TW201742866A - 一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽。具體而言，本發明涉及一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽，特别是其L-酒石酸鹽及其I型結晶和II型結晶。所述ROMK抑制劑的可藥用鹽，特别是L-酒石酸鹽提高了生物利用度和穩定性。

Description

一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽
本發明涉及(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的可藥用鹽。
加強腎臟的鹽再吸收功能，會引發高血壓風險。相反，抑制腎臟的再吸收功能，可以促進尿液的排泄，起到利尿降壓的功效。常見的利尿劑有噻嗪類利尿藥，作為美國一線降壓藥，主要作用於Na+-Cl-轉運載體；Loop利尿劑對腎功能受損患者更為有效，主要藉由Na+-K+-2Cl-轉運蛋白發揮作用。但這兩種利尿劑均會引起低血鉀症(症狀：虛弱、疲勞、肌肉痙攣、便秘和心律問題如心律不齊)，增加心血管疾病的發病率和致死率的風險。
腎外髓質分泌鉀通道(renal outer medullary potassium channel,ROMK)也稱內向性整流型鉀離子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1,Kir1.1)。ROMK離子通道可以藉由腎臟髓襻升支粗段(TAL)的頂端膜電 導，與Na+-K+-2Cl-共轉運蛋白NKCC2(負責NaCl轉運)協同作用，調節Na+的再吸收。研究發現，ROMK與腎臟的分泌通道有直接的關聯，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS離子通道和TAL其它K+離子通道缺失。腎小球旁細胞增生症(Batter syndrome)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，表現為腎臟大量鹽流失，低血鉀症，血壓較低。腎小球旁細胞增生症主要由ROMK或Na+-K+-2Cl-共轉運蛋白的突變引起的，不同的是由ROMK突變引起的腎小球旁細胞增生症的低血鉀症較Na+-K+-2Cl-共轉運蛋白突變引發的腎小球旁細胞增生症有極大的緩和。綜上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血鉀症的情況下，有效抑制Na+-K+-2Cl-轉運蛋白的鹽再吸收功能，促進尿液的排泄，起到利尿降壓的功效。
申請人在先提交的WO2016091042記載一類腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑，在此該文獻全文引入作為參考，其中包括化學名為(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的化合物，結構式如下，相對於其他ROMK抑制劑，該化合物增加了極性基團，在保持ROMK抑制劑活性的基礎上，降低了ClogP，提升了hERG選擇性，增加了安全性。
但是，該化合物以游離鹼形式存在，生物利用度和穩定性不佳，因此需要找到其合適的開發形式，以解決生物利用度低、穩定性不高的問題。另外藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。
本發明提供了(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的藥學上可接受的鹽，特別是酸加成鹽。該化合物成鹽後能夠大大提高生物利用度和穩定性。
在較佳的實施方案中，該鹽可選自酒石酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或氫溴酸鹽，其中最佳為L-酒石酸鹽或蘋果酸鹽。
(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的L-酒石酸鹽，即如下式(I)所示化合物，可由(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺和L-酒石酸反應得到。可以使用類似的方法來製備得到(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽。由於式(II)所示化合物的溶解度較低，為了進一步提高化合物的溶解度，我們對式(II)所示化合物進行了成鹽研究，考察了與酒石酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、氫溴酸或乳酸的成鹽反應；藉由成鹽後產物的溶解度有了較大改善，並且考察鹽是否易形成結晶等问題，在治療ROMK相關疾病方面具有重要的研究意義。在成鹽反應過程中，我們發現：乳酸與式(II)所示化合物反應未得到鹽，富馬酸鹽中富馬酸與式(II)所示化合物的比例及晶型很難控制，硫酸鹽與檸檬酸鹽明顯吸潮，磷酸鹽的晶型比較複雜且晶型是相伴出現、分離較困難，馬來酸鹽的晶型種類太多。
式(I)所示化合物在不同結晶條件下可得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-繞射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在本發明的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I晶型。本申請中的I晶型的DSC圖譜顯示在218.42℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末繞射圖譜如第1圖所示，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在3.49、10.22、12.27、13.69、15.46、16.98、18.04、19.45、23.95和29.44處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供了製備(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺酒石酸鹽I晶型的方法，該方法包括下述步驟：1)將L-酒石酸加入到適量溶劑中，加熱溶解，然後加入任意晶型或無定型的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺，成鹽；該溶劑選自碳原子小於等於3的醇類或與水的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
在較佳的實施方案中步驟1)中所述的溶劑為甲醇，乙醇、異丙醇及醇的水溶液；其中單一溶劑較佳為甲醇。
在本發明的一個實施方案中，較佳的混合有機溶劑為乙醇/水的混合溶劑，二者比例没有特别限制，在本發明較佳的實施方案中，二者體積比為9：1。
在另一結晶條件下，所述式(I)所示化合物可以得到一種II晶型，其特徵在於：使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在3.88、13.00、17.25、25.42和27.79處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
該II晶型的製備方法，可包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物，或將L-酒石酸和(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺，加入溶劑中溶解、析晶，該溶劑選自異丙醇/四氫呋喃/水的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
再結晶的方法没有特别限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑加熱溶解後慢慢冷却析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特别說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30~100℃左右，較佳為40~60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
本發明還提供蘋果酸鹽，其特徵在於，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺與蘋果酸的化學配比為1：1，具體結構如式(I′)所示，
本發明進一步提供蘋果酸鹽，其特徵在於，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺與蘋果酸的化學配比為1：0.5，具體結構如式(I′′)所示，
較佳的，所述式(I′)所示化合物的1晶型，其特徵在於：使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在6.85、9.76、11.81、12.48、13.52、14.23、15.29、17.55、17.89、19.65、20.25、22.68(3.92)、23.50、24.27、27.83和28.59處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供了製備式(I′)所示化合物的1晶型的方法，其特徵在於，該方法選自： (1)將式(I′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標1晶型；該溶劑選自醇類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑較佳為甲醇，該醇類與水的混合溶劑較佳為甲醇與水的混合溶劑；(2)將式(I′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標1晶型；該溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇或異丙醇，該醇類與水的混合溶劑較佳為甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑。
較佳的，所述式(I′)所示化合物的2晶型，其特徵在於：使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在9.34、10.61(8.33)、12.24、12.78、13.83、14.26、15.52、17.83、18.83、19.86、20.55、21.72、22.31、22.62、23.42、24.78、25.03、25.27、25.78、26.02、26.76、27.99、30.72、31.19、34.41、36.68、39.87和41.25處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供了製備式(I′)所示化合物的2晶型的方法，其特徵在於，該方法選自：(1)將式(I′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標2晶型；該溶劑選自醇類、腈類溶劑，該混合溶劑選自腈類與水、腈類與醚類，該醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇，該腈類溶劑選自乙腈，該醚類溶劑選自四氫呋喃； (2)將式(I′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標2晶型；該溶劑選自該溶劑選自醇類、腈類或酮類溶劑，該溶劑選自醇類、腈類溶劑，該混合溶劑選自腈類與水、腈類與醚類，該醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇，該腈類溶劑選自乙腈，該醚類溶劑選自四氫呋喃。
較佳的，該式(I′)所示化合物的3晶型，其特徵在於：使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在9.34、10.63、12.79、14.22、15.50、18.86、19.93和25.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供了製備式(I′)所示化合物的3晶型的方法，其特徵在於，該方法選自：(1)將式(I′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標3晶型；該溶劑選自醇類或酮類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑較佳為異丙醇，該酮類溶劑選自丙酮，該醇類與水的混合溶劑較佳為異丙醇與水的混合溶劑；(2)將式(I′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標3晶型；該溶劑選自醇類或酮類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑較佳為異丙醇，該酮類溶劑選自丙酮，該醇類與水的混合溶劑較佳為異丙醇與水的混合溶劑。
較佳的，該式(I′′)所示化合物的A型結晶，其特徵 在於：使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在9.95、12.12、12.68、13.56、14.73、15.32、16.20、17.27、18.74、20.00、21.57、22.82、23.22、24.35、24.63、25.42、27.13、28.15、30.01、30.30、32.92和34.97處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
本發明還提供了製備式(I′′)所示化合物的A晶型的方法，其特徵在於，該方法選自：(1)將式(I′′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醇類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑較佳為異丙醇，該醇類與水的混合溶劑較佳為異丙醇與水的混合溶劑；(2)將式(I′′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醇類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑，該醇類溶劑較佳為異丙醇，該醇類與水的混合溶劑較佳為異丙醇與水的混合溶劑。
本發明還涉及一種醫藥組成物，其含有鹽、式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、式(I′)所示化合物的1晶型、2晶型、3晶型、式(I′′)所示化合物的A晶型，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步涉及鹽、式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、式(I′)所示化合物的1晶型、2晶型、3晶型、式(I′′)所示化合物的A晶型、醫藥組成物在製備治療或 預防與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病的藥物中的用途。
本發明該疾病選自高血壓或心衰竭。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的I型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求。
第1圖為式(I)所示化合物I型結晶的XRPD圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物I型結晶的DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物II型結晶的XRPD圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物II型結晶的DSC圖譜。
第5圖為式(I′)所示化合物的1晶型的XRPD圖譜。
第6圖為式(I′)所示化合物的1晶型的DSC-TGA圖譜。
第7圖為式(I′)所示化合物的2晶型的XRPD圖譜。
第8圖為式(I′)所示化合物的2晶型的DSC-TGA圖譜。
第9圖為式(I′)所示化合物的3晶型的XRPD圖譜。
第10圖為式(I′′)所示化合物的A晶型的XRPD圖譜。
第11圖為式(I′′)所示化合物的A晶型的DSC-TGA圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：MettlerToledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升温速率：10.0℃/min
温度範圍：40-350℃
2、X-射線繞射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
實施例1
(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的合成
第一步 5-溴-4-甲氧基吡啶羧酸
將5-溴-4-甲氧基吡啶羧酸甲酯1a(250mg，1.01mmol)溶解於10mL甲醇，四氫呋喃和水(V：V：V=3：3：1)混合溶劑中，加入氫氧化鈉(100mg，2.5mmol)，攪拌反應2h。反應液減壓濃縮，加10mL水，滴加2M鹽酸至反應液pH為2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，用飽和氯化鈉溶液(15mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物5-溴-4-甲氧基吡啶羧酸1b(200mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：[M-1]+=229.9。
第二步 4-(5-溴-4-甲氧基吡啶甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將粗製品5-溴-4-甲氧基吡啶羧酸1b(150mg，0.65mmol)，4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(130mg，0.65mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(190mg，1mmol)，1-羥基苯並三唑(20mg，0.13mmol)和三乙胺 (0.15mL，1mmol)溶解於20mL N，N-二甲基甲醯胺中，升溫至50℃，攪拌反應6h。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以正己烷和乙酸乙酯為展開劑純化所得殘餘物，得到標題產物4-(5-溴-4-甲氧基吡啶甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯1c(60mg，淡黃色油狀物)，產率：22.4%。
MS m/z(ESI)：[M+1]+=414.1。
第三步 4-(5-氰基-4-甲氧基吡啶甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(5-溴-4-甲氧基吡啶甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯1c(60mg，0.15mmol)，氰化鋅(26mg，0.22mmol)和四(苯基膦)鈀(18mg，
0.015mmol)溶解於1.5mL N，N-二甲基甲醯胺中，135℃，微波反應40min。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以正己烷和乙酸乙酯為展開劑純化所得殘餘物，得到標題產物4-(5-氰基-4-甲氧基吡啶甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯1d(32mg，無色油狀物)，產率：61.5%。
MS m/z(ESI)：[M+1]+=361.2。
第四步 5-氰基-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)吡啶甲醯胺
將4-(5-氰基-4-甲氧基吡啶甲醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯1d(32mg，0.09mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，攪拌反應1.5h。反應液減壓濃縮，加入15mL甲醇，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，反應液減壓濃縮。用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇為展開劑純化所 得殘餘物，得到標題產物5-氰基-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)吡啶甲醯胺1e(23mg，白色粘稠物)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：[M+1]+=261.1。
第五步 (R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺
將(R)-4-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)異苯並呋喃-1(3H)-酮(25mg，0.09mmol，採用專利申請“WO2010129379”公開的方法製備而得)和5-氰基-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)吡啶甲醯胺1e(23mg，0.09mmol)溶解於5mL乙腈中，加熱回流攪拌反應15h。反應液減壓濃縮。用薄層色譜法以二氯甲烷和甲醇為展開劑純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺1(4.5mg，淡黃色固體)，產率11.3%。
MS m/z(ESI)：[M+1]+=450.2。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ=8.88(s，1H)，8.75(d，1H)，7.77(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，5.43-5.40(m，2H)，5.35(s，1H)，5.08(s，1H)，4.09(s，3H)，3.78(s，1H)，2.95(s，3H)，2.38(s，1H)，2.27(s，3H)，2.25(s，2H)，1.72(s，4H)ppm。
實施例2、酒石酸鹽I晶型的製備
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反應瓶中， 加入30ml甲醇，加熱至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(按實施例1提供的方法製備)，70℃下反應24h，降至室温抽濾乾燥得固體1.22g，產率91.7%。該結晶樣品的X-射線繞射譜圖見第1圖。該結晶在約3.49(25.27)，10.22(8.65)，12.27(7.21)，13.69(6.47)，15.46(5.73)，16.98(5.22)，18.04(4.91)，19.45(4.56)，20.89(4.25)，23.95(3.71)，25.63(3.47)，26.71(3.34)，和29.44(3.03)處有特徵峰。DSC譜圖見第2圖，有尖說熔融吸熱峰218.42℃，將此晶型定義為I晶型。
實施例3、酒石酸鹽II晶型的製備
取(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(按實施例1提供的方法製備)、(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反應瓶中，加入30ml異丙醇/四氫呋喃/水(V：V：V=20：10：1)，加熱至70℃反應24h，降至室溫抽濾乾燥得固體1.15g，產率86.5%。該結晶樣品的X-射線繞射譜圖見第3圖。該結晶在約3.88(22.78)，13.00(6.80)，17.25(5.14)，25.42(3.50)，27.79(3.21)處有特徵峰。DSC譜圖見第4圖，有寬熔融吸熱峰191.09℃，將此晶型定義為II晶型。
實施例4、酒石酸鹽I晶型的製備
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反應瓶中， 加入30ml乙醇/水(V：V=9：1)，加熱至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(按實施例1提供的方法製備)，70℃下反應24h，降至室溫抽濾乾燥得固體1.24g，產率93.2%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例5、酒石酸鹽I晶型的製備
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反應瓶中，加入30ml乙醇/水(V：V=19：1)，加熱至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(按實施例1提供的方法製備)，70℃下反應24h，降至室溫抽濾乾燥得固體1.20g，產率90.2%。其X-繞射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例6、馬來酸鹽的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(600mg，1.32mmol)加入20mL乙醇中，升溫至70℃攪拌1小時，未溶清，加入馬來酸(186mg，1.6mmol)，溶液很快變澄清，70℃攪拌反應18小時，有較少固體析出，自然冷卻至室溫，2小時後較多固體析出，反應液過濾，濾餅用乙醇淋洗(2mL×2)，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(600mg，白色固體)，產率79%；
1H-NMR核磁資料顯示該鹽中主成分與馬來酸的莫耳 比為1：1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=2.00(d,4H)2.33(br.s.,3 H)3.17(br.s.,3 H)3.44(br.s.,1 H)3.59(br.s.,1 H)3.74(br.s.,1 H)4.11(s,4 H)4.37(br.s.,1 H)5.28-5.52(m,3 H)6.02(s,2 H)6.35(br.s.,1 H)7.63-7.89(m,3 H)8.93(s,1 H)9.11(br.s.,1 H)9.58(br.s.,1 H).
實施例7、鹽酸鹽的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(100mg，0.22mmol)溶於3mL乙醇中，加熱至70℃，30分鐘後未溶解完全，將12M濃鹽酸(0.02mL，0.29mmol)滴加到上述溶液中，無明顯變化，加熱70℃攪拌17小時，溶液中有白色粉末，趁熱將反應液過濾，乙醇(2mL×2)洗滌，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(85mg，白色固體)，產率79%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.91-2.19(m,4 H)2.32-2.40(m,3 H)3.07-3.29(m,3 H)3.41-3.56(m,1 H)3.76(br.s.,1 H)3.98-4.20(m,4 H)5.37-5.49(m,2 H)5.55(d,1 H)6.43(d,1 H)7.71-7.82(m,3 H)8.86-8.93(m,1 H)9.08(d,1 H)10.27(br.s.,1 H).
實施例8、硫酸鹽的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(150mg，0.33mmol)溶於8mL二氯甲烷和4mL異丙醇混合溶液 中，未溶解完全，將濃硫酸(42mg，0.43mmol)滴加到上述溶液中，室溫16℃攪拌4小時，然後加入4mL的甲基第三丁基醚，冰浴冷卻反應液，析出固體，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(153mg，白色固體)，產率85%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.89-2.18(m,4 H),2.30-2.40(m,3 H),3.07-3.30(m,3 H),3.45(br.s.,1 H),3.66(d,1 H),3.75-3.85(m,1 H),3.97-4.19(m,3 H),5.31-5.53(m,3 H),6.28-6.48(m,1 H),7.71-7.83(m,3 H),8.83-8.96(m,1 H),9.10(d,1 H),9.51(br.s.,1 H).
實施例9、檸檬酸鹽的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(161mg，0.36mmol)溶於5mL異丙醇中，未溶解完全，將檸檬酸(89mg，0.46mmol)加到上述溶液中，加熱回流攪拌16小時，未溶解完全，有塊狀固體和粉末狀固體，過濾，收集濾餅，真空乾燥，將固體碾碎，混合均勻，得到標題化合物(150mg，白色固體)，產率65%；1H-NMR核磁資料顯示該鹽中主成分與檸檬酸的莫耳比為1：1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.83(br.s.,4 H),2.30(s,3 H),2.52-2.65(m,3 H),2.67(br.s.,1 H),2.70-2.82(m,2 H),3.21(br.s.,2 H),3.32(br.s.,1 H),3.69-3.82(m,1 H),3.92(br.s.,1 H),4.10(s,3 H),4.34(br.s.,1 H),5.19(d,1 H),5.35-5.47(m,2 H),7.68-7.74(m,2 H),7.78 (s,1 H),8.85(d,1 H),8.90(s,1 H).
實施例10、磷酸鹽的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(100mg，0.22mmol)溶於3mL異丙醇中，加熱至70℃，30分鐘後未溶解完全，將磷酸(33mg，0.29mmol)加到上述溶液中，溶液中有固體凝結沉降，加熱70℃攪拌16小時，溶液中固體呈粉末狀，不冷卻直接過濾，收集濾餅，異丙醇(2mL×2)洗滌，得到標題化合物(110mg，白色固體)，產率91%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.82(br.s.,4 H),2.29(s,3 H),2.50-2.78(m,4 H),3.18(br.s.,2 H),3.88(br.s.,1 H),4.03-4.16(m,3 H),5.19(d,1 H),5.34-5.46(m,2 H),7.68-7.74(m,2 H),7.78(s,1 H),8.82(d,1 H),8.90(s,1 H).
實施例11、富馬酸鹽的製備
方法一、將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(152mg，0.38mmol)溶於6mL二氯甲烷和3mL甲醇混合溶液，將富馬酸(51mg，0.44mmol)溶於1.5mL乙醇，然後滴加到上述溶液中，加熱40℃攪拌18小時，冰浴冷卻，沒有固體析出，反應液中加入6mL的甲基第三丁基醚仍無固體析出，再加6mL的甲基第三丁基醚有固體析出，減壓抽濾，得到標題化合物(165mg，白色固體)，產率77%； 1H-NMR核磁資料顯示該鹽中主成分與富馬酸的莫耳比為1：0.5；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.64-1.80(m,4 H),2.20-2.36(m,6 H),2.41-2.48(m,1 H),2.52-2.60(m,1 H),3.00(d,2 H),3.17(s,1 H),3.80(br.s.,1 H),4.10(s,3 H),5.10(dd,1 H),5.34-5.45(m,2 H),6.59(s,1 H),7.65-7.72(m,2 H),7.78(s,1 H),8.76(d,1 H),8.89(s,1 H).
方法二、將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(100mg，0.22mmol)和富馬酸(31mg，0.26mmol)溶於1mL二噁烷和0.5mL乙腈混合溶液中，加熱70℃攪拌18小時，反應液變澄清，冷卻至室溫20℃，有固體析出，減壓抽濾，得到標題化合物(70mg，白色固體)，產率56%；1H-NMR核磁資料顯示該鹽中主成分與富馬酸的莫耳比為1：1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.76(br.s.,4 H),2.25-2.38(m,6 H),2.54-2.62(m,1 H),3.04(d,2 H)3.81(br.s.,1 H),4.10(s,3 H),5.12(dd,1 H),5.34-5.47(m,2 H),6.60(s,2 H),7.64-7.74(m,2 H),7.78(s,1 H),8.77(d,1 H),8.89(s,1 H).
實施例12、丁二酸鹽的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(50mg，0.11mmol)和丁二酸(15mg，0.13mmol)溶於1.5mL甲 醇中，加熱至60℃，4小時後未溶解完全，自然降至室溫19℃反應18小時，過濾，用1mL甲醇洗滌，烘乾，得到標題化合物(50mg，白色固體)，產率81%。
實施例13、蘋果酸鹽1晶型的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL甲醇和0.15mL水的混合溶劑中，加入蘋果酸(17mg，0.13mmol)，升溫至50℃攪拌4小時，未溶清，自然冷卻至室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾餅用乙醇淋洗(5mL×2)，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(40mg，白色固體)，產率67%；該樣品在6.85(12.9)、9.76(9.06)、11.81(7.49)、12.48(7.09)、13.52(6.54)、14.23(6.22)、15.29(5.79)、15.94(5.56)、17.55(5.05)、17.89(4.96)、19.65(4.51)、20.25(4.38)、21.50(4.13)、22.68(3.92)、23.50(3.78)、24.27(3.66)、25.22(3.53)、26.18(3.40)、27.83(3.20)、28.59(3.12)、34.88(2.57)和35.84(2.50)處有特徵峰，其X-射線粉末繞射譜圖(XRPD圖譜)見第5圖、DSC-TGA譜圖見第6圖，在137.65℃有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義為1晶型。
實施例14、蘋果酸鹽2晶型的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL乙腈和0.15mL去離子水的混 合溶劑中，加入蘋果酸(17mg，0.13mmol)，升溫至50℃，攪拌4小時，溶清，自然冷卻至室溫，攪拌16小時，析出固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(40mg，白色固體)，產率67%；1H-NMR核磁資料顯示該鹽中主成分與蘋果酸的莫耳比為1：1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.67-1.91(m,4 H),2.29(s,3 H),2.39-2.44(m,2 H),2.57(dd,2 H),2.62-2.77(m,2 H),3.10-3.23(m,2 H),3.83-3.95(m,1 H),4.04-4.17(m,4 H),5.18(dd,1 H),5.33-5.49(m,2 H),7.67-7.74(m,2 H),7.78(s,1 H),8.83(d,1 H),8.90(s,1 H).
該樣品在7.30(12.00)、9.34(9.46)、10.61(8.33)、12.24(7.23)、12.78(6.92)、13.83(6.40)、14.26(6.21)、15.52(5.71)、16.33(5.42)、17.83(4.97)、18.83(4.71)、19.86(4.47)、20.55(4.32)、21.72(4.09)、22.31(3.98)、22.62(3.93)、23.42(3.80)、24.78(3.59)、25.03(3.55)、25.27(3.52)、25.78(3.45)、26.02(3.42)、26.76(3.33)、27.10(3.29)、27.99(3.19)、30.01(2.98)、30.72(2.91)、31.19(2.87)、32.41(2.76)、33.23(2.69)、33.83(2.65)、34.41(2.60)、35.48(2.53)、36.68(2.45)、38.20(2.35)、38.92(2.31)、39.87(2.26)、41.25(2.19)、41.94(2.15)、42.38(2.13)、44.25(2.05)和45.72(1.98)處有特徵峰，其X-射線粉末繞射譜圖(XRPD圖譜)見第7圖、DSC-TGA譜圖見第8圖，在187.90℃有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義 為2晶型。
實施例15、蘋果酸鹽3晶型的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL異丙醇中，加入蘋果酸(17mg，0.13mmol)，升溫至60℃，攪拌4小時，未溶清，自然冷卻至室溫，攪拌16小時，析出膠狀固體。反應液過濾，濾餅用異丙醇淋洗(1mL×1)，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(50mg，白色固體)，產率80%； 該樣品在7.07(12.49)、9.34(9.47)、10.63(8.31)、12.79(9.92)、14.22(6.22)、15.50(5.71)、17.84(4.97)、18.86(4.70)、19.93(4.45)、22.56(3.94)、23.51(3.78)、25.16(3.54)和30.90(2.89)處有特徵峰，其X-射線粉末繞射譜圖(XRPD圖譜)見第9圖，在186.19℃有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義為3晶型。
實施例16、蘋果酸鹽A晶型的製備
將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶醯胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL異丙醇和0.15mL水的混合溶劑中，加入蘋果酸(17mg，0.13mmol)，升溫至50℃攪拌4小時，未溶清，自然冷卻至室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾餅用乙醇淋洗(5mL×2)，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物(40mg，白色固體)，產率67%； 1H-NMR核磁資料顯示該鹽中主成分與蘋果酸的莫耳 比為1：0.5；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.73(br.s.,1 H)1.78(br.s.,3 H)2.29(s,3 H)2.33-2.44(m,2 H)2.55(dd,2 H)2.60-2.68(m,1 H)3.09(br.s.,2 H)3.86(br.s.,1 H)4.00-4.16(m,4 H)5.14(d,1 H)5.33-5.46(m,2 H)7.66-7.74(m,2 H)7.78(s,1 H)8.80(d,1 H)8.89(s,1 H).
該樣品在7.36(12.00)、9.95(8.88)、12.12(7.30)、12.68(6.97)、13.56(6.53)、14.73(6.01)、15.32(5.78)、16.20(5.47)、17.27(5.13)、18.74(4.73)、20.00(4.44)、21.57(4.12)、22.21(4.00)、22.82(3.89)、23.22(3.83)、24.35(3.65)、24.63(3.61)、25.42(3.50)、26.57(3.35)、27.13(3.28)、28.15(3.17)、29.45(3.03)、30.01(2.98)、30.30(2.95)、31.09(2.87)、32.92(2.72)、34.01(2.63)、34.97(2.56)、38.17(2.36)、40.33(2.24)和43.19(2.09)處有特徵峰，其X-射線粉末繞射譜圖(XRPD圖譜)見第10圖、DSC-TGA譜圖見第11圖，在144.79℃有尖銳熔融吸熱峰，將此晶型定義為A晶型。
實施例17
將按實施例2製得的式(I)所示化合物的I型結晶和實施例3製得的II型結晶產物樣品分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明式(I)所示化合物I、II型結晶樣品分別在敞口的條件下放置，光照、高溫、高濕條件下，I型結晶的穩定性均明顯好於II型結晶樣品。
實施例18
將按實施例2方法製得的式(I)所示化合物I型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。
實施例19、本發明蘋果酸鹽晶型2、游離態在大鼠體內藥物代謝動力學實驗
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃給予本發明蘋果酸鹽晶型2、游離態後不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明本發明蘋果酸鹽晶型2、游離態在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
供試品：本發明蘋果酸鹽晶型2、游離態(實施例1產物)，其製備方法見實施例14和實施例1。
試驗動物：健康SD大鼠8隻，雌雄各半，分成2組，購自西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2008-0016。
藥物配製：0.5%CMC-Na，超聲製成均勻混懸液，配製濃度為0.5mg/mL，用於口服給藥。
給藥：健康SD大鼠8隻，雌雄各半，禁食一夜後灌胃給藥，給藥體積10mL/kg。
方法：
健康SD大鼠8隻，雌雄各半，禁食過夜後灌胃給藥，於給藥前及給藥後0.5，1，2，4，6，8，12，24h經頸靜脈穿刺採血0.1mL，肝素鈉抗凝，3500rpm離心10min分離血漿，於-20℃保存。用LC/MS/MS法測定化合物灌胃給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量。
實驗結果
其中，T1/2為半衰期；AUClast為藥時曲線下面積0→t；Cl/F為清除率；Vz/F為表觀分佈容積。
實驗結論：
由表3的實驗結果可知，與游離態比較，本發明蘋果酸鹽晶型2的半衰期比游離態更長，清除率更低、暴露量更高，說明本發明蘋果酸鹽晶型2的藥物代謝動力學性質良好。

Claims (32)

  1. 一種(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其為酸加成鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其選自酒石酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或氫溴酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的鹽，其為L-酒石酸鹽或蘋果酸鹽。
  5. 一種式(I)所示(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺L-酒石酸鹽，
  6. 一種製備申請專利範圍第5項所述的式(I)所示化合物的方法，包括將(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺與L-酒石酸反應的步驟。
  7. 一種申請專利範圍第5項所述式(I)所示化合物的I 晶型，其中，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在3.49、10.22、12.27、13.69、15.46、16.98、18.04、19.45、23.95和29.44處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
  8. 一種製備申請專利範圍第7項所述的式(I)所示化合物的I晶型的方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物，或將L-酒石酸和(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺，加入溶劑中溶解、析晶，該溶劑選自碳原子小於等於3的醇類或與水的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的方法，其中，於步驟1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或其中任意一種或多種的水溶液。
  10. 一種申請專利範圍第5項所述式(I)所示化合物的II晶型，其中，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在3.88、13.00、17.25、25.42和27.79處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
  11. 一種申請專利範圍第5項所述的II晶型的製備方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物，或 將L-酒石酸和(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺，加入溶劑中溶解、析晶，該溶劑選自異丙醇/四氫呋喃/水的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
  12. 如申請專利範圍第3項所述的鹽，其中，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺與蘋果酸的化學配比為1：1，具體結構如式(I′)所示，
  13. 如申請專利範圍第3項所述的鹽，其中，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺與蘋果酸的化學配比為1：0.5，具體結構如式(I′′)所示，
  14. 一種申請專利範圍第12項所述式(I′)所示化合物的1晶型，其中，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在 6.85、9.76、11.81、12.48、13.52、14.23、15.29、17.55、17.89、19.65、20.25、22.68(3.92)、23.50、24.27、27.83和28.59處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
  15. 一種製備申請專利範圍第14項所述的1晶型的方法，其中，該方法選自：(1)將式(I′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標1晶型；該溶劑選自醇類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑；(2)將式(I′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標1晶型；該溶劑選自醇類與水的混合溶劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中(1)中之該醇類溶劑為甲醇，該醇類與水的混合溶劑為甲醇與水的混合溶劑。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中(2)中之該醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，該醇類與水的混合溶劑為甲醇與水或乙醇與水的混合溶劑。
  18. 一種申請專利範圍第12項所述式(I′)所示化合物的2晶型，其中，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在9.34、10.61(8.33)、12.24、12.78、13.83、14.26、15.52、17.83、18.83、19.86、20.55、21.72、22.31、22.62、23.42、24.78、25.03、25.27、25.78、26.02、26.76、27.99、30.72、 31.19、34.41、36.68、39.87和41.25處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
  19. 一種製備申請專利範圍第18項所述的2晶型的方法，其中，該方法選自：(1)將式(I′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標2晶型；該溶劑選自醇類、腈類溶劑，該混合溶劑選自腈類與水、腈類與醚類；(2)將式(I′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標2晶型；該溶劑選自醇類、腈類或酮類溶劑，該溶劑選自醇類、腈類溶劑，該混合溶劑選自腈類與水、腈類與醚類。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中(1)中之該醇類溶劑為甲醇、乙醇，該腈類溶劑為乙腈，該醚類溶劑為四氫呋喃。
  21. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中(2)中之該醇類溶劑為甲醇、乙醇，該腈類溶劑為乙腈，該醚類溶劑為四氫呋喃。
  22. 一種申請專利範圍第12項所述式(I′)所示化合物的3晶型，其中，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在9.34、10.63、12.79、14.22、15.50、18.86、19.93和25.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
  23. 一種製備申請專利範圍第22項所述的3晶型的方法， 其中，該方法選自：(1)將式(I′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標3晶型；該溶劑選自醇類或酮類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑；(2)將式(I′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標3晶型；該溶劑選自醇類或酮類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中(1)中之該醇類溶劑為異丙醇，該酮類溶劑為丙酮，該醇類與水的混合溶劑為異丙醇與水的混合溶劑。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中(2)中之該醇類溶劑為異丙醇，該酮類溶劑為丙酮，該醇類與水的混合溶劑為異丙醇與水的混合溶劑。
  26. 一種申請專利範圍第13項所述式(I′′)所示化合物的A晶型，其中，使用Cu-K α幅射，得到以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜，其繞射角2 θ角在9.95、12.12、12.68、13.56、14.73、15.32、16.20、17.27、18.74、20.00、21.57、22.82、23.22、24.35、24.63、25.42、27.13、28.15、30.01、30.30、32.92和34.97處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ角的誤差範圍為±0.2。
  27. 一種製備申請專利範圍第26項所述的A晶型的方法，其中，該方法選自：(1)將式(I′′)所示化合物的游離態與蘋果酸在一種 溶劑或混合溶劑中反應，攪拌，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醇類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑；(2)將式(I′′)所示化合物加入溶劑中，打漿，過濾，乾燥後即得目標A晶型；該溶劑選自醇類溶劑，該混合溶劑選自醇類與水的混合溶劑。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中(1)中之該醇類溶劑為異丙醇，該醇類與水的混合溶劑為異丙醇與水的混合溶劑。
  29. 如申請專利範圍第27項所述的方法，其中(2)中之該醇類溶劑為異丙醇，該醇類與水的混合溶劑為異丙醇與水的混合溶劑。
  30. 一種醫藥組成物，其含有選自申請專利範圍第1至5、12至13中任一項所述的鹽、或選自申請專利範圍第7、10、14、18、22及26中任一項所述的晶型，以及藥學上可接受的載體。
  31. 一種申請專利範圍第1至5、12至13中任一項所述的鹽、或選自申請專利範圍第7、10、14、18、22及26中任一項所述的晶型、或申請專利範圍第30項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療或預防與腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑有關的疾病的藥物。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的用途，其中該疾病為高血壓或心衰竭。
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