.28mmol, 1.02 당량) 및 에틸 아세테이트 (5ml, 10 vol)을 플라스크에 넣고, 2시간 동안 주위 조건 하에 교반하였고, 1시간 내에 석출이 발생하였다. 백색 침전물을 진공 여과에 의해 분리하고, EtOAc (3 x 0.5ml, 2 x 1ml)로 세척한 다음 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여, L-타르트레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (565mg, 82%의 수율).
타르트레이트 염의 1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였고, 타르트레이트 음이온에 해당되는 4.31 ppm에서 싱글렛이 나타났다. XRPD 분석에서 이 물질은 결정인 것으로 확인되었다. DSC 분석에서 147℃에서 개시되는 1회의 흡열 현상이 나타났으며, 이는 핫 스테이지 검경을 통해 용융인 것으로 검증되었다. TGA 분석에서 용융 전 또는 중에 중량 감소는 없었으며, 200℃ 이상에서의 분해에 의해 이 물질은 용매화물이 아닌 것으로 나타났다.
산물의 샘플을 70시간 동안 25℃ 및 94% RH에서 습도 챔버에 보관하였고, 그 후 물질은 액화되지 않았지만 약간 점착성이 되었다. 이 물질의 XRPD 분석에서, 유의한 비정형 할로 역시 물 흡수로 인해 볼 수 있었지만, 오리지날 산물에 대해 획득되는 패턴에서 상기 물질에 대응되는 일부 피크들의 존재가 확인되었다. 두번째 샘플을 4일간 25℃ 및 75% RH에서 습도 챔버에서 보관하였으며, 샘플의 변화는 없었다. 이 물질에 대해 수득되는 XRPD 패턴은 오리지날 산물의 패턴과 일치하였다. GVS 분석에서, 물질이 70% RH 이상에서 흡습성인 것으로 입증되었음에도 불고하고, 높은 OH에서 수화물의 형성은 이루어지지 않는 것으로 확인되었다.
L-타르트레이트 염 (형태 D)에 대한 XRPD 정보는 표 2에서 확인된다.
L-타르트레이트 염 (형태 D)의 결과 요약:
Figure 112012066479616-pct00011
실시예 5: 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 (형태 E) 제조
실시예 5.1
(a) 화합물 (I)의 형태 D L-타르트레이트 염 (1.0g)의 에탄올 (12ml) 용액을 환류 가열하였다. 30분에 걸쳐 아세토니트릴 (3 ml)을 조금씩 첨가하였다. 이를 첨가한 후, 용액이 수득되지 않았다. 용액이 수득될 때까지 에탄올 (4.5ml) 및 아세토니트릴 (1 ml)을 조금 더 첨가하였다. 용액을 폴리쉬 여과(가열)한 다음, 10℃/hour(~ 65℃에서 결정화가 개시됨)의 속도로 실온으로 냉각시켰다. 밤새 실온에서 교반한 후, 제조되는 고체를 여과하고, 차가운 에탄올 (5ml)로 세척한 다음 뽑아 건조하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 추가로 건조하여, 원하는 산물을 백색 결정 고체로서 수득하였다 (0.725g, 73%). 1H NMR 분석에서 1:1 염이 확인되었고, XRPD에서 형태 E가 확인되었다.
25℃ 용해도 실험에서, 수중에서 일정한 속도로 교반하면서 24시간 인큐베이션하였을 때 형태 E의 용해도는 43.905mg/ml이었다. 잔류 고체를 건조하였고, XRPD 분석에서 수성 슬러리 다음으로 분말 패턴에 차이가 나타나지 않았다. 용해도 후 용액의 pH는 pH 5였다.
형태 E에 대한 TGA 실험도 수행하였다(24시간 동안 100℃에서 유지). 그 결과, 이 온도에서 물질이 안정적인 것으로 나타났으며, TGA 안정성 실험 후 물질의 XRPD 분석에서 분말 패턴에 차이가 없었다.
L-타르트레이트 염 (형태 E)에 대한 XRPD 정보는 표 7에서 확인된다.
실시예 5.2
에탄올 (120ml) 중의 형태 D인 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 (10.2g) 현탁액을 65℃로 가열하였다. 아세토니트릴 (20ml)을 첨가하고, 현탁물을 10분간 환류 가열하였고, 그 후 용액이 수득되었다. 이 용액을 2-3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰고, 결정화는 ~50℃에서 시작되었다. 제조되는 현탁물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제조되는 고체를 여과하고, 에탄올 (10ml)로 세척한 다음, 뽑아 건조하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 다시 건조하여, 원하는 산물을 백색 결정 고체로서 수득하였다 (8.76g, 88%). 1H NMR 분석에서 1:1 염이 확인되었고, XRPD로 형태 E가 검증되었다.
실시예 5.3 - 슬러리 전환
화합물 (I)의 L-타르트레이트 염, 형태 E 역시 4가지의 다른 용매 (에틸 아세테이트, IPA, IMS 또는 아세토니트릴)로부터의 슬러리 전환에 의해 제조하였다. L-타르트레이트 염의 형태 D : 형태 E의 중량비 1:1 혼합물 (총 200 mg)을 용매 2 ml 중에서 48시간에 걸쳐 45℃로 가열한 다음, 여과 및 분석하였다. 각 슬러리에서 형태 E가 제조되었다 (순도 ≥ 98 %).
실시예 5.4 - 시딩
에탄올 (120 ml) 중의 형태 D L-타르트레이트 염 화합물 (I) (10.2g) 현탁물을 65℃로 가열하였다. 아세토니트릴 (20ml)을 첨가하고, 현탁물을 10분간 환류 가열하였다. 혼합물을 HPLC 필터 프릿을 통해 폴리쉬 여과하였다. 본 과정에서 침전은 관찰되지 않았다. 그 후, 물질을 환류로부터 냉각시키고, 70℃에서 형태 E L-타르트레이트 염(전술한 바와 같이 제조됨)으로 시딩한 다음, 1.5시간 모다 10℃의 속도로 냉각시켰다. 1차 시드를 완전히 용해시키고, 60℃에서 시딩을 반복하였다. 시드가 잔류하였고, 용액은 매우 희미한 불투명상으로 변화되었다. 결정화는 약 50℃에서 시작하였다. 분리 수율 80%가 수득되었다.
실시예 5.5 - 화합물 (I)의 유리 염기로부터의 형성
CYC065 유리 염기 형태 A (0.2g)를 에탄올 (9 vol, 1.8mL)에 용해하여, 환류 가열하였다. 물 (1.7 vol, 0.34mL) / 에탄올 (1 vol, 0.2mL) 중의 타르타르산 (1 eq, 0.076g) 용액을 환류 온도로 유지하면서 점적 첨가하였다. 제조되는 용액을 폴리쉬 여과한 다음 70℃로 냉각시켰다. 형태 E의 시드를 첨가하였고, 흐린 용액이 제조되었다. 배치를 1시간 동안 70℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 고체를 여과하고, 에탄올 (2 x 0.5mL)로 세척한 다음 뽑아 건조하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 다시 건조하여, CYC065-L-타르트레이트 염 형태 E를 백색 고체로서 수득하였다 (0.2g, 72%). 1H NMR에서 1:1 염이 확인되었고, HPLC에 의한 순도는 97.97%였다. XRPD 및 DSC로 형태 E가 확인되었다.
실시예 6: 에탄올로부터 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 C)의 제조
수 (85% w/w) 중 인산 용액 (192ml, 1.67mmol, 1.02 당량)을, 에탄올 (6.5ml, 10vol) 중의 화합물 (I)의 교반 용액 (650 mg, 1.64 mmol, 1 당량)에 RT에서 냉각 수조 안에서 2분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물은 첨가하는 내내 밝은 노란색 용액으로 유지되었다. 수조에서 꺼내어, 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하고, 제조되는 백색 침전물을 진공 여과에 의해 분리하고, 에탄올 (2 x 1.3ml, 2 x 2vol)로 세척한 다음, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서 건조하여, 포스페이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (641mg, 66%의 수율).
산물에 대해 구해진 XRPD 패턴은, IPA로부터 결정화된 해당 물질과 동일하진 않았지만 유사하였다 (실시예 7 참조). 이러한 결과들은, 에탄올로부터의 결정화가 IPA로부터의 결정화에 비해 제조되는 포스페이트 염을 다른 다형체로 만든다는 것을 시사한다. DSC 분석에서 67℃ 및 125℃에서 개시되는 2개의 넓은 흡열 현상이 나타났다. 첫번째 흡열 현상은 IPA에서 형성시킨 물질의 DSC 기록선에서 관찰되는 첫번째 현상과 비슷하였다 (실시예 7 참조). 흥미롭게도, 2번째 흡열 현상은 IPA로부터 수득한 사응한 물질(116℃) 보다 유의하게 높은 개시 온도(123℃)를 나타내어, 다른 고형 형태의 존재를 시사하였다.
수득한 1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였고, 최소량의 잔류 에탄올이 확인되었다.
TGA 분석에서 45℃ 및 98℃에서의 중량 소실은 2.9%였고, 이는 DSC에서의 첫번째 흡열 현상에 대응되었는데, 이는 DSC에서 관찰되는 첫번째 흡열 현상이 결합된 용매의 소실이 원인임을 검증해준다. 이 단계에서, 이 용액의 소실이 IPA 또는 물, 또는 이들의 혼합물의 소실이 원인인지는 검증되지 않았다. TGA 분석에서, DSC에서 관찰되는 2번째 현상과 관련된 중량 소실은 나타나지 않았고, 220℃ 이상에서 분해가 이루어졌다. 핫 스테이지 검경을 통해 DSC에서 관찰되는 두번째 흡열 현상이 용융인 것으로 확인되었다.
25℃에서 GVS 분석을 행하였고, 60 및 90% RH 간에 0.5 중량%의 단계적인 수분 흡수가 관찰되어 이 물질은 흡습성이 아닌 것으로 확인되었다. 0.5% 중량 소실이 10 및 0% RH 간에 관찰되었고, 이는 TGA에서 관찰되는 중량 감소 보다 낮았다.
DSC에서 관찰되는 용매의 소실은 형태 변화를 일으키는 지를 밝히기 위해, 형태 C의 샘플을 대상으로 가변적인 온도 XRPD 분석을 수행하였다. 샘플을 각 온도에서 3분가 유지하며 가열하여 평형화시켰고, XRPD 패턴을 수집하였다. 이 물질을 100℃에서, 10℃ 증가시키면서 취하여, 패턴을 수집하고, 샘플을 15분간 100℃로 유지시켜 2번째 패턴을 수집하였다. 샘플을 RT로 다시 냉각시키고, 최종 기준 패턴을 입수하였다.
냉각 전과 후에 모두 RT에서 획득한 XRPD 패턴과, 100℃에서 수득한 패턴 간에 미묘한 변화가 관찰되었다. 이는, 용매의 소실이 형태에 변화를 야기하며, 이러한 과정이 공기 중에 가역적이라는 것을 시사한다. VT XRPD 분석을 거친 후 샘플의 DSC 분석에서, 67℃ 및 124℃에서 개시되는 2개의 넓은 흡열 현상이 나타났으며, 이는 VT XRPD 실험을 수행하기 전 샘플로부터 수득되는 DSC 기록선과 유사하였다. 이러한 결과는, 용매의 소실이 공기 중에서 가역적이므로, 따라서 산물이 주위 조건 하에 수화된 형태로서 존재하며 알코올성 용매로서는 존재하지 않는다는 것을 암시한다.
이러한 가설에 추가적인 가중을 가하기 위해, 가열/냉각/가열 DSC 분석을 실시하였다. 본 실험에서, 산물의 샘플을 100℃로 가열하고, 10분간 유지한 다음 30℃로 냉각시켜 5분간 유지하였고, 다시 250℃로 가열하였다. 예상된 바와 같이, 1차 가열에서 수분 소실에 해당되는 원하는 흡열 소실이 확인되었다. 2차 가열은 무수 형태의 용융에 해당되는 단회의 흡열 현상만 나타났는데, 이는 수분 소실이 비활성 질소 대기 하에서 비가역적이라는 것을 검증해준다.
에탄올로부터 제조된 포스페이트 염(형태 C)에 대한 XRPD 정보는 표 5에서 확인된다.
에탄올로부터 제조된 포스페이트 염에 대한 결과 요약:
Figure 112012066479616-pct00012
잔류하는 모든 에탄올을 진공 오븐에서 24시간 동안 60℃ (76mg 스케일, 샘플 A) 또는 68시간 동안 50℃ (346 mg 스케일, 샘플 B)로 건조하여 제거하였다. 1H NMR, HPLC 순도, XRPD 및 DSC 분석들 모두에서, 건조 물질은 건조 공정 중에 분해되지 않았고 출발 산물과 유사하다는 것이 검증되었다. TGA 및 칼 피셔 분석을 이용하여 물의 당량을 계산하였다.
Figure 112012066479616-pct00013
실시예 7: 프로판-2-올로부터 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 B)의 제조
인산 수용액 (85% w/w) (147 ml, 1.28mmol, 1.02 당량)을 이소프로판올 (5 ml, 10 vol) 중의 화합물 (I) (500mg, 1.26mmol, 1 당량) 교반 용액에, RT에서 냉각 수조 안에서 2-3분에 걸쳐 첨가하였다. 끈끈한 백색 물질을 첨가하는 동안에 디스크로 형성되었다. 이 혼합물을 30분간 활발하게 교반하였고, 그래서 혼합물은 점시켰다. 이 혼합물은 진한 노란색 슬러지가 되었고, 교반이 잘 안 되었다. 다시 IPA 750 ㎕를 첨가하였고, 혼합물을 다시 1시간 교반하였다. 제조되는 백색 침전물을 진공 여과에 의해 분리하고, IPA (2 x 1.5 ml, 2 x 3 vol)로 세척한 다음, 흡입 하에 건조시켰다. 2개의 다른 유형의 물질이 바깥 둥근 형태로 케이크 - 건조 백색 분말형 고체와 가운에 끈끈한 오프 화이트색 고체로 명확하게 볼 수 있었다. 건조 고체를 분리하여, 포스페이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (110mg, 15 %의 수율).
산물의 1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였고, 또한 극소량의 잔류 IPA도 확인되었다. XRPD에서, 산물이 결정 형태인 것으로 확인되었다. DSC 기록선에서는 67 및 116℃에서 개시되는 2가지 현상들이 나타났으며, TGA에서 45℃와 98℃ 간의 중량 소실은 2.6%였으며, 이는 DSC에서의 첫번째 흡열 현상이 발생되는 동안에 결합된 용매의 소실에 해당된다. 이 단계에서, 이러한 용매 소실이 IPA, 물 또는 이들 혼합물의 소실이 원인인지를 확인되지 않았다. TGA에서 DSC에서의 2번째 현상과 관련된 중량 감소는 없었으며, 다음으로 220℃ 이상에서 분해가 뒤따랐다. 핫 스테이지 검경에서 DSC에서 관찰되는 2번째 흡열 현상은 용융인 것으로 확인되었다.
프로판-2-올로부터 제조된 포스페이트 염 (형태 B)에 대한 XRPD 정보는 표 6에서 확인된다.
프로판-2-올로부터 제조된 포스페이트 염에 대한 결과 요약:
Figure 112012066479616-pct00014
DSC에서 관찰되는 용매 소실이 형태 변화를 일으키는지를 보기 위해, 산물에 대해 가변적인 온도 XRPD 분석을 실시하였다. 샘플을 각 온도로 가열하여 3분간 유지하여, 평형화시키고, XRPD 패턴을 수집하였다. 물질을 100℃에서 취하여 10℃ 증가시키면서 패턴을 수집한 다음, 샘플을 100℃에서 15분간 유지시키고, 두번째 패턴을 수집하였다. 샘플을 다시 RT로 냉각시키고, 최종 기준 패턴을 수집하였다.
RT로 냉각시 차이가 다시 사라지므로 가역적인 것으로 보이지만, RT 및 100℃에서 수득되는 XRPD 패턴들에는 단순히 매우 미묘한 변화가 있다.
VT XRPD 분석으로부터, 산물이 가역적으로 소실하고 가열하여 다시 물을 획득할 수 있는 수화물일 수 있다는 주장을 감안하면, 가열/냉각/가열 DSC 실험을 비활성 질소 대기 하에서 수행하였다. 산물의 샘플을 100℃로 가열하여 10분간 유지시키고, 30℃로 냉각하여 5분간 유지시킨 다음, 250℃로 다시 가열하였다. 첫번째 가열에서, 예상한 바와 같이, 용매 소실이 확인되었다. 그러나, 두번째 가열에서 용매 소실에 해당되는 흡열 현상은 나타나지 않았는데, 이는 이러한 과정이 비활성 질소 대기 하에 비가역적이라는 것을 보여준다.
포스페이트 염이 공기 존재 하에 온도에서 가역적으로 탈습될 수 있는 주위 조건 하에 수화물로서 존재하는지를 조사하기 위해, 일련의 TGA 실험들을 수행하여 주위 조건 하에 물질을 신속하게 재수화하는 방식을 구명하였다. 일련의 샘플들을 100℃에서 취한 다음 TGA 장치를 이용하여 질소 하에 25℃로 냉각시켰다. 샘플을 시간을 다양하게 하면서 주위 조건(공기 중 RT)에서 보관한 다음, TGA 실험을 다시 수행하였다. 비교로서, 가열/냉각/가열 실험을 TGA를 이용하여 비활성 질소 대기 하에 수행하고, 샘플을 100℃로 가열한 다음 25℃로 냉각시키고, 다시 100℃로 가열하였다.
이러한 결과들은, 포스페이트 염이 주위 조건(약 25℃ 및 40% RH로 추정)에서 쉽게 재수화된다는 것을 보여준다. 30분 이내에, 개방된 TGA 팬에서 산물 샘플 8mg이 완전히 재수화되었다. 이 결과는, 심지어 건조 과정 중에 일부 또는 전체 수분이 샘플로부터 소실되고, 주위 조건 하에 보관시 재수화될 것으로 보이기 때문에, 모든 가능한 규모 확대를 보장해준다.
산물 샘플을 88시간 동안 습도 챔버 안에서 25℃ 및 94% RH에서 보관하였으며, 이때부터 조해는 관찰되지 않았다. 이 물질에 대한 XRPD 패턴은 모 화합물의 패턴 보다는, 에탄올로부터 결정화한 포스페이트 염(실시예 6 참조)에서 획득한 패턴과 일치되었다. DSC 분석에서는 IPA 및 에탄올로부터의 결정화에 의해 생성된 결정 형태에 해당되는 2개의 구분되는 용융이 나타났으며, 에탄올의 용융이 우세한 것으로 보였다. GVS 분석을 25℃에서 수행하였는데, 단지 ~1.5 중량%의 물의 단계적 흡수가 80% RH 이상에서 관찰되었기 때문에 이 물질은 흡습성이 아닌 것으로 확인되었다. 흥미롭게도, 0% RH에서 물 소실율은 0.5 중량%에 불과하였으며, 이는 TGA에서 관찰되는 >2%와 비교되었다. 이 물질에 대한 XRPD 패턴은, 모 화합물의 패턴이라기 보다는 에탄올로부터 결정화된 산물에 대해 획득된 패턴과 일치되었다. DSC 분석에서 단회 현상으로 여전히 보임에도 불구하고, 용융에 해당되는 넓은 흡열 현상이 나타났다.
수분의 완전하 소실은 승온된 온도에서만 발생할 수 있는 것으로 가정하였고, 그래서 2번째 GVS 실험을 40℃에서 수행하였다. 40℃에서, 산물은 80% RH 이상의 조건에서 단계적으로 ~2 중량%의 수분 흡수를 나타내었고, 이는 물질이 흡습성이 아니라는 것을 입증해준다. 이 경우, 0% RH에서 수행하였을 때 물질의 수분 소실율은 ~2.6 중량%였으며, 이는 TGA에서 관찰되는 중량 소실과 매우 일치되었다. 이 물질에 대해 수득되는 XRPD 패턴은, 모 화합물의 패턴 보다는, 에탄올로부터 결정화된 산물에 대해 획득된 패턴과 일치되었다. DSC 분석에서 IPA 및 에탄올로부터의 결정화에 의해 생성되는 결정 형태에 해당되는 2개의 개별 용융이 나타났고, 에탄올 형태의 용융이 우세한 것으로 보였다.
실시예 8: 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (패턴 1; 형태 H)의 제조
HCl (37 중량% 수용액) (88㎕, 0.88mmol, 1 당량)을 TBME (17.5ml, 50 부피배) 중의 유리 염기 화합물 (I) (350.22mg, 0.88mmol, 1 당량)의 용액에 RT에서 스윌링하면서 점적 첨가하였고, 즉각적으로 끈끈한 백색 고체가 형성되었다. 샘플을 63시간 동안 가열/냉각 사이클(40℃/RT, 각각 4시간)로 교반기에 보관하였다. 혼합물은 성숙화 동안에 오리지날 부피의 약 1/3으로 농축시켰다. 제조되는 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, TBME (2 x 5ml)로 헹구었다. 고체를 흡입 하에 진공 오븐 안에서 20시간 동안 30℃ / 3mbar에서 건조하여, 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (158.69mg, 모노-클로라이드 염 형성을 기준으로 42%).
화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (형태 H)에 대한 결과 요약
Figure 112012066479616-pct00015
화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (형태 H)에 대한 XRPD 정보는 표 8와 도 19에서 확인된다.
산물의 XRPD 분석은 HCl 패턴 1(형태 H)의 형성을 제시하는 것으로 보였지만, 이온 크로마토그래피 결과들은 모노-클로라이드인 것으로 제시되는 HCl 패턴 1(형태 H)에 대한 기존에 수득된 결과와 일치되지 않았다. 이러한 결과들은 예측되지 않았으며, HCl 패턴 2(형태 I, 모노 클로라이드 염)의 관찰 결과와 부합되지 않았고, 40℃ / 75% RH에서의 보관시 HCl 패턴 1 (형태 H)로의 전환이 나타났다.
비스-HCl 염의 형성을 검증하기 위한 시도로, 하이드로클로라이드 염 (형태 H) 샘플 (25.99mg)을 EtOAc(1.3ml, 50 부피배) 중의 3% 수용액에서 슬러리화하고, 이 혼합물을 72시간 동안 가열/냉각 사이클(40℃ / RT, 4h)로 교반기에 보관하였다. 무색 검이 수득되었다. 분리한 물질의 화학량론을 검증하기 위한 추가적인 2번의 시도로, 하이드로클로라이드 염 (형태 H)의 샘플을 EtOAc 또는 TBME 중의 3% 수용액으로 세척한 (3 x 750㎕) 다음, 흡입 하에 건조하였다. 불행하게도, 각 경우에서, 원하는 고체 대신 끈적한 고체가 분리되었다.
산물의 VT-XRPD 분석에서, 80℃ 이상에서의 HCl 패턴 1 (형태 H)에서 새로운 패턴 (HCl 패턴 4)으로의 변환이 시사되었고, 100℃ 이상에서 결정도의 완전한 소실이 제시되었다. VT-XRPD에 사용되는 샘플의 가시적인 분석으로 결정도가 일단 소실되면 승온된 온도에서의 거품(foam) 형성이 확인되었고, 이는 휘발성 물질(가능하게는 TBME 또는 과량의 HCl)의 소실을 의미한다. TGA에서 45℃에서 105℃로의 승온시 중량 소실율은 3.4%였고, 이는 물 0.8 당량에 해당되며, 관찰되는 TBME의 수준 보다 더 높았다. 중량 소실은 VT-XRPD에서 관찰되는 상이한 형태로 탈용매화하는 용매의 존재를 나타낼 수 있다. 실제, HSM은 탈용매화와 이후의 용해 또는 85℃로부터의 용매 소실에 의해 수반되는, 실리콘 오일의 존재로 인한 검 형성을 가르킬 수 있는 약 60℃에서의 복굴절 소실을 보여주었다. 이러한 결과들은, HCl 패턴 1 (형태 H) 물질이 용매화물임을 시사해주며, 그러나 NMR에 의한 TBME의 존재 또는 TGA에 의한 2번의 중량 소실로 인해, 물질이 TBME 용매화물 또는 수화물인지를 검증할 수 없다.
실시예 9: 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (패턴 2; 형태 I)의 제조
HCl (37 중량% 수용액) (95㎕, 0.95mmol, 0.9 당량)을, EtOAc (12ml, 30 부피배) 중의 유리 염기 화합물 (I) (399.72mg, 1.01mmol, 1 당량)의 용액에 RT에서 스윌링하면서 점적 첨가하였고, 즉각적으로 끈끈한 백색 고체가 형성되었다. 샘플을 63시간 동안 가열/냉각 사이클 (40℃ / RT, 각각 4시간)로 교반기에서 보관하였다. 제조되는 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, EtOAc (2 x 3ml)로 헹구었다. 고체를 흡입 하에 건조하고, 진공 오븐에서 20시간 동안 30℃ / 3 mbar에서 건조하여, 하이드로클로라이드 (형태 I)를 노란색 고체로서 수득하였다 (151.71mg, 모노-클로라이드 염 형성을 기준으로 35%).
화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (형태 I) 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00016
화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (형태 I)에 대한 XRPD 정보는 표 9 및 도 20에서 확인된다.
산물의 분석에서, HCl 패턴 2 (형태 I) 물질은 HBr 패턴 1과 등구조인 것으로 보이는 모노-클로라이드 염인 것으로 검증되었다. HSM은 DSC에서 관찰되는 넓은 흡열 현상에 대응되는 용해를 나타내지만, VT-XRPD에서는 용해 전에 형태 변화가 없었다. 이들 결과들은 물질이 비-용매화된 것으로 시사하며, 따라서 NMR에서 관찰되는 잔류 용매는 결정 격자내에 포획된 것임이 틀림없으며, TGA에서 관찰되는 바와 같이 용해시 소실된다. 40℃ / 75% RH에서 HCl 패턴 2 (형태 I) 물질을 보관하면, 상대 습도가 높아진 수준에서는 불안정한 것으로 나타났다.
HCl 패턴 1 (형태 H)의 분석
HCl 패턴 2 (형태 I)는 40℃ / 75%에서의 보관시 HCl 패턴 1 (형태 H)으로의 전환을 보여주었다. 이 결과는, HCl 패턴 1 (형태 H)이 모노-클로라이드 염임이 틀림없음을 나타낸다. 실시예 8의 분석 샘플에 TBME가 잔류하고 아마도 과잉의 HCl가 존재하고 있었기 때문에, 프로톤 NMR과 TGA 분석에서 HCl 패턴 1 (형태 H) 물질의 특성을 해명하기 위한 시도를 수행하였다. 프로톤 NMR에서 TBME의 잔류는 없는 것으로 확인되었고, TGA에서 단계적 중량 소실 4.6%가 확인되었는데 이는 물 1.2 당량에 해당된다. 이러한 결과들은 HCl 패턴 1 (형태 H) 물질이 화합물 (I)의 모노-수화된 모노-클로라이드 염임을 제시한다.
실시예 10: 화합물 (I)의 하이드로브로마이드 염 (패턴 1; 형태 J)의 제조
HBr (48 wt % 수용액) (77㎕, 0.45mmol, 0.9 당량)을 EtOAc (10ml, 50 부피배) 중의 화합물 (I)의 유리 염기 용액 (200.46mg, 0.50mmol, 1 당량)에 RT에서 스윌링하면서 점적 첨가하였고, 즉시 끈적한 백색 고체가 형성되었다. 이 샘플을 18시간 동안 가열/냉각 사이클(40℃ / RT, 각각 4h)로 교반기 안에 두었다. 제조되는 끈적한 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, EtOAc (2 x 2ml)로 헹구었다. 이 고체를 흡입 하에 진공 오븐 안에서 14시간 동안 30℃ / 3mbar로 건조하여, 하이드로브로마이드 염을 노란색 고체로 수득하였다 (86.54mg, 모노-브로마이드 염 형성을 기준으로 40%).
화합물 (I)의 하이드로브로마이드 염 (형태 J)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00017
화합물 (I)의 하이드로브로마이드 염 (형태 J)에 대한 XRPD 정보는 표 10과 도 21에서 확인된다.
분석에서 HBr 패턴 1 (형태 J)은 HCl 패턴 2 (형태 I)와 등구조인 것으로 보이는 부분 결정 모노-브로마이드 염일 것으로 확인되었다. HSM 및 DSC 분석에서 용해는 약 138℃에서 개시되는 것으로 제시되었다. HCl 패턴 2 (형태 I)에서와 같이, 이 물질은 비-용매화된 것이며, TGA에서 관찰되는 중량 소실은 용해시 결정 격자 안에 포획된 용매의 소실이 원인인 것으로 주장된다. 40℃ / 75% RH에서 보관시 새로운 패턴 - HBr 패턴 2 (형태 K)로의 전환이 나타났다.
실시예 11: 화합물 (I)의 하이드로브로마이드 염 (패턴 2; 형태 K) 제조
40℃ / 75% 상대 습도에서 HBr 패턴 1 (형태 J)의 보관시 HBr 염에 해당되는 새로운 XRPD 패턴이 수득되었다. HBr 패턴 1 (형태 J)은 15시간 후에 조해를 보였지만, 7일의 장기 보관시 결정화가 관찰되었다.
화합물 (I)의 하이드로브로마이드 (형태 K)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00018
분석에서 HBr 패턴 2 (형태 K)는 약 50℃에서 개시하는 탈습을 나타내는 모노-수화된 모노-브로마이드 염으로 시사된다. 추가적인 규모 확장 및 물질 분석이 이러한 관찰을 추가로 검증하는데 유용할 수 있다.
실시예 12: 화합물 (I)의 메실레이트 염 (형태 L)의 제조
메탄설폰산 (59㎕, 0.91mmol, 0.9 당량)을 TBME (20ml, 50 부피배) 중의 유리 염기 화합물 (I)의 교반한 용액(400.08mg, 1.0 mmol, 1 당량)에 RT에서 점적 첨가하였고, 즉시 끈적한 백색 고체가 형성되었으며, 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 석출물이 형성되는 것으로 나타났으며, 분액을 취하여 진공 여과에 의해 분리하였다. 분리한 샘플로부터 끈적한 고체를 수득하였고, 이는 건조로 개선되지 않았다. 나머지 샘플을 다시 8시간 동안 RT에서 교반하고, 40℃로 가열하여 다시 1.5시간 동안 교반한 다음 RT로 냉각하여 14시간 교반하였다. 분액을 취하여, 고체를 진공 여과에 의해 분리함으로써 끈적한 고체를 수득하였다. THF (1ml)를 나머지 혼합물에 첨가하고, 샘플을 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 63시간 동안 가열/냉각 사이클(40℃ / RT, 각각 4시간)로 교반기 안에 두었으며, 증발이 관찰되었다. TBME (10ml)를 첨가하고, 고체를 진공 여과에 의해 분리한 후, TBME (2 x 2ml)로 헹구었다. 고체를 흡입하에 진공 오븐 안에서 20시간 동안 30℃ / 3 mbar에서 건조시켜, 메실레이트 염 (형태 L)을 백색 고체로서 수득하였다(256.73mg, 모노-메실레이트 염 형성을 기준으로 51%).
화합물 (I)의 메실레이트 (형태 L)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00019
화합물 (I)의 메실레이트 염 (형태 L)에 대한 XRPD 정보는 표 11과 도 22에서 확인된다.
분석에서 메실레이트 패턴 1은 약 126℃에서 용해되는 비-용매화된 모노 메실레이트 염인 것으로 시사된다. 수용해도는 ~140mg.ml-1로 측정되었고, 이는 본 실험 중에 수득되는 염의 최대값이다. 샘플은 40℃ 및 75% RH에서 15시간 동안 내부에서 조해가 관찰되었기 때문에, 흡습성인 것으로 확인되었다.
실시예 13: 화합물 (I)의 말리에이트 염 (형태 M)의 제조
유리 염기 화합물 (I) (400.85mg, 1.01mmol, 1 당량), 말레산 (117.01mg, 1.01mmol, 1 당량) 및 TBME (20ml, 50 부피배)를 플라스크에 넣고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 노란색 고체 덩어리 수개와 함께 맑은 노란색 현탁물이 관찰되었다. 분액을 취하여, 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 흡입 하에 건조하여 XRPD로 분석하였다 (말리에이트 패턴 1과 일치됨). 나머지 혼합물을 다시 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 흡입하에 진공 오븐 안에서 15시간 동안 30℃ / 3mbar에서 건조하여, 말리에이트 염 (형태 M)을 노란색 고체로 수득하였다 (279.67mg, 모노-말리에이트 염 형성을 기준으로 54% 수율).
화합물 (I)의 말리에이트 (형태 M)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00020
화합물 (I)의 말리에이트 염 (형태 M)에 대한 XRPD 정보는 표 12와 도 23에서 확인된다.
분석에서 말리에이트 패턴 1은 약 116℃에서 용해되는 비-용매화된 모노 말리에이트 염인 것으로 시사된다. 말리에이트 패턴 1을 제공하는 물질은, >75 % RH에서 흡습성인으로 보이며, 조해는 25℃ / 97%에서 관찰되었고, XRPD에 의한 말리에이트 패턴 1과 일치되었음에도 불구하고 40℃ / 75 % RH에서 끈적한 고체가 수득되었다.
실시예 14: 화합물 (I)의 겐티세이트 염 (형태 N)의 제조
유리 염기 화합물 (I) (400.27 mg, 1.01 mmol, 1 당량), 겐티스산 (155.25　mg, 1.01 mmol, 1 당량) 및 EtOAc (8 ml, 20 부피배)를 RT에서 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 63시간 동안 가열/냉각 사이클(40℃ / RT, 각각 4시간)로 교반기 안에 두었으며, 밝은 노란색 용액이 만들어졌다. 이 혼합물을 24시간 동안 5℃로 냉각시켰으며, 석출은 관찰되지 않았다. 혼합물을 다시 24시간 동안 -18℃로 냉각시켰으며, 밝은 노란색 고체가 형성되었다. 고체를 -18℃로 사전 냉각시킨 유리 용기를 이용하여 진공 여과에 의해 분리하였다. 분리 및 RT로 가온한 후, 샘플은 노란색 오일이 되었다. 축축한 샘플을 20시간 동안 진공 오븐 안에서 30 ℃ / 3 mbar에서 건조하여, 겐티세이트 염을 노란색 폼(foam)으로 수득하였다 (160.61 mg, 모노-겐티세이트 염 형성을 기준으로 29%).
화합물 (I)의 겐티세이트 (형태 N)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00021
원하는 부분적인 결정 겐티세이트 패턴 1의 형성은 관찰되지 않았고, 대신 비결정질의 모노-겐티세이트 염의 형성이 관찰되었다. 이 물질을 결정화하기 위한 시도로, 샘플을 소량의 용매 중에서 성숙화하였고, 그 결과는 아래 표에 요약하여 나타낸다.
실시예 15: 화합물 (I)의 겐티세이트 염 (형태 O)의 제조
실시예 14에서 제조된 비결정질의 겐티세이트 염 (형태 N) (15mg)을 아세토니트릴 (20vol)에 용해하여, 실온에서 용액을 제조하였다. 용매가 천천히 초기 부피의 절반으로 증발되게 두어, 결정 겐티세이트 염 (형태 O)을 수득하였다.
화합물 (I)의 겐티세이트 (형태 O)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00022
Bruker AXS C2 GADDS 장치를 이용한 겐티세이트 패턴 2에 대한 XRPD 피크 리스트 및 표지된 XRPD 회절그래프(diffractogram)는 각각 하기 표 13과 도 24에서 확인할 수 있다.
이러한 결과들은 겐티세이트 패턴 2 (형태 O) 물질이 흡열 현상으로 소실되는 약 0.5 당량의 아세토니트릴을 포함하는 모노 겐티세이트산 염인 것으로 보여준다. 이 샘플이 헤미-용매화물인지 또는 포획된 용매를 포함하고 있는지를 해명하기 위한 추가적인 분석들은, 생성된 물질의 적은 양으로 인해 불가능하였다.
실시예 16: 화합물 (I)의 퓨마레이트 염 (형태 P)의 제조
유리 염기 화합물 (I) (400.18mg, 1.01mmol, 1 당량), 퓨마르산 (116.71mg, 1.01mmol, 1 당량) 및 EtOAc (4ml, 10 부피배)를 플라스크에 넣고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 매우 진한 백색 현탁물을 수득하였다. EtOAc (2ml)를 첨가하고, 분액을 취하였다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, 흡입 하에 건조하여 XRPD로 분석하였다 (퓨마레이트 패턴 1과 일치됨). 나머지 혼합물을 다시 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, EtOAc (3 x 2ml)로 세척한 다음, 흡입하에 진공 오븐 안에서 15시간 동안 30℃ / 3mbar에서 건조하여, 퓨마레이트 염을 노란색 고체로 수득하였다 (261.35mg, 모노-퓨마레이트 염 형성을 기준으로 50%).
화합물 (I)의 퓨마레이트 (형태 P)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00023
화합물 (I)의 퓨마레이트 염 (형태 P)에 대한 XRPD 정보는 표 14와 도 25에서 확인된다.
분석에서, 퓨마레이트 패턴 1은 약 140℃에서 용해되는 비-용매화된 모노 퓨마레이트 염인 것으로 제시된다. 수용해도는 약 50mg.ml-1로 측정되었으며, 이는 본 실험에서 수득되는 염들 중에서 가장 낮았다. GVS 분석에서, 물질은 0에서 90% RH로의 증가시 수분 흡수율이 0.4 wt% 미만인 비-흡습성인 것으로 검증되었다.
실시예 17: 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 Q)의 제조
유리 염기 화합물 (I) (400.19mg, 1.01mmol, 1 당량), L-말산 (135.35mg, 1.01mmol, 1 당량) 및 EtOAc (20ml, 50 부피배)를 플라스크에 넣고, RT에서 24시간 동안 교반하였다. 산의 불완전한 용해가 관찰되었다. 이 혼합물을 40℃로 가열하여 1.5시간 동안 교반한 다음, RT로 냉각하고 다시 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 72시간 동안 5℃로 냉각시켰고, 이때 주된 석출은 관찰되지 않았다. 이 혼합물을 -18℃로 30시간 동안 냉각시켰고, 이때 일부 석출이 이루어졌다. 이 샘플을 1시간 동안 RT에서 교반하여, 유도성 현탁물을 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 분리하고, EtOAc (2 x 3ml)로 세척한 다음, 흡입하에 진공 오븐 안에서 14시간 동안 30℃ / 3mbar에서 건조하여, L-말레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (325.99mg, 모노-L-말레이트 염 형성을 기준으로 61% 수율).
화합물 (I)의 L-말레이트 (형태 Q)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00024
화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 Q)에 대한 XRPD 정보는 표 15와 도 26에서 확인된다.
분석에서, L-말레이트 패턴 1 물질은 융점이 약 81℃인 비-용매화된 모노 말레이트 염인 것으로 확인되었다. L-말레이트 패턴 1 물질은, 40℃ / 75% RH에서 15시간 이내에 조해가 발생하기 때문에, 흡습성인 것으로 나타났다. 그러나, 40℃ / 75% RH (72h)에서의 장기간 보관시, 새로운 고체의 결정화가 관찰되었다. XRPD 분석에서 이 물질은 L-말레이트 패턴 1 (형태 Q)와 일치되지 않는 것으로 확인되었으며, L-말레이트 패턴 2 (형태 R)로 동정되었다.
실시예 18: 화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 R)의 제조
L-말레이트 형태 Q의 샘플 (75.45mg)을 72시간 동안 40℃ / 75% RH에서 보관하였고, 이때 2시간 이내에 조해가 관찰되었고, 결정화는 72시간 이내에 발생하였다. 샘플을 진공 오븐 안에서 18시간 동안 40℃ / 3mbar에서 건조하여, L-말레이트 (형태 R)를 백색 고체로서 수득하였다. 형태 Q를 40℃ / 75% RH에서 보관하는 동안에 형성되는 형태 R 샘플의 NMR 분석을 통해, 이 물질은 모노-말레이트 염으로 확인되었다. 흥미롭게도, DSC 분석에서, 이 물질은 L-말레이트 형태 Q 보다 융점이 높은 (103.5℃) 비용매화된 것인 것으로 드러났다.
화합물 (I)의 L-말레이트 (형태 R)에 대한 데이타 요약
Figure 112012066479616-pct00025
L-말레이트 패턴 2의 다량 형성을 시도하였다. 화합물 샘플 (75.45mg)을 72시간 동안 40℃ / 75% RH에서 보관하였는데, 조해는 2시간 이내에 관찰되었고, 결정화는 72시간 이내에 발생하였다. 이 샘플을 진공 오븐 안에서 18시간 동안 40℃ / 3mbar에서 건조하여, 산물을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 (I)의 L-말레이트 (형태 R)에 대한 데이타 요약 - 규모 확장
Figure 112012066479616-pct00026
화합물 (I)의 L-말레이트 염 (형태 R)에 대한 XRPD 정보는 표 16과 도 27에서 확인된다.
이러한 결과들은 L-말레이트 패턴 2 (형태 R)를 무수 모노 L-말레이트 염인 것으로 검증하는 것으로 보여진다. GVS 분석에서, 이 물질은 벤젠설포네이트 및 시트레이트 염 보다 흡성성이 낮은 것으로 확인되었다.
본 발명의 기술된 측면들에 대한 다양한 수정 및 변형들이 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈하지 않는 범위내에서 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 본 발명은 특히 바람직한 구현예들을 들어 기술되지만, 청구 범위에 따른 본 발명은 이러한 구체적인 구현예들로 과도하게 한정되진 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 실제, 해당 분야의 당업자들에게 자명한 본 발명을 수행하는 기술된 방식에 대한 다양한 변형들은 아래 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
표 1: 화합물 (I)의 결정 유리 염기 (형태 A)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00027
표 2: 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 (형태 D)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00028
표 3: 화합물 (I)의 시트레이트 염 (형태 F)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00029
표 4: 화합물 (I)의 벤젠설포네이트 염 (형태 G)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00030
표 5: 에탄올로부터 제조된 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 C)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00031
표 6: IPA로부터 제조된 화합물 (I)의 포스페이트 염 (형태 B)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00032
표 7: 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 (형태 E)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00033
표 8: 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 (형태 H)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00034
표 9: 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 (형태 I)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00035
표 10: 화합물 (I)의 하이드로브로마이드 (형태 J)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00036
표 11: 화합물 (I)의 메실레이트 (형태 L)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00037
표 12: 화합물 (I)의 말리에이트 (형태 M)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00038
표 13: 화합물 (I)의 겐티세이트 (형태 O)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00039
표 14: 화합물 (I)의 퓨마레이트 (형태 P)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00040
표 15: 화합물 (I)의 L-말레이트 (형태 Q)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00041
표 16: 화합물 (I)의 L-말레이트 (형태 R)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00042
표 17: 화합물 (I)의 브로마이드 (형태 K)에 대한 XRPD 피크들
Figure 112012066479616-pct00043

Claims (100)

  1. 화합물 (I)의 결정형으로서,
    상기 화합물이 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 또는 용매화물 형태고,
    6.67 ± 0.2, 8.237± 0.2, 9.777 ± 0.2, 11.96 ± 0.2, 12.38 ± 0.2, 13.06 ± 0.2, 13.38 ± 0.2, 13.94 ± 0.2, 14.90 ± 0.2, 15.40 ± 0.2, 15.95 ± 0.2, 16.27 ± 0.2, 16.54 ± 0.2, 17.36 ± 0.2, 17.57 ± 0.2, 17.86 ± 0.2, 19.64 ± 0.2, 19.86 ± 0.2, 20.12 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 21.14 ± 0.2, 21.58 ± 0.2, 22.57 ± 0.2, 22.95 ± 0.2, 23.29 ± 0.2, 23.57 ± 0.2, 24.07 ± 0.2, 24.63 ± 0.2, 25.30 ± 0.2, 26.38 ± 0.2, 27.09 ± 0.2, 27.67 ± 0.2, 27.97 ± 0.2, 28.91 ± 0.2, 29.28 ± 0.2, 30.08 ± 0.2, 30.41 ± 0.2, 31.90 ± 0.2 및 34.49 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ] 값에서 10개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형 (형태 E)인, 결정형:
    Figure 112017107220633-pct00044
  2. 제1항에 있어서, 6.67 ± 0.2, 13.06 ± 0.2, 13.38 ± 0.2, 14.90 ± 0.2, 17.36 ± 0.2, 17.57 ± 0.2, 19.64 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 23.57 ± 0.2 및 25.30 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ] 값에서 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형 (형태 E)인, 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 하기 표에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형:
    Figure 112017107220633-pct00083
  4. 제1항에 있어서, 176℃ 내지 185℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 20℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형.
  5. 화합물 (I)의 결정형으로서,
    상기 화합물이 화합물 (I)의 L-타르트레이트 염 또는 용매화물 형태고,
    3.82 ± 0.2, 7.57 ± 0.2, 8.12 ± 0.2, 10.53 ± 0.2, 11.39 ± 0.2, 12.00 ± 0.2, 13.54 ± 0.2, 15.15 ± 0.2, 16.35 ± 0.2, 16.88 ± 0.2, 17.37 ± 0.2, 18.51 ± 0.2, 18.98 ± 0.2, 19.77 ± 0.2, 21.06 ± 0.2, 22.70 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.66 ± 0.2 및 28.73 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ] 값에서 10개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형 (형태 D)인, 결정형:
    Figure 112017107220633-pct00084
  6. 제5항에 있어서, 3.82 ± 0.2, 7.57 ± 0.2, 15.15 ± 0.2, 16.88 ± 0.2, 19.77± 0.2, 22.70 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.66 ± 0.2 및 28.73 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ] 값에서 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형 (형태 D)인, 결정형.
  7. 제5항에 있어서, 하기 표에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형:
    Figure 112017107220633-pct00085
  8. 제5항에 있어서, 145℃ 내지 154℃의 온도에서 최대 흡열 피크가 나타나는, 분당 10℃의 승온 속도로 기록된 시차 주사 열량 기록선으로 특정되는 것을 특징으로 하는 결정형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 의약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형.
  11. 증식성 장애, 면역 매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역 매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 안과적 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 바이러스성 장애, 대사성 장애 또는 호흡기 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 결정형.
  12. 증식성 장애, 면역 매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역 매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 안과적 장애, 신경퇴행성 장애, 정신 장애, 바이러스성 장애, 대사성 장애 또는 호흡기 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 제9항에 따른 약학 조성물.
  13. 하기 단계를 포함하는 제5항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)의 제조 방법:
    (i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-타르타르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 분리하는 단계.
  14. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 제조 방법:
    (i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-타르타르산, 에탄올 및 물을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
  15. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 제조 방법:
    (i) 유리 염기 형태의 화합물 (I), L-타르타르산 및 에틸 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 분리하는 단계;
    (iii) 에탄올 및 아세토니트릴로 된 혼합물로부터, 단계 (ii)에서 수득되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 재결정화하는 단계; 및
    (iv) 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
  16. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 제조 방법:
    (i) 제13항의 방법에 따라 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 제조하는 단계;
    (ii) 제14항 또는 제15항의 방법에 따라 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 제조하는 단계;
    (iii) 에틸 아세테이트, 프로판-2-올, IMS 및 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 L-타르트레이트 염 (형태 D)과 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 슬러리를 만드는 단계; 및
    (iv) 상기 슬러리로부터 결정 L-타르트레이트 염(형태 E)을 분리하는 단계.
  17. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 제조 방법:
    (i) 제13항의 방법에 따라 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 제조하는 단계;
    (ii) 제14항 또는 제15항의 방법에 따라 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 제조하는 단계;
    (iii) 단계 (i)에서 수득되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 에탄올 및 아세토니트릴로 된 혼합물에 용해하고, 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 시드(seed)로 첨가하는 단계; 및
    (iv) 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염(형태 E)을 분리하는 단계.
  18. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 제조 방법:
    (i) 에탄올 중에 유리 염기 화합물 (I)을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 수득되는 상기 반응 혼합물에, 물 및 에탄올 중의 타르타르산 용액을 첨가하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)에서 만들어진 반응 혼합물을 여과하는 단계;
    (iv) 여과물에, 제14항 또는 제15항에 따라 제조되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 시드로 첨가하는 단계; 및
    (v) 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
  19. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물 (I)의 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 제조 방법:
    (i) 에탄올 중에 유리 염기 화합물 (I)을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 수득되는 상기 반응 혼합물에, 물 및 에탄올 중의 타르타르산 용액을 첨가하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)에서 만들어진 반응 혼합물을 여과하는 단계;
    (iv) 여과물에, 다음에 따라 제조되는 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 시드로 첨가하는 단계:
    - 제13항의 방법에 따라 결정 L-타르트레이트 염 (형태 D)을 제조하는 단계,
    - 제14항 또는 제15항의 방법에 따라 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 제조하는 단계,
    - 에틸 아세테이트, 프로판-2-올, IMS 및 아세토니트릴로부터 선택되는 용매 중에서 L-타르트레이트 염 (형태 D)과 L-타르트레이트 염 (형태 E)의 슬러리를 만드는 단계, 및
    - 상기 슬러리로부터 결정 L-타르트레이트 염(형태 E)을 분리하는 단계; 및
    (v) 반응 혼합물로부터 결정 L-타르트레이트 염 (형태 E)을 분리하는 단계.
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