TWI685492B - 腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的晶型及其製備方法。具體而言，本發明關於一種腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑的L-酒石酸鹽的III晶型及其製備方法。該III晶型具備良好的化學穩定性和晶型穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的晶型及其製備方法
本申請要求申請日為2017年12月6日的中國專利申請CN201711273099.2的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明是關於腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的晶型及其製備方法。
加強腎臟的鹽重吸收功能，會引發高血壓風險。相反，抑制腎臟的重吸收功能，可以促進尿液的排泄，起到利尿降壓的功效。常見的利尿劑有噻嗪類利尿藥，作為美國一線降壓藥，主要作用於Na+-Cl轉運載體；Loop利尿劑對腎功能受損患者更為有效，主要通過Na+-K+-2Cl-轉運蛋白發揮作用。但這兩種利尿劑均會引起低血鉀症(症狀：虛弱、疲勞、肌肉痙攣、便秘和心律問題如心律不齊)，增加心血管疾病的發病率和致死率的風險。
腎外髓質分泌鉀通道(renal outer medullary potassium channel,ROMK)也稱內向性整流型鉀離子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1,Kir1.1)。ROMK離子通道可以通過腎臟亨耳氏套粗上升枝(TAL)的頂端膜電導，與Na+-K+-2Cl-共轉運蛋白NKCC2(負責NaCl轉運)協同作用，調節Na+的重吸收。研究發現，ROMK與腎臟的分泌通道有直接的關聯，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS離子通道和TAL其它K+離子 通道缺失。巴特氏症候群(Bartter syndrome)是一種體染色體隱性遺傳性疾病，表現為腎臟大量鹽流失，低血鉀症，血壓較低。巴特氏症候群主要由ROMK或Na+-K+-2Cl-共轉運蛋白的突變引起的，不同的是由ROMK突變引起的巴特氏症候群的低血鉀症較Na+-K+-2Cl-共轉運蛋白突變引發的巴特氏症候群有極大的緩和。綜上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血鉀症的情況下，有效抑制Na+-K+-2Cl-轉運蛋白的鹽重吸收功能，促進尿液的排泄，起到利尿降壓的功效。
WO2016091042A1(公開日2016.06.16)公開一種腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑，其化學名為(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺，相對於其他ROMK抑制劑，該化合物增加了極性基團，在保持ROMK抑制劑活性的基礎上，降低了ClogP，提升了hERG選擇性，增加了安全性，結構如式(II)所示：
Figure 107143628-A0305-02-0003-1
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學和物理穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶體結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶體結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善式(II)所示化合物的各方面性質是很有必要的。
本發明要解決的技術問題是提供一種(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺酒石酸鹽(如式(I)所示)的III晶型及其製備方法，該晶型具備良好的穩定性。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其在3.88、7.54、14.76、18.64和22.21處有特徵峰，
Figure 107143628-A0305-02-0004-2
優選的，所述III晶型在3.88、7.54、11.22、14.76、17.29、18.64、20.28、22.21、23.79、25.34和27.09處有特徵峰。
更優選的，所述III晶型在3.88、7.54、11.22、11.61、12.26、12.73、13.35、13.64、14.76、15.98、16.47、17.07、17.29、18.64、20.28、20.62、22.21、23.16、23.79、24.14、24.85、25.34、26.08、26.85、27.09、28.77、29.74、32.22、33.66、34.50、35.60、37.42和39.27處有特徵峰。
本發明還提供一種製備III晶型的方法，所述方法選自：方法(1)將式(I)所示化合物的游離態與L-酒石酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標III晶型；所述溶劑選自亞碸類溶劑、醯胺類溶劑或醇類溶劑，所述混合溶劑選自亞碸類溶劑與醇類溶劑 的混合溶劑或醯胺類溶劑與醇類溶劑的混合溶劑；所述亞碸類溶劑優選二甲基亞碸，所述醯胺類溶劑優選N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述醇類溶劑優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇；方法(2)將式(I)所示化合物溶解於一種溶劑或混合溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標III晶型；所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶，所述冷卻析晶的溫度選自-10℃~25℃，優選室溫析晶；所述溶劑選自亞碸類溶劑、醯胺類溶劑或醇類溶劑，所述混合溶劑選自亞碸類溶劑與醇類溶劑的混合溶劑或醯胺類溶劑與醇類溶劑的混合溶劑；所述亞碸類溶劑優選二甲基亞碸，所述醯胺類溶劑優選N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述醇類溶劑優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇，所述混合溶劑更優選二甲基亞碸/甲醇、二甲基亞碸/乙醇、二甲基亞碸/正丙醇、二甲基亞碸/異丙醇、二甲基亞碸/正丁醇、N,N-二甲基甲醯胺/乙醇或N,N-二甲基乙醯胺/乙醇。
本發明還涉及III晶型的藥物組合物，所述藥物組合物包含III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及一種製備藥物組合物的方法，所述方法包括上述方案中所述的III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本發明還涉及III晶型、III晶型的藥物組合物在製備治療和/或預防與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症優選高血壓或心力衰竭。經研究發現，相對於前述自由鹼形式，式(I)所示化合物的III晶型的生物利用度及引濕性均得到改善：III晶型在小鼠實驗(5mg/kg)中的生物利用度由自由鹼的9283ng/mL×h提升到12618ng/mL×h，可以看出，III晶型的體內生物利用度明顯優於自由鹼； 另一方面相對於自由鹼，III晶型在0%RH-80%RH，重量變化僅為0.93%，具有明顯優勢。
通過X-射線粉末繞射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的III晶型進行結構測定、晶型研究。
III晶型重結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的重結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑中溶解後加入反溶劑析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。
本發明析晶的方法有揮發析晶、室溫析晶、冷卻析晶、加入晶種誘導析晶等。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定型、任意晶型等。
發明詳述
在本申請的說明書和權利要求書中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述「C1-6烷基」表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述的「醇類溶劑」是指一個或多個「羥基」取代「C1-6烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「C1-6烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的「亞碸類溶劑」是指亞硫醯基(-SO-)與烴基結合而成的化合物，具體實例包括但不限於：二甲基亞碸、二乙基亞碸或苄基亞碸。
本發明所述的「醯胺類溶劑」是指羧酸分子中羧基中的羥基被胺基或烴胺基(-NHR或-NR2)取代而成的液體化合物；也可看作是胺或胺分子中氮原子上的氫被醯基取代而成的液體化合物；具體實例包括但不限於：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺。
本發明所述的「混合溶劑」是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑；所述混合溶劑優選為亞碸類與醇類混合溶劑、醯胺類與醇類混合溶劑；所述亞碸類溶劑優選二甲基亞碸，所述醯胺類溶劑優選N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述醇類溶劑優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇，更優選二甲基亞碸/甲醇、二甲基亞碸/乙醇、二甲基亞碸/正丙醇、二甲基亞碸/異丙醇、二甲基亞碸/正丁醇、N,N-二甲基甲醯胺/乙醇或N,N-二甲基乙醯胺/乙醇所述一定比例可以是體積比或者質量比，體積比例選自0.05：1-1：0.05，優選為1：1、1：2、2：1、4：1、5：1或10：1，質量比例選自10：1-1：10，優選5：1、2：1、1：2或1.6：1。
本發明所述的「X-射線粉末繞射圖譜或XRPD」是指根據布拉格公式2d sin θ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，繞射的級數n為任何正整數，一般取一級繞射峰，n=1)，當X射線以掠射角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末繞射圖。
本發明所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變訊息。
本發明所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1-±0.5，優選±0.1-±0.3，更優選±0.2。
本發明所述的「晶面間距或晶面間距(d值)」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a、b、c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明還涉及，包括式(I)所示的化合物的III晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的式(I)所示的化合物的III晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射 用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些優選的實施方案中，本發明的式(I)所示的化合物的III晶型以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些優選的實施方案中，本發明式(I)所示的化合物的III晶型以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明式(I)化合物、其III晶型可用於製備治療與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關疾病或病症的藥物中的用途。因此，本發明還涉及，本發明式(I)化合物的III晶型用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病的藥物中的用途。此外，本發明還涉及，一種抑制與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物的III晶型，或者本發明的藥物組合物。
在某些優選的實施方案中，所述疾病為與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病，選自高血壓或心力衰竭。
發明的有益效果
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的III晶型溶解性良好、純度較高，在高溫、高濕、光照的條件下晶型經XRPD檢測均未發生改變、晶型穩定性良好；本發明技術方案得到的式(I)所示化合物的III晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產過程穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
圖1為式(I)所示化合物III晶型的XRPD圖譜。
圖2為式(I)所示化合物III晶型的DSC圖譜。
圖3為式(I)所示化合物I晶型的XRPD圖譜。
圖4為式(I)所示化合物II晶型的XRPD圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：MettlerToledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-350℃
2、X-射線繞射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40o
電壓：40KV，電流：40mA
式(II)所示化合物(游離態)參照專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備。
對比例1、晶型I的製備
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反應瓶中，加入30ml甲醇，加熱至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備)，70℃下反應24h，降至室溫抽濾乾燥得固體1.22g，產率91.7%。其X-射線粉末繞射譜圖見圖3，該晶型定義為I晶型。
對比例2、晶型II的製備
取(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備)、(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反應瓶中，加入30ml異丙醇/四氫呋喃/水(V：V：V=20：10：1)，加熱至70℃反應24h，降至室溫抽濾乾燥得固體1.15g，產率86.5%。其X-射線粉末繞射譜圖見圖4，該晶型定義為II晶型。
實施例1、晶型III的製備
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到反應瓶中，加入25mL乙醇，加熱至70℃，溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備)，70℃下反應24h，降至室溫抽濾乾燥得固體1.23g，產率為92.3%。該結晶樣品的X-射線粉末繞射譜圖(XRPD圖譜)見圖1、DSC譜圖見圖2，在227.60℃有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義為III晶型，其2θ特徵峰位置如下表所示：
Figure 107143628-A0305-02-0011-3
Figure 107143628-A0305-02-0012-4
Figure 107143628-A0305-02-0013-5
實施例2、晶型III的製備
取(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備)加入到反應瓶A中，加入10mL二甲基亞碸，加熱至70℃溶解，取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到反應瓶B中，加入20mL無水乙醇，加熱至70℃溶解，將反應瓶B中的溶清液加入到反應瓶A中，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體1.13g，產率為85.0%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例3、晶型III的製備
取(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備)加入到反應瓶A中，加入10mL N,N-二甲基甲醯胺，加熱至70℃熱溶解，取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到反應瓶B中，加入20mL無水乙醇，加熱至70乙溶解，將反應瓶B中的溶清液加入到反應瓶A中，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、 乾燥得固體1.10g，產率為82.7%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例4、晶型III的製備
取(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(專利申請WO2016091042A1(公開日2016.06.16)中的方法製備)加入到反應瓶A中，加入10mL N,N-二甲基乙醯胺，加熱至70℃熱溶解，取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到反應瓶B中，加入20mL無水乙醇，加熱至70℃溶解，將反應瓶B中的溶清液加入到反應瓶A中，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體1.12g，產率為84.2%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例5、晶型III的製備
取(1.0g，1.67mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到反應瓶中，加入6mL N,N-二甲基甲醯胺，70℃攪拌溶解，然後加入12mL預熱的無水乙醇，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體816mg，產率為81.6%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例6、晶型III的製備
取(1.0g，1.67mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到反應瓶中，加入6mL N,N-二甲基乙醯胺，70℃攪拌溶解，然後加入12mL預熱的無水乙醇，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體828mg，產率為82.8%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例7、晶型III的製備
取(1.0g，1.67mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到反應瓶中，加入5mL二甲基亞碸，70℃攪拌溶解，然後加入10mL預熱的甲醇，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體794mg，產率為79.4%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例8、晶型III的製備
取(1.0g，1.67mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到反應瓶中，加入5mL二甲基亞碸，70℃攪拌溶解，然後加入10mL預熱的無水乙醇，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體864mg，產率為86.4%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例9、晶型III的製備
取(1.0g，1.67mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到反應瓶中，加入5mL二甲基亞碸，70℃攪拌溶解，然後加入10mL預熱的異丙醇，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體906mg，產率為90.6%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例10、晶型III的製備
取(1.0g，1.67mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到反應瓶中，加入5mL二甲基亞碸，70℃攪拌溶解，然後加入10mL預熱的正丁醇，70℃反應4h，降至室溫，攪拌過夜。抽濾、乾燥得固體896mg，產率為89.6%。其X-射線粉末繞射譜圖和DSC圖譜經研究比對，確定產物為III晶型。
實施例11、晶型穩定性考察
將實施例1所得的式(I)所示化合物的III晶型及對比例1、對比例2所得的I晶型、II晶型樣品分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、加熱(40℃，60℃)、高濕(75% RH、90% RH)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度。
實驗結果：
Figure 107143628-A0305-02-0016-6
實驗結論：
穩定性考察結果表明式(I)所示化合物I、II、III晶型樣品分別在敞口的條件下放置，光照、高濕、高溫條件下，III晶型的HPLC純度均高於I晶型、II晶型，說明本發明的III晶型的穩定性優於I晶型、II晶型。
實施例12、晶型的特殊穩定性考察
將實施例1所得的III晶型進行研磨、加熱及壓片處理，考察樣品穩定性。
實驗結果：
Figure 107143628-A0305-02-0016-7
Figure 107143628-A0305-02-0017-8
實驗結論：
由表3數據表明式(I)所示化合物的III晶型在研磨、高溫加熱、壓片處理條件下，晶型均未發生轉變，說明本發明的III晶型的穩定性較高。
實施例13、本發明III晶型的引濕性研究
採用TAQ5000VSA，在25℃，濕度從10-90%，步進為10%，判斷標準為10000min之內質量變化小於0.01%，循環兩圈。
實驗結果
Figure 107143628-A0305-02-0017-9
實驗結論：
由表4可知，本發明式(I)化合物的III晶型樣品在25℃的條件下，在10.0%RH-80.0%RH之間隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為0.9332%，小於15%但不小於2%，該樣品略有引濕性；0%-85%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合。
實施例14、本發明晶型III、游離態在大鼠體內藥代動力學實驗
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃給予式(I)所示化合物的III晶型、游離態後不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明式(I)所示化合物的III晶型、游離態在SD大鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
供試品：式(I)所示化合物的III晶型(其製備方法見實施例1)、游離態(其製備方法可參照專利申請WO2016091042A1中的方法製備)。
試驗動物：健康SD大鼠8隻，雌雄各半，分成2組，購自西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2008-0016。
藥物配製：0.5%CMC-Na，超聲製成均勻混懸液，配製濃度為0.5mg/mL，用於口服給藥。
給藥：健康SD大鼠8隻，雌雄各半，禁食一夜後灌胃給藥，給藥體積10mL/kg。
方法：
健康SD大鼠8隻，雌雄各半，禁食過夜後灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.5，1，2，4，6，8，12，24h經頸靜脈穿刺採血0.1mL，肝素鈉抗凝，3500rpm離心10min分離血漿，於-20℃保存。用LC/MS/MS法測定化合物灌胃給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量。
實驗結果
Figure 107143628-A0305-02-0018-10
其中，T1/2為半衰期；AUClast為藥時曲線下面積0→t；Cl/F為清除率；Vz/F為表觀分佈容積。
實驗結論：
由表5的實驗結果可知，與游離態比較，本發明式(I)所示化合物的III晶型的半衰期比游離態更長，清除率更低、暴露量更高，說明本發明式(I)所示化合物的III晶型的藥代動力學性質良好。

Claims (9)

  1. 一種式(I)所示化合物的III晶型，其中：使用Cu-Kα輻射，得到以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其在3.88、7.54、11.22、14.76、17.29、18.64、20.28、22.21、23.79、25.34和27.09處有特徵峰，
    Figure 107143628-A0305-02-0020-11
  2. 如請求項1所述的III晶型，其中所述III晶型在3.88、7.54、11.22、11.61、12.26、12.73、13.35、13.64、14.76、15.98、16.47、17.07、17.29、18.64、20.28、20.62、22.21、23.16、23.79、24.14、24.85、25.34、26.08、26.85、27.09、28.77、29.74、32.22、33.66、34.50、35.60、37.42和39.27處有特徵峰。
  3. 如請求項1-2中任一項所述的III晶型，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
  4. 一種製備如請求項1-3中任一項所述III晶型的方法，其中所述方法選自：方法(1)將式(I)所示化合物的游離態與L-酒石酸在選自乙醇、乙醇與N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺的混合溶劑、二甲基亞碸與選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇的醇類溶劑的混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標III晶型； 方法(2)將式(I)所示化合物溶解於選自乙醇、乙醇與N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺的混合溶劑、二甲基亞碸與選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇的醇類溶劑的混合溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標III晶型；所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶，所述冷卻析晶的溫度選自-10℃~25℃。
  5. 如請求項4所述的III晶型的方法，將式(I)所示化合物溶解於選自乙醇、乙醇與N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺的混合溶劑、二甲基亞碸與選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇的醇類溶劑的混合溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標III晶型；所述析晶的方法選自室溫析晶。
  6. 一種藥物組合物，其包含請求項1-3中任一項所述的III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  7. 一種製備藥物組合物的方法，其中所述方法包括由請求項1-3中任一項所述的III晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  8. 一種如請求項1-3中任一項所述的III晶型、或如請求項6所述的藥物組合物在製備治療與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病或病症的藥物中的用途。
  9. 一種如請求項1-3中任一項所述的III晶型、或如請求項6所述的藥物組合物在製備治療高血壓或心力衰竭的藥物中的用途。
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