CN104447491A - 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 - Google Patents

含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途。具体地，本发明涉及一种含有吡咯环的质子泵抑制剂的半富马酸盐形式以及合成方法和制备中间体，即式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐，以及通过2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺与富马酸的成盐方法。本发明的半富马酸盐稳定性更好，且表现出了优异的生物活性，具有良好的胃酸抑制作用。

Description

含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
技术领域
本发明涉及医药生物领域，具体涉及2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及其制备方法、中间体、药物组合物及其医药用途。
背景技术
消化性溃疡指胃肠黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤，可发生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指肠最为常见，即胃溃疡和十二指肠溃疡，其病因、临床症状及治疗方法基本相似，明确诊断主要靠胃镜检查。胃溃疡是消化性溃疡中最常见的一种，主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤。
胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。作为消化性溃疡中的常见类型，胃溃疡的地理分布大致有北方向南方升高趋势，且好发于气候变化较大的冬春两季。此外，男性发病率明显高于女性，可能与吸烟、生活及饮食不规律、工作及外界压力以及精神心理因素密切相关。近年来，胃溃疡的发病率开始呈下降趋势，然而其仍属消化系统疾病中最常见的疾病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。其中，胃溃疡多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。
胃腔内，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质，具有较强的侵蚀性；胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用，可破坏胃壁上的蛋白质，然而，在这些侵蚀因素的存在下，胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因为胃、十二指肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。我们将胃酸及胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机制，而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。目前认为，正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。但是，当某些因素损害了保护机制中的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明，幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因，胃酸在溃疡形成中起关键作用。此外，药物，应激，激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。
目前临床上主要有H2受体拮抗剂(H2-RA)及质子泵抑制剂(PPI)。H2-RA可抑制基础及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；PPI作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更强且作用持久。PPI促进溃疡愈合的速度较快、愈合率较高，适用于各种难治性溃疡或NSAID溃疡患者不能停用NSAID时的治疗，还可与抗生素的协同作用可用于根除幽门螺杆菌治疗，因此是胃溃疡的首选用药。常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐是一种含有吡咯环的质子泵抑制剂，具有药效显著，副作用小等优点，在治疗胃溃疡药物中具有巨大的潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的半富马酸盐，是一种含有吡咯环的质子泵抑制剂，用治疗胃食管反流，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠球部溃疡，食管炎等。
本发明的另外一个目的在于提供一种式(I)所示的半富马酸盐的制备方法，通过(2)2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺与富马酸在有机溶剂里成盐析晶得到。
优选的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将式(II)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺溶于有机溶剂，加入富马酸盐固体或者富马酸溶液；
(2)将上述反应液搅拌加热；
(3)降温析晶得到式(I)化合物。
优选的，所述有机溶剂为醇类溶剂。
优选的，所述醇类溶剂选自异丙醇或/和无水乙醇。
优选的，所述醇类溶剂为异丙醇/无水乙醇的混合溶剂体系，异丙醇/无水乙醇的体积比为1～8:1，更优选3～5:1，最优选4:1。
优选的，所述富马酸溶液是富马酸的乙醇溶液。
优选的，加入富马酸的摩尔当量为式(II)化合物的0.4～0.5当量，更优选为0.45～0.47当量。
优选的，所述步骤(2)搅拌加热的温度为50～82℃，更优选回流温度。
本发明的另一目的还在于提供一种包含2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及药学上可接受载体的药物组合物。
本发明的另一目的还在于提供所述2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及所述药物组合物在制备治疗胃食管反流，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠球部溃疡或食管炎药物中的用途。
本发明的另一目的还在于提供一种式(III)所示制备2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的中间体
本发明的另一目的还在于提供制备所述中间体的方法，包括将叔丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯与3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯在有机溶剂中缩合制得。
优选的，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述中间体游离碱的方法，包括将所述式(III)化合物通入盐酸气，用碱性物质调节pH至碱性。
优选的，所述碱性物质选自碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。
本发明的半富马酸盐稳定性更好，且表现出了优异的生物活性，具有良好的胃酸抑制作用。
附图说明
图1：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的1H-NMR图谱。
图2：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的13C-NMR图谱。
具体实施方式
实施例1：
将2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺10g，溶于异丙醇(80ml)和无水乙醇(20ml)的混合溶剂中，在搅拌的条件下加入富马酸1.26g，之后加热至50℃回流30分钟，在搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐。
实施例2：
将2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺10g，溶于异丙醇(80ml)，加入富马酸的乙醇溶液(1.26g/20ml)，加热至回流，固体全部溶解，搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐。
实施例3：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐中间体以及游离碱的制备
第一步
将叔丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯(3.0g，10mmol)和3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯(2.64mg，10mmol)，加入乙腈中，加入DIEA搅拌反应2～5小时。反应液降温，加入稀盐酸调节pH至4～5，加入纯化水析晶，得化合物III，4.9g，产率：92.3％。
第二步
将化合物III(4.5g)溶解于15mL的乙酸乙酯中，冰浴冷却反应液温度至10℃，投入盐酸气，搅拌反应1小时。用于碳酸氢钠调节pH至碱性，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B(正己烷和乙酸乙酯体系)纯化所得残余物，得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(3.0g，无色油状物)，产率：82.2％。
实验例1、产品稳定性研究
参照本发明实施例1的方法制备得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐，其中富马酸含量11.80％。
参考本发明实施例1的方法制备2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺富马酸盐，区别在于使用甲醇/乙酸乙酯替换实施例1中的成盐体系，所得产品中富马酸含量为21.10％。
表1 上述两种盐在不同影响因素条件下考察结果如下：
实验例2、大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型评价半富马酸盐的抗溃疡作用
将健康成年SD大鼠，雌雄兼用，随机分组，禁食48小时后开始造模，动物禁食过程中允许自由饮水。根据实验设计分别给予对照溶剂、阳性对照药和受试化合物。给药后30min，除非模型组外，经腹腔注射吲哚美辛(剂量为20mg/kg体重)造模。造模成功后，分别按照1mg/kg、3mg/kg和9mg/kg注射实施例1制得的半富马酸盐，5小时后计算胃粘膜溃疡出血点数目和溃疡抑制百分率。结果如下：
表2 大鼠吲哚美辛致胃溃疡模型--抑制百分率(％)
试验结果：本发明的半富马酸盐能够剂量依赖性地抑制吲哚美辛导致的胃粘膜溃疡出血，1mg/kg剂量下有抑制趋势，3mg/kg和9mg/kg都能明显抑制胃溃疡出血(p分别小于0.01和0.001)，且抑制效果明显强于20mg/kg的奥美拉唑(p＜0.05)。
实验例3、大鼠组胺刺激模型评价受试化合物的胃酸抑制作用
实验目的：
评价受试化合物(实施例1化合物)在大鼠组胺刺激模型中的胃酸抑制作用。
试验方法：
根据实验设计分别在特定时间点(收集胃液前4小时)给予对照溶剂和不同剂量的受试化合物。给药后1小时用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门,动物皮下注射磷酸组织胺溶液(给药剂量为30mg/kg)。注射磷酸组胺3小时后麻醉动物，结扎贲门，收集胃液。
表3 实验分组与剂量
检测指标
收集给药后1小时至4小时的大鼠胃液。将一定量的胃酸样品稀释到检测体积后，用自动滴定仪采用NaOH标准液(0.1036mol/L、0.1006mol/L)进行电位滴定，测定其含酸量，并根据该样品总体积计算总酸值。
酸排出量(mmol)＝胃酸总体积/滴定用胃酸体积×消耗NaOH标准液体积×NaOH标准液浓度
胃酸分泌抑制率(I％)＝[酸排出量(溶剂组)-酸排出量(化合物组)]/酸排出量(溶剂组)×100％
表4.大鼠组胺刺激模型胃酸量测定(Mean±SEM)
表5.大鼠组胺刺激模型--胃酸和胃液抑制百分率(％)
实验结果
实验结果如下所示：给药后4小时，与溶剂组相比，不同剂量下的受试化合物(实施例1化合物)能够显著(p分别小于0.05和0.01)减少胃酸量，且胃酸分泌抑制率可分别达62.4％、90.3％和99.7％。

Claims (16)

1.一种式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐，
2.制备根据权利要求1所述的式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的方法，包括由式(II)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺与富马酸在有机溶剂里成盐析晶制得，
3.根据权利要求2所述的制备方法，包括如下步骤：
1)将式(II)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺溶于有机溶剂，加入富马酸盐固体或者富马酸溶液；
2)将上述反应液搅拌加热；
3)降温析晶得到式(I)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自异丙醇或/和无水乙醇。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为异丙醇/无水乙醇的混合溶剂体系，异丙醇/无水乙醇的体积比为1～8:1，优选3～5:1，最优选4:1。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述富马酸溶液是富马酸的乙醇溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，加入富马酸的摩尔当量为式(II)化合物的0.4～0.5当量，优选为0.45～0.47当量。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)搅拌加热的温度为50～82℃，优选回流温度。
10.包含2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及药学上可接受载体的药物组合物。
11.根据权利要求1所述的式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及权利要求10所述药物组合物在制备治疗胃食管反流，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠球部溃疡或食管炎药物中的用途。
12.式(III)所示的制备2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的中间体，
13.制备根据权利要求12所述的中间体的方法，包括将叔丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯与3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯在有机溶剂中缩合制得。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF。
15.制备根据权利要求12所述的中间体的游离碱的方法，包括将所述式(III)化合物通入盐酸气，用碱性物质调节pH至碱性。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016078594A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 江苏豪森药业集团有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
WO2017164576A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-l-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
WO2017164575A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine
CN108602771A (zh) * 2016-03-25 2018-09-28 株式会社大熊制药 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的新酸加成盐
CN107001263B (zh) * 2015-04-27 2018-10-19 株式会社大熊制药 新4-甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物
KR20200033178A (ko) * 2018-09-19 2020-03-27 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1036762A (zh) * 1988-02-03 1989-11-01 奇诺英药物化学工厂有限公司 吡啶并嘧啶衍生物，含该衍生物的药物组合物及其制法
CN101300229A (zh) * 2005-08-30 2008-11-05 武田药品工业株式会社 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
WO2014075575A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏豪森药业股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1036762A (zh) * 1988-02-03 1989-11-01 奇诺英药物化学工厂有限公司 吡啶并嘧啶衍生物，含该衍生物的药物组合物及其制法
CN101300229A (zh) * 2005-08-30 2008-11-05 武田药品工业株式会社 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物
WO2014075575A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏豪森药业股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016078594A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 江苏豪森药业集团有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
CN107001263B (zh) * 2015-04-27 2018-10-19 株式会社大熊制药 新4-甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物
US10487053B2 (en) 2016-03-25 2019-11-26 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine
US10889545B2 (en) 2016-03-25 2021-01-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt
CN108602771A (zh) * 2016-03-25 2018-09-28 株式会社大熊制药 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺的新酸加成盐
WO2017164575A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine
US10336695B2 (en) 2016-03-25 2019-07-02 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt
AU2017238917B2 (en) * 2016-03-25 2019-07-11 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N- methylmethanamine
WO2017164576A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-l-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
US11459297B2 (en) 2016-03-25 2022-10-04 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt
US10683268B2 (en) 2016-03-25 2020-06-16 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt
CN108602771B (zh) * 2016-03-25 2021-07-16 株式会社大熊制药 化合物的酸加成盐
TWI626234B (zh) * 2016-03-25 2018-06-11 大熊製藥股份有限公司 １－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺鹽之新穎晶形
US10913715B2 (en) 2016-03-25 2021-02-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
KR20200033178A (ko) * 2018-09-19 2020-03-27 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법

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