TWI626234B - １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺鹽之新穎晶形 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之鹽酸鹽之新穎晶形I、鹽酸鹽之晶形II、丁二酸鹽之晶形、酒石酸鹽之晶形、反丁烯二酸鹽之晶形I及反丁烯二酸鹽之晶形II。上文所述之該等新穎晶形具有高水溶性且在防潮條件及高濕度暴露條件下具有極佳穩定性，且因此可在醫藥學上使用。

Description

1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽之新穎晶形
本發明係關於一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之醫藥學上可接受之鹽的新穎晶形。
選擇醫藥學上可接受之鹽及其結晶多晶型物為用於研究且開發新藥品之方法中的一關鍵步驟。此係因為某些藥品之鹽或結晶多晶型物可常常為藥品原材料之製備的簡易性、溶解度、配送及儲存期間之穩定性、調配之簡易性及藥物動力學特性之重要決定因素。當相同的相對應組成物以導致特定不同的熱力學特性及穩定性之不同晶格排列之形式結晶時，產生結晶多晶型物。當可產生兩種或多於兩種結晶多晶型物時，較佳採納一種將醫藥學上極佳之結晶多晶型物製成純形式之方法。
在選擇所期望的結晶多形現象時，應比較許多結晶多晶型物之特性，且基於許多類型之物理特性選擇較佳之結晶多形現象。在某些情況下可能期望一種結晶多晶型形式，其中認為諸如製造之簡易性、穩定性 等之某些態樣為重要的，且在其他情況下，在更大之溶解度及/或佔優勢之藥物動力學特性方面，可能期望其他結晶多晶型物。
特定言之，繼續需要展現較好之生物可用性或較好之穩定性的藥物調配物，且因此已持續研究現有藥品分子及其晶形之新穎可接受之鹽或純鹽。
因此，本發明者已發現可製備新活性藥用物質1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之鹽及其新穎晶形，且以上者可基於其物理化學特性及穩定性而在醫藥學上使用，從而完成本發明。
本發明之一個目標為提供一種具有高水溶性及極佳穩定性的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之醫藥學上可接受之鹽的新穎晶形。
為實現以上目標，本發明提供：1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形， 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I，及1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II。
在下文中，將詳細描述本發明。
新活性藥用物質1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺為由以下化學式(1)表示之化合物，該化學式對應於4-甲氧基吡咯衍生物：
以上1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及其醫藥學上可接受之鹽可不僅具有質子泵抑制活性、胃損害抑制活性及防禦因子增強效應，且亦具有針對幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)之極佳根除活性。因此，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺及其醫藥學上可接受之鹽可用於預防及治療因胃腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或幽門螺旋桿菌所致之胃腸損傷。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之醫藥學上可接受之鹽的晶形可藉由各種結晶方法製備，諸如蒸發結晶方法、溶析結晶方法(drowning-out crystallization method)、反應結晶方法、溶劑介導之多晶型轉變方法及固態多晶型轉變方法，該等方法根據該鹽之熱力學及動力學特徵選擇。
另外，由此製備的1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之醫藥學上可接受之鹽的晶形可經由X射線粉末繞射分析及差示掃描熱量測定分析來鑑別。
具體言之，以上晶形可經由在X射線粉末繞射圖中展現特徵峰之繞射角(2 θ)及根據各別繞射角(2 θ)之峰強度來分級。此處，歸因於諸如量測樣品之製造技術、量測樣品之固定程序及量測儀器的各種因素，繞射角(2 θ)可變化±0.2°或較佳±0.1°。
另外，晶形可經由差示掃描熱量測定分析中吸熱起始溫度及指示最大吸熱峰之吸熱溫度而得到區分。此處，溫度可變化±3℃，較佳±2℃，或更佳±1℃，此視諸如量測樣品之製造技術、量測儀器及溫度改變速率的各種因素而定。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I
在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I可在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°及18.5°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
具體言之，在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3- 氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I可在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°、18.5°、19.5°、19.8°、20.1°、25.9°及28.2°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
更具體言之，在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I可在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°、18.5°、19.5°、19.8°、20.1°、21.8°、25.9°、26.5°及28.2°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
此外，在差示掃描熱量測定分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I可具有215.02±3℃之吸熱起始溫度，且在217.11±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
可藉由包含以下步驟之蒸發結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I：1)將1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中：C1-8脂族醇、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、醚、石油醚、乙二醇、丙二醇、丁二醇、乙腈及丙酮，以製備溶液；及2)自溶液蒸發溶劑以使鹽酸鹽結晶。
步驟1)為使用能夠完全溶解鹽酸鹽之良好溶劑來溶解鹽酸鹽之步驟，且可在室溫下進行。或者，在步驟1)中，可使用1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及鹽 酸來代替鹽酸鹽。
在此情況下，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或正辛醇可用作C1-8脂族醇。
舉例而言，溶劑可為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮，且其可按相對於鹽酸鹽之重量1-20倍之體積(ml/g)或較佳5-20倍之體積(ml/g)使用。
步驟2)為自步驟1)中所製備之溶液蒸發溶劑且使溶液呈過飽和狀態以使鹽酸鹽結晶之步驟，且可在23℃至28℃的溫度下進行1天至4天。
或者，可藉由包含以下步驟之溶析結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I：1)將1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽溶解於一或多種選自由以下組成之群的溶劑中：C1-8脂族醇、戊烷、己烷、庚烷、環己烷、苯、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、醚、石油醚、乙二醇、丙二醇、丁二醇、乙腈及丙酮，以製備溶液；及2)向溶液中添加且攪拌一或多種選自由C1-8脂族醇、水及有機溶劑組成之群的結晶溶劑，以使鹽酸鹽結晶。
可以與上文所述的蒸發結晶方法之步驟1中相同之方式進行步驟1)。
步驟2)為向步驟1)中所製備之溶液添加抗溶劑以改變溶 解度，從而使鹽酸鹽結晶之步驟，其中攪拌可在23℃至28℃之溫度下以50rpm至300rpm之速度進行1小時至1天。
在此情況下，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或正辛醇可用作C1-8脂族醇。作為有機溶劑，可使用正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚或丙酮。
另外，結晶溶劑可按相對於鹽酸鹽之重量1-20倍之體積(ml/g)或較佳5-20倍之體積(ml/g)使用，且步驟2之結晶溶劑對步驟1之溶劑的體積比可為1：1至1：2。在以上範圍內，由於晶體產生時間增加且過量使用溶劑，因此可在高產率及高純度下在無經濟損失之情況下產生晶體。
可藉由真空過濾法自溶液回收藉由蒸發結晶方法或溶析結晶方法產生之晶體。必要時，可洗滌經回收晶體且在真空下乾燥，以獲得具有高純度之鹽酸鹽之晶形。另外，可視所選擇溶劑而定調節以上製備方法中所述之反應條件，諸如溶劑之比、溫度範圍、製程時間及其類似者。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II
在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II可在9.2°、10.0°、12.9°及20.2°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
具體言之，在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II可在9.2°、9.8°、10.0°、12.9°、13.2°、13.4°、13.8°、15.0°、18.4°、19.6°及20.2°之繞 射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
此外，在差示掃描熱量測定分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II可具有213.14±3℃之吸熱起始溫度，且在215.7±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
可藉由蒸發結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II，藉由該方法，步驟1)之溶劑按相對於鹽酸鹽之重量5-50倍之體積(ml/g)或較佳30-50倍之體積(ml/g)使用。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形
在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形可在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、22.1°及24.1°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
具體言之，在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形可在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、20.0°、22.1°及24.1°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
此外，在差示掃描熱量測定分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形可具有132.3±3℃之吸熱起始溫度，且在133.9±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
可藉由使用類似於鹽酸鹽之晶形I之蒸發結晶方法或溶析結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形，例外為使用丁二酸鹽代替鹽酸鹽。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形
在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形可在11.7°、21.5°及23.5°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
具體言之，在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形可在11.7°、13.0°、13.5°、14.5°、18.3°、19.5°、20.3°、21.5°及23.5°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
此外，在差示掃描熱量測定分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形可具有146.34±3℃之吸熱起始溫度，且在148.27±3℃吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
可藉由使用類似於鹽酸鹽之晶形I之蒸發結晶方法或溶析結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形，例外為使用酒石酸鹽代替鹽酸鹽。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I
在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I可在7.9°、11.9°及24.0°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
具體言之，在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I 可在7.9°、11.9°、20.0°及24.0°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
此外，在差示掃描熱量測定分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I可具有164.97±3℃之吸熱起始溫度，且在167.46±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
可藉由使用類似於鹽酸鹽之晶形I之蒸發結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I，例外為使用反丁烯二酸鹽代替鹽酸鹽。
或者，可藉由包含以下步驟之反應結晶方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I：1)分別將1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及反丁烯二酸溶解於C1-8脂族醇中，以製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼溶液及反丁烯二酸溶液；及2)混合1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼溶液及反丁烯二酸溶液，且隨後攪拌經混合溶液以使反丁烯二酸鹽結晶。
步驟1)為使用能夠完全溶解游離鹼及反丁烯二酸之良好溶劑來製備溶液之步驟，且可在室溫下進行。
在此情況下，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或正辛醇可用作C1-8脂族醇。較佳地，乙醇可用作C1-8脂族醇。
C1-8脂族醇可按相對於1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之重量5-20倍之體積(ml/g)使用，且其可按相對於反丁烯二酸之重量5-30倍之體積(ml/g)使用。
步驟2)為混合步驟1)中所製備之溶液且攪拌混合物以藉由化學反應產生晶體之步驟，其中攪拌在24℃至28℃之溫度下以50至300rpm之速度進行2至4小時。在此範圍內，可有效地產生晶體，同時形成反丁烯二酸鹽。
藉由反應結晶方法產生之晶體可藉由真空過濾法自溶液回收。必要時，可洗滌經回收晶體且在真空下乾燥，以獲得具有高純度之晶形。另外，可視所選擇溶劑而定調節以上製備方法中所述之反應條件，諸如溶劑之比、溫度範圍及製程時間。
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II
在X射線粉末繞射圖中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II可在8.4°、10.5°、18.3°及19.02°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
具體言之，在差示掃描熱量測定分析中，1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II可具有179.47±3℃之吸熱起始溫度，且在189.05±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
可藉由多晶型轉變方法經由反丁烯二酸鹽之晶形I至反丁烯二酸鹽之晶形II的相轉變，來製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯 基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II。
舉例而言，可藉由包含以下步驟之溶劑介導之多晶型轉變方法製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II：1)將1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I溶解於C1-8脂族醇中以製備溶液；及2)攪拌溶液以使1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I經歷多晶型轉變。
步驟1)為使用能夠完全溶解晶形I之良好溶劑來製備溶液之步驟，且可在室溫下進行。
在此情況下，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或正辛醇可用作C1-8脂族醇。較佳地，乙醇可用作C1-8脂族醇。
溶劑可按相對於晶形I之重量1-20倍之體積(ml/g)或較佳5-20倍之體積(ml/g)使用。
步驟2)為攪拌步驟1)中所製備之溶液且改變溶液中晶形I之晶體結構以使其轉變為晶形II之步驟，其中攪拌在24℃至28℃之溫度下以50rpm至300rpm之速度進行12小時至16小時。
或者，可藉由包含以下步驟之固態多晶型轉變方法來製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II：在40℃至50℃下真空乾燥1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I，且使其經歷多晶 型轉變。
以上步驟中之真空乾燥可進行12小時至24小時，且晶形I之晶體結構可藉由真空乾燥改變以產生晶形II。
藉由多晶型轉變方法產生之晶體可藉由真空過濾法自溶液回收。必要時，可洗滌經回收晶體且在真空下乾燥，以獲得具有高純度之晶形。另外，可視所選擇溶劑而定調節以上製備方法中所述之反應條件，諸如溶劑之比、溫度範圍及製程時間。
另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：一或多種選自由以下組成之群的晶形：1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I、鹽酸鹽之晶形II、丁二酸鹽之晶形、酒石酸鹽之晶形、反丁烯二酸鹽之晶形I及反丁烯二酸鹽之晶形II。
此類醫藥組成物可包括常用之醫藥學上可接受之載劑。載劑為在調配時通常使用之載劑，且其包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油及其類似者，但不限於此。除以上組分以外，醫藥組成物可進一步包括潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑等。
醫藥組成物可經口投予，或非經腸投予，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下及經皮投予途徑。
在此情況下，醫藥組成物可以治療有效量、例如以每天約 0.001mg/kg至約100mg/kg範圍內之有效量投予。劑量可視調配方法、投予方法、患者年齡、體重、性傳播之感染、飲食、投予時間、投予途徑、排泄速率或易感性而變化。
可藉由熟習此項技術者可易於進行之方法藉由使用醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑按單位劑量形式或按多劑量容器形式來調配醫藥組成物。在此情況下，可無限制地使用調配物，只要其呈適用於醫藥製劑(包括口服劑型，諸如粉末、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿或氣霧劑)、外用製劑(諸如軟膏或乳膏)、栓劑及滅菌注射溶液之任何形式。另外，可進一步包括分散劑或穩定劑。
根據本發明之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽之新穎晶形具有高水溶性且在防潮條件及高濕度暴露條件下具有極佳穩定性，且因此可在醫藥學上使用。
圖1顯示實施例1-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I的X射線粉末繞射圖。
圖2顯示實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II的X射線粉末繞射圖。
圖3顯示實施例3-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯 基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形的X射線粉末繞射圖。
圖4顯示實施例4-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形的X射線粉末繞射圖。
圖5顯示實施例5-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I的X射線粉末繞射圖。
圖6顯示實施例6-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II的X射線粉末繞射圖。
圖7顯示比較實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形的X射線粉末繞射圖。
圖8顯示實施例1-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I的差示掃描熱量測定分析結果。
圖9顯示實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II的差示掃描熱量測定分析結果。
圖10顯示實施例3-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形的差示掃描熱量測 定分析結果。
圖11顯示實施例4-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形的差示掃描熱量測定分析結果。
圖12顯示實施例5-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I的差示掃描熱量測定分析結果。
圖13顯示實施例6-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II的差示掃描熱量測定分析結果。
圖14顯示比較實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形的差示掃描熱量測定分析結果及熱解重量分析結果。
下文將提供較佳具體實例以便有助於理解本發明。然而，提供此等實施例僅為說明本發明且不應解釋為將本發明限制於此等實施例。
製備實施例1：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(游離鹼)
步驟1-1)製備2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)乙酸
向甲醇(800.0ml)中添加2,4-二氟苯基甘胺酸(150.0g，801.5mmol)、2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(126.9g，728.6mmol)及乙酸鈉(65.8 g，801.5mmol)，且隨後在60℃下使混合物迴流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮以移除約70%甲醇，且隨後加以過濾。在減壓下乾燥所獲得固體，得到190.0g標題化合物。(產率：79.2%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)
步驟1-2)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向步驟1-1中所製備之2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)胺基)乙酸(190.0g，577.1mmol)中添加乙酸酐(1731.2ml)及三乙胺(577.1ml)。在140℃下使反應混合物迴流30分鐘，且隨後冷卻至0℃。在0℃下向反應混合物中添加冰水(577.1ml)，在室溫下攪拌1小時，且隨後用乙酸乙酯萃取。將所獲得萃取物經無水硫酸鎂脫水且在減壓下濃縮。使用矽膠過濾所得化合物以移除固體，且隨後在減壓下濃縮。
向所得殘餘物中添加四氫呋喃(140.0ml)及水(120.0ml)，且在0℃下冷卻混合物且隨後向其中添加氫氧化鈉(46.17g，1154.2mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，用1N鹽酸水溶液中和，且隨後用乙酸乙酯萃取。將所獲得萃取物經無水硫酸鎂脫水，且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：4(v/v))純化所得殘餘物，得到22.0g標題化合物。(產率：15.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)
步驟1-3)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
將步驟1-2中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(22.0g，86.9mmol)溶解於四氫呋喃(434.5ml)及甲醇(173.9ml)中。向反應混合物中添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M乙醚溶液，173.8ml)，且在室溫下攪拌48小時。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。將所獲得萃取物經無水硫酸鎂脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：4(v/v))純化所得殘餘物，得到18.1g標題化合物。(產率：75.3%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)
步驟1-4)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
將步驟1-3中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(18.0g，67.4mmol)溶解於二甲基甲醯胺(335.0ml)中。為獲得溶液，在室溫下添加氫化鈉(60%，於液體石蠟中之分散體)(4.0g，101.0mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。向反應混合物中添加氯化3-氟苯磺醯基(13.37ml，101.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。將所獲得萃取物經無水硫酸鎂脫水，且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：4(v/v))純化所得殘餘物，得到標題化合物(26.1g)。(產率：91.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)
步驟1-5)製備5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛
將步驟1-4中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(26.0g，61.1mmol)溶解於四氫呋喃(300.0ml)中。在0℃下向所獲得溶液中添加氫化二異丁基鋁(1.0M四氫呋喃溶液)(183.4ml，183.4mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時，用1N鹽酸溶液中和，且隨後用乙酸乙酯萃取。將所獲得萃取物經無水硫酸鎂脫水，且隨後在減壓下濃縮。
將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(300.0ml)中，且隨後向其中添加矽藻土(26.0g)及氯鉻酸吡啶(39.5g，183.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且隨後加以過濾以移除固體，且在減壓下濃縮所獲得濾液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：2(v/v))純化所得殘餘物，得到標題化合物(17.2g)。(產率：70.9%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)
步驟1-6)製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
將步驟1-5中所製備之5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醛(17.0g，43.0mmol)溶解於甲醇(430.0ml)中。向所獲得溶液中添加甲胺(9.8M甲醇溶液)(87.8ml，860.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應混合物中添加硼氫化鈉(16.3g，430.0 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。將所獲得萃取物經無水硫酸鎂脫水，且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：正己烷=1：2(v/v))純化所得殘餘物，得到標題化合物(15.2g)。(產率：86.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：7.39-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.15(q,1H),7.06(d,1H),6.87(t,1H),6.78(t,1H),3.60(d,2H),3.44(s,3H),2.45(s,3H)
製備實施例2：製備1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽
將製備實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(15.0g，36.6mmol)溶解於乙酸乙酯(36.6ml)中，向其中添加鹽酸溶液(2.0M乙醚溶液)(36.6ml，73.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且隨後加以過濾，且在減壓下乾燥所獲得固體，得到標題化合物(15.1g)。(產率：92.5%)。
分子量446.87
1H-NMR(500MHz,MeOD)：7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)
在下文中，在以下實施例中，使用製備實施例1中所製備之 1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(游離鹼)，及製備實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽。
實施例1-1：藉由蒸發結晶方法製備鹽酸鹽之晶形I
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽溶解於5ml乙醇中以製備溶液。隨後，在室溫下自所製備溶液蒸發乙醇，持續1天。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得250mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I。
實施例1-2：藉由溶析結晶方法製備鹽酸鹽之晶形I
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽溶解於5ml乙醇中以製備溶液。隨後，向所製備溶液中添加5ml正己烷且在室溫下以50rpm攪拌1天。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得235mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I。
實施例2：藉由蒸發結晶方法製備鹽酸鹽之晶形II
將20mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽溶解於1ml甲醇中以製備溶液。隨後，在室溫下自所製備溶液蒸發甲醇，持續1天。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得15mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II。
實施例3-1：藉由蒸發結晶方法製備丁二酸鹽之晶形
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及86.3mg丁二酸溶解於5ml甲醇中以製備溶液。隨後，在室溫下自所製備溶液蒸發甲醇，持續2天。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得340mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形。
實施例3-2：藉由溶析結晶方法製備丁二酸鹽之晶形
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及86.3mg丁二酸溶解於5ml甲醇中以製備溶液。隨後，向所製備溶液添中加5ml正己烷且在室溫下以50rpm攪拌4小時。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形。
實施例4-1：藉由蒸發結晶方法製備酒石酸鹽之晶形
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及109.7mg酒石酸溶解於5ml甲醇中以製備溶液。隨後，在室溫下自所製備溶液蒸發甲醇，持續2天。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得385mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形。
實施例4-2：藉由溶析結晶方法製備酒石酸鹽之晶形
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及109.7mg酒石酸溶解於5ml乙醇中以製備溶液。隨後，向所製備溶液添中加5ml正己烷且在室溫下以50rpm攪拌 4小時。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得340mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形。
實施例5-1：藉由蒸發結晶方法製備反丁烯二酸鹽之晶形I
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼及84.8mg反丁烯二酸溶解於5ml乙醇中以製備溶液。隨後，在室溫下自所製備溶液蒸發乙醇，持續2天。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得340mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I。
實施例5-2：藉由反應結晶方法製備反丁烯二酸鹽之晶形I
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼溶解於5ml乙醇中，且將109.7mg反丁烯二酸溶解於3ml乙醇中以製備各別溶液。隨後，混合所製備之兩種溶液且在室溫下以50rpm攪拌2小時。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得314mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I。
實施例6-1：藉由溶劑介導之多晶型轉變方法製備反丁烯二酸鹽之晶形II
將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I溶解於5ml乙醇中以製備溶液。隨後，在室溫下以50rpm攪拌所製備溶液16小時。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得250mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II。
實施例6-2：藉由固態多晶型轉變方法製備反丁烯二酸鹽之晶形II
在50℃溫度下在真空下將300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I乾燥24小時。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得300mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II。
比較實施例1：藉由冷卻結晶方法製備游離鹼之晶形
在4℃低溫下將100mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼冷卻2週。在產生晶體後，在減壓下藉由過濾分離晶體，獲得100mg 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形。
測試實施例1：對質子泵(H+/K+-ATP酶)活性之抑制效應
如下量測對製備實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之質子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制效應。
根據已知方法(Edd C.Rabon等人，Preparation of Gastric H+,K+-ATPase.,Methods in enzymology，第157卷Academic Press公司，(1988),第649頁-第654頁)由豬胃製備胃囊泡。用二喹啉甲酸(Bicinchoninic Acid，BCA)套組(Thermo)定量量測由此製備之胃囊泡之蛋白質含量。向96孔培養盤之各孔中添加80μl(預定濃度之測試化合物，0.5% DMSO、2.5mM MgCl2、12.5mM KCl、1.25mM EDTA、60mM Tris-HCl，pH7.4)。向各孔中添加10μl含有胃囊泡之反應溶液(60mmol/l，Tris-HCl緩衝液，pH 7.4) 及10μl含有三磷酸腺苷之Tris緩衝溶液(10mM ATP，Tris-HCl緩衝溶液，pH 7.4)，且在37℃下使其經歷酶反應40分鐘。向其中添加50μl孔雀綠溶液(於6.2N硫酸中之0.12%孔雀綠溶液、5.8%鉬酸銨及11% Tween 20以100：67：2之比率混合)以終止酶反應，且向其中添加50μl 15.1%檸檬酸鈉。藉由使用微定量盤讀取器(FLUOstar Omega,BMG)在570nm下量測反應溶液中之單磷酸根(Pi)的量。自對照組之活性值及各種濃度之測試化合物之活性值量測抑制率(%)。使用Sigmaplot 8.0程式之邏輯4參數函數(Logistic 4-parameter function)自化合物之各抑制%值來計算抑制H+/K+-ATP酶活性50%的濃度(IC50)。因此，製備實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽展現0.024μM之IC50值。因此，根據本發明的一個具體實例之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺之鹽具有極佳之質子泵抑制活性，且因此可用於醫藥組成物以預防及治療因胃腸道潰瘍、胃炎、逆流性食道炎或幽門螺旋桿菌所致之胃腸損傷。
測試實施例2：X射線粉末繞射分析
對實施例及比較實施例中所製備之晶形進行X射線粉末繞射分析，且結果顯示於圖1至7中。在此情況下，在45kV電壓、40mA電流量、1°之發散及散射狹縫、0.2mm之光接受狹縫及3°/min(0.4秒/0.02°間隔)掃描速度之條件下，使用CuK α目標在5°至35°之繞射角(2 θ)範圍內用X射線粉末繞射光譜儀(D8 Advance,Bruker)進行X射線粉末繞射分析。
參見圖1，可確認在X射線粉末繞射圖中，實施例1-1中所 製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°、18.5°、19.5°、19.8°、20.1°、21.8°、25.9°、26.5°及28.2°之繞射角(2 θ)處具有峰。
參見圖2，可確認在X射線粉末繞射圖中，實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II在9.2°、9.8°、10.0°、12.9°、13.2°、13.4°、13.8°、15.0°、18.4°、19.6°及20.2°之繞射角(2 θ)處具有峰。
參見圖3，可確認在X射線粉末繞射圖中，實施例3-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、20.0°、22.1°及24.1°之繞射角(2 θ)處具有峰。
參見圖4，可確認在X射線粉末繞射圖中，實施例4-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形在11.7°、13.0°、13.5°、14.5°、18.3°、19.5°、20.3°、21.5°及23.5°之繞射角(2 θ)處具有峰。
參見圖5，可確認在X射線粉末繞射圖中，實施例5-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I在7.9°、11.9°、20.0°及24.0°之繞射角(2 θ)處具有峰。
參見圖6，可確認在X射線粉末繞射圖中，實施例6-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II在8.4°、10.5°、18.3°及19.02°之繞射角(2 θ) 處具有峰。
參見圖7，可確認在X射線粉末繞射圖中，比較實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形在8.7°、10.4°、12.4°、17.08°、17.48°、21.6°、25.06°、26.03°、28.7°及29.6°之繞射角(2 θ)處具有峰。
測試實施例3：差示掃描熱量測定分析
對實施例及比較實施例中所製備之晶形進行差示掃描熱量測定分析，且結果顯示於圖8至圖14中。在此情況下，使用差示掃描熱卡計(DSC Q20，TA Instruments有限公司)在氮氣純化下在200℃至300℃之升高溫度下以10℃/min之掃描速率進行差示掃描熱量測定分析。
參見圖8，可確認在差示掃描熱量測定分析中，實施例1-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I具有215.02℃之吸熱起始溫度，且在217.11℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
參見圖9，可確認在差示掃描熱量測定分析中，實施例2中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II具有213.14℃之吸熱起始溫度，且在215.7℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
參見圖10，可確認在差示掃描熱量測定分析中，實施例3-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形具有132.3℃之吸熱起始溫度，且在133.9℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
參見圖11，可確認在差示掃描熱量測定分析中，實施例4-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形具有146.34℃之吸熱起始溫度，且在148.27℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
參見圖12，可確認在差示掃描熱量測定分析中，實施例5-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I具有164.97℃之吸熱起始溫度，且在167.46℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
參見圖13，可確認在差示掃描熱量測定分析中，實施例6-1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II具有179.47℃之吸熱起始溫度，且在189.05℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
參見圖14，可確認在差示掃描熱量測定分析中，比較實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形具有79.76℃之吸熱起始溫度，且在83.45℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
如自圖8至14可看出，可確認與實施例中所製備之鹽之晶形相比，比較實施例1中所製備之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形具有較低之吸熱起始溫度且在最大吸熱峰下具有較低之吸熱溫度。因此，經確認1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺游離鹼之晶形因其低熔點所致不適用於製備醫藥，同時根據實施例之鹽之晶形在醫藥 學上為可應用的。
測試實施例4：吸濕性測試
對以上實施例中所製備之晶形進行吸濕性測試。首先，在如下表1中所示之恆定相對濕度之條件下，將40mg實施例之晶形緊密地密封且儲存於含有數種鹽之飽和水溶液的各玻璃乾燥器中至少兩天。隨後，此等晶形中之每一者之重量變化的量測結果顯示未觀測到因潮濕所致之重量變化。因此，可看出實施例中所製備之晶形不具有吸濕性。
測試實施例5：穩定性確認測試
對實施例中所製備之晶形進行穩定性測試以評估在儲存期間在苛刻條件(防潮條件及高濕度暴露條件)下形成雜質之程度。在防潮條件下之穩定性測試之結果顯示於下表2中，且在高濕度暴露條件下之穩定性測試之結果顯示於下表3中。
對於穩定性測試，按計劃數量製備含有10mg精確稱量且放入之各樣品之小瓶，且藉由劃分為防潮條件(60℃及小於10%相對濕度)及在高濕度暴露條件(60℃及95%相對濕度)下來將其儲存。然而，在高濕度暴露條件下，不保留小瓶之塞子，使得樣品與空氣中之水分充分接觸。在開始測試後在固定時間點時，每時間點放入兩個小瓶(每次測試樣品數 量n=2)。向各小瓶中添加10ml甲醇以溶解樣品，隨後將其離心。使用液相層析分析所得上澄液。藉由對所有經偵測峰積分來確定峰面積，且計算主要組分及全部雜質之相對峰面積且以平均值表示。
如表2及3中所示，可確認實施例中所製備之晶形不顯示主要組分之峰面積減少且全部雜質之峰面積增加，其在防潮條件及高濕度暴 露條件下為顯著的。因此，經確認無關於苛刻條件下濕度之影響，實施例中所製備之晶形抑制雜質之增加且展現極佳之化學穩定性。
測試實施例6：水中溶解度測試
對實施例中所製備之晶形進行水中溶解度測試，且結果顯示於下表4中。對於水中溶解度測試，首先精確稱量小於10mg之樣品且拿取且放入小瓶中，向其中添加50μl去離子水，震盪30秒且超音波震盪1分鐘，且將此等過程重複若干次。藉由量測用以溶解所有樣品之水的量來計算水溶性。
如表4中所示，可看出與比較實施例1中所製備之游離鹼之晶形的水溶性相比較，實施例中所製備之晶形之水溶性為10倍或更大。另外，實施例中所製備之晶形按鹽酸鹽之晶形I、丁二酸鹽之晶形、酒石酸鹽之晶形及反丁烯二酸鹽之晶形I的順序顯示高溶解度。

Claims (12)

  1. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I，其在X射線粉末繞射圖中在5.8°、9.7°、10.0°、12.8°、13.2°、17.4°及18.5°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
  2. 如申請專利範圍第1項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形I，其中該晶形I在差示掃描熱量測定分析中具有215.02±3℃之吸熱起始溫度且在217.11±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
  3. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II，其在X射線粉末繞射圖中在9.2°、10.0°、12.9°及20.2°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
  4. 如申請專利範圍第3項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽之晶形II，其中該晶形II在差示掃描熱量測定分析中具有213.14±3℃之吸熱起始溫度且在215.7±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
  5. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形，其在X射線粉末繞射圖中在8.0°、11.2°、12.0°、14.9°、22.1°及24.1°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
  6. 如申請專利範圍第5項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺丁二酸鹽之晶形，其中該晶形在差示掃描熱量測定分析中具有132.3±3℃之吸熱起始溫度且在133.9±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
  7. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形，其在X射線粉末繞射圖中在11.7°、21.5°及23.5°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
  8. 如申請專利範圍第7項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺酒石酸鹽之晶形，其中該晶形在差示掃描熱量測定分析中具有146.34±3℃之吸熱起始溫度且在148.27±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
  9. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I，其在X射線粉末繞射圖中在7.9°、11.9°及24.0°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
  10. 如申請專利範圍第9項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形I，其中該晶形I在差示掃描熱量測定分析中具有164.97±3℃之吸熱起始溫度且在167.46±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
  11. 一種1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II，其在X射線粉末繞射圖中在8.4°、10.5°及19.02°之繞射角(2 θ±0.2°)處具有峰。
  12. 如申請專利範圍第11項之1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺反丁烯二酸鹽之晶形II，其中該晶形II在差示掃描熱量測定分析中具有179.47±3℃之吸熱起始溫度且在189.05±3℃之吸熱溫度下展現最大吸熱峰。
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