CN108602772A - 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐新晶型 - Google Patents

1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺盐新晶型 Download PDF

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Abstract

本发明提供1‑(5‑(2,4‑二氟苯基)‑1‑((3‑氟苯基)磺酰基)‑4‑甲氧基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑甲基甲胺的盐酸盐的新晶型I、盐酸盐的晶型II、琥珀酸盐的晶型、酒石酸盐的晶型、富马酸盐的晶型I、富马酸盐的晶型II。上述新晶型具有高水溶性，并在防潮条件和高湿度暴露条件下具有优异的稳定性，且因此可用于药学上。

Description

1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基- 1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐新晶型
技术领域
本发明涉及1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的药学上可接受的盐的新晶型。
背景技术
选择药学上可接受的盐及其晶体多晶型物是研发新药过程中的一个关键步骤。这是由于某些药物的盐或晶体多晶型物通常是制备药物原料的简易性、溶解性、配送及储存期间的稳定性、配制的简易性和药物动力学特性的重要决定因素。当相同的相应组合物以引起特定不同的热力学性质和稳定性的不同晶格排列进行结晶时，就产生了晶体多晶型物。当可以制备两种或更多种晶体多晶型物质时，优选采用将药学上优异的晶体多晶型物制备为很纯形式的方法。
当选择期望的晶体多晶型时，应比较多种晶体多晶型物的性质，并且根据多种类型的物理性质选择优选的晶体多晶型。在某些情况下，如易制性、稳定性等被认为是重要的，可能需要一种结晶多晶型，而在其它情况下，对更大的溶解性和/或主要的药代动力学性质而言，可能需要其它结晶多晶型物。
特别是，一直需要表现出更高生物利用度或更高稳定性的药物制剂，并且因此一直需要研究现有药物分子的新的可接受的盐或更纯的盐以及它们的晶型。
因此，本发明人已发现，可制备一种新的活性药用物质1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的盐及其新晶型，且基于它们的物理化学特性和稳定性可用于药学上，从而完成本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供具有高水溶性及优异稳定性的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的药学上可接受的盐的新晶型。
技术方案
为达到以上目的，本发明提供：
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型；
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I，和
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II。
在下文中，将对本发明进行详细描述。
新活性药用物质1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺是由以下化学式(1)表示的化合物，该化合物对应于4-甲氧基吡咯衍生物：
[化学式1]
上述1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及其药学上可接受的盐不仅具有质子泵抑制活性、胃损伤抑制活性及防御因子增强效应，还具有针对幽门螺杆菌的优异根除活性。因此，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及其药学上可接受的盐可有效地用于预防和治疗由肠胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎或幽门螺杆菌引起的肠胃损伤。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的药学上可接受的盐的晶型可以通过不同的结晶方法制备，例如蒸发结晶法、溶析结晶法、反应结晶法、溶剂介导的多晶转变法，和固态多晶转变法，这些方法根据该盐的热力学和动力性质来选择。
此外，由此制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的药学上可接受的盐的晶型可以通过X射线粉末衍射分析和差示扫描量热分析来鉴定。
具体地，上述晶型可以根据在X射线粉末衍射图中显示特征峰的衍射角(2θ)和各衍射角(2θ)的峰强度来分类。此处，由于例如测量样品的制备技术、测量样品的固定步骤，和测量仪器等不同因素，衍射角(2θ)可以以±0.2°变化，或优选地以±0.1°变化。
此外，晶型可以通过差示扫描量热分析中吸热起始温度和表示最大吸热峰的吸热温度来区分。此处，温度可以以±3℃变化，优选地以±2℃变化，更优选地以±1℃变化，这取决于例如测量样品的制备技术、测量仪器，和温度变化速率等不同因素。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I
在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°和18.5°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
特别地，在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°、18.5°、19.5°、19.8°、20.1°、25.9°和28.2°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
更特别地，在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°、18.5°、19.5°、19.8°、20.1°、21.8°、25.9°、26.5°和28.2°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
此外，在差示扫描量热分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I可以具有215.02±3℃的吸热起始温度，并表现出在217.11±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I可以通过包括以下步骤的蒸发结晶法制备：
1)将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶解于选自由C1-8脂肪醇、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、乙二醇、丙二醇、丁二醇、乙腈和丙酮组成的组中的一种或多种溶剂中以制备溶液；和
2)从上述溶液中蒸发溶剂以使盐酸盐结晶。
步骤1)是使用能够完全溶解盐酸盐的良溶剂来溶解盐酸盐的步骤，并且可以在室温下进行。或者，在步骤1)中，可以使用1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和盐酸，而不使用盐酸盐。
在这种情况下，作为C1-8脂肪醇，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，或正辛醇。
例如，溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮，并且相对于盐酸盐的重量，该溶剂可以以1至20倍的体积(ml/g)，或优选地5至20倍的体积(ml/g)使用。
步骤2)是从步骤1)中制备的溶液中蒸发溶剂，并且使溶液处于过饱和状态以使盐酸盐结晶的步骤，该步骤可以在23℃至28℃的温度下进行1天至4天。
或者，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I可以通过包括以下步骤的溶析结晶法制备：
1)将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶解于选自由C1-8脂肪醇、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、乙二醇、丙二醇、丁二醇、乙腈和丙酮组成的组中的一种或多种溶剂中以制备溶液；和
2)将选自由C1-8脂肪醇、水和有机溶剂组成的组中的一种或多种结晶溶剂加入至溶液中并搅拌以使盐酸盐结晶。
步骤1)可以以上述蒸发结晶法的步骤1)中同样的方式进行。
步骤2)是向在步骤1)中制备的溶液中加入反溶剂以改变溶解性，从而使盐酸盐结晶，其中搅拌可以在23℃至28℃的温度下，以50rpm至300rpm的速度进行1小时至1天。
在这种情况下，作为C1-8脂肪醇，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，或正辛醇。作为有机溶剂，可以使用正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、二乙醚或丙酮。
此外，相对于盐酸盐的重量，结晶溶剂可以以1至20倍的体积(ml/g)，或优选地5至20倍的体积(ml/g)使用，并且步骤2中的结晶溶剂与步骤1中的溶剂的体积比可以是1:1至1:2。在上述范围内，由于晶体产生时间延长并且使用过量溶剂，所以可以以高产率、高纯度制备晶体而无经济损失。
通过蒸发结晶法和溶析结晶法制备的晶体可以通过真空过滤过程从溶液中回收。如有必要，可以洗涤回收的晶体并在真空下干燥以获得高纯度的盐酸盐晶型。此外，可以根据被选溶剂调整上述制备方法中所描述的反应条件，例如溶剂比、温度范围、反应时间等。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II
在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II在9.2°、10.0°、12.9°和20.2°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
特别地，在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II在9.2°、9.8°、10.0°、12.9°、13.2°、13.4°、13.8°、15.0°、18.4°、19.6°和20.2°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
此外，在差示扫描量热分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II可以具有213.14±3℃的吸热起始温度，并表现出在215.7±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II可以通过蒸发结晶法制备，其中，相对于盐酸盐的重量，步骤1)中的溶剂可以以5至50倍的体积(ml/g)，或优选地30至50倍的体积(ml/g)使用。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型
在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、22.1°和24.1°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
特别地，在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、20.0°、22.1°和24.1°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
此外，在差示扫描量热分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型可以具有132.3±3℃的吸热起始温度，并表现出在133.9±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型可以通过与盐酸盐的晶型I类似的蒸发结晶法或溶析结晶法制备，只是用琥珀酸盐代替盐酸盐。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型
在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型在11.7°、21.5°和23.5°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
特别地，在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型在11.7°、13.0°、13.5°、14.5°、18.3°、19.5°、20.3°、21.5°和23.5°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
此外，在差示扫描量热分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型可以具有146.34±3℃的吸热起始温度，并表现出在148.27±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型可以通过与盐酸盐的晶型I类似的蒸发结晶法或溶析结晶法制备，只是用酒石酸盐代替盐酸盐。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I
在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I在7.9°、11.9°和24.0°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
特别地，在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I在7.9°、11.9°、20.0°和24.0°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
此外，在差示扫描量热分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I可以具有164.97±3℃的吸热起始温度，并表现出在167.46±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I可以通过与盐酸盐的晶型I类似的蒸发结晶法制备，只是用富马酸盐代替盐酸盐。
或者，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I可以通过包括以下步骤的反应结晶法制备：
1)将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和富马酸分别溶解于C1-8脂肪醇中以制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的溶液和富马酸溶液；和
2)将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱溶液和富马酸溶液混合，并搅拌混合的溶液以使富马酸盐结晶。
步骤1)是使用能够完全溶解游离碱和富马酸的良溶剂来制备溶液的步骤，并且可以在室温下进行。
在这种情况下，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，或正辛醇可以用作C1-8脂肪醇。优选地，乙醇可以用作C1-8脂肪醇。
相对于1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的重量，C1-8脂肪醇可以以5至20倍的体积(ml/g)使用，并且相对于富马酸的重量，C1-8脂肪醇可以以5至30倍的体积(ml/g)使用。
步骤2)是将步骤1)中制备的溶液混合并搅拌混合物以通过化学反应来制备晶体的步骤，其中搅拌可以在24℃至28℃的温度下，以50rpm至300rpm的速度进行2小时至4小时。在该范围内，在富马酸盐形成的同时，可有效地产生晶体。
通过反应结晶法制备的晶体可以通过真空过滤过程从溶液中回收。如有必要，可以洗涤回收的晶体并在真空下干燥以获得高纯度的晶型。此外，可以根据被选溶剂调整上述制备方法中所描述的反应条件，例如溶剂比、温度范围、反应时间等。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II
在X射线粉末衍射图中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II在8.4°、10.5°、18.3°和19.02°的衍射角(2θ±0.2°)处可以具有峰。
特别地，在差示扫描量热分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II可以具有179.47±3℃的吸热起始温度，并表现出在189.05±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II可以通过富马酸盐的晶型I向富马酸盐的晶型II相变的多晶转变法制备。
例如，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II可以通过包括以下步骤的溶剂介导的多晶转变法制备：
1)将1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I溶解于C1-8脂肪醇中以制备溶液；和
2)搅拌该溶液以使1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I进行多晶转变。
步骤1)是使用能够完全溶解晶型I的良溶剂来制备溶液的步骤，并且可以在室温下进行。
在这种情况下，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇，或正辛醇可以用作C1-8脂肪醇。优选地，乙醇可以用作C1-8脂肪醇。
相对于晶型I的重量，溶剂可以以1至20倍的体积(ml/g)，优选为5至20倍的体积(ml/g)使用。
步骤2)是搅拌步骤1)中制备的溶液并改变溶液中晶型I的晶体结构以使其转变为晶型II的步骤，其中搅拌在24℃至28℃的温度下，以50rpm至300rpm的速度进行12小时至16小时。
或者，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II可以通过包括以下步骤的固态多晶转变法制备：
在40℃至50℃下，对1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I进行真空干燥，并使其进行多晶转变。
上述步骤中的真空干燥可以进行12小时至24小时，并且晶型I的晶体结构可以通过真空干燥发生改变以产生晶型II。
由多晶转变法制备的晶体可以通过真空过滤过程从溶液中回收。如有必要，可以洗涤回收的晶体并在真空下干燥以获得高纯度晶型。此外，可以根据被选溶剂调整上述制备方法中所描述的反应条件，例如溶剂比、温度范围和反应时间等。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括：选自由1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的盐酸盐的晶型I、盐酸盐的晶型II、琥珀酸盐的晶型、酒石酸盐的晶型、富马酸盐的晶型I和富马酸盐的晶型II组成的组中的一种或多种晶型。
这样的药物组合物可包括常用的药学上可接受的载体。载体是通常在配制时使用的载体，其包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。除以上组分外，该药物组合物可进一步包括润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
上述药物组合物可以口服给药，或肠胃外给药，包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和经皮给药途径。
在这种情况下，上述药物组合物可以以治疗有效量，例如，范围为每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的有效量给药。剂量可以根据配制方法、给药方法、患者年龄、体重、性传播感染、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率或易感性而变化。
通过使用单位剂量形式的或多剂量容器中的药学上可接受的载体和/或赋形剂，药物组合物可通过本领域技术人员容易实施的方法来配制。在此情况下，只要制剂是适合于药物制剂的任何形式，可以使用任何制剂而无限制，包括口服剂型(例如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆或喷雾剂)、外用制剂(例如药膏或乳膏、栓剂和消毒注射液)。此外，可进一步包括分散剂或稳定剂。
有益效果
根据本发明的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐的新晶型具有高水溶性，并在防潮条件和高湿度暴露条件下具有优异的稳定性，且因此可用于药学上。
附图说明
图1示出了实施例1-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图。
图2示出了实施例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II的X射线粉末衍射图。
图3示出了实施例3-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型的X射线粉末衍射图。
图4示出了实施例4-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型的X射线粉末衍射图。
图5示出了实施例5-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图。
图6示出了实施例6-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II的X射线粉末衍射图。
图7示出了对比例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的晶型的X射线粉末衍射图。
图8示出了实施例1-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I的差示扫描量热分析结果。
图9示出了实施例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II的差示扫描量热分析结果。
图10示出了实施例3-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型的差示扫描量热分析结果。
图11示出了实施例4-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型的差示扫描量热分析结果。
图12示出了实施例5-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I的差示扫描量热分析结果。
图13示出了实施例6-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II的差示扫描量热分析结果。
图14示出了对比例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的晶型的差示扫描量热分析结果和热重分析结果。
具体实施方式
以下将提供优选的实施方式以帮助理解本发明。然而，这些实施例仅为了示例性说明本发明而提供，并不应视为将本发明限制于这些实施例。
制备例1：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(游离碱)
步骤1-1)制备2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸
将2,4-二氟苯基甘氨酸(150.0g，801.5mmol)、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(126.9g，728.6mmol)和乙酸钠(65.8g，801.5mmol)加入至甲醇(800.0ml)中，并使该混合物在60℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩以除去约70％的甲醇，然后过滤。在减压下干燥所得固体，得到190.0g标题化合物(产率：79.2％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3):8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)。
步骤1-2)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将乙酸酐(1731.2ml)和三乙胺(577.1ml)加入至步骤1-1中制备的2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸(190.0g，577.1mmol)中。反应混合物在140℃下回流30分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，将冰水(577.1ml)加入至反应混合物中，在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶过滤所得化合物以除去固体，然后在减压下浓缩。
将四氢呋喃(140.0ml)和水(120.0ml)加入至所得残余物中，并在0℃下冷却混合物，然后将氢氧化钠(46.17g，1154.2mmol)加入上述混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，用1N盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))纯化所得残余物，得到22.0g标题化合物(产率：15.1％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3):8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)。
步骤1-3)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将步骤1-2中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(22.0g，86.9mmol)溶解于四氢呋喃(434.5ml)和甲醇(173.9ml)中。将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M乙醚溶液，173.8ml)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌48小时。将水加入至反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))纯化所得残余物，得到18.1g标题化合物(产率：75.3％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3):8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
步骤1-4)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酸甲酯
将步骤1-3中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(18.0g，67.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(335.0ml)中。在室温下，将氢化钠(60％，于液体蜡中的分散体)(4.0g，101.0mmol)加入所得溶液中，并在室温下搅拌该混合物10分钟。将3-氟苯磺酰基氯(13.37ml，101.0mmol)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物1小时。将水加入至反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4(v/v))纯化所得残余物，得到标题化合物(26.1g)(产率：91.1％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3):7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)。
步骤1-5)制备5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lH-吡咯-3-甲醛
将步骤1-4中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酸甲酯溶解于四氢呋喃(300.0ml)中。在0℃下将氢化二异丁基铝(1.0M四氢呋喃溶液)(183.4ml，183.4mmol)加入所得溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时，用1N盐酸溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。
将所得残余物溶解于二氯甲烷(300ml)中，然后向其中加入硅藻土(26.0g)和氯铬酸吡啶(39.5g，183.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤以除去固体，在减压下浓缩所得滤液。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:2(v/v))纯化所得残余物，得到标题化合物(17.2g)(产率：70.9％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3):9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)。
步骤1-6)制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lH-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将步骤1-5中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lH-吡咯-3-甲醛(17.0g，43.0mmol)溶解于甲醇(430.0ml)中。将甲胺(9.8M甲醇溶液)(87.8ml，860.0mmol)加入至所得溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。将硼氢化钠(16.3g，430.0mmol)加入至反应混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。将水加入至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取。所得萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:2(v/v))纯化所得残余物，得到标题化合物(15.2g)(产率：86.1％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3):7.39-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.15(q,1H),7.06(d,1H),6.87(t,1H),6.78(t,1H),3.60(d,2H),3.44(s,3H),2.45(s,3H)。
制备例2：制备1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐
将制备例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(15.0g，36.6mmol)溶解于乙酸乙酯(36.6ml)中，并向其中加入盐酸溶液(2.0M乙醚溶液)(36.6ml，73.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后过滤，并且在减压下干燥所得固体，得到标题化合物(15.1g)(产率：92.5％)。
分子量：446.87。
1H-NMR(500MHz，MeOD):7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)。
在下文中，在以下实施例中，使用制备例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-lH-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(游离碱)和制备例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
实施例1-1：使用蒸发结晶法制备盐酸盐的晶型I
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶解于5ml乙醇中以制备溶液。然后，在室温下从制备的溶液中蒸发乙醇1天。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得250mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I。
实施例1-2：使用溶析结晶法制备盐酸盐的晶型I
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶解于5ml乙醇中以制备溶液。然后，将5ml正己烷加入至制备的溶液中，并在室温下以50rpm搅拌1天。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得235mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I。
实施例2：使用蒸发结晶法制备盐酸盐的晶型II
将20mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐溶解于1ml甲醇中以制备溶液。然后，在室温下从制备的溶液中蒸发甲醇1天。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得15mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II。
实施例3-1：使用蒸发结晶法制备琥珀酸盐的晶型
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和86.3mg的琥珀酸溶解于5ml甲醇中以制备溶液。然后，在室温下从制备的溶液中蒸发甲醇2天。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得340mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型。
实施例3-2：使用溶析结晶法制备琥珀酸盐的晶型
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和86.3mg的琥珀酸溶解于5ml甲醇中以制备溶液。然后，将5ml正己烷加入至制备的溶液中，并在室温下以50rpm搅拌4小时。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型。
实施例4-1：使用蒸发结晶法制备酒石酸盐的晶型
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和109.7mg的酒石酸溶解于5ml甲醇中以制备溶液。然后，在室温下从制备的溶液中蒸发甲醇2天。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得385mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型。
实施例4-2：使用溶析结晶法制备酒石酸盐的晶型
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和109.7mg的酒石酸溶解于5ml甲醇中以制备溶液。然后，将5ml正己烷加入至制备的溶液中，并在室温下以50rpm搅拌4小时。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得340mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型。
实施例5-1：使用蒸发结晶法制备富马酸盐的晶型I
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱和84.8mg的富马酸溶解于5ml乙醇中以制备溶液。然后，在室温下从制备的溶液中蒸发乙醇2天。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得340mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I。
实施例5-2：使用反应结晶法制备富马酸盐的晶型I
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱溶解于5ml乙醇中，并将109.7mg的富马酸溶解于3ml乙醇中以分别制备溶液。然后，将上述制备的两种溶液混合，并在室温下以50rpm搅拌2小时。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得314mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I。
实施例6-1：使用溶剂介导的多晶转变法制备富马酸盐的晶型II
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I溶解于5ml乙醇中以制备溶液。然后，在室温下以50rpm搅拌制备的溶液16小时。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得250mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II。
实施例6-2：使用固态多晶转变法制备富马酸盐的晶型II
将300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I在温度50℃下真空干燥24小时。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得300mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II。
对比例1：使用冷却结晶法制备游离碱的晶型
将100mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱在4℃的低温下冷却2周。晶体生成后，在减压下通过过滤分离晶体以获得100mg的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的晶型。
测试例1：对质子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制效应
按照如下方式测量制备例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐对质子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制效应：
根据已知方法(Edd C.Rabon等人，Preparation of Gastric H+,K+-ATPase.,Methods in enzymology,vol.157Academic Press Inc.,(1988),pp.649-654)，使用猪胃制备胃囊泡。用二喹啉甲酸(BCA)试剂盒(Thermo)定量测量由此制备的胃囊泡的蛋白质含量。将80μl(预定浓度的测试化合物，0.5％DMSO，2.5mM MgCl2，12.5mM KCl，1.25mM EDTA，60mM Tris-HCl，pH7.4)加入至96孔板的各孔中。将10μl含胃囊泡的反应溶液(60mmol/l，Tris-HCl缓冲液，pH 7.4)和10μl含三磷酸腺苷的Tris缓冲溶液(10mM ATP，Tris-HCl缓冲液，pH 7.4)加入至每个孔中并在37℃下进行酶促反应40分钟。加入50μl的孔雀石绿溶液(在6.2N硫酸中的0.12％的孔雀石绿溶液、5.8％钼酸铵和11％吐温20以100:67:2的比例混合)以终止酶促反应，并且向其中加入50μl的15.1％柠檬酸钠。反应溶液中单磷酸盐(Pi)的量使用酶标仪(FLUOstar Omega，BMG)在570nm下测定。由不同浓度下对照组的活性值和测试化合物的活性值测定抑制率(％)。使用Sigmaplot 8.0程序的逻辑4参数函数(Logistic4-parameter function)由化合物的各抑制％值来计算抑制H+/K+-ATP酶活性50％的浓度(IC50)。结果，制备例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐显示出0.024μM的IC50值。因此，根据本发明的一个实施方式的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的盐具有优异的质子泵抑制活性，并因此可以用作预防和治疗由肠胃道溃疡、胃炎、逆流性食管炎或幽门螺杆菌引起的肠胃损伤的药物组合物。
测试例2：X射线粉末衍射分析
对在实施例和对比例中制备的晶型进行X射线粉末衍射分析，结果在图1至图7中示出。在本例中，使用X射线粉末衍射光谱仪(D8Advance，Bruker)，在电压为45kV、电流量为40mA、发散和散射狭缝为1°、光接收狭缝为0.2mm、扫描速度为3°/分钟(0.4秒/0.02°区间)的条件下，在5°至35°的衍射角(2θ)范围内，使用CuKα靶进行X射线粉末衍射分析。
参考图1，可以确认在X射线粉末衍射图中，实施例1-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°、18.5°、19.5°、19.8°、20.1°、21.8°、25.9°、26.5°和28.2°的衍射角(2θ)处具有峰。
参考图2，可以确认在X射线粉末衍射图中，实施例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II在9.2°、9.8°、10.0°、12.9°、13.2°、13.4°、13.8°、15.0°、18.4°、19.6°和20.2°的衍射角(2θ)处具有峰。
参考图3，可以确认在X射线粉末衍射图中，实施例3-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、20.0°、22.1°和24.1°的衍射角(2θ)处具有峰。
参考图4，可以确认在X射线粉末衍射图中，实施例4-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型在11.7°、13.0°、13.5°、14.5°、18.3°、19.5°、20.3°、21.5°和23.5°的衍射角(2θ)处具有峰。
参考图5，可以确认在X射线粉末衍射图中，实施例5-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I在7.9°、11.9°、20.0°和24.0°的衍射角(2θ)处具有峰。
参考图6，可以确认在X射线粉末衍射图中，实施例6-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II在8.4°、10.5°、18.3°和19.02°的衍射角(2θ)处具有峰。
参考图7，可以确认在X射线粉末衍射图中，对比例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的晶型在8.7°、10.4°、12.4°、17.08°、17.48°、21.6°、25.06°、26.03°、28.7°和29.6°的衍射角(2θ)处具有峰。
测试例3：差示扫描量热分析
对实施例和对比例中制备的晶型进行差示扫描量热分析，结果在图8至图14中示出。在本例中，使用差示扫描量热仪(DSC Q20，TA Instruments Co.,Ltd.),从200℃升温至300℃，扫描速率为10℃/min，在密封盘中氮气纯化下进行差示扫描量热分析。
参考图8，可以确认在差示扫描量热分析中，实施例1-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I具有215.02℃的吸热起始温度并表现出在217.11℃吸热温度处的最大吸热峰。
参考图9，可以确认在差示扫描量热分析中，实施例2中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II具有213.14℃的吸热起始温度并表现出在215.7℃吸热温度处的最大吸热峰。
参考图10，可以确认在差示扫描量热分析中，实施例3-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型具有132.3℃的吸热起始温度并表现出在133.9℃吸热温度处的最大吸热峰。
参考图11，可以确认在差示扫描量热分析中，实施例4-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型具有146.34℃的吸热起始温度并表现出在148.27℃吸热温度处的最大吸热峰。
参考图12，可以确认在差示扫描量热分析中，实施例5-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I具有164.97℃的吸热起始温度并表现出在167.46℃吸热温度处的最大吸热峰。
参考图13，可以确认在差示扫描量热分析中，实施例6-1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II具有179.47℃的吸热起始温度并表现出在189.05℃吸热温度处的最大吸热峰。
参考图14，可以确认在差示扫描量热分析中，对比例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的晶型具有79.76℃的吸热起始温度并表现出在83.45℃吸热温度处的最大吸热峰。
从图8至图14可以看出，可以确认，相较于实施例中制备的盐的晶型，对比例1中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱的晶型具有更低的吸热起始温度和更低的最大吸热峰的吸热温度。因此，可以确认，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游离碱由于其低熔点不适合用于制药，而根据实施例的盐的晶型是药学上可适用的。
测试例4：吸湿性测试
对上述实施例中制备的晶型进行吸湿性测试。首先，在下表1中所示的恒定相对湿度的条件下，将40mg实施例中的晶型进行密封并储存在含有若干种盐的饱和水溶液的各玻璃干燥器中至少2天。随后，这些晶型各自的重量变化测量结果表明未观察到因潮湿引起的重量变化。因此，可看出实施例中制备的晶型不具有吸湿性。
【表1】
测试例5：稳定性确认测试
对实施例中制备的晶型进行稳定性测试以评估在苛刻条件(防潮条件和高湿度暴露条件)下储存过程中形成杂质的程度。在防潮条件下稳定性测试的结果在下表2中示出，在高湿度暴露条件下的稳定性测试的结果在下表3中示出。
对于稳定性测试，按计划数量准备含有精确称取的10mg各样品的小瓶，并且将它们储存在划分为防潮条件(60℃且相对湿度<10％)和高湿度暴露条件(60℃且相对湿度为95％)的条件下。然而，在高湿度暴露条件下，不使用小瓶塞子以使样品与空气中的水分充分接触。在测试开始后的固定时间点，每个时间点取两个小瓶(每次测试的样品数n＝2)。在每个小瓶中加入10ml甲醇以溶解样品，然后离心。用液相色谱法对所得上清液进行分析。峰面积通过对所有检测峰进行积分来确定，并且计算主要组分和总杂质的相对峰面积并以平均值表示。
【表2】
【表3】
如表2及表3中所示，可以确认实施例中制备的晶型没有表现出主要组分的峰面积减少而总杂质的峰面积增加，而在现有技术中该现象在防潮条件及高湿度暴露条件下极为显著。因此，经确认，无论苛刻条件下湿度的影响如何，实施例中制备的晶型抑制杂质的增加，并且表现出优异的化学稳定性。
测试例6：水溶性测试
对实施例中制备的晶型进行水溶性测试，且结果在下表4中示出。对于水溶性测试，首先精确称取小于10mg的样品并置于小瓶中，向其中加入50μl去离子水，振荡30秒并超声波振荡1分钟，且将该过程重复若干次。通过测定用于溶解所有样品的水量来计算水溶性。
【表4】
如表4中所示，可以看出，实施例中制备的晶型的水溶性为对比例1中制备的游离碱的晶型的水溶性的10倍或更大。此外，实施例中制备的晶型按盐酸盐的晶型I、琥珀酸盐的晶型、酒石酸盐的晶型、富马酸盐的晶型I的顺序表现出高溶解性。

Claims (12)

1.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I，在X射线粉末衍射图中，所述晶型I在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°和18.5°的衍射角(2θ±0.2°)处具有峰。
2.根据权利要求1所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型I，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型I具有215.02±3℃的吸热起始温度，并表现出在217.11±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
3.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II，在X射线粉末衍射图中，所述晶型II在9.2°、10.0°、12.9°和20.2°的衍射角(2θ±0.2°)处具有峰。
4.根据权利要求3所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的晶型II，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型II具有213.14±3℃的吸热起始温度，并表现出在215.7±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
5.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型，在X射线粉末衍射图中，所述晶型在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、22.1°和24.1°的衍射角(2θ±0.2°)处具有峰。
6.根据权利要求5所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐的晶型，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型具有132.3±3℃的吸热起始温度，并表现出在133.9±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
7.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型，在X射线粉末衍射图中，所述晶型在11.7°、21.5°和23.5°的衍射角(2θ±0.2°)处具有峰。
8.根据权利要求7所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸盐的晶型，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型具有146.34±3℃的吸热起始温度，并表现出在148.27±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
9.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I，在X射线粉末衍射图中，所述晶型I在7.9°、11.9°和24.0°的衍射角(2θ±0.2°)处具有峰。
10.根据权利要求9所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型I，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型I具有164.97±3℃的吸热起始温度，并表现出在167.46±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
11.一种1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II，在X射线粉末衍射图中，所述晶型II在8.4°、10.5°和19.02°的衍射角(2θ±0.2°)处具有峰。
12.根据权利要求11所述的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型II，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型II具有179.47±3℃的吸热起始温度，并表现出在189.05±3℃吸热温度处的最大吸热峰。
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