JP2019509308A - 1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 - Google Patents
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形I、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形II、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形I、および
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形IIを提供する。
新規な活性医薬物質の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンは下記化学式1で表される化合物であって、4−メトキシピロール誘導体に該当する:
[化学式1]
前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形IはX線粉末回折パターンにおいて5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°および18.5°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有し得る。
1)1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンの塩酸塩をC1−8脂肪族アルコール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロリド、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選択された1種以上の溶媒に溶解させて溶液を製造する段階;および
2)前記溶液で前記溶媒を蒸発させて前記塩酸塩を結晶化する段階。
1)1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンの塩酸塩をC1−8脂肪族アルコール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロリド、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選択された1種以上の溶媒に溶解させて溶液を製造する段階;および
2)前記溶液にC1−8脂肪族アルコール、水および有機溶媒からなる群より選択された1種以上の結晶化溶媒を投入および攪拌して前記塩酸塩を結晶化する段階。
前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形IIは、X線粉末回折パターンにおいて9.2°、10.0°、12.9°および20.2°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有し得る。
前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、X線粉末回折パターンにおいて8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、22.1°および24.1°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有し得る。
前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、X線粉末回折パターンにおいて11.7°、21.5°および23.5°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有し得る。
前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Iは、X線粉末回折パターンにおいて7.9°、11.9°および24.0°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有し得る。
1)1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンの遊離塩基(free base)およびフマル酸をそれぞれC1−8脂肪族アルコールに溶解させて1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンの遊離塩基(free base)溶液およびフマル酸溶液を製造する段階;および
2)前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンの遊離塩基(free base)溶液および前記フマル酸溶液を混合および攪拌してフマル酸塩を結晶化する段階。
前記1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形IIは、X線粉末回折パターンにおいて8.4°、10.5°、18.3°および19.02°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有し得る。
1)1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形IをC1−8脂肪族アルコールに溶解させて溶液を製造する段階;および
2)前記溶液を攪拌して1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Iを多形転移させる段階。
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Iを40℃〜50℃で真空乾燥して多形転移させる段階。
段階1−1)2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(3−メトキシ−2−(メトキシカルボニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)アミノ)酢酸の製造
2,4−ジフルオロフェニルグリシン(150.0g、801.5mmol)、ジメチル2−(メトキシメチレン)マロネート(126.9g、728.6mmol)、および酢酸ナトリウム(65.8g、801.5mmol)をメタノール(800.0ml)に加えた後、60℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約70%除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して表題化合物190.0gを製造した。(収率:79.2%)
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.02−7.99(m、1H)、7.45−7.40(m、1H)、7.00−6.95(m、2H)、5.16(s、1H)、3.74(s、3H)、3.76(s、3H)
前記段階1−1で製造された2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−((3−メトキシ−2−(メトキシカルボニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)アミノ)酢酸(190.0g、577.1mmol)に酢酸無水物(1731.2ml)およびトリエチルアミン(577.1ml)を加えた。反応混合物を140℃で30分間還流させた後、0℃に冷却した。反応混合物に0℃で氷水(577.1ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルを用いてフィルターして固体を除去した後、減圧濃縮した。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.80(s、1H)、8.17−8.12(m、2H)、7.13(d、1H)、6.95(t、1H)、6.86−6.83(m、1H)、3.88(s、3H)
前記段階1−2で製造されたメチル5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピロール−3−カルボキシレート(22.0g、86.9mmol)をテトラヒドロフラン(434.5ml)およびメタノール(173.9ml)に溶解させた。応混合物に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mジエチルエーテル溶液、173.8ml)を加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:n−ヘキサン=1:4(v/v))で精製して表題化合物18.1gを製造した。(収率:75.3%)
1H−NMR(500MHz、CDCl3):8.78(s、1H)、8.12(m、1H)、7.30(d、1H)、6.95(t、1H)、6.88(t、1H)、3.87(s、3H)、3.85(s、3H)
前記段階1−3で製造されたメチル5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−カルボキシレート(18.0g、67.4mmol)をジメチルホルムアミド(335.0ml)に溶解させた。得られた溶液に室温で水素化ナトリウム(60%、流動パラフィン中の分散液)(4.0g、101.0mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(13.37ml、101.0mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:n−ヘキサン=1:4(v/v))で精製して表題化合物26.1gを製造した。(収率:91.1%)
1H−NMR(500MHz、CDCl3):7.98(s、1H)、7.43−7.39(m、1H)、7.30(t、1H)、7.23(d、1H)、7.15(q、1H)、7.67(q、1H)、6.91(t、1H)、6.77(t、1H)、3.87(s、3H)、3.61(s、3H)
前記段階1−4で製造されたメチル5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート(26.0g、61.1mmol)をテトラヒドロフラン(300.0ml)に溶解させた。得られた溶液に0℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液)(183.4ml、183.4mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した後、1N塩酸溶液を用いて中和させ、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。
1H−NMR(500MHz、CDCl3):9.89(s、1H)、7.99(s、1H)、7.45−7.41(m、1H)、7.33(s、1H)、7.25(d、1H)、7.18(q、1H)、7.05(s、1H)、6.92(t、1H)、6.77(t、1H)、3.63(s、3H)
前記段階1−5で製造された5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(17.0g、43.0mmol)をメタノール(430.0ml)に溶解させた。得られた溶液にメチルアミン(9.8Mメタノール溶液)(87.8ml、860.0mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(16.3g、430.0mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:n−ヘキサン=1:2(v/v))で精製して表題化合物15.2gを製造した。(収率:86.1%)
1H−NMR(500MHz、CDCl3):7.39−7.35(m、1H)、7.26−7.20(m、2H)、7.15(q、1H)、7.06(d、1H)、6.87(t、1H)、6.78(t、1H)、3.60(d、2H)、3.44(s、3H)、2.45(s、3H)
前記製造例1で製造された1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン(15.0g、36.6mmol)をエチルアセテート(36.6ml)に溶解した後に塩酸溶液(2.0Mジエチルエーテル溶液)(36.6ml、73.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物15.1gを製造した。(収率:92.5%)
分子量446.87
1H−NMR(500MHz、MeOD):7.69(s、1H)、7.58−7.53(m、1H)、7.45(t、1H)、7.30(d、1H)、7.20−7.15(m、2H)、7.02−6.94(m、2H)、4.07(d、2H)、3.46(s、3H)、2.71(s、3H)
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩を5mlのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からエタノールを常温で1日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形I250mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩を5mlのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液に5mlのn−ヘキサンを投入して常温で50rpmで1日間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形I235mgを得た。
20mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩を1mlのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からメタノールを常温で1日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形II15mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)および86.3mgのコハク酸を5mlのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からメタノールを常温で2日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形340mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)および86.3mgのコハク酸を5mlのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液に5mlのn−ヘキサンを投入して常温で50rpmで4時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形300mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)および109.7mgの酒石酸を5mlのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からメタノールを常温で2日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形385mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)および109.7mgの酒石酸を5mlのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液に5mlのn−ヘキサンを投入して常温で50rpmで4時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形340mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)および84.8mgのフマル酸を5mlのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からエタノールを常温で2日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形I340mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)を5mlのエタノールに溶解させ、109.7mgのフマル酸を3mlのエタノールに溶解させてそれぞれの溶液を製造した。その後、製造された二つの溶液を混合し、常温で50rpmで2時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形I314mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸の結晶形Iを5mlのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液を常温で50rpmで16時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形II250mgを得た。
300mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸の結晶形Iを50℃の温度で24時間真空乾燥した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形II300mgを得た。
100mgの1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)を4℃の温度で2週間低温冷却した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン遊離塩基(free base)の結晶形II100mgを得た。
前記製造例2で製造された1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩のプロトンポンプ(H+/K+−ATPase)活性に対する抑制活性を以下のように測定した。
前記実施例および比較例で製造した結晶形に対してX線粉末回折分析を実施し、その結果を図1〜図7に示した。この時、X線粉末回折分析はX線粉末回折分光器(D8 Advance、Bruker社製造)を用いて45kVの電圧、40mAの電流量、1゜の発散および散乱スリット、0.2mmの受光スリットおよび走査速度3゜/分(0.4秒/0.02゜間隔)の条件下でCuKαターゲットを用いて5°〜35°の回折角(2θ)の範囲で行われた。
前記実施例および比較例で製造した結晶形に対して示差走査熱量分析を実施し、その結果を図8〜図14に示した。この時、示差走査熱量分析は、示差走査熱量計(DSC Q20、TA Instruments社製造)を用いて密閉されたパン内で窒素浄化下で10℃/minのスキャン速度で200℃から300℃に昇温しながら行われた。
前記実施例で製造した結晶形に対して吸湿性試験を実施した。まず、前記実施例の結晶形40mgを下記表1のように一定の相対湿度の条件下で様々な塩の飽和水溶液が入っているそれぞれのガラスデシケーターに2日以上密閉保管した。その後、これらそれぞれに対して重量変化を測定した結果、水分による重量変化が示されなかった。これにより、前記実施例で製造した結晶形は吸湿性を有しないのが分かる。
前記実施例で製造した結晶形に対して苛酷条件(防湿条件および高湿度露出条件)下で保管する間の不純物の生成程度を評価するための安定性試験を実施し、防湿条件下での安定性試験結果を下記表2に、高湿度露出条件下での安定性試験結果を下記表3にそれぞれ示した。
前記実施例で製造した結晶形に対して水に対する溶解度試験を実施し、その結果を下記表4に示した。水溶解度試験のために、まず、バイアルに10mg未満の試料を精密に取って入れ、ここに50μlの脱イオン水を加えて30秒間の振とうおよび1分間の超音波振とうを実施し、このような過程を数回繰り返し、前記試料全部を溶解させるために使用された水の量を測定して水溶解度を計算した。
Claims (12)
- X線粉末回折パターン(X−ray powder diffraction pattern)において5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°および18.5°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有する、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形I。 - 示差走査熱量(Differential scanning calorimeter)分析で、吸熱開始温度が215.02±3℃であり、吸熱温度217.11±3℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項1に記載の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形I。
- X線粉末回折パターンにおいて9.2°、10.0°、12.9°および20.2°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有する、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形II。 - 示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が213.14±3℃であり、吸熱温度215.7±3℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項3に記載の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形II。
- X線粉末回折パターンにおいて8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、22.1°および24.1°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有する、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形。 - 示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が132.3±3℃であり、吸熱温度133.9±3℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項5に記載の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形。
- X線粉末回折パターンにおいて11.7°、21.5°および23.5°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有する、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形。 - 示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が146.34±3℃であり、吸熱温度148.27±3℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項7に記載の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形。
- X線粉末回折パターンにおいて7.9°、11.9°および24.0°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有する、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形I。 - 示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が164.97±3℃であり、吸熱温度167.46±3℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項9に記載の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形I。
- X線粉末回折パターンにおいて8.4°、10.5°および19.02°の回折角(2θ±0.2°)でピークを有する、
1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形II。 - 示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が179.47±3℃であり、吸熱温度189.05±3℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項11に記載の1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1H−ピロール−3−イル)−N−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形II。
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