BR112015016917B1 - Forma de dosagem oral de retenção gástrica, e, uso de um sequestrante de ácido biliar - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM ORAL DE RETENÇÃO GÁSTRICA, E, USO DE UM SEQUESTRANTE DE ÁCIDO BILIAR. São aqui descritos novos métodos e composições para controlar a liberação de sequestrante de ácido biliar para o estômago, a fim de tratar ou prevenir distúrbios do trato GI superior ou distúrbios da garganta. Os métodos geralmente incluem a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente e eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um sequestrante de ácido biliar disperso em uma matriz polimérica. A composição de sequestrante de ácido biliar pode ser administrada sozinha ou em combinação com o inibidor da bomba de prótons, e, opcionalmente, pelo menos um ou mais agentes selecionados de antiácidos, os antagonistas dos receptores H2 da histamina, agonistas de (Beta)-ácido (Gama)-aminobutírico (GABA-B), pró-drogas agonistas de GABA-B, antagonistas da bomba de ácido, inibidores de protease e agonistas de GC-C.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido é um depósito de Fase Nacional U.S. sob 35 U.S.C. § 371 do Pedido Internacional PCT/US2014/011450, depositado em 14 de janeiro de 2014, e publicado como WO 2014/113377 em 24 de julho de 2014. O PCT/US2014/011450 reivindica prioridade do pedido de patente provisório dos Estados Unidos 61/752.726, depositado em 15 de janeiro de 2013 e pedido de patente provisório dos Estados Unidos 61/914.04, depositado em 11 de dezembro de 2013, cujas descrições estão aqui incorporadas pela referência na íntegra.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente descrição, no geral, refere-se a formas de dosagem oral de liberação prolongada de retenção gástrica compreendendo um sequestrante de ácido biliar. Ela também se refere a métodos para tratar distúrbios do trato gastrintestinal superior e a garganta administrando as ditas formas de dosagem.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] Anatomicamente, o trato gastrintestinal superior consiste na boca, uma porção da garganta, o esôfago, o estômago e o duodeno, a parte mais superior do intestino delgado.

[0004] O esôfago transporta alimento, líquidos e saliva da boca para o estômago por contrações coordenadas de seu revestimento muscular. Este processo é automático e as pessoas, normalmente, não estão cientes dele. Muitas pessoas sentem seu esôfago quando eles engolem algo muito grande, tentam comer muito rapidamente ou bebem líquidos muito quentes ou muito frios. Elas então sentem o movimento do alimento ou bebida para baixo no esfíncteres. Quando uma pessoa engole, os esfíncteres relaxam automaticamente e permitem que o alimento ou bebida passem da boca para o estômago. Os músculos então fecham rapidamente para prevenir que o alimento ou bebida engolidos vazem do estômago de volta para o esôfago ou na boca. Estes esfíncteres tornam possível engolir mesmo estando deitado ou mesmo de cabeça para baixo. Quando as pessoas arrotam para liberar o ar ou gás engolido de bebidas carbonadas, os esfíncteres relaxam e pequenas quantidades de alimento ou bebida voltam rapidamente; esta condição é chamada refluxo. O esôfago rapidamente aperta o material de volta no estômago. Esta quantidade de refluxo e a reação para ele pelo esôfago são consideradas normais.

[006] Embora muitas pessoas sejam familiares com refluxo ácido, o afluxo de ácidos cáusticos do estômago no esôfago, refluxo biliar é menos conhecido. Refluxo biliar ocorre quando a bile, um fluido digestivo produzido no fígado, flui para cima (refluxos) do intestino delgado no estômago e então no esôfago. Refluxo biliar frequentemente acompanha o refluxo ácido e, juntos eles podem causar inflamação do revestimento do esôfago e potencialmente maior risco de câncer do esôfago. Ver AJG (1999) 94(12):3649-3650. Refluxo biliar também pode afetar o estômago, onde ele pode causar inflamação adicional no estômago (gastrite que, se não tratada, pode levar a úlceras pépticas).

[007] Diferente do refluxo ácido, refluxo biliar normalmente não pode ser controlado por mudanças na dieta ou estilo de vida. Ao contrário, refluxo biliar é mais frequente gerenciado com certas medicações ou, em casos severos, com cirurgia. Nenhuma solução é uniformemente efetiva, entretanto, e algumas pessoas continuam com refluxo biliar mesmo depois do tratamento.

[008] Ácidos biliares são ácidos esteroides encontrados predominantemente na bile de mamíferos. Eles são produzidos no fígado por oxidação do colesterol e são armazenados na vesícula biliar e secretados no intestino na forma de sais. Eles agem como agentes tensoativos, emulsificando lipídeos e ajudando na absorção e digestão da gordura e colesterol da dieta.

[009] Os principais ácidos biliares são: ácido cólico, ácido quenodeoxicólico, ácido deoxicólico, ácido taurocólico e ácido glicocólico. As distinções químicas entre diferentes ácidos biliares são pequenas, dependendo somente da presença ou ausência de grupos hidroxila nas posições 3, 7 e 12. Em humanos, os ácidos biliares mais prevalecentes são ácido cólico e ácido quenodeoxicólico e seus conjugados com taurina e glicina (glicocolato e taurocolato). Alguns mamíferos sintetizam predominantemente ácido deoxicólico.

[0010] A síntese de ácidos biliares é um consumidor principal de colesterol. O corpo sintetiza cerca de 800 mg de colesterol por dia e cerca de metade do que é usado para a síntese de ácido biliar. No total, cerca de 20-30 gramas de ácidos biliares são secretados no intestino diariamente; cerca de 90% dos ácidos biliares excretados são reabsorvidos (por transporte ativo no íleo) e reciclados. Isto é referido como a circulação enteropática. Uma vez que os ácidos biliares são feitos de colesterol endógeno, a circulação enteropática de ácidos biliares pode ser interrompida como uma maneira de abaixar o colesterol. Isto é raciocínio terapêutico usual para administração de sequestrantes de ácido biliar.

[0011] Refluxo biliar pode ser difícil de distinguir de refluxo ácido em virtude de os sinais e sintomas serem similares e as duas condições frequentemente ocorrerem ao mesmo tempo. Diferente do refluxo ácido, refluxo biliar inflama o estômago, frequentemente causando uma dor corrosiva ou de queimadura no abdome superior. Outros sinais e sintomas podem incluir: frequente azia, isto é, uma sensação de queimadura no peito que, algumas vezes, se espalha para a garganta juntamente com um sabor amargo na boca; náusea; vômito de bile; uma tosse; ou rouquidão.

[0012] Bile e ácido do estômago refluxam no esôfago quando o esfíncter esofageal inferior (LES) funciona mal. O LES separa o esôfago e estômago. Normalmente, ele abre somente para permitir que o alimento passe no estômago e então fecha firmemente. Mas se a válvula relaxa anormalmente ou enfraquece, ácido do estômago e bile podem lavar de volta no esôfago, causando azia e inflamação constante que pode levar a sérias complicações.

[0013] Um revestimento mucoso pegajoso protege o estômago dos efeitos corrosivos do ácido do estômago, mas o esôfago não tem esta proteção, que é porque refluxo biliar e refluxo ácido podem seriamente danificar o tecido esofageal. E embora o refluxo biliar possa lesar o esôfago por si só — mesmo quando o pH do refluxo é neutro ou alcalino — a combinação da bile e refluxo ácido parece ser particularmente nocivo, aumentando o risco de complicações.

[0014] Anatomicamente, a garganta consiste na traqueia, a faringe e a laringe. A garganta é separada do esôfago pela epiglote, uma aba que separa o esôfago da traqueia (a traqueia) e previne a inalação de alimento ou bebida nos pulmões. A faringe, situada imediatamente inferior (abaixo) à boca e a cavidade nasal e superior ao esôfago e laringe é considerada parte do sistema digestivo e também o sistema respiratório. A laringe, comumente chamada caixa de voz, está envolvida na respiração, produção de som e proteção da traqueia contra aspiração de alimento. Ela manipula a inclinação e volume. A laringe aloja as pregas vocais (comumente chamadas as “cordas vocais”), que são essenciais para a fonação. As pregas vocais são situadas logo abaixo onde o trato da faringe se separa na traqueia e o esôfago. Devido à proximidade anatômica do trato GI superior e da garganta e o fato de que ambos os sistemas são separados somente pela epiglote, ácido biliar algumas vezes pode refluxar na garganta produzindo sintomas adicionais.

[0015] Distúrbios e/ou sintomas que acreditam-se estar associados ao refluxo biliar, tanto sozinho quanto em combinação com refluxo ácido, incluem, por exemplo, azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlceras esofageais, esofagite, laringite, faringite, voz grossa ou rouca e disfunção pulmonar relacionada a GERD, tais como tosse e/ou asma. Complicações adicionais que se acredita que ocorrem como um resultado do refluxo biliar crônico são, por exemplo, doença do refluxo gastroesofageal ou GERD; esôfago de Barrett; câncer esofageal (por exemplo, adenocarcinoma) e gastrite.

[0016] GERD é um termo genérico que engloba doenças com vários sintomas digestivos, tais como pirose, regurgitação de ácido, admiração obstruída, afagia, pectoralgia, sensação de permeação e similares sensibilidade causada por refluxo no esôfago e estagnação de conteúdos gástricos, suco duodenal, suco pancreático e similares. O termo cobre tanto esofagite de refluxo no qual erosão e úlceras são endoscopicamente observadas quanto dispepsia não úlcera tipo regurgitação esofageal (NUD) em que nenhuma anormalidade é endoscopicamente observada. GERD ocorre quando o LES não fecha apropriadamente e os conteúdos do estômago vazam de volta ou refluxam no esôfago.

[0017] Uma hérnia de hiato pode contribuir para causar GERD e pode acontecer em pessoas de qualquer idade. Outros fatores que podem contribuir para GERD incluem, mas sem limitações, uso de álcool, estar com sobrepeso, gravidez, fumo, síndrome de Zollinger-Ellison, hipercalcemia e esclerodermia. Também, certos alimentos podem ser associados com eventos de refluxo, incluindo, frutas cítricas, chocolate, bebidas com cafeína, alimentos gordurosos e fritos, alho e cebolas, sabor de menta, alimentos apimentados e alimentos à base de tomate, como molho de espaguete, chili e pizza.

[0018] A mucosa interna do esôfago é revestida com epitélio escamoso estratificado não queratinizado disposto em dobras longitudinais. Dano ao revestimento do esôfago faz com que as células escamosas normais que revestem o esôfago se transformem em um tipo de célula não normalmente encontrada em humanos, chamadas células colunares especializadas. Esta conversão das células no esôfago pelo refluxo ácido é conhecida como esôfago de Barrett. Embora as pessoas que não têm azia possam ter esôfago de Barrett, observa-se que é cerca de três a cinco vezes mais frequente em pessoas com esta condição. Esôfago de Barrett não causa os sintomas em si e é importante somente em virtude de parecer preceder o desenvolvimento de um tipo particular de câncer — adenocarcinoma esofageal. O risco de desenvolver adenocarcinoma é 30 a 125 vezes maior em pessoas que têm esôfago de Barrett que em pessoas que não têm. Este tipo de câncer é crescente rapidamente em homens brancos. Este aumento pode ser relacionado ao aumento na obesidade e GERD.

[0019] Esôfago de Barrett não tem cura, corte de remoção cirúrgica do esôfago, que é uma operação séria. Cirurgia é recomendada somente para pessoas que têm um alto risco de desenvolver câncer ou que já têm. A maioria dos médicos recomendou tratamento de GERD com drogas que bloqueiam ácido, uma vez que é algumas vezes associado com melhoria na extensão do tecido de Barrett. Entretanto, não se provou que esta abordagem reduz o risco de câncer. O tratamento de refluxo com um procedimento cirúrgico para GERD também não parece curar o esôfago de Barrett. Várias abordagens experimentais diferentes estão em estudo. Uma tentativa de ver se a destruição do tecido de Barrett por calor ou outros meios por meio de um endoscópio pode eliminar a condição. Esta abordagem, entretanto, tem riscos potenciais e efetividade desconhecida.

[0020] Câncer esofageal pode ocorrer quase em qualquer lugar onde o tamanho do esôfago, mas se ele frequentemente começa nas células glandulares mais próximas ao estômago (adenocarcinoma). Em virtude de o câncer esofageal não poder ser diagnosticado até que esteja muito avançado, a perspectiva para pessoas com a doença é frequentemente pobre. O risco de câncer do esôfago é aumentado por irritação a longo prazo do esôfago, tais como com fumo, ingestão de álcool pesada e esofagite de Barrett. Assim, há uma ligação entre câncer esofageal e refluxo biliar e refluxo ácido. Em modelos animais, refluxo biliar mostrou causar somente câncer do esôfago.

[0021] Há inúmeras medicações que tratam azia e indigestão. Atualmente, as principais terapias empregadas no tratamento de GERD e distúrbios do trato GI superior incluem agentes para reduzir a acidez do estômago, por exemplo, usando os antagonistas do receptor H2 de histamina ou inibidores da bomba de próton (PPIs). Bloqueadores de H2 são drogas que inibem a produção de ácido no estômago. Antagonistas do receptor de histamina exemplares incluem, por exemplo, cimetidina (vendido com o nome comercial TAGAMET HB®), famotidina (vendido com o nome comercial PEPCID AC®), nizatidina (vendido com o nome comercial AXID AR®) e ranitidina (vendido com o nome comercial ZANTAC 75®). Ambos os tipos de medicação são efetivos no tratamento de azia causada por refluxo ácido e normalmente elimina os sintomas em um curto período de tempo.

[0022] PPIs agem inibindo as bombas de próton H+/K+ ATPase da célula parietal responsáveis pela secreção de ácido destas células. PPIs, tais como omeprazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos, por exemplo, em EP 05129, EP 124495 e patente U.S. No. 4.255.431.

[0023] A despeito de sua eficácia bem documentada, PPIs têm limitações notáveis. Por exemplo, pacientes que são não responsivos ao tratamento com inibidor de PPI sozinho podem ser não responsivos em virtude de mesmo que o PPI esteja diminuindo o refluxo ácido do estômago, ácido biliar do duodeno ainda está presente. Assim, uma melhora da atividade mediada por PPI é um desafio bem reconhecido na gastroenterologia e há uma necessidade na técnica de abordar e superar os distúrbios do trato GI superior, bem como distúrbios da garganta relacionados conforme discutido anteriormente, que são não responsivos ao tratamento pela administração de PPIs sozinho.

[0024] Desta maneira, o desenvolvimento de um tratamento efetivo para patologias nas quais o refluxo biliar está envolvido, tanto em conjunto com refluxo ácido ou não, poderia ser usado.

SUMÁRIO

[0025] A presente invenção aborda este problema fornecendo uma forma de dosagem oral que é capaz de fornecer prolongados e estáveis de um sequestrante de ácido biliar ao estômago em concentrações que permitem ligação ideal de ácidos biliares refluxados do intestino delgado no estômago, assim evitando dano do ácido biliar ao revestimento do estômago, bem como evitando refluxo de ácidos biliares do estômago no esôfago e outras partes do GI superior e da garganta, evitando dano adicional.

[0026] Em uma modalidade, é descrita uma forma de dosagem oral de retenção gástrica para liberação prolongada de um sequestrante de ácido biliar ao estômago para o tratamento de uma doença do trato gastrintestinal superior ou a garganta. Nesta modalidade, a forma de dosagem compreende um sequestrante de ácido biliar disperso em uma matriz polimérica. A matriz polimérica compreende um ou mais polímeros hidrofílicos, de maneira tal que, mediante a inibição de fluido gástrico, a forma de dosagem intumesce para um tamanho suficiente para promover retenção gástrica por um período de tempo de 3 horas ou mais. O sequestrante de ácido biliar é liberado da forma de dosagem por meio de erosão da matriz polimérica por um período de tempo prolongado de pelo menos 3 horas.

[0027] Em uma modalidade, é descrito um método para preparar a forma de dosagem oral de retenção gástrica aqui descrita. Este método compreende combinar e misturar componentes intragranulares para formar uma mistura intragranular. Em seguida, a mistura intragranular é comprimida em pedaços. Estes pedaços são então triturados para formar granulação triturada. Componentes extragranulares são combinados e misturados para formar uma mistura extragranular. Os componentes extragranulares e granulação triturada são então combinados e misturados para formar uma mistura seca. Os componentes extragranulares podem ser combinados e misturados a qualquer momento antes de sua combinação com a granulação triturada.

[0028] Em uma modalidade, é descrito um método de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma dosagem diária de cerca de 100 mg a cerca de 4.000 mg de um sequestrante de ácido biliar a um indivíduo em necessidade deste. Este método compreende administrar ao indivíduo a forma de dosagem oral de retenção gástrica aqui descrita quando o indivíduo está no estado alimentado.

[0029] Em uma modalidade, é descrito um método de tratar um indivíduo que sofre de uma doença selecionada de azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlceras esofageais, esofagite, laringite, faringite, voz rouca, doença do refluxo gastroesofageal (GERD), esôfago de Barrett, câncer gástrico, câncer esofageal, gastrite e disfunção pulmonar relacionada a GERD. Este método compreende administrar ao indivíduo uma dosagem diária total de cerca de 100 mg a cerca de 4.000 mg de um sequestrante de ácido biliar na forma da forma de dosagem oral de retenção gástrica aqui descrita. Em algumas modalidades, o câncer esofageal é adenocarcinoma.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0030] Figura 1 demonstra as taxas de liberação de droga de várias modalidades da invenção.

[0031] Figura 2 demonstra o efeito do nível de revestimento na taxa de liberação de droga de uma modalidade da invenção.

[0032] Figura 3 demonstra o efeito do nível de revestimento na taxa de liberação de droga de uma modalidade da invenção.

[0033] Figura 4 demonstra o efeito do nível de revestimento na taxa de liberação de droga de uma modalidade da invenção.

[0034] Figura 5 demonstra o efeito do nível de revestimento na taxa de liberação de droga de uma modalidade da invenção.

[0035] Figura 6 demonstra o efeito do nível de revestimento na taxa de liberação de droga de uma modalidade da invenção.

[0036] Figura 7 mostra tempos de liberação e desintegração de droga in vitro para modalidades da invenção subsequentemente usados em cães.

[0037] Figura 8 demonstra tempos de erosão in vitro de várias formulações da invenção em cães.

[0038] Figura 9 demonstra a capacidade de intumescimento de comprimidos de várias modalidades da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0039] Agora será feita referência a certas modalidades da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas, fórmulas e figuras em anexo. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as modalidades numeradas, entende-se que elas não devem limitar a invenção às modalidades. Ao contrário, a invenção deve cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos no escopo da presente invenção conforme definido pelas reivindicações. A presente invenção não é limitada aos o métodos e materiais aqui descritos, mas incluem quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui que poderiam ser usados na prática da presente invenção. No evento que uma ou mais das referências da literatura incorporadas, patentes ou materiais similares diferem ou contradizem este pedido de patente incluindo, mas sem limitações, os termos definidos, uso do termo, técnicas descritas ou similares, este pedido de patente controla.

[0040] Conforme empregado anteriormente e em toda a descrição, os seguintes termos são fornecidos para ajudar o leitor. A menos que de outra forma definido, todos os termos da técnica, notações e outros termos científicos ou médicos ou terminologia aqui usadas devem ter os significados comumente entendidos por versados na técnica química, farmacêutica e médica. Em alguns casos, termos com significados comumente entendidos são definidos aqui para clareza e/ou para referência de leitura e a inclusão de tais definições aqui não devem necessariamente ser consideradas para representar uma diferença substancial sobre a definição do termo, conforme geralmente entendido na técnica, a menos que de outra forma indicado.

[0041] Os termos “droga”, “agente”, “ingrediente farmacêutico ativo (API)”, “ativo”, “ingrediente ativo (AI)” ou “ativo de massa” são usados indiferentemente em toda esta descrição para se referir à substância em um “produto farmacêutico” (isto é, um “medicamento” ou “medicação” ou “produto de droga”) que é biologicamente ativo. Algumas medicações podem conter mais que um ingrediente ativo.

[0042] Da forma aqui usada, uma “formulação” ou “composição farmacêutica” compreende o API e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0043] O termo “forma de dosagem” ou “forma de dosagem unitária”, da forma aqui usada, refere-se a uma estrutura, como uma cápsula, uma pílula, um comprimido, uma emulsão ou xarope, preparada de acordo com um procedimento específico de uma formulação ou composição farmacêutica que distribui uma “dose” ou quantidade medida do API ao paciente. Formas de dosagem fornecem uma dosagem facilmente controlável da droga e possibilita a adesão do paciente ao regime prescrito. Várias formas de dosagem podem existir para o mesmo composto, uma vez que diferentes condições médicas podem garantir diferentes vias de administração.

[0044] Em algumas modalidades, a forma de dosagem descrita aqui é uma forma de dosagem sólida oral. Em outras modalidades, a dita forma de dosagem sólida oral é um comprimido. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada várias vezes em um período de 24 horas de maneira a alcançar um efeito farmacológico desejado.

[0045] Os termos “fluido gástrico” e “suco gástrico” são usados indiferentemente em toda a descrição e referem-se ao meio de fluido endógeno do estômago, incluindo água e secreções. “Fluido gástrico simulado” significa qualquer fluido que é geralmente reconhecido como fornecendo um substituinte usado para fluido gástrico autêntico em experimentos in vitro designados para estimar o comportamento químico ou biológico de substâncias no estômago. Um fluido gástrico simulado como este é HCl 0,1 N aquoso, pH 1,2. Entende-se que o termo “fluido gástrico” ou “suco gástrico” usado em toda a descrição e reivindicações engloba tanto os fluidos gástricos autênticos (isto é, endógenos) quanto fluidos gástricos simulados.

[0046] O termo “forma de dosagem de retenção gástrica” denota formas de dosagem que efetuam liberação prolongada do ingrediente ativo em comparação com formas de dosagem convencionais, tais como comprimidos ou cápsulas costumeiros, evitando ao mesmo tempo uma dose inicial indesejavelmente alta, a liberação sendo efetuada continuamente durante um período relativamente longo e prolongada a um nível terapeuticamente efetivo por retenção prolongada da forma de dosagem no estômago.

[0047] “Sistemas de distribuição de droga controlados” abastecem a droga ao corpo de uma maneira precisamente controlada para adequar a droga e as condições sendo tratadas. A reivindicação primária é alcançar uma concentração de droga terapêutica no sítio de ação para o tempo de duração desejado. O termo “liberação controlada” é frequentemente usado para se referir a uma variedade de métodos que modificam a liberação da droga de uma forma de dosagem. Este termo inclui preparações marcadas como “liberação estendida”, “liberação atrasada”, “liberação modificada” ou “liberação prolongada”. No geral, pode-se fornecer liberação controlada dos agentes aqui descritos pelo uso de uma ampla variedade de carreadores poliméricos e sistemas de liberação controlada incluindo matrizes comestíveis e não comestíveis.

[0048] Preparações de “liberação prolongada” ou “liberação estendida” são as aplicações mais comuns de liberação controlada e em toda esta descrição ambos os termos serão usados indiferentemente.

[0049] Uma “taxa de liberação” de droga da forma aqui usada refere- se à quantidade de droga liberado de uma forma de dosagem ou composição farmacêutica por unidade de tempo (mg/hr). Taxas de liberação de droga para formas de dosagem de droga são tipicamente medidas como uma taxa de dissolução in vitro, isto é, uma quantidade de droga liberado da forma de dosagem ou composição farmacêutica por unidade de tempo medida em condições apropriadas em um fluido adequado. Testes podem ser realizados, por exemplo, a cerca de pH 1,2 (fluido gástrico simulado modificado ou mSGF) ou a cerca de pH 4,5 (o pH médio do estômago depois de uma refeição, simulando o estado alimentado). Tal teste também pode ser realizado, por exemplo, a 37°C ou 25°C. Alíquotas adequadas da solução da taxa de liberação (ou suspensão) são testadas para determinar a quantidade de droga liberado da forma de dosagem ou composição farmacêutica. Inúmeras técnicas analíticas, por exemplo, HPLC, podem ser usadas para quantificar a quantidade de droga liberado.

[0050] Da forma aqui usada, uma “quantidade terapêutica ou farmaceuticamente efetiva” de uma droga ou agente é uma quantidade de uma droga ou agente (por exemplo, um sequestrante de ácido biliar) que, quando administrado a um indivíduo com uma doença ou condição, terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, alívio, melhora, paliação ou eliminação de uma ou mais manifestações da doença ou condição no indivíduo. O efeito terapêutico completo não necessariamente ocorre por administração de uma dose e pode ocorrer somente depois da administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser administrada em uma ou mais administrações. O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” da forma aqui usada também significa que quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que obtém a resposta medicinal biológica em um tecido, sistema, animal ou humano que é procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outros. A quantidade terapêutica ou farmaceuticamente efetiva do composto a ser administrado será governada por tais considerações e é a quantidade mínima necessária para aliviar, curar ou tratar a doença ou distúrbio ou um ou mais de seus sintomas.

[0051] Da forma aqui usada, uma “quantidade profilaticamente efetiva” de uma droga ou agente é uma quantidade de uma droga ou agente (por exemplo, um sequestrante de ácido biliar) que, quando administrado a um indivíduo, terá o efeito profilático pretendido, por exemplo, prevenindo ou atrasando o início de ação (ou recorrência) da doença ou sintomas ou reduzindo a probabilidade do início de ação (ou recorrência) de doença ou sintomas. O efeito profilático completo não necessariamente ocorre por administração de uma dose e pode ocorrer somente depois da administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade profilaticamente efetiva pode ser administrada em uma ou mais administrações. O termo “quantidade profilaticamente efetiva” também se refere a uma quantidade efetiva na prevenção ou substancialmente diminuindo as chances de adquirir uma doença ou distúrbio ou na redução da severidade da doença ou distúrbio antes que ela seja adquirida ou reduzindo a severidade de um ou mais de seus sintomas antes do desenvolvimento dos sintomas. Grosseiramente, medidas profiláticas são divididas entre profilaxia primária (para prevenir o desenvolvimento de uma doença ou sintoma) e profilaxia secundária (enquanto que a doença ou sintoma já foi desenvolvida e o paciente está protegido contra a piora deste processo).

[0052] Da forma aqui usada e conforme pode ser entendido por um versado na técnica, a citação de “um composto”, deve incluir quaisquer formas sólidas de tal composto, incluindo a forma amorfa, polimorfos e sais do composto ou uma mistura de quaisquer formas como estas do composto em qualquer razão, conforme pode ser aplicável.

[0053] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos.

[0054] Quando os compostos são básicos, sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente descrição incluem ácido acético, benzenossulfônico (besilato), benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p- toluenossulfônico e similares. Quando os compostos contêm uma cadeia lateral ácida, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente descrição incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Para uso em medicina, os sais serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais, entretanto, podem ser usados na preparação dos compostos da descrição ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto é básico ou contém um bioisóstero suficientemente básico, sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Modalidades particulares incluem ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. Outros sais exemplares incluem, mas sem limitações, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotênico, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e palmoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)).

[0055] Em algumas modalidades, os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos. Em outras modalidades os sais podem ser preparados da forma livre do composto em uma etapa sintética separada.

[0056] Quando o composto é ácido ou contém um bioisóstero suficientemente ácido, “sais farmaceuticamente aceitáveis” adequados refere- se a sais preparados de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Modalidades particulares incluem sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N1-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina e similares.

[0057] A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos aqui e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrita por Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19, que está aqui incorporado pela referência.

[0058] Sequestrantes de ácido biliar são drogas que se ligam aos ácidos biliares no intestino delgado e os retiram do corpo. Isto faz com que o corpo use mais colesterol para fazer mais ácidos biliares, que são secretados no intestino delgado, ligados aos sequestrantes de ácido biliar e levados para fora do corpo. O resultado final é menor nível de colesterol. Sequestrantes de ácido biliar também previnem a absorção de algum colesterol dietético.

[0059] Sequestrantes de ácido biliar atualmente aprovados para uso humano são compostos poliméricos que servem como resinas de troca iônica. Sequestrantes de ácido biliar trocam ânions, tais como cloreto íons para ácidos biliares. Fazendo isto, eles se ligam aos ácidos biliares e os sequestram da circulação enteroepática. Uma vez que sequestrantes de ácido biliar são estruturas poliméricas grandes, eles não são absorvidos do intestino na corrente sanguínea. Assim, sequestrantes de ácido biliar, juntamente com quaisquer ácidos biliares ligados à droga, são excretados por meio das fezes depois da passagem através do trato gastrintestinal. Sequestrantes de ácido biliar exemplares incluem, por exemplo, colestiramina (vendido com o nome comercial QUESTRAN®), colesevelam (vendido com o nome comercial WELCHOL®), Selevamer (Rinogel®) e colestipol (vendido com o nome comercial COLESTID®) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0060] Formas de dosagem oral de retenção gástrica fazem uso de um ou mais polímeros hidrofílicos que intumescem mediante ingestão de água do fluido gástrico. Quando administrado no modo alimentado, quando o diâmetro do esfíncter pilórico é contraído e reduzido, estas formas de dosagem se intumescerão a um tamanho que é muito grande para passar através do esfíncter pilórico e são retidas no estômago por um mínimo de 3 horas ou mais. Embora as formas de dosagem de liberação prolongada de retenção gástrica para a distribuição oral de drogas ligeiramente solúveis e material insolúvel tenham sido descritas, formas de dosagem de liberação prolongada de retenção gástrica para administração oral de um ingrediente farmacêutico ativo polimérico (API), tal como um sequestrante de ácido biliar não foram descritas.

[0061] É um objetivo da presente invenção fornecer uma forma de dosagem oral que é capaz de fornecer níveis prolongados e estáveis de um sequestrante de ácido biliar ao estômago em concentrações que permitem ligação ideal de ácidos biliares refluxados do intestino delgado no estômago, assim evitando dano do ácido biliar ao revestimento do estômago, bem como prevenindo refluxo dos ácidos biliares do estômago no esôfago e outras partes do GI superior e da garganta, prevenindo dano adicional.

[0062] O tempo de trânsito através do trato intestinal frequentemente limita a quantidade de uma droga que é disponível para a distribuição ao seu sítio de ação mais eficiente. Para contrariar este problema, administração oral de drogas ligeiramente solúveis normalmente envolve frequente dosagem, frequentemente 3 ou mais vezes por dia. Além do mais, drogas que são insolúveis não podem prontamente ser distribuídos tanto por difusão de solução quanto por sistemas de membrana de distribuição de droga controlados. Ao contrário, os inventores observaram que formas de dosagem de retenção gástrica, comestíveis de sequestrantes de ácido biliar poliméricos permitem a distribuição prolongada de sequestrantes de ácido biliar no estômago, em que eles podem mais eficientemente se ligar a ácidos biliares em excesso que, de outra maneira, poderiam ser livres de refluxo no esôfago e outras áreas do GI superior e da garganta.

[0063] Em um primeiro aspecto, a invenção é uma forma de dosagem oral de retenção gástrica para liberação prolongada de um sequestrante de ácido biliar ao estômago para o tratamento de uma doença do trato gastrintestinal superior, em que a dita forma de dosagem compreende um sequestrante de ácido biliar disperso em uma matriz polimérica, em que a matriz polimérica compreende pelo menos um polímero hidrofílico, de maneira tal que, mediante a inibição de fluido gástrico, a dita forma de dosagem intumesça a um tamanho suficiente para promover retenção gástrica por um período de tempo de 3 horas ou mais e em que o sequestrante de ácido biliar é liberado da forma de dosagem por meio de erosão da matriz polimérica durante um período de tempo prolongado.

[0064] A forma de dosagem oral de liberação prolongadas aqui fornecida gradualmente se desgasta, sendo retida ao mesmo tempo no estômago por um período de várias horas com a erosão começando mediante contato com o fluido gástrico e o ingrediente ativo sendo liberado ao estômago a uma taxa que depende da taxa de erosão da matriz polimérica.

[0065] Em certas modalidades, o sequestrante de ácido biliar é selecionado de colestiramina (isto é, QUESTRAN®, QUESTRAN LIGHT®, CHOLYBAR®, CA no. de registro 11041-12-6), colesevelam (isto é, WELCHOL®, CA nos. de registro 182815-43-6 e 182815-44-7), Selevamer (Rinogel®) e colestipol (isto é, COLESTID®, CA nos. de registro 50925-796 e 37296-80-3) ou qualquer um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos. Em outras modalidades, o sequestrante de ácido biliar é selecionado de colesevelam ou cloridrato de colesevelam. Ainda em outras modalidades, o sequestrante de ácido biliar é Selevamer.

[0066] Os sequestrantes de ácido biliar aqui descritos podem ser incorporados em um dispositivo de matriz polimérica liberação controlada desgastável. Por uma “matriz desgastável” entende-se um desgastável aquoso ou intumescente em água ou solúvel aquoso no sentido de ser tanto desgastável quanto intumescente ou dissolvível (ou combinações destas propriedades) em água pura ou requer a presença de um ácido ou base para ionizara matriz polimérica suficientemente para causar e erosão ou dissolução (por exemplo, fluido gástrico).

[0067] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do indivíduo tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação com o tempo deve ser para administração oral aos humanos pode conter aproximadamente 100 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso: peso).

[0068] Em algumas modalidades, as formas de dosagem oral de retenção gástrica da invenção compreendem uma dose de sequestrante de ácido biliar entre 100 e 750 mg. Em outras modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar em uma forma de dosagem oral de retenção gástrica da invenção é entre cerca de 400 mg e cerca de 600 mg. Ainda em outras modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar é a dita forma de dosagem oral de retenção gástrica é cerca de 500 mg.

[0069] Em algumas modalidades, as formas de dosagem oral de retenção gástrica da invenção compreendem uma quantidade do sequestrante de ácido biliar que é até 75% do peso da composição total (peso:peso). Em outras modalidades, a quantidade do sequestrante de ácido biliar é até 50% do peso da composição total (peso:peso).

[0070] Quando em contato com o ambiente aquoso de uso (por exemplo, fluido gástrico), a matriz polimérica desgastável inibe água e forma um gel ou matriz intumescida aquosa que aprisiona o sequestrante de ácido biliar. A matriz intumescida aquosa gradualmente se desgasta, intumesce, desintegra e/ou dissolve no ambiente de uso, controlando assim a liberação do sequestrante de ácido biliar ao ambiente de uso.

[0071] Um ingrediente essencial desta matriz intumescida com água é pelo menos um polímero hidrofílico, intumescente em água, desgastável ou solúvel que geralmente pode ser descrito como um “osmopolímero”, “hidrogel” ou polímero “intumescente em água”. Mais que um de tais polímeros pode ser combinado em uma forma de dosagem da invenção de maneira a alcançar retenção gástrica, bem como a taxa de erosão desejada.

[0072] Os termos “hidrofílico” e “hidrofóbico” são geralmente definidos em termos de um coeficiente de partição P, que é definido como a razão da concentração de equilíbrio de um composto em uma fase orgânica para a em uma fase aquosa. Um composto hidrofílico tem um valor de P menor que 1,0, tipicamente menor que cerca de 0,5, em que P é o coeficiente de partição do composto entre octanol e água. Um composto hidrofóbico geralmente terá um valor de P maior que cerca de 1,0, tipicamente maior que cerca de 5,0. Os carreadores poliméricos aqui são hidrofílicos e assim são compatíveis com fluidos aquosos, tais como os presentes no corpo humano, em particular no estômago.

[0073] O termo “polímero”, da forma aqui usada, refere-se a uma molécula contendo uma pluralidade de unidades de monômero covalentemente anexadas e inclui polímeros ramificados, dendrímicos e de estrela, bem como polímeros lineares. O termo inclui tanto homopolímeros quanto copolímeros, por exemplo, copolímeros aleatórios, copolímeros bloco e copolímeros de enxerto, bem como polímeros não reticulados e polímeros ligeiramente a moderadamente substancialmente reticulados, bem como duas ou mais redes reticuladas interpenetração.

[0074] O termo “polímero intumescente”, da forma aqui usada, refere-se a um polímero que intumescerá na presença de um fluido. Entende- se que um dado polímero pode ou não intumescer quando presente em uma formulação de droga definido. Desta maneira, o termo “polímero intumescente” define uma característica estrutural de um polímero que depende da composição na qual o polímero é formulado. Se o polímero intumesce ou não na presença de fluido vai depender de inúmeros fatores incluindo o tipo específico de polímero e a porcentagem do polímero em uma formulação particular.

[0075] Os termos “intumescente” ou “biodesgastável” (ou simplesmente “desgastável”) são usados para se referir aos polímeros usados nas presentes formas de dosagem, com “polímeros intumescíveis” sendo os que são capazes de absorver água e fisicamente intumescer como um resultado, até o ponto em que um polímero pode intumescer sendo determinado pelo peso molecular ou grau de reticulação (para polímeros reticulados) e polímeros “biodesgastável” ou “desgastável” referindo-se aos polímeros que lentamente dissolvem e/ou gradualmente hidrolisam em um fluido aquoso, e/ou que desembaraçam fisicamente ou se submetem a degradação química das cadeias em si, como um resultado do movimento no estômago ou trato GI. Alguns polímeros hidrofílicos têm a propriedade de ser tanto intumescente quanto desgastável simultaneamente. Outros polímeros hidrofílicos são somente desgastáveis.

[0076] Polímeros adequados para alcançar os perfis de liberação prolongada de retenção gástrica desejados das formas de dosagem da invenção têm a propriedade de intumescer como um resultado da submersão em água do fluido gástrico e gradualmente desgaste durante o período de tempo de várias horas. Uma vez que o desgaste do polímero resulta da interação do fluido com a superfície da forma de dosagem, desgaste inicia mais ou menos simultaneamente com o processo de intumescimento. Embora o desgaste e intumescimento possam ocorrer ao mesmo tempo, a taxa para alcançar o intumescimento máximo deve ser maior que a taxa que a forma de dosagem completamente se desgasta para alcançar o perfil de liberação desejado.

[0077] Tais polímeros podem ser lineares, ramificados ou reticulados. Os polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros.

[0078] O termo “óxido de polietileno” ou “PEO” refere-se a um polímero de óxido de polietileno que tem uma ampla faixa de pesos moleculares. PEO é um polímero linear de óxido de etileno não substituído e tem uma ampla faixa de viscosidade-pesos moleculares médios. Exemplos de PEOs comercialmente disponíveis e seus pesos moleculares aproximados (em gramas/mol ou Daltons) são: POLIOX® NF, grau WSR coagulante, peso molecular aproximado 5 milhões; POLIOX® grau WSR 301, peso molecular aproximado 4 milhões; POLIOX® grau WSR 303, peso molecular aproximado 7 milhões; POLIOX® grau WSR N60-K, peso molecular aproximado 2 milhões; POLIOX® grau WSR N-80K, peso molecular aproximado 200.000.

[0079] Em uma modalidade, pelo menos um de um ou mais polímeros hidrofílicos da forma de dosagem oral de retenção gástricas aqui descrita é um polímero intumescente e desgastável.

[0080] Em algumas modalidades, o dito polímero é um óxido de polialquileno. Em algumas modalidades, pelo menos um de um ou mais polímeros hidrofílicos é um óxido de polietileno (PEO). Ainda em outras modalidades, pelo menos um polímero hidrofílico é um óxido de polietileno com um peso molecular de cerca de 2.000.000 a 4.000.000 Daltons.

[0081] Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 40 razão de porcentagem em peso para 75 razão de porcentagem em peso. Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 40 razão de porcentagem em peso para 60 razão de porcentagem em peso. Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 45 razão de porcentagem em peso para 55 razão de porcentagem em peso. Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 45 razão de porcentagem em peso para 60 razão de porcentagem em peso. Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 40 razão de porcentagem em peso para 50 razão de porcentagem em peso. Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 50 razão de porcentagem em peso para 60 razão de porcentagem em peso. Em algumas modalidades, o poli(óxido de etileno) está presente na forma de dosagem unitária em uma quantidade que varia de 47 razão de porcentagem em peso para 53 razão de porcentagem em peso.

[0082] Em outras modalidades, pelo menos um polímero hidrofílico da forma de dosagem é uma celulose. Em certas modalidades, os polímeros podem ser polímeros sintéticos derivados de vinila, acrilato, metacrilato, uretano, éster e monômeros de óxido. Em outras modalidades, eles podem ser derivados de polímeros que ocorrem naturalmente, tais como polissacarídeos (por exemplo quitina, quitosana, dextrana e pululana; goma guar, goma arábica, goma karaya, goma de alfarroba, goma tragacanto, carragenanas, goma ghatti, goma guar, goma xantana e escleroglucana), amidos (por exemplo, dextrina e maltodextrina, amido de milho não modificado ou pré- gelatinizado), coloides hidrofílicos (por exemplo, pectina), fosfatídeos (por exemplo, lecitina), alginatos (por exemplo, alginato de amônio, alginato de sódio, potássio ou cálcio, propileno glicol alginato), gelatina, colágeno e celulósicos. Celulósicos são polímeros de celulose que foram modificados pela reação de pelo menos uma porção dos grupos hidroxila nas unidades de repetição de sacarídeo com um composto para formar um substituinte ligado ao éster ou ligado a um éter. Por exemplo, a etil celulose celulósica tem um substituinte de etila ligado ao éter anexado à unidade de repetição de sacarídeo, enquanto que o acetato de celulose celulósico tem um substituinte de acetato ligado a um éster.

[0083] Em certas modalidades, os celulósicos para a matriz desgastável compreendem celulósicos solúveis aquosos e desgastáveis aquosos podem incluir, por exemplo, metiletil celulose (MEC), carboximetil celulose (CMC), CMEC, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), celulose acetato (CA), celulose propionato (CP), celulose butirato (CB), celulose acetato butirato (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil metil celulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, hidroxipropil metil celulose acetato trimelitato (HPMCAT) e etil-hidróxi etilcelulose (EHEC). Em certas modalidades, os celulósicos compreendem vários graus de baixa viscosidade (MW menor ou igual a 50.000 Daltons, por exemplo, o Dow Methocel™ series E5, E15LV, E50LV e K100LY) e alta viscosidade (MW maior que 50.000 Daltons, por exemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M e K100M e as séries Methocel™ K) HPMC. Outros tipos comercialmente disponíveis de HPMC incluem as séries Shin Etsu Metolose 90SH.

[0084] Outros materiais usados como o material de matriz desgastável incluem, mas sem limitações, pululana, polivinil pirrolidona (povidona), polivinil álcool, polivinil acetato, ésteres de ácido graxo de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) e outros derivados de ácido acrílico, tais como homopolímeros e copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2- dimetilaminoetil) metacrilato e cloreto de (trimetilaminoetil) metacrilato.

[0085] Em algumas modalidades, o polímero hidrofílico é usado como um aglutinante na forma de dosagem unitária e é selecionado de povidona, amido, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

[0086] Em certas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por um período de 3 a 24 horas (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 horas). Para os propósitos desta descrição, quando o termo “pelo menos X horas” é usado, o termo deve significar X horas a 24 horas, inclusive; para ser perfeitamente claro, o termo “pelo menos 3 horas” deve significar 3 horas a 24 horas, inclusive. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 3 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 4 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 6 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 7 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 8 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 10 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 11 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem farmacêutica é retida no estômago por pelo menos 12 horas.

[0087] A matriz de polímero se desgasta no estômago durante um período de liberação de droga. Para os propósitos desta descrição, quando o termo “pelo menos X horas” é usado, o termo deve significar X horas a 24 horas, inclusive; para ser perfeitamente claro, o termo “pelo menos 3 horas” deve significar 3 horas a 24 horas, inclusive. Em algumas modalidades, o período de liberação de droga é pelo menos quatro horas. Em algumas modalidades, o período de liberação de droga é pelo menos seis horas. Em algumas modalidades, o período de liberação de droga é pelo menos oito horas. Em algumas modalidades, o período de liberação de droga é pelo menos dez horas. Em algumas modalidades, o período de liberação de droga é pelo menos onze horas. Em algumas modalidades, o período de liberação de droga é pelo menos doze horas. Em algumas modalidades, a matriz de polímero se desgasta no estômago durante um período que começa depois que a liberação de droga começou. Desgaste pode não ocorrer durante o período de liberação de droga completo. Por exemplo, em pontos de tempo anteriores à medida em que a matriz intumesce, alguma liberação de droga ocorrerá com base no intumescimento com mínimo desgaste.

[0088] A taxa de liberação de droga da forma de dosagem de retenção gástrica aqui descrita pode ser medida in vitro em tampão de acetato a pH 4,5, usando um aparelho USP tipo II (pá) com os comprimidos colocados em platinas. Em algumas modalidades, entre 30 a 85% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 10 horas. Em algumas modalidades, entre 50 a 85% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 10 horas. Em algumas modalidades, entre 60 a 85% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 10 horas. Em algumas modalidades, entre 65 a 85% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 10 horas. Em algumas modalidades, entre 70 a 85% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 10 horas. Em algumas modalidades, entre 75 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 12 horas. Em algumas modalidades, entre 75 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 16 horas. Em algumas modalidades, entre 85 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 12 horas. Em algumas modalidades, entre 85 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 16 horas. Em algumas modalidades, entre 80 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 20 horas. Em algumas modalidades, entre 90 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 20 horas. Em algumas modalidades, cerca de 90 a 100% da droga foram liberados da forma de dosagem depois de 24 horas.

[0089] Em certas modalidades, a dosagem oral de retenção gástrica intumesce a um tamanho que é pelo menos 110% do tamanho original em 30 minutos. Em outras modalidades, ela intumesce a um tamanho que é pelo menos 130% do tamanho original em 2 horas. Em outras modalidades, ela intumesce a um tamanho que é pelo menos 140% do tamanho original em 2 horas.

[0090] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica compreende dois polímeros, ambos sendo polímeros de intumescimento e hidrofílico desgastável. Em algumas modalidades, o primeiro dos ditos polímeros é um PEO e o segundo dos ditos polímeros é uma celulose.

[0091] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica compreende dois polímeros, um deles sendo um polímero de intumescimento hidrofílico desgastável e o outro sendo um polímero de intumescimento e não hidrofílico não desgastável. Em algumas modalidades, os polímeros de intumescimento e hidrofílico desgastável selecionado de um PEO ou uma celulose. Em algumas modalidades, o polímero de intumescimento e não hidrofílico não desgastável é selecionado de 600 mg PoliOx Coag, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose.

[0092] Ainda em outras modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica compreende dois polímeros, um deles sendo um polímero de intumescimento hidrofílico desgastável e o outro sendo um polímero de intumescimento não hidrofílico desgastável. Em algumas modalidades, o polímero de intumescimento e hidrofílico desgastável é selecionado de um PEO ou uma celulose. Em algumas modalidades, o polímero de intumescimento não hidrofílico desgastável é selecionado de etilcelulose, celulose acetato, hidroxipropil metilcelulose acetato succinato ou Eudragit RSPO.

[0093] Em certas modalidades, a forma de dosagem pode adicionalmente conter diluentes, deslizantes, lubrificantes, acidulantes, estabilizantes, cargas, aglutinantes, plastificantes ou auxiliares de liberação adequados e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0094] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica da invenção compreende uma carga ou agente de compressão selecionado de celulose microcristalina, lactose, amido, maltodextrinas e fosfato de cálcio dibásico. Em outras modalidades, a carga ou agente de compressão é uma celulose microcristalina.

[0095] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica da invenção compreende um deslizante selecionado de dióxido de silício e talco.

[0096] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica da invenção compreende um lubrificante selecionado de estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio. Em outras modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.

[0097] Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral de retenção gástrica da invenção é composta de um núcleo e um revestimento. Em algumas modalidades, o revestimento representa entre 5% e 7,5% do peso total da formulação (peso:peso).

[0098] Em algumas modalidades, o revestimento é composto de um aglutinante e um plastificante. Em algumas modalidades o plastificante é um glicerídeo acetilado. Em algumas modalidades, o aglutinante é selecionado de hidroxipropilmetilcelulose, CAP, HPMCAS, HPMCP ou etilcelulose.

Preparação da forma de dosagem

[0099] Em um segundo aspecto, a presente discussão refere-se a um método para fabricar uma forma de dosagem de liberação prolongada de retenção gástrica compreendendo pelo menos um sequestrante de ácido biliar, tais como os que foram descritos na seção anterior.

[00100] Os agentes ativos usados nas formas de dosagem da presente descrição podem ser formulados de acordo com métodos que são padrão na técnica (ver, por exemplo, Remington: the Science and Practice of Pharmacy 21a Ed. 2005, University Sciences in Philadelphia Pa.) ou Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice, 1a Ed; Academic Press; Burlington, MA.

[00101] Durante o processo, a droga pode ser misturada com excipientes, carreadores, tampões, agentes flavorizantes convencionais, etc. Carreadores típicos incluem, mas sem limitações: água; soluções de sal; álcoois; goma arábica; óleos vegetais; benzil álcoois; polietileno glicóis; gelatina; carboidratos, tais como lactose, amilose ou amido; estearato de magnésio; talco; ácido silícico; parafina; óleo de perfume; ésteres de ácido graxo; hidroximetilcelulose; polivinil pirrolidona; etc. Preparações farmacêuticas podem ser esterilizados e, se desejado, misturados com agentes auxiliares, tais como: lubrificantes; conservantes; desintegrantes; estabilizantes; agentes umectantes; emulsificantes; sais; tampões; agentes corantes naturais ou artificiais; agentes flavorizantes naturais ou artificiais; ou substâncias aromáticas.

[00102] Comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de livre escoamento, tais como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo de superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser preparados moldando em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umidificado com um diluente líquido inerte. Métodos padrão para a preparação de comprimido incluem compressão direta, granulação seca com compactação de rolo, granulação seca com formação de pedaço e granulação úmida. Estes métodos são bem conhecidos por versados na técnica.

[00103] “Granulação”, da forma aqui usada, é definida como o processo no qual partículas em pó primárias são feitas para aderir para formar entidades de múltiplas partículas, maiores chamadas grânulos. É o processo de coletar partículas juntas criando ligações entre elas. Ligações são formadas por comparação (“granulação seca”) ou usando um agente de ligação (“granulação úmida”). Granulação é extensivamente usada na fabricação de comprimidos. O processo de granulação geralmente combina uma ou mais partículas em pó e forma um grânulo que permitirá que o processo de compressão esteja nos limites requeridos. Desta maneira, um processo previsível e repetitivo é possível e a qualidade dos comprimidos ou precipitados pode ser produzida usando equipamento de compressão.

[00104] Granulação seca pode ser conduzida em dois processos; tanto um comprimido grande (“pedaço”) é produzido em uma prensa de compressão de pó pesado (“formação de pedaço”) quanto o pó é espremido entre dois rolos para produzir fitas de materiais (“compactação de rolo”). Estes materiais (isto é, os pedaços ou as fitas) são então triturados para fornecer os “grânulos”.

[00105] De acordo com a invenção, quando os ingredientes são incorporados antes da granulação, eles são referidos como “intragranular”, isto é, no grânulo. Quando os ingredientes são incorporados depois da granulação, eles são referidos como “extragranular”.

[00106] O revestimento entérico que circunda o núcleo pode ser aplicado usando técnicas de revestimento padrão. Materiais usados para formar o revestimento entérico podem ser dissolvidos ou dispersos em solventes orgânicos ou aquosos e podem incluir um ou mais dos seguintes: copolímeros de ácido metacrílico; goma-laca; hidroxipropilmetilcelulose ftalato; polivinil acetato ftalato; hidroxipropilmetilcelulose trimelitato; carboximetilcelulose; celulose acetato ftalato; ou outros polímeros de revestimento entérico adequados. O pH no qual o revestimento entérico dissolverá pode ser controlado pelo polímero ou combinação de polímeros selecionada e/ou razão de grupos pendentes. Por exemplo, características de dissolução do revestimento podem ser alteradas pela razão de grupos carboxila livres para grupos éster. Camadas de revestimento entérico também podem conter plastificantes farmacêuticos, tais como: trietil citrato; dibutil ftalato; triacetina; polietileno glicóis; polissorbatos; glicerídeo acetilados, etc. Aditivos, tais como agentes dispersantes, corantes, antiaderentes, que mascaram o sabor e antiformação de espuma também podem ser incluídos.

[00107] Em algumas modalidades, o revestimento da forma de dosagem unitária da invenção compreende uma celulose microcristalina e um glicerídeo acetilado.

[00108] Em algumas modalidades, as formas de dosagem de liberação prolongada de retenção gástrica da invenção podem ser preparadas por um processo conforme descrito a seguir. Componentes intragranulares são combinados e misturados para formar uma mistura intragranular. Em alguns casos, o sequestrante de ácido biliar (ingrediente ativo) é um dos componentes intragranulares. Os componentes intragranulares podem incluir adicionalmente cargas ou auxiliares de compressão, tais como celulose microcristalina e/ou lubrificantes, tal como estearato de magnésio. A mistura intragranular é comprimida nos pedaços e os pedaços são triturados para formar granulação triturada. O rendimento para a granulação triturada é calculado, de maneira tal que as quantidades desejadas dos componentes extragranulares a ser usados possam ser determinadas. Componentes extragranulares são combinados e misturados para formar uma mistura extragranular. Em alguns casos, o polímero hidrofílico é um dos componentes extragranulares. Pode haver mais que um polímero hidrofílico presente. Em alguns casos, o polímero hidrofílico pode ser composto de óxido de polialquileno, tal como óxido de polietileno. Os componentes extragranulares podem incluir cargas ou auxiliares de compressão, tal como celulose microcristalina; aglutinantes ou auxiliares de liberação de droga, tal como trealose ou hidroxipropilmetilcelulose; plastificantes, tal como monoglicerídeo diacetilado; e/ou lubrificantes, tal como estearato de magnésio. Os componentes extragranulares e granulação triturada são então combinados e misturados para formar uma mistura seca. Os componentes extragranulares podem ser combinados e misturados a qualquer momento antes de sua combinação com a granulação triturada; isto é, os componentes extragranulares podem ser combinados e misturados antes dos componentes intragranulares serem combinados e misturados ou vice-versa.

[00109] Em algumas modalidades, a mistura seca pode ser comprimida em um ou mais comprimidos. Em outras modalidades, os comprimidos podem ser revestidos com uma camada externa (revestimento). Em algumas modalidades, o revestimento pode ser 3:1 HPMC (Grau - E50 Premium LV): monoglicerídeos diacetilados, NF Grau-(Myvacet 9-45K).

[00110] As formas de dosagem da invenção podem ser empacotadas para uso em uma variedade de maneiras dependendo do método usado para administrar a droga. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente com depositado nele a forma de dosagem farmacêutica. Recipientes adequados são bem conhecidos por versados na técnica e incluem materiais, tais como garrafas (plástico e vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, cilindros de metal e similares. O recipiente também pode incluir uma montagem contra falsificação para prevenir o acesso indiscreto aos conteúdos da embalagem. Além do mais, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve os conteúdos do recipiente. O rótulo também pode incluir advertências apropriadas.

Métodos terapêuticos

[00111] Em um terceiro aspecto, as formas de dosagem oral de liberação prolongada de retenção gástrica compreendendo pelo menos um sequestrante de ácido biliar que são aqui descritas são usadas para tratar distúrbios do trato gastrintestinal (GI) superior e da garganta. Em alguns casos, os distúrbios do GI superior são distúrbios esofageais. Em certas modalidades, o paciente pode sofrer de (ou ser suscetível ao desenvolvimento) de um distúrbio do trato GI superior ou garganta selecionada de uma ou mais de: doença do refluxo gastroesofageal ou GERD, incluindo GERD não responsivo; esôfago de Barrett; câncer esofageal, gastrite, azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, câncer gástrico, esofageal úlcera, esofagite, laringite, faringite, voz rouca e disfunção pulmonar relacionada a GERD, tais como tosse e/ou asma. Em algumas modalidades, o distúrbio do trato GI superior ou garganta é GERD ou dispepsia. Em algumas modalidades, o distúrbio do trato GI superior ou garganta é GERD. Em algumas modalidades, o distúrbio do trato GI superior ou garganta é dispepsia.

[00112] Da forma aqui usada “GERD não responsivo” refere-se a distúrbios de refluxo crônico que não respondem às terapias atuais para tratar tais condições. Tais terapias incluem, por exemplo, administração de inibidores da bomba de próton, bloqueadores de H2 e vários antiácidos que são bem conhecidos na técnica.

[00113] Em algumas modalidades, é descrito um método de administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma dosagem diária de 100 mg a 4.000 mg de um sequestrante de ácido biliar a um indivíduo em necessidade deste. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 100 mg a 2500 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 500 mg a 4.000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 500 mg a 2500 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 1.000 mg a 4.000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 1.000 mg a 3.000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 2.000 mg a 4.000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 1500 mg a 3.000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 200 mg a 3.000 mg. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um sequestrante de ácido biliar é 2.000 mg a 2500 mg. Nestas modalidades, administra-se ao indivíduo a forma de dosagem oral de retenção gástrica descrita aqui quando o indivíduo está no estado alimentado.

[00114] Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada até 4 vezes em um período de 24 horas. Em outras modalidades, é administrada até 3 vezes em um período de 24 horas. Em outras modalidades, é administrada 1 ou 2 vezes ao dia. Ainda em outras modalidades, é administrada uma vez ao dia.

[00115] Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada com uma ou mais refeições. Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada na hora de deitar. Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada com uma ou mais refeições e na hora de deitar. Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada antes ou depois de uma ou mais refeições. Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada com uma refeição. Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada até 30 minutos depois da refeição. Em algumas modalidades, a dose de sequestrante de ácido biliar aqui descrita é administrada até 5 minutos antes da refeição.

[00116] Em algumas modalidades, a invenção é um método para tratar ou prevenir um distúrbio do trato gastrintestinal superior ou da garganta ou sintoma administrando a um paciente em necessidade deste uma forma de dosagem aqui descrita.

[00117] Em algumas modalidades, é descrito o uso de uma forma de dosagem oral de retenção gástrica aqui descrita para liberação prolongada de um sequestrante de ácido biliar ao estômago para o tratamento de uma doença do trato gastrintestinal superior ou da garganta.

[00118] Em algumas modalidades, é descrita uma forma de dosagem oral de retenção gástrica aqui descrita para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença selecionada de azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlceras esofageais, esofagite, laringite, faringite, voz rouca, doença do refluxo gastroesofageal (GERD), esôfago de Barrett, câncer gástrico, câncer esofageal (por exemplo, adenocarcinoma), gastrite e disfunção pulmonar relacionada a GERD. Em algumas modalidades, uma dosagem diária total de cerca de 100 mg a cerca de 4.000 mg de um sequestrante de ácido biliar na forma da forma de dosagem oral de retenção gástrica é administrada ao indivíduo.

[00119] Os termos, “doença”, “distúrbio” e “condição” podem ser usados indiferentemente aqui para se referir a uma condição ou sintoma médica ou patológica que se acredita ser o resultado do refluxo biliar.

[00120] Da forma aqui usada, os termos “indivíduo” e “paciente” são usados indiferentemente. Os termos “indivíduo” e “paciente” referem-se a um animal (por exemplo, um pássaro, tais como uma galinha, codorna ou peru ou um mamífero), especificamente um “mamífero” incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, porquinho da Índia, rato, gato, cão e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um humano) e mais especificamente um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal não humano, tal como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha) ou um animal doméstico (por exemplo, um cão, gato, porquinho da Índia ou coelho). Em algumas modalidades o indivíduo é um humano.

[00121] Um “indivíduo suscetível” ou “um paciente em necessidade deste” é um indivíduo que sofre, está sofrendo ou é provável ou predisposto a sofrer de um distúrbio do trato GI superior ou da garganta que se acredita resultar de refluxo biliar. Em humanos e da forma aqui usada, estas condições podem incluir, por exemplo, azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlceras esofageais, esofagite, laringite, faringite, voz rouca e disfunção pulmonar relacionada a GERD, tais como tosse e/ou asma. Complicações adicionais que se acredita ocorrer como um resultado de refluxo biliar são, por exemplo, doença do refluxo gastroesofageal ou GERD; esôfago de Barrett; câncer esofageal (por exemplo, adenocarcinoma) e gastrite. Em animais estas condições podem incluir, por exemplo, úlcera péptica do estômago.

[00122] O termo “amostra biológica”, da forma aqui usada, refere-se a uma amostra in vitro ou ex vivo e inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos destes; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos destes; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, fluido linfático, fluido ocular, humor vítreo ou outros fluidos corporais ou extratos destes.

[00123] “Tratar”, “tratando” ou “tratamento” com relação a um distúrbio ou doença refere-se ao alívio ou anulação da causa e/ou dos efeitos do distúrbio ou doença. Tratamento pode envolver administrar um composto aqui descrito a um paciente diagnosticado com uma doença e pode envolver administrar o composto a um paciente que não tem sintomas ativos. Inversamente, tratamento pode envolver administrar as composições a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um paciente que reporta um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que um diagnóstico desta doença possa não ter sido feito.

[00124] Da forma aqui usada, “tratando” ou “tratamento de” uma condição ou indivíduo refere-se ter as etapas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para os propósitos desta descrição, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas sem limitações, alívio de uma ou mais doença, sintoma ou condição que surge como um resultado de refluxo biliar no trato GI superior ou da garganta.

[00125] Os termos “administrar”, “administrando” ou “administração” em referência a uma forma de dosagem da invenção refere-se à ação de introduzir a forma de dosagem no sistema do indivíduo em necessidade de tratamento. Quando uma forma de dosagem da invenção é dada em combinação com um ou mais outros agentes ativos (em suas respectivas formas de dosagem), “administração” e suas variantes são cada um entendido para incluir introdução concomitante e/ou sequencial da forma de dosagem e os outros agentes ativos.

[00126] Administração de qualquer uma das formas de dosagem descritas inclui administração em paralelo, coadministração ou administração sequencial, na qual as terapias são administradas aproximadamente ao mesmo tempo, por exemplo, em cerca de poucos segundos a poucas horas um do outro.

[00127] O termo “modo alimentado”, da forma aqui usada, refere-se a um estado que é tipicamente induzido em um paciente pela presença de alimento no estômago, o alimento dando origem a dois sinais, um que é dito para deter a distensão do estômago e o outro um sinal químico à base de conteúdos do alimento no estômago. Determinou-se que uma vez que o estado alimentado é induzido, partículas maiores são retidas no estômago por um período de tempo maior que partículas menores. O modo alimentado é induzido por materiais nutritivos que entram no estômago mediante a ingestão de alimento. Iniciação do estado alimentado é acompanhada por uma mudança rápida e profunda no padrão do motor do trato GI superior, durante um período de 30 segundos a um minuto. A mudança é observada quase simultaneamente em todos os sítios ao longo do trato GI e ocorre antes dos conteúdos do estômago atingirem o intestino delgado distal. Uma vez que o estado alimentado é estabelecido, o estômago gera 3 a 4 contrações contínuas e regulares por minuto, similar ao no modo em jejum, mas com cerca de um quarto da metade da amplitude (Força). O piloro se abre parcialmente, causando um efeito de peneiramento no qual líquidos e pequenas partículas fluem continuamente do estômago no intestino, enquanto que partículas não digeríveis de tamanho maior que a abertura pilórica são retrodescascadas e retidas no estômago. Este efeito faz com que o estômago retenha partículas que excedem cerca de 1 cm de tamanho por aproximadamente 4 a 8 horas ou mais.

[00128] Administração de uma forma de dosagem “com uma refeição”, da forma aqui usada, refere-se à administração durante ou depois da ingestão de alimento ou bebida. Quando a forma de dosagem é administrada depois de uma refeição, ela pode ser administrada cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 ou até 30 minutos depois da finalização de uma refeição. Em algumas modalidades, a forma de dosagem pode ser administrada até 5 minutos antes da refeição.

[00129] Em um outro aspecto, o paciente tem uma predisposição genética para desenvolver um distúrbio relacionada ao refluxo biliar. Em um outro aspecto, uma forma de dosagem aqui descrita é administrada a um paciente de maneira a prevenir ou minimizar o dano ao trato GI superior ou à garganta.

[00130] Em uma modalidade, os métodos da invenção são uma medida de prevenção ou “preventiva” de um paciente, especificamente um humano, com uma predisposição (por exemplo, uma predisposição genética) de desenvolver uma doença, distúrbio ou sintoma que se acredita resultar de refluxo biliar.

[00131] Em outras modalidades, os métodos da invenção são uma medida de prevenção ou “preventiva” de um paciente, especificamente um humano, que sofre de uma doença, distúrbio ou condição que os põe em risco de desenvolver um distúrbio relacionada ao refluxo biliar ou sintoma.

[00132] As formas de dosagem oral de retenção gástrica de liberação prolongada aqui descritas também são usadas para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda incluindo, sem limitação, cães, gatos, camundongo, ratos, hamsters, gerbos, porquinhos da Índia, coelhos, cavalos, porcos e gados.

Terapias de combinação

[00133] As formas de dosagem oral de liberação prolongada de retenção gástrica compreendendo pelo menos um sequestrante de ácido biliar aqui descritas podem ser usadas em terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Para tratamento de combinação com mais que um agente ativo, onde os agentes ativos podem estar nas formas de dosagem separadas, os agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além do mais, a administração de um agente pode ser antes, simultânea ou subsequente à administração do outro agente.

[00134] Da forma aqui usada, os termos “em combinação” ou “coadministração” podem ser usados indiferentemente para se referirem ao uso de mais que uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso dos termos não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administrados a um indivíduo.

[00135] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir administrar simultânea, separada ou sequencialmente, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais inibidores da bomba de próton.

[00136] Em outras modalidades, os métodos podem incluir administrar simultânea, separada ou sequencialmente, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais antagonistas da bomba de ácido.

[00137] Em outras modalidades, os métodos podem incluir administrar simultânea, separada ou sequencialmente um ou mais agentes escolhidos de um antiácido, um antagonista receptor H2de histamina, um β agonista de ácido Y-aminobutírico (GABA-B), uma pró-droga de um agonista de GABA- B e um inibidor de protease.

[00138] Quando coadministrado com outros agentes, uma “quantidade efetiva” do segundo agente dependerá do tipo de droga usado. Dosagens adequadas são conhecidas por agentes aprovados e podem ser ajustadas por um versado de acordo com a condição do indivíduo, do tipo de condição(ões) sendo tratada e da quantidade de um composto aqui descrito sendo usado. Em casos onde nenhuma quantidade é expressamente notada, uma quantidade efetiva deve ser considerada. Por exemplo, compostos aqui descritos podem ser administrados a um indivíduo em uma faixa de dosagem entre cerca de 0,01 a cerca de 10.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 5.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 3.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 1.000 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia.

[00139] Embora os dois ou mais agentes na terapia de combinação possam ser administrados simultaneamente, eles não precisam ser. Por exemplo, administração de um primeiro agente (ou combinação de agentes) pode preceder a administração de um segundo agente (ou combinação de agentes) em minutos, horas, dias ou semanas. Assim, os dois ou mais agentes podem ser administrados em minutos um do outro ou em 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ou 24 horas um do outro ou em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 ou 14 dias um do outro ou em 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas um do outro. Em alguns casos mesmo intervalos mais longos são possíveis. Embora em muitos casos seja desejável que os dois ou mais agentes usados em uma terapia de combinação esteja presente no corpo do paciente ao mesmo tempo, isto não precisa ser assim.

[00140] Terapia de combinação também pode incluir duas ou mais administrações de um ou mais dos agentes usados na combinação. Por exemplo, se o agente X e agente Y forem usados em uma combinação, pode- se administrá-los sequencialmente em qualquer combinação uma ou mais vezes, por exemplo, na ordem X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc.

[00141] A presente descrição também se refere a um método para tratar ou prevenir um distúrbio do trato gastrintestinal superior ou distúrbio da garganta, que é particularmente usado como uma terapia de primeira linha ou inicial, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste um regime terapêutico de combinação descrito nos kits e formas de dosagem fornecidos e aqui discutidos. Tratamento de “primeira linha” ou “inicial” refere-se ao tratamento no primeiro caso depois de um novo diagnóstico de um distúrbio do trato gastrintestinal superior ou depois de uma recorrência de um distúrbio do trato gastrintestinal superior depois da interrupção do tratamento. Entretanto, o método de tratamento pode ser usado em qualquer paciente com distúrbio do trato gastrintestinal superior que não responde à monoterapia com PPIs ou sequestrantes de ácido biliar.

[00142] Drogas PPI são compostos substituídos de benzimidazol que especificamente inibem secreção do ácido gástrico afetando o sistema de enzima de H+/K+ ATPase (a bomba de próton). Estas drogas, por exemplo, esomeprazol, são rapidamente absorvidas e têm meias-vidas muito curtas. Entretanto, eles apresentam ligação prolongada na enzima H+/K+ ATPase. O efeito antissecretório atinge um máximo em cerca de 4 dias com dosagem uma vez ao dia. Em virtude destas características, pacientes que começam terapia PPI não recebem o benefício máximo da droga e a cicatrização pode não começar por até 5 dias depois que a terapia começa quando PPIs são usados sozinhos para terapia inicial de distúrbios do trato GI superior.

[00143] Inibidores da bomba de próton (PPIs) são inibidores potentes de secreção do ácido gástrico, inibindo H+/K+ ATPase, a enzima envolvida na etapa final da produção de íon hidrogênio nas células parietais. O termo inibidor da bomba de próton inclui, mas sem limitações, omeprazol (vendido com os nomes comerciais PRILOSEC®, LOSEC® ou ZEGERID®), lansoprazol (vendido com o nome comercial PREVACID®, ZOTON® ou INHIBITOL®), rabeprazol (vendido com o nome comercial RABECID®, ACIPHEX® ou PARIET®), pantoprazol (vendido com o nome comercial PROTONIX®, PROTIUM®, SOMAC® ou PANTOLOC®), tenatoprazol (também referido como benatoprazol) e leminoprazol, incluindo isômeros, enantiômeros e tautômeros destes (por exemplo, esomeprazol (vendido com o nome comercial NEXIUM®)), Dexlansoprazol, Dexrabeprazol, (S)- Pantoprazol, Ilaprazol e sais alcalinos dos mesmos; As seguintes patentes descrevem vários compostos de benzimidazol adequados para uso na descrição aqui descrita: patente U.S. No. 4.045.563, patente U.S. No. 4.255.431, patente U.S. No. 4.359.465, patente U.S. No. 4.472.409, patente U.S. No. 4.508.905, JP-A-59181277, patente U.S. No. 4.628.098, patente U.S. No. 4.738.975, patente U.S. No. 5.045.321, patente U.S. No. 4.786.505, patente U.S. No. 4.853.230, patente U.S. No. 5.045.552, EP-A-295603, patente U.S. No. 5.312.824, EP-A-166287, patente U.S. No. 5.877.192, EP- A-519365, EP5129, EP 174.726, EP 166.287 e GB 2.163.747. Todas as patentes anteriores estão aqui incorporadas pela referência. Assim, inibidores da bomba de próton e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são usados de acordo com a presente descrição, são compostos e podem ser produzidos por processos conhecidos. Em certas modalidades, o inibidor da bomba de próton é omeprazol, tanto em mistura racêmica ou somente o (-)enantiômero de omeprazol (isto é, esomeprazol), conforme apresentado na patente U.S. No. 5.877.192, aqui incorporado pela referência.

[00144] Omeprazol é tipicamente administrado em um 20 mg de dose/dia para úlcera duodenal ativa por 4 a 8 semanas; em um 20 mg de dose/dia para doença de refluxo gastroesofageal (GERD) ou esofagite erosiva severa por 4 a 8 semanas; em um 20 mg de dose/duas vezes por dia para tratamento de Helicobacter pilori (em combinação com outros agentes); em um 60 mg de dose/dia para úlcera duodenal ativa por 4 a 8 semanas e até 120 mg três vezes/dia e em um 40 mg de dose/dia para úlcera gástrica por 4 a 8 semanas. Tais dosagens são contempladas no escopo da presente descrição. Assim, em certas modalidades da presente descrição, a quantidade de inibidor da bomba de próton que está incluído na forma de dosagem é uma quantidade que é considerada terapeuticamente efetiva, de acordo com as dosagens apresentadas para uma variedade de estados de doença. Em outras modalidades da presente descrição, a dose de inibidor da bomba de próton é subterapêutica. Por exemplo, quando a droga é omeprazol, a forma de dosagem pode conter de cerca de 0,1 mg a cerca de 120 mg de omeprazol.

[00145] Lansoprazol é tipicamente administrado cerca de 15 a 30 mg/dia; rabeprazol é tipicamente administrado 20 mg/dia e pantoprazol é tipicamente administrado 40 mg/dia. Entretanto, qualquer dose terapêutica ou subterapêutica destes agentes é considerada no escopo da presente descrição.

[00146] Antagonistas da bomba de ácido (APAs) que agem por ligação competitiva e reversível de K(+) (oposto aos PPIs irreversíveis) à bomba de próton gástrica, que é a etapa final para ativação de secreção de ácido na célula parietal. Uma classe de APAs são as imidazopiridinas. BY841 foi selecionado desta classe e é quimicamente um (8-(2-metoxicarbonilamino-6- metil-fenilmetilamino)-2,3-dimetil-imidazo [1,2-a]-piridina). Em experimentos farmacológicos, tais como pHmetria no cão com fístula simulada por pentagastrina consciente, BY841 provou ser superior tanto para ranitidina quanto para omeprazol rapidamente elevando o pH intragástrico até um valor de 6. A duração desta elevação de pH no cão foi dependente da dose. Usando tanto medições de saída de ácido quanto de pH de 24 horas contínuas, um efeito antissecretório pronunciado do BY841 foi observado. Realmente, uma única dose oral de 50 mg de BY841 imediatamente elevou o pH gástrico a cerca de 6. Doses maiores causaram um aumento dependente da dose na duração da elevação do pH, sem nenhum aumento adicional nos valores de pH máximos. Administração duas vezes ao dia foi mais efetiva que administração uma vez ao dia da mesma dosagem diária. Com ambos os regimes, a duração do efeito que eleva o pH do BY841 aumentou adicionalmente mediante administração diária repetida. Isto demonstra falta de desenvolvimento de tolerância, o último sendo uma desvantagem bem conhecida dos antagonistas do receptor de H2. Em comparação com a dose padrão de omeprazol, BY841 administrado a uma dose de 50 mg ou 100 mg duas vezes ao dia é acentuadamente mais efetivo no Dia um do tratamento e ambas as doses são pelo menos tão potentes quanto omeprazol depois da administração diária repetida.

[00147] Exemplos de alguns APAs que poderiam ser usados nos métodos da invenção incluem, mas sem limitações: BY-841 (Prumaprazol), Sch-28080, YJA-20379-8, YJA-20379-1, SPI-447, SK&F-97574, AU-2064, SK&F-96356, T-330, SK&F-96067, SB-641257A (YH-1885, cloridrato de Revaprazan, RevanexR), CS-526, R-105266, Linaprazan, Sorapraza, DBM- 819, KR-60436, RQ-00000004 (RQ-4) e YH-4808.

[00148] As formas de dosagem oral aqui descritas também podem ser administradas em conjunto com outros agentes para tratar o trato gastrintestinal, tais como bloqueadores do receptor H2 de histamina, agentes de motilidade (gastroprocinéticos), antiácidos, agentes antiulcerativos, β agonistas do ácido Y-aminobutírico (GABA-B), pró-drogas de agonistas GABA-B, agonistas de GCC e/ou inibidor de proteases. Exemplos não limitantes destes agentes adicionais incluem os selecionados do grupo que consiste em cinitaprida, cisaprida, fedotozina, loxiglumida, alexitol de sódio, almagato, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio e magnésio, fosfato de alumínio, azuleno, gel de carbonato de alumínio básico, aluminato de bismuto, fosfato de bismuto, subgalato de bismuto, subnitrato de bismuto, carbonato de cálcio, aminoacetato de di-hidroxialumínio, carbonato de di- hidroxialumínio sódio, ebimar, magaldrato, hidróxido de magnésio e carbonato, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, peróxido de magnésio, fosfato de magnésio (tribásico), silicatos de magnésio, citrato de potássio, bicarbonato de sódio, complexo aceglutamida alumínio, acetoxolono, aldioxa, arbaprostila, cloridrato de benexato, carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, subcitrato de bismuto coloidal, ebrotidina, ecabet, enprostila, esaprazol, famotidina, gefamato, guaiazuleno, irsogladina, misoprostol, nizatidina, omoprostila, Y-Oryzanol, pifamina, pirenzepina, plaunotol, polaprezinc, ranitidina, rebamipida, rioprostila, rosaprostol, rotraxato, roxatidina acetato, sofalcona, espizofarona, sucralfato, telenzepina, teprenona, trimoprostila, tritiozina, troxipida, zolimidina, baclofen, R-baclofen, XP19986 (CAS No. de registro 847353-30-4), pepstatin e outros inibidores de pepsina (por exemplo, benzoato de sódio); e quimiotripsina e inibidores de tripsina. Uma ampla variedade de inibidores de tripsina e quimiotripsina são bem conhecidos por versados na técnica e podem ser usados nos métodos aqui descritos. Tais inibidores de tripsina e quimiotripsina podem incluir inibidor do caminho do fator de tecido; α-2 antiplasmina; membros da família de serpina α-1 antiquimiotripsina; gelina; hirustasina; eglinas incluindo eglina C; inibidores de Bombyx mori (ver; por exemplo; JP 4013698 A2 e JP 04013697 A2; CA no. de registro 142628-93-1); hirudina e variantes destes; inibidor de protease de leucócito inibitório (SLPI); α-1 anti-tripsina; inibidor de proteases Bowman-Birk (BBIs); inibidores de quimiotripsina representados por CAS nos. de registro 306762-66-3, 306762-67-4, 306762-68-5, 306762-69-6, 306762-70-9, 306762-71-0, 306762-72-1, 306762-73-2, 306762-74-3, 306762-75-4, 178330-92-2, 178330-93-3, 178330-94-4, 81459-62-3, 8145979-2, 81460-01-7, 85476-59-1, 85476-62-6, 85476-63-7, 85476-67-1, 8547670-6, 85858-66-8, 85858-68-0, 85858-69-1, 85858-70-4, 85858-71-5, 8585872-6, 85858-73-7, 85858-75-9, 85858-77-1, 85858-79-3, 85858-81-7, 8585883-9, 85858-84-0, 85858-85-1, 85858-87-3, 85858-89-5, 85858-90-8, 8585892-0, 85879-03-4, 85879-05-6, 85879-06-7, 85879-08-9, 85858-74-8, 9018624-6, 90185-93-6, 89703-10-6, 138320-33-9 (YS3025), 94149-41-4 (MR889), 85858-76-0, 89703-10-6, 90185-92-5, 90185-96-9, 90185-98-1, 90186-00-8, 90186-01-9, 90186-05-3, 90186-06-4, 90186-07-5, 90186-08-6, 90186-09-7, 90186-10-0, 90186-11-1, 90186-12-2, 90186-13-3, 90186-14-4, 90186-22-4, 90186-23-5, 90186-24-6, 90186-25-7, 90186-27-9, 90186-28-0, 90186-29-1, 90186-31-5, 90186-35-9, 90186-43-9, 90209-88-4, 90209-89-5, 90209-92-0, 90209-94-2, 90209-96-4, 90209-97-5, 90210-01-8, 90210-03-0, 90210-04-1, 90210-25-6, 90210-26-7, 90210-28-9, 90230-84-5, 90409-84-0, 95460-86-9, 95460-87-0, 95460-88-1, 95460-89-2, 95460-91-6, 114949-00-7, 114949-01-8, 114949-02-9, 114949-03-0, 114949-04-1, 114949-05-2, 114949-06-3, 114949-18-7, 114949-19-8, 114964-69-1, 114964-70-4, 9076-44-2 (quimostatina), 30827-99-7 (Pefabloc), 618-39-3 (benzamidina), 80449-31-6 (urinistatina), 130982-43-3, 197913-52-3, 179324-22-2, 274901-16-5, 792163-40-7, 339169-59-4, 243462-36-4, 654671-78-0, 55123-66-5 (leupeptina), 901-47-3, 4272-74-6, 51050-59-0, 221051-66-7, 80449-31-6, 55-91-4, 60-32-2, 88070-98-8, 87928-05-0, 402-71-1 (benzenossulfonamida), 139466-47-0, CI-2A (ver US5167483), CI-2A (seebWO9205239), WCI-3 (ver Shibata et al. 1988 J Biochem (Tokyo) 104:537-43), WCI-2 (ver Habu et al. 1992 J Biochem (Tokyo) 111:249-58) e WCI-x (Habu et al., supra) e 178330-95-5; e compostos com atividade de inibição de quimiotripsina descrita nos pedidos de patente JP 56092217 A2, US4755383, US4755383, US4639435, US4620005, US4898876 e EP0128007.

[00149] Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto desta descrição, tanto administrados separadamente quanto na mesma composição farmacêutica incluem, mas sem limitações, linaclotida, IW-9179, plecanatida e SP-333.

Kits

[00150] Em um quarto aspecto, kits para tratar um distúrbio do trato GI superior ou garganta compreendendo, em um ou mais recipientes, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sequestrante de ácido biliar na forma de formas de dosagem de liberação prolongada de retenção gástrica aqui descritas e um rótulo ou inserto de embalagem contendo instruções para uso são descritas.

[00151] Os compostos e formulações farmacêuticas aqui descritas podem estar contidos em um kit. O kit pode incluir doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes, cada um embalado ou formulado individualmente ou doses únicas ou múltiplas de dois ou mais agentes embalados ou formulados em combinação. Assim, um ou mais agentes podem estar presentes no primeiro recipiente e o kit opcionalmente pode incluir um ou mais agentes em um segundo recipiente. O recipiente ou recipientes são colocados em uma embalagem e a embalagem opcionalmente pode incluir instruções de administração ou dosagem. Um kit pode incluir componentes adicionais, tais como seringas ou outros meios para administrar os agentes, bem como diluentes ou outros meios para formulação. Assim, os kits podem compreender: a) uma forma de dosagem aqui descrita (um ou mais que uma unidade para constituir a dosagem terapêutica necessária); e b) um recipiente ou embalagem. Os kits opcionalmente podem compreender instruções que descrevem um método de usar as composições farmacêuticas em um ou mais dos métodos aqui descritos (por exemplo, prevenindo ou tratando uma ou mais das doenças e distúrbios aqui descritos). O kit opcionalmente pode compreender uma segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes adicionais aqui descritos para uso em coterapia, um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00152] Um kit inclui um recipiente ou embalagem para conter as composições farmacêuticas e também pode incluir recipientes divididos, tais como uma garrafa dividida ou um pacote de lâmina dividida. O recipiente pode ser, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, uma garrafa ou jarra de vidro ou plástico, um saco revedável (por exemplo, para manter uma “recarga” de comprimidos para colocar em um recipiente diferente) ou um pacote de ampola com doses individuais para prensar o pacote de acordo com um cronograma terapêutico. É possível que mais que um recipiente possa ser usado junto em uma única embalagem para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, comprimidos podem estar contidos em uma garrafa que, por sua vez, está contida em uma caixa.

[00153] Um exemplo de um kit é um então chamado pacote de ampola. Pacotes de ampola são bem conhecidos na indústria de embalagem e são amplamente usados para a embalagem de formas de dosagem farmacêutica unitárias (comprimidos, cápsulas e similares). Pacotes de ampola geralmente consistem em uma lâmina de material relativamente rígido coberto com uma lâmina de um material plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalagem, recuos são formados na lâmina de plástico. Os recuos têm o tamanho e forma de comprimidos ou cápsulas individuais para ser embalados ou podem ter o tamanho e forma para acomodar múltiplos comprimidos e/ou cápsulas a ser embaladas. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recuos desta maneira e a lâmina de material relativamente rígido é vedada contra a lâmina de plástico na face da lâmina, que é oposta da direção na qual os recuos foram formados. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulas são individualmente vedados ou coletivamente vedados, conforme desejado, nos recuos entre a folha de plástico e a lâmina. Preferivelmente a resistência da lâmina é de maneira tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da ampola manualmente aplicando pressão nos recuos, enquanto que uma abertura é formada na lâmina no lugar do recuo. O comprimido ou cápsula então pode ser removido por meio da dita abertura.

[00154] Pode ser desejável fornecer informação e/ou instruções contendo auxiliares de memória escrita para o médico, farmacêutico ou indivíduo com relação a quando a medicação deve ser tomada. Uma “dosagem diária” pode ser um único comprimido ou vários comprimidos para ser tomados em um dado dia. Quando o kit contém composições separadas, uma dosagem diária de uma ou mais composições do kit pode consistir em um comprimido ou cápsula, enquanto que uma dosagem diária de uma outra ou mais composições do kit pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas. Um kit pode ter a forma de um dispensador designado para dispensar as dosagens diárias uma de cada vez na ordem de seu uso pretendido. O dispensador pode ser equipado com um auxiliar de memória, de maneira tal a facilitar adicionalmente a adesão ao regime. Um exemplo de um auxiliar de memória como este é um contador mecânico que indica o número de dosagens diárias que foram dispensadas. Um outro exemplo de um auxiliar de memória como este é uma memória de microchip acionada por bateria acoplada com um modo de leitura de cristal líquido ou sinal de lembrete audível que, por exemplo, lê os dados da última dosagem diária que foi feita e/ou lembra quando a dose seguinte deve ser tomada.

[00155] Estes e outros objetivos, características e vantagens desta descrição ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada dos vários aspectos da descrição em conjunto com os exemplos em anexo.

EXEMPLOS

[00156] Todas as referências fornecidas nos exemplos estão aqui incorporadas pela referência na íntegra. Da forma aqui usada, todas as abreviações, símbolos e convenções são consistentes com as usadas na literatura científica moderna. Ver, por exemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Stile Guide: A Manual for Authors and Editors, 2a Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, aqui incorporado na íntegra pela referência.

Exemplo 1: Procedimento para a fabricação de lotes em grande escala 1. Mistura intragranular

[00157] Componentes intragranulares (exceto estearato de magnésio) foram dispensados e passados através de uma peneira de malha 20. Componentes foram adicionados a um misturador-V e misturados por 10 minutos a 25 RPM. Estearato de magnésio intragranular foi então dispensado e passado através de uma peneira de malha 20. Estearato de magnésio foi adicionado ao misturador-V e misturados por 2 minutos a 25 RPM.

[00158] A mistura intragranular resultante foi descarregada do misturador-V.

2. Formação de pedaço

[00159] Uma prensa de comprimido Fettle de 24 estações foi equipada com oito elementos de usinagem de 0,6250’’ de fundo redondo, tipo B de face plana. O a intragranular obtida anteriormente foi adicionada ao funil da prensa de comprimido. Usando uma velocidade da torre da prensa do comprimido de 15 a 25 RPM, a mistura foi comprimida em pedaços com um peso alvo de 1200 a 1400 mg e uma dureza de 9 a 15 kp. Verificações em processo foram realizadas durante formação de pedaço com relação à aparência, peso, dureza e espessura.

3. Trituração

[00160] Um aparelho Quadro Comil equipado com oito das peneiras (2C125G03723390 - tamanho do furo de 0,125” ou 2C 109G03727333 - tamanho do furo de 0,109”) e um propulsor reto (quadrado). Os pedaços obtidos anteriormente foram transferidos para o funil do aparelho Quadro Comil. Os pedaços foram triturados a 2.000 RPM e a granulação triturada recuperada. O rendimento para a granulação recuperada foi calculado.

4. Mistura extragranular

[00161] As quantidades necessárias dos componentes extragranulares foram determinadas com base no rendimento da etapa de granulação triturada. Os componentes extragranulares (exceto estearato de magnésio) foram então dispensados e passados através de uma peneira de malha 20. Uma porção da granulação triturada foi adicionada a um misturador-V. Os componentes extragranulares dispensados foram então adicionados ao misturador-V e misturados por 10 minutos a 25 RPM. O estearato de magnésio extragranular foi então dispensado e passado através de uma peneira de malha 20. O estearato de magnésio extragranular foi adicionado ao misturador-V e misturados por 2 minutos a 25 RPM. A mistura seca foi descarregada do misturador-V.

5. Compressão

[00162] Uma prensa de comprimido Fettle de 24 estações foi equipada com oito elementos de usinagem de 0,724’’ x 0,7480’’ modificado oval, côncavo, tipo B de face plana. A mistura seca foi adicionada ao funil da prensa de comprimido. Usando uma velocidade da torre da prensa do comprimido de 15 a 25 RPM, a mistura seca foi comprimida em comprimidos com um peso alvo de 950 a 1050 mg e uma dureza de 9 a 15 kp. Verificações em processo foram realizadas durante compressão com relação à aparência, peso, dureza e espessura. Os comprimidos obtidos foram armazenados em sacolas de poli de duplo revestimento com sacos de dessecante entre as sacolas a 2 a 8°C até que o revestimento fosse realizado.

6. Revestimento

[00163] A solução de revestimento - 5% de concentração de sólidos totais com uma razão em peso de 3:1 HPMC (Grau - E50 Premium LV): monoglicerídeos diacetilados, NF Grau-(Myvacet 9-45K). A solução foi preparada dispensando os monoglicerídeos diacetilados em água estéril para irrigação, USP. Então HPMC (E50) foi lentamente adicionado à solução, mantendo agitação ao mesmo tempo e agitação continuou até que uma suspensão homogênea fosse produzida.

[00164] Revestimento foi então realizado em um aparelho Vector- Freund LDCS Hi-Coater com os seguintes ajustes: - Temperatura de entrada: 65°C (Faixa: 60 a 70°C) - Fluxo de ar: 60 CFM (Faixa: 55 a 65 CFM) - Taxa de pulverização: 10 g/min (Faixa: 6 a 14 g/min) - Pressão do ar de atomização: 137,8 kPa (Faixa: 103,4 a 172,3 kPa) [20 psi (Faixa: 15 a 25 psi)] - Pressão de ar padrão: 89,6 kPa (Faixa: 68,9 a 110,3 kPa) [13 psi (Faixa: 10 a 16 psi)] - Temperatura de exaustão (resultado dependendo de outros ajustes do revestidor): alvo = 43°C

[00165] Os comprimidos foram adicionados à panela de revestimento de tamanho apropriado e a panela instalada no revestidor. O bocal de pulverização foi então instalado e as pressões de atomização e de ar padrão foram ajustadas. Os ventiladores de ar de entrada e de exaustão foram ligados e a temperatura de entrada foi ajustada no valor alvo. A panela foi então ajustada a uma velocidade de agitação lenta e circulada, enquanto que a temperatura de exaustão foi aumentada para o valor alvo. O influxo de ar de entrada foi ajustado para a vazão alvo. Uma vez que a temperatura de exaustão atingiu o valor alvo, uma amostra de comprimidos foi recuperada da panela de revestimento e seu peso obtido. O peso alvo para um ganho de peso de 5 a 7,5% foi calculado com base no peso da amostra. A amostra foi colocada de volta na panela de revestimento e a panela foi imediatamente ajustada para uma velocidade alvo de 16 RPM (faixa: 12 a 20 RPM). Imediatamente, pulverização da solução de revestimento na taxa de pulverização alvo foi iniciada. Em diferentes intervalos durante o processo de revestimento, uma amostra de comprimidos foi obtida da panela de revestimento e o peso foi medido. Uma vez que o ganho de peso alvo de 5 a 7,5% foi obtido para uma amostra (o ganho de peso para os lotes que foram produzidos até hoje mostrado na tabela a seguir), o aquecimento do fluxo de ar de entrada foi desligado e a panela retornou para as condições de agitação previamente usadas. Uma vez que a temperatura de exaustão atingiu um valor de < ou = a 30°C, a agitação da panela foi interrompida e os comprimidos recuperados.

Exemplo 2: Lotes fabricados em grande escala

[00166] Os seguintes lotes em grande escala foram fabricados seguindo o procedimento descrito no exemplo 1. Tabela 1 a seguir resume as quantidades de excipiente usadas na fabricação de cada um dos 6 lotes.

[00167] Celulose microcristalina (MCC) é usada como um auxiliar de carga/compressão na formulação. Dois tipos de MCC foram avaliados. Um dos fabricantes demonstrou que Prosolv SMCC90, celulose microcristalina silicificada, tem melhor fluxo de pó do que MCC não silicificada.

[00168] KG-1.000 é usado como uma alternativa ao SMCC90, um outro tipo de MCC. De acordo com um dos fabricantes: KG-1.000 tem a menor densidade aparente entre os graus de MCC. KG-1.000 mostra compactabilidade superior comparada com outros graus de MCC padrão. Partículas KG-1.000 têm valor L/D extremamente grande. As partículas facilmente dispostas perpendicularmente à força aplicada mediante compactação; desta forma a área de contato das partículas de MCC é aumentada. O emaranhamento das partículas também ocorre facilmente mediante uma força de compressão que fornece compactabilidade adicional.

[00169] Estearato de Mg é usado como um lubrificante na formulação.

[00170] Trealose é usada como um aglutinante e auxiliar de liberação de droga.

[00171] PEO (Óxido de polietileno de diferentes pesos moleculares) é usado como o polímero de liberação controlada, de intumescimento e desgastável que confere propriedades de retenção gástrica ao comprimido.

[00172] HPMC (hidroxipropilmetilcelulose, hipromelose) é um polímero hidrofílico desgastável e é usado como um aglutinante na formulação.

[00173] Myvacet 9-45K é um tipo de monoglicerídeo diacetilado e é usado como um plastificante no revestimento da formulação.

Exemplo 3A: dissolução/liberação de droga in vitro

[00174] Taxas de liberação de droga para as seis formulações produzidas em grande escala foram medidas usando um método indireto, dado que colesevelam e cloridrato de colesevelam são polímeros insolúveis e suas concentrações não podem ser medidas pelos métodos de HPLC diretos padrão usados para drogas solúveis.

[00175] A taxa de liberação de droga dos comprimidos foi medida in vitro em tampão de acetato pH 4,5 (100 mM) contendo concentração de 2 mg/mL de um ácido biliar conhecido (ácido glicocólico). A depleção de ácido biliar durante o intumescimento e desgaste dos comprimidos foi medida e comparada com os valores obtidos para uma série de soluções padrão de concentração de ácido biliar conhecida. A taxa de depleção dos ácidos biliares corresponde à taxa de liberação de droga. Estes resultados da taxa de liberação de droga foram obtidos usando um aparelho USP tipo II (pá) com os comprimidos colocados em platinas. Resultados são resumidos na figura 1.

Exemplo 3B: Desintegração in vitro

[00176] Meios de desintegração (800 mL de pH 4,5, 100 mM tampão de acetato) foram colocados em três vasos de desintegração e aquecidos naturalmente a aproximadamente 37°C. Uma gota pequena do meio foi colocada na borda dos discos de desintegração. Estes discos foram então colocados em comprimidos e mantidos juntos por cerca de 5 a 10 segundos. O comprimido e disco foram colocados em um testador de desintegração e o teste foi iniciado. Três comprimidos foram testados simultaneamente em cada vaso com observação visual do tempo de desintegração. Nestas condições, lote 3 desintegrou em cerca de 8,5 a 9 horas. Nestas condições, lote 4 desintegro em cerca de 9,5 a 10 horas.

Exemplo 3C: capacidade de intumescimento in vitro

[00177] As estimativas da capacidade de intumescimento foram realizadas aderindo comprimidos a lâminas de microscópio de vidro então colocando as lâminas em béqueres de 1 L. Um volume de 900 mL de água deionizada foi então cuidadosamente adicionado a cada béquer. Um béquer foi usado para cada ponto de tempo e os béqueres foram colocados em um agitador orbital a uma temperatura de 37°C e 100 RPM. Para cada ponto de tempo, um béquer foi removido do agitador e o comprimido aderido na lâmina foi recuperado. O comprimido com a lâmina foi então colocado em um analisador TA.xt plus Texture (da Texture Technologies Co.) equipado com uma sonda cilíndrica. A sonda foi abaixada para estar diretamente acima do comprimido. A sonda foi então abaixada adicionalmente na camada intumescida do comprimido até que alcançasse o núcleo intumescido do comprimido. A medição da força como uma função da distância foi obtida na medida em que a sonda penetrou o comprimido. A distância do começo da camada intumescida até o núcleo do comprimido representa a espessura da camada intumescida. As medições obtidas nos comprimidos separados em tempos de tempo diferentes podem ser dispostas em gráfico para determinar a taxa de intumescimento dos comprimidos. Ver, figura 9 para alguns dados obtidos com as formulações (lotes 1 a 5) preparadas aqui.

Exemplos 4: Identificação de parâmetros de fabricação que influenciam as taxas de liberação de droga

[00178] Certos parâmetros de fabricação foram identificados para exercer um grande papel na taxa de liberação de droga além dos parâmetros de composição da formulação. Estes incluíram nível de revestimento e tamanho da partícula da granulação.

[00179] O impacto do nível de revestimento nas taxas de liberação de droga para as formulações 1 a 5 (comprimidos revestidos em níveis de aproximadamente 2,5, 4,5 e 7% de ganhos de peso comparados aos comprimidos não revestidos) são sumarizados nos gráficos apresentados nas figuras 2 a 6.

Exemplo 5: Protocolo alternativo para a preparação da formulação 3

[00180] Formulação 3 foi ressintetizada usando um protocolo em grande escala alternativo descrito a seguir:

1. Mistura intragranular

[00181] Componentes intragranulares (exceto estearato de magnésio) foram dispensados e passados através de uma peneira de malha 20. Componentes foram adicionados a um misturador-V e misturados por 10 minutos a 25 RPM. Estearato de magnésio intragranular foi então dispensado e passado através de uma peneira de malha 20. Estearato de magnésio foi adicionado ao misturador-V e misturados por 3 minutos a 25 RPM. A mistura intragranular resultante foi descarregada do misturador-V.

2. Formação de pedaço

[00182] Uma prensa de comprimido Fettle de 24 estações foi equipada com oito elementos de usinagem de 0,6250’’ de fundo redondo, tipo B de face plana. A mistura intragranular obtida anteriormente foi adicionada ao funil da prensa de comprimido. Usando uma velocidade da torre da prensa do comprimido de 15 a 25 RPM, a mistura foi comprimida em pedaços com um peso alvo de 1200 a 1400 mg e uma dureza de 9 a 15 kP. Verificações em processo foram realizadas durante formação de pedaço com relação à aparência, peso, dureza e espessura.

3. Trituração

[00183] Um aparelho Quadro Comil equipado com oito das peneiras (2C125G03723390 - tamanho do furo de 0,125” ou 2C109G03727333 - tamanho do furo de 0,109”) e um propulsor reto (quadrado). Os pedaços obtidos anteriormente foram transferidos para o funil do aparelho Quadro Comil. Os pedaços foram triturados a 2.000 RPM e a granulação triturada recuperada. O rendimento para a granulação recuperada foi calculado.

4. Mistura extragranular

[00184] As quantidades necessárias dos componentes extragranulares foram determinadas com base no rendimento da etapa de granulação triturada. Os componentes extragranulares (exceto estearato de magnésio) foram então dispensados e passados através de uma peneira de malha 20. Uma porção da granulação triturada foi adicionada a um misturador-V. Os componentes extragranulares dispensados foram então adicionados ao misturador-V e misturados por 10 minutos a 19 RPM. O estearato de magnésio extragranular foi então dispensado e passado através de uma peneira de malha 20. O estearato de magnésio extragranular foi adicionado ao misturador-V e misturados por 3 minutos a 19 RPM. A mistura seca foi descarregada do misturador-V.

5. Compressão

[00185] Uma prensa de comprimido Fettle de 24 estações foi equipada com oito elementos de usinagem de 0,724’’ x 0,7480’’ modificado oval, côncavo, tipo B de face plana. A mistura seca foi adicionada ao funil da prensa de comprimido. Usando uma velocidade da torre da prensa do comprimido de 15-25 RPM, a mistura seca foi comprimida em comprimidos com um peso alvo de pedaços com um peso alvo de 950-1150 mg e uma dureza de 12 a 30 kP. Verificações em processo foram realizadas durante compressão com relação à aparência, peso, dureza e espessura. Os comprimidos obtidos foram armazenados em sacolas de poli de duplo revestimento com sacos de dessecante entre as sacolas a 2 a 8°C até que o revestimento fosse realizado.

6. Revestimento

[00186] A solução de revestimento - 5% de concentração de sólidos totais com uma razão em peso de 3:1 HPMC (Grau - E50 Premium LV) : monoglicerídeos diacetilados, NF Grau (Myvacet 9-45K). A solução foi preparada dispensando os monoglicerídeos diacetilados em água estéril para irrigação, USP. Então HPMC (E50) foi lentamente adicionado à solução, mantendo agitação ao mesmo tempo e agitação continuou até que uma suspensão homogênea fosse produzida. Revestimento foi então realizado em um aparelho Vector-Freund LDCS Hi-Coater com os seguintes ajustes: - Temperatura de entrada: 65°C (Faixa: 60 a 70°C) - Fluxo de ar: 60 CFM (Faixa: 55 a 65 CFM) - Taxa de pulverização: 12 g/min (Faixa: 6 a 14 g/min) - Pressão do ar de atomização: 137,8 kPa (Faixa: 103,4 a 172,3 kPa) [20 psi (Faixa: 15 a 25 psi)] - Pressão de ar padrão: 89,6 kPa (Faixa: 68,9 a 110,3 kPa) [13 psi (Faixa: 10 a 16 psi)] - Temperatura de exaustão (resultado dependendo de outros ajustes do revestidor): alvo 45°C

[00187] Os comprimidos foram adicionados à panela de revestimento de tamanho apropriado e a panela instalada no revestidor. O bocal de pulverização foi então instalado e as pressões de atomização e de ar padrão foram ajustadas. Os ventiladores de ar de entrada e de exaustão foram ligados e a temperatura de entrada foi ajustada no valor alvo. A panela foi então ajustada a uma velocidade de agitação lenta e circulada, enquanto que a temperatura de exaustão foi aumentada para o valor alvo. O influxo de ar de entrada foi ajustado para a vazão alvo. Uma vez que a temperatura de exaustão atingiu o valor alvo, uma amostra de comprimidos foi recuperada da panela de revestimento e seu peso obtido. A quantidade de sólidos de revestimento alvo a ser pulverizada nos comprimidos para alcançar um ganho de peso do comprimido de pelo menos 3,0% dos sólidos de revestimento foi calculada com base no peso da amostra. A amostra foi colocada de volta na panela de revestimento e a panela foi imediatamente ajustada para uma velocidade alvo de 16 RPM (faixa: 12 a 20 RPM). Imediatamente, pulverização da solução de revestimento na taxa de pulverização alvo foi iniciada. Em diferentes intervalos durante o processo de revestimento, uma amostra de comprimidos foi obtida da panela de revestimento e o peso foi medido. Uma vez que o ganho de peso alvo com base nos sólidos foi pelo menos 3,0% para uma amostra, a temperatura do fluxo de ar de entrada foi reduzida a 50°C (faixa: 45 a 55°C). A velocidade da panela foi reduzida a 3 RPM (faixa: 2 a 4 RPM) e os comprimidos foram secos por 10 minutos em modo de corrida. O aquecimento foi então desligado e a panela retornou para as condições de corrida previamente usadas. Uma vez que a temperatura de exaustão atingiu um valor de < ou = a 30°C, a corrida da panela foi interrompida e os comprimidos recuperados.

Exemplo 6: Estudo de formação de imagem de cão

[00188] Cães Beagle foram selecionados para uso neste estudo com base nas similaridades anatômicas, fisiológicas e bioquímicas com humanos, que facilita a extrapolação das propriedades observadas em humanos. O piloro do estômago do cão é muito menor que o de um humano, então estes dados de formação de imagem pré-clínicos em cães fornece uma estimativa in vivo do tempo de desgaste das formulações, mas não fornecem um tempo de retenção gástrica absoluta em humanos. Entretanto, comparação com uma formulação de liberação imediata sugere que as formulações testadas permanecem no estômago do animal por períodos de tempo prolongados.

[00189] Neste estudo, cães foram administrados como um único comprimido contendo cloridrato de colesevelam formulado como uma formulação de retenção gástrica e contendo tiras de sulfato de bário na forma de um “X”. Depois da administração, o estômago teve imagem formada usando fluoroscopia e raios-X digital. Várias formulações foram testadas em cada cão, de maneira tal que cada formulação foi administrada uma vez seguida por pelo menos um período de lavagem de 2 dias para administrar a formulação seguinte até que todos os animais fossem administrados com cada formulação. Imagens fluoroscópicas do estômago e trato intestinal foram tomadas em certos pontos de tempo depois da administração da dose até que a separação do radiopaco “X” no comprimido fosse notada.

[00190] Quatro formulações diferentes foram analisadas neste estudo. Uma formulação de liberação lenta que corresponde à formulação 4 (ou lote 4) nos protocolos e figuras anteriores; uma formulação de liberação intermediária que corresponde à formulação 3 (ou lote 3) nos protocolos e figuras anteriores; uma formulação de liberação rápida, que foi obtida pelo procedimento descrito anteriormente e uma formulação de liberação imediata, preparada também pelo protocolo descrito a seguir. Este estudo mostrou que a quantidade de tempo depois da administração oral necessária para várias formulações se dissolverem/desgastarem no estômago canino foi aproximadamente a mesma para todas as formulações testadas, a despeito dos diferentes perfis de liberação in vitro. Acima de tudo mais importe, entretanto, ele mostrou que a formulação de liberação imediata teve a taxa de erosão média mais rápida em torno de 45 min, sendo completamente desgastada no cão pelo menos 5 horas mais rápido que qualquer das outras formulações testadas (estes dados são sumarizados na Figura 7 e Figura 8).

Preparação da formulação de liberação rápida

[00191] Componentes intragranulares (HCl de colesevelam e celulose microcristalina - KG1000), foram pesados e passados através de uma peneira de malha 20 então adicionados a um misturador-V. A mistura foi misturada por 10 minutos. Estearato de magnésio foi então passado através de uma peneira de malha 20, pesada e aderida na mistura contida no misturador-V. A mistura foi combinada por mais 2 minutos. Uma prensa de comprimido rotatória foi ajustada com ferramenta de redonda de 0,6250”, de aço inoxidável reta. A mistura foi adicionada ao funil. Pedaços foram preparadas em um peso alvo de 1350 mg e uma dureza de 11 a 12 kP. Os pedaços foram triturados com o Quadro Comill (tamanho da peneira 7L 109G03127* 2769, velocidade do propulsor = 2.000 rpm) e os grânulos secos resultantes foram coletados. O rendimento depois da granulação foi determinado. Os grânulos secos foram adicionados ao misturador-V. Excipientes extragranulares (óxido de polietileno e celulose microcristalina - KG1000) foram passados através de uma peneira de malha 20, adicionados a um misturador-V e misturados por 10 minutos. Estearato de magnésio foi então passado através de uma peneira malha #20, pesado e adicionado na mistura. A mistura foi misturada por mais 2 minutos. A prensa de comprimido foi ajustada com ferramenta oval modificada de 0,4724” x 0,7480”. Comprimidos foram produzidos a um peso alvo de 1015-1025 mg e dureza alvo de 14-15 kp.

[00192] Os comprimidos foram revestidos a um ganho de peso de 6,2% em um revestidor de panela usando uma concentração de sólidos de 5% com monoglicerídeos diacetilados (Myvacet 9-45K) e hidroxipropilmetil celulose (Methocel E50) e as seguintes condições de processo: Temperatura de entrada: 60°C Temperatura de exaustão: 42 a 43°C Fluxo de ar: 40 CFM Taxa da solução: 4,0 g/m Ar de atomização: 150 kPa (1,5 bar) Ar padrão: 100 kPa (1,0 bar) Velocidade do tambor: 16 rpm Preparação da formulação de liberação imediata: Composição: Comprimido do núcleo: 74 / 25 / 1 HCl de Colesevelam / celulose microcristalina silicificada - grau: SMCC90) / Estearato de magnésio Revestimento: Comprimidos do núcleo são revestidos em um ganho de peso de 8 a 9%. Composição de revestimento: 75 / 25 Hidroxipropilmetil Celulose (Methocel E50) / Monoglicerídeos diacetilados (Myvacet 9-45K)

Preparação:

[00193] HCl de colesevelam e celulose microcristalina - SMCC90 foram pesados e passados através de uma peneira de malha 20 então adicionados a um misturador-V. A mistura foi combinada por 10 minutos. Estearato de magnésio foi então passado através de uma peneira de malha 20, pesados e adicionados à mistura contida no misturador-V. A mistura foi combinada por mais 2 minutos. Uma prensa de comprimido rotatória foi ajustada com ferramenta oval modificada 0,4724” x 0,7480”. Comprimidos foram produzidos em um peso alvo de aproximadamente 850 mg e dureza alvo de 17 kp.

[00194] Os comprimidos foram revestidos a um ganho de peso de 8,7% em um revestidor de panela usando uma concentração de sólidos de 5% com monoglicerídeos diacetilados (Myvacet 9-45K) e hidroxipropilmetil celulose (Methocel E50) e as seguintes condições de processo: Temperatura de entrada: 60°C; Temperatura de exaustão: 42 a 43°C Fluxo de ar: 40 CFM Taxa de solução: 4,0 g/m Ar de atomização: 150 kPa (1,5 bar) Ar padrão: 100 kPa (1,0 bar) Velocidade do tambor: 16 rpm.

Claims (19)

1. Forma de dosagem oral de retenção gástrica na forma de um comprimido, caracterizada pelo fato de que compreende um sequestrante do ácido biliar selecionado de colesevelam e hidrocloridrato de colesevelam, disperso em uma matriz polimérica compreendendo um ou mais polímeros hidrofílicos, em que pelo menos um polímero hidrofílico é um óxido de poli (alquileno), para liberação prolongada de um sequestrante do ácido biliar para o estômago para o tratamento de uma doença do trato gastrointestinal superior ou da garganta.

2. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, na inibição de fluido gástrico, a referida forma de dosagem intumesce para um tamanho suficiente para promover a retenção gástrica por um período de tempo de 3 horas ou mais e que o sequestrante do ácido biliar é liberado da forma de dosagem através da erosão da matriz polimérica por um período de tempo prolongado de pelo menos 3 horas.

3. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a matriz polimérica se degrada durante um período de liberação de droga, em que o período de liberação de droga é de pelo menos 6 horas.

4. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação da droga medida IN VITRO, em tampão de acetato a pH 4,5, utilizando um aparelho USP tipo II (pás) com os comprimidos colocados em depósitos é de modo que não mais do que 40% porcento da droga tenha sido liberado da forma de dosagem depois de 4 horas.

5. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a taxa de liberação da droga medida IN VITRO, em tampão de acetato a pH 4,5, utilizando um aparelho USP tipo II (pás) com os comprimidos colocados em depósitos é de modo que entre 75 e 100% porcento da droga tenha sido liberado da forma de dosagem depois de 16 horas.

6. Forma de dosagem oral de retenção gástrica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica compreende dois polímeros hidrofílicos.

7. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o óxido de poli(alquileno) está presente em uma quantidade que varia de proporção de 40 porcento em peso para proporção de 75 porcento em peso.

8. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o óxido de poli(alquileno) está presente em uma quantidade que varia de proporção de 40 porcento em peso para proporção de 50 porcento em peso.

9. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma as reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que um segundo polímero hidrofílico do um ou mais polímeros hidrofílicos é usado como um aglutinante e é selecionado de povidona, amido, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose.

10. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a dose do sequestrante de ácido biliar é entre 400 mg e 750 mg.

11. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a dose do sequestrante de ácido biliar é entre 400 mg e 600 mg.

12. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um revestimento, em que o nível do revestimento está entre 5 % e 7,5 % (peso: peso) do peso total do comprimido.

13. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um revestimento, em que o revestimento compreende uma celulose microcristalina e um glicerídeo acetilado.

14. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral de retenção gástrica intumesce para um tamanho que é pelo menos 130% do tamanho original dentro de 2 horas.

15. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral de retenção gástrica compreende dois polímeros, em que ambos os polímeros são um polímero degradável hidrofílico e intumescente.

16. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral de retenção gástrica compreende dois polímeros, em que um dos polímeros é um polímero degradável hidrofílico e intumescente e o outro polímero é um polímero não degradável, não hidrofílico e intumescente.

17. Forma de dosagem oral de retenção gástrica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral de retenção gástrica compreende dois polímeros, em que um dos polímeros é um polímero degradável hidrofílico e intumescente e o outro é um polímero degradável, hidrofílico e não intumescente.

18. Uso de uma dose diária total de cerca de 1.500 mg a cerca de 3.000 mg de um sequestrante de ácido biliar na forma de dosagem oral de retenção gástrica como definida em qualquer uma das reivindicações 1-17, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para o tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença selecionada a partir de azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlceras esofágicas, esofagite, laringite, faringite, voz grossa, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), o esôfago de Barrett, câncer gástrico, câncer do esôfago (por exemplo, o adenocarcinoma), gastrite e disfunção pulmonar relacionada a GERD.

19. Uso de uma dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 4.000 mg de um sequestrante de ácido biliar na forma de dosagem oral de retenção gástrica como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para o tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença selecionada a partir de azia, indigestão, dispepsia, esofagite erosiva, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlceras esofágicas, esofagite, laringite, faringite, voz grossa, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), o esôfago de Barrett, câncer gástrico, câncer do esôfago (por exemplo, o adenocarcinoma), gastrite e disfunção pulmonar relacionada a GERD.

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