JPS59222484A - テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体 - Google Patents
テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体Info
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- JPS59222484A JPS59222484A JP58098713A JP9871383A JPS59222484A JP S59222484 A JPS59222484 A JP S59222484A JP 58098713 A JP58098713 A JP 58098713A JP 9871383 A JP9871383 A JP 9871383A JP S59222484 A JPS59222484 A JP S59222484A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なテトラヒドロナフチルカルボン酸フェニ
ルエステル誘導体、更に詳細には次の一般式（Ｉ）、 （式中、 Ａ： 単結合、低級アルキレン基、ビニレン基又はイ
ミノ基 Ｂ： 単結合、低級アルキレン基、−Ｎ）Ｉ−低級アル
キレン基又は残基−ＯＣＨ，Ｃ０−Ｒ： 低級アルキル
基 を示す。但し、ＡとＢは同時に単結合を示すことはなく
、またＡが低級アルキレン基、Ｂが単結合で、Ｒがメチ
ル基の場合を除く） で表わされる新規なテトラヒドロナフチルカルボン酸フ
ェニルエステル誘導体に関する。
ルエステル誘導体、更に詳細には次の一般式（Ｉ）、 （式中、 Ａ： 単結合、低級アルキレン基、ビニレン基又はイ
ミノ基 Ｂ： 単結合、低級アルキレン基、−Ｎ）Ｉ−低級アル
キレン基又は残基−ＯＣＨ，Ｃ０−Ｒ： 低級アルキル
基 を示す。但し、ＡとＢは同時に単結合を示すことはなく
、またＡが低級アルキレン基、Ｂが単結合で、Ｒがメチ
ル基の場合を除く） で表わされる新規なテトラヒドロナフチルカルボン酸フ
ェニルエステル誘導体に関する。
本発明者は、すでに種々のフェニルエステル類が優れた
キモトリズシン阻害作用を有することを見出し特許出願
した（％開昭５８−３８２４３号公報参照）。
キモトリズシン阻害作用を有することを見出し特許出願
した（％開昭５８−３８２４３号公報参照）。
本発明者は、更にこれらと類縁の化合物を合成し、その
薬理作用を調べていたところ、前記一般式（１）で表わ
される新規なテトラヒドロナフチルカルボン酸フェニル
エステル誘導体及びその酸付加塩類が、更に優れたキモ
トリプシン阻害作用を有すること゛を見出し、本発明を
完成した。
薬理作用を調べていたところ、前記一般式（１）で表わ
される新規なテトラヒドロナフチルカルボン酸フェニル
エステル誘導体及びその酸付加塩類が、更に優れたキモ
トリプシン阻害作用を有すること゛を見出し、本発明を
完成した。
従って、本発明はキモ） ＩＪプシン阻害作用に基づく
種′Ｚの用途、例えば膵臓疾患治療剤等の医薬として有
用な（１）式の化合物及びその酸付加塩゛を提供するも
のである。
種′Ｚの用途、例えば膵臓疾患治療剤等の医薬として有
用な（１）式の化合物及びその酸付加塩゛を提供するも
のである。
本発明の（ＩＪ式の化合物は、例えば次の反応式に従っ
て、テトラヒドロナフチルカルボン酸■）と４−置換フ
ェノール類（［）をエステル化することにより製造でき
る。
て、テトラヒドロナフチルカルボン酸■）と４−置換フ
ェノール類（［）をエステル化することにより製造でき
る。
（Ｉｆ） （１）（１）
（式中の各記号は前記と同じ意味を有する）化合物（Ｉ
ｆ）と（Ｉ）のエステル化反応は、通常用いられている
方法が用いられる。すなわち、（ｎ）式の化合物の反応
性誘導体、例えば酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステル又はアジド等に（１）式の化合物を反
応させる方法、（ＩＩ１式及び（１）式の化合物をジシ
クロへキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下反応さ
せる方法等が有利な方法として採用される。
ｆ）と（Ｉ）のエステル化反応は、通常用いられている
方法が用いられる。すなわち、（ｎ）式の化合物の反応
性誘導体、例えば酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水
物、活性エステル又はアジド等に（１）式の化合物を反
応させる方法、（ＩＩ１式及び（１）式の化合物をジシ
クロへキシルカルボジイミド等の脱水剤の存在下反応さ
せる方法等が有利な方法として採用される。
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、更に常法によ
り、例えば塩酸、硫酸、リン酸及び臭化水素酸等の無機
酸塩；酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導
（ことができる。
り、例えば塩酸、硫酸、リン酸及び臭化水素酸等の無機
酸塩；酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導
（ことができる。
次に本発明化合物のキモトリプシン阻害作用を測定した
結果を示す。
結果を示す。
村松らの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・ビオケミストリ
ー録、４０８ （１９６７） 参照〕により、被検
化合物のジメチルスルホキシド溶［０，１ｍ。
ー録、４０８ （１９６７） 参照〕により、被検
化合物のジメチルスルホキシド溶［０，１ｍ。
水０．１１１Ｌｔ及びキモトリプシン１０μ！ｉ’／ｄ
の緩衝液溶液（０，１Ｍ・トリス−塩酸緩衝液、ｐｉ（
８，０）０．１−を混合した溶液を１０分間インキユペ
ートシ、コレニアセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル
２５ ｍＭの緩衝液溶液０．２ゴを混合し、３７℃で３
０分間反応させ、残存する基質の量をヘステリン法によ
り発色させ、５’３０ｎｍの吸光度を測定し求めた。な
お比較化合物としては、キモトリプシンの阻害剤として
知られるトシルフェニルアラニンクロロメチルケトン（
比較化合物１）を用いた。
の緩衝液溶液（０，１Ｍ・トリス−塩酸緩衝液、ｐｉ（
８，０）０．１−を混合した溶液を１０分間インキユペ
ートシ、コレニアセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル
２５ ｍＭの緩衝液溶液０．２ゴを混合し、３７℃で３
０分間反応させ、残存する基質の量をヘステリン法によ
り発色させ、５’３０ｎｍの吸光度を測定し求めた。な
お比較化合物としては、キモトリプシンの阻害剤として
知られるトシルフェニルアラニンクロロメチルケトン（
比較化合物１）を用いた。
結果は第１表の通りである。なお、表中の被検化合物番
号は実施例番号で示した。
号は実施例番号で示した。
第 １ 表
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１
１−イソプロピル−４−（（４−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）フェニル〕カルバ
モイルメチル〕ピペラジン・２塩酸塩：１） １−イ
ンプロビルピペラジン７ｙ−、クロル酢酸エチル６．２
１及びトリエチルアミン９．２１Ｒ１の工タノール１０
０ｄ溶液を４時間加熱還流する。減圧濃縮後、酢酸エチ
ルを加え不溶物を戸去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出液；クロロホルム−メタノール（２
０：１））Ｋてｌｌｆ製すると、薄茶色油状物として、
１−エトキシカルボニルメチル−４−イソプロピルピペ
ラジン７．４２が得られる。
トラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）フェニル〕カルバ
モイルメチル〕ピペラジン・２塩酸塩：１） １−イ
ンプロビルピペラジン７ｙ−、クロル酢酸エチル６．２
１及びトリエチルアミン９．２１Ｒ１の工タノール１０
０ｄ溶液を４時間加熱還流する。減圧濃縮後、酢酸エチ
ルを加え不溶物を戸去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出液；クロロホルム−メタノール（２
０：１））Ｋてｌｌｆ製すると、薄茶色油状物として、
１−エトキシカルボニルメチル−４−イソプロピルピペ
ラジン７．４２が得られる。
これをエタノール７５ｍＪ、水３．５ ｍｌに溶解し、
水酸化ナトリウム１．６ｇ−を加え、−夜攪拌する。
水酸化ナトリウム１．６ｇ−を加え、−夜攪拌する。
次いで塩酸を加え中和し、不溶物を枦去後、減圧濃縮し
て得られる油状物をクロロホルムに溶解する。乾燥後、
溶媒を留去すると薄茶色粉末として、１−ヒドロキシカ
ルボニルメチル−４−イソプロピルピペラジン４．７６
Ｐが得られる。
て得られる油状物をクロロホルムに溶解する。乾燥後、
溶媒を留去すると薄茶色粉末として、１−ヒドロキシカ
ルボニルメチル−４−イソプロピルピペラジン４．７６
Ｐが得られる。
得られた化合物５５９ｒｖ、ｐ−アミノフェノールｌ
Ｏ９ｒｄ９及び４−ジメチルアミノピリジン３６ダのク
ロロホルム６Ｉｎｌ溶液に、ジシクロへキシルカルボジ
イミド６１９ダを加え、室温で２時間攪拌する。減圧濃
縮後、酢酸エチルｔｏａＪを刃口え、不溶物を戸去した
後、ＩＮ−塩酸１０ＷＬｌにて抽出する。炭酸水素ナト
リウムで中和後、クロロホルム２０ｍで抽出する。次い
でクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒
を留去すると、淡黄色油状物４１０ダが得られる。これ
をメタノール３！ＩＬｌに溶解しアンモニア水１．５−
を加え一夜攪拌した後減圧濃縮すると、黄色油状物とし
て１−（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイルメチル
−１−イソプロピルピペラジン２５５〜が得られる。
Ｏ９ｒｄ９及び４−ジメチルアミノピリジン３６ダのク
ロロホルム６Ｉｎｌ溶液に、ジシクロへキシルカルボジ
イミド６１９ダを加え、室温で２時間攪拌する。減圧濃
縮後、酢酸エチルｔｏａＪを刃口え、不溶物を戸去した
後、ＩＮ−塩酸１０ＷＬｌにて抽出する。炭酸水素ナト
リウムで中和後、クロロホルム２０ｍで抽出する。次い
でクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒
を留去すると、淡黄色油状物４１０ダが得られる。これ
をメタノール３！ＩＬｌに溶解しアンモニア水１．５−
を加え一夜攪拌した後減圧濃縮すると、黄色油状物とし
て１−（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイルメチル
−１−イソプロピルピペラジン２５５〜が得られる。
１１）ｉられた１−（４−ヒドロキシフェニル）カルバ
モイルメチル−４−イソプロピルピペラジン６８４ダ、
１．２．３．４−ナト２ヒドロー１−ナフチルカルボン
酸６５０■及びジメチルアミノピリジン４５９の酢酸エ
チル１０ＷＬｌ溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド７７０■を加え、室温で２時間攪拌する。不溶物をヂ
去し、ＩＮ−塩酸１０ｄにて抽出し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和する。
モイルメチル−４−イソプロピルピペラジン６８４ダ、
１．２．３．４−ナト２ヒドロー１−ナフチルカルボン
酸６５０■及びジメチルアミノピリジン４５９の酢酸エ
チル１０ＷＬｌ溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド７７０■を加え、室温で２時間攪拌する。不溶物をヂ
去し、ＩＮ−塩酸１０ｄにて抽出し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和する。
水洗乾燥後、減圧濃縮すると淡黄色油状物が得られる。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：
クロロホルム−メタノール（２０：１）〕にて精製後、
エタノール２Ｑａｇに溶解し塩酸を加えると、融点２３
５〜２４０℃（分解）の無色結晶として、１−イソプロ
ピル−４−（（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフトイルオキシ）フェニル〕カルバモイルメチル
〕ヒベラジン・２塩酸塩６８４ダ（収率５４．６％）が
得られる。
クロロホルム−メタノール（２０：１）〕にて精製後、
エタノール２Ｑａｇに溶解し塩酸を加えると、融点２３
５〜２４０℃（分解）の無色結晶として、１−イソプロ
ピル−４−（（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフトイルオキシ）フェニル〕カルバモイルメチル
〕ヒベラジン・２塩酸塩６８４ダ（収率５４．６％）が
得られる。
実施例２〜７
実施例１と同様に処理して第２表の化合物を得た。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） （式中、 Ａ： 単結合、低級アルキレン基、ビニレン基又はイミ
ノ基 Ｂ： 単結合、低級アルキレン基、−Ｎｉ（−低級アル
キレン基又は残基−０ＣＨ２ＣＯ−Ｒ：低級アルキル基 を示す。但し、ＡとＢは同時に単結合を示すことはなく
、またＡが低級アルキレン基、Ｂが単結合でＲがメチル
基の場合を除（） で表わされるテトラヒドロナフチルカルボン酸フェニル
エステル誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58098713A JPS59222484A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体 |
| ES532778A ES532778A0 (es) | 1983-06-02 | 1984-05-24 | Proceso para producir un derivado de tetrahidronaftilcarboxilato de fenilo |
| CA000455247A CA1233467A (en) | 1983-06-02 | 1984-05-28 | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives |
| EP84303644A EP0128007A3 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives |
| US06/787,714 US4620005A (en) | 1983-06-02 | 1985-10-17 | 1-isopropyl-4[(4-tetrahydro-1-naphthoyloxy phenyl)(alkylene)-carbonyl(oxymethlcarbonyl)]piperazines having chymotrypsin-inhibitory activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58098713A JPS59222484A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59222484A true JPS59222484A (ja) | 1984-12-14 |
Family
ID=14227151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58098713A Pending JPS59222484A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4620005A (ja) |
| EP (1) | EP0128007A3 (ja) |
| JP (1) | JPS59222484A (ja) |
| CA (1) | CA1233467A (ja) |
| ES (1) | ES532778A0 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| CO5300399A1 (es) | 2000-02-25 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US7005439B2 (en) | 2000-06-20 | 2006-02-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| GB0104050D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR035230A1 (es) | 2001-03-19 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos |
| GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0101038D0 (sv) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0103818D0 (sv) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0301369D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| RU2491075C2 (ru) | 2006-12-22 | 2013-08-27 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения расстройств пищевода |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| AU2014207680B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-09-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846430A (en) * | 1968-01-12 | 1974-11-05 | Bruneau & Cie Lab | 1-(2-methoxy-phenyl)-4-{8 2-(4-fluoro-benzamido)-ethyl{9 -piperazine |
| JPS56158737A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-07 | Kowa Co | Phenyl ester |
| JPS57203060A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Kowa Co | Piperazine derivative |
| JPS595115A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Kowa Co | 糖尿病治療用薬剤 |
| EP0071433A1 (en) * | 1981-07-28 | 1983-02-09 | Kowa Company, Ltd. | Medicine for the treatment of diabetes |
| JPS5838243A (ja) * | 1982-06-24 | 1983-03-05 | Kowa Co | フエニルエステル類 |
| JPS58225080A (ja) * | 1982-06-25 | 1983-12-27 | Kowa Co | ベンゾイルピペラジン誘導体 |
| AU545463B2 (en) * | 1982-06-25 | 1985-07-18 | Kowa Co. Ltd. | Benzoyl piperacine esters |
| JPS58225079A (ja) * | 1982-06-25 | 1983-12-27 | Kowa Co | ベンゾイルピペラジン類 |
-
1983
- 1983-06-02 JP JP58098713A patent/JPS59222484A/ja active Pending
-
1984
- 1984-05-24 ES ES532778A patent/ES532778A0/es active Granted
- 1984-05-28 CA CA000455247A patent/CA1233467A/en not_active Expired
- 1984-05-31 EP EP84303644A patent/EP0128007A3/en not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-10-17 US US06/787,714 patent/US4620005A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0128007A3 (en) | 1987-12-02 |
| US4620005A (en) | 1986-10-28 |
| EP0128007A2 (en) | 1984-12-12 |
| ES8507132A1 (es) | 1985-09-01 |
| CA1233467A (en) | 1988-03-01 |
| ES532778A0 (es) | 1985-09-01 |
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