JPS595115A - 糖尿病治療用薬剤 - Google Patents

糖尿病治療用薬剤

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JPS595115A
JPS595115A JP57113339A JP11333982A JPS595115A JP S595115 A JPS595115 A JP S595115A JP 57113339 A JP57113339 A JP 57113339A JP 11333982 A JP11333982 A JP 11333982A JP S595115 A JPS595115 A JP S595115A
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服部 英三
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Koichiro Watanabe
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な糖尿病治療用薬剤、史に詳細には、イン
シュリンと合成フェニルエステル系キモトリゾシンイン
ヒビターとを含有する糖尿病治療用薬剤に関する。
インシュリンは糖尿病治療薬として、臨床において広く
使用されているものである。しかし、インシュリンはポ
リペブタイドであるため、経口投与すると、消化液中の
各種蛋白分解酵素によって不活性化され、その治療効果
が奏されない。従つて、従来、インシュリンは皮下、静
脈内あるいは肋肉内注射によってのみ投与されていた。
。 しかしながら、注射による投与は、専門家によらなけれ
ばならないと共に、当該治療には長期間投与を必要とす
るため、患者に与える肉体的、精神的苦痛が大きい等の
欠点があった。
近年、インシュリンを注射以外の方法で投与するための
研究が行われており、トリジシンインヒビターを配合し
て腸管から吸収させるよ6にした坐剤(特開昭53−1
5412号)、界面活性剤を配合して腸管吸収を促進さ
せたもの(特開昭53−107408号)等が報告され
ているが、これらは充分に一足できるものではなく、未
だ実用化されるにいたっていない。
そこで、本発明者は、インシュリンを注射以外の投与方
法、例えば経口、直腸投与によって腸管から吸収させ、
血糖低下作用を発現させることのできる製剤を提供すべ
く、揮々研究を行った結果、インシュリンを、キモトリ
プシンを特異的に阻害する物質と共に投与すれば、従来
報告されている天然あるいは合成トリジシンインヒビタ
ーと併用したものに比較し、腸管からの吸収が極めて良
好で、優れた血糖低下作用を示すこきを見出し、本発明
を完成した0 従って、本発明は、インシュリンと次の一般式(1) 式中、 R:水素原子又は低級アルコキシ基、 −R/ :低級アルキル基、シクロアルキル基、ペンシ
ル基、モルホリノカルボニルメチル基、ピペラジノ゛カ
ルボニルメチル基、ピペラジノエチル基、アルキルアミ
ノカリボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を示す、 但し、Rが水素原子でR′がメチル基である場合を除く で表わされる合成フェニルエステル系のキモトリジシン
インヒビター又はその酸付加塩(以下「キモトリジシン
インヒビター」と称する)゛とを含崩1−る、腸實内で
のインシュリンの失活を防止し、効果的に腸管から吸収
せしめることのできる糖尿病治療用薬剤を提供するもの
である。
本つ6明で使用するインシュリンとしては、特にその由
来は限定されず、腸管より吸収され廂糖低下作用を示す
ものはいづれも使用でき、たとえば、ウシ、ブタ、クジ
ラ等に由来するもの、あるいは辿伝子操作によりインシ
ュリン賄生能を取得した倣生物、I州側等により産生さ
れたインシュリン、合成インシュリン等が確げられる。
また、本光明て用いる式(1)のキモトリジシンインヒ
ビターは〃「鋭化合物であり、その製造方法及びキモト
リジシン阻害活性は、昭和57年6月25日及び昭和5
7年6月25日付析出の特許出鮪明糺1沓に記載の如く
であるが、これらのうち、代表的なWta方法を示せば
次の通りである。
00H (式中、R,R’は前記した意味を有する)すなわち、
本発明で使用するキモトリジシンインヒビターは、常法
に従い、式(1)で表わさ、17.るテトラヒドロナフ
チルカルボン酸類と(1)式で表わされる4−置換フェ
ノール類をエステル化剖゛シめることにより容易に製造
される。
無水物、混合酸無水物、活性エステル、アジド等に(−
)式の化合物を反応させる方法、活性アミド法、酸化還
元法、あるいは(n)及び(■)式σ)化合物をジシク
ロへキシルカルボシイミド等の脱水剤の存在下に反応さ
せる方法等により有利におこなわれる。
叙上のキモトリプシンインヒビターは、いずれもび性の
極めて低い化合物であり、例えばその負性毒性4in、
 (LD+5o l1tl )は、マウスの静脈内投与
において、約300〜400m9/に9である。また、
これら化合物のキモトリプシンインヒビター活性は、そ
の50%阻害濃度で約10−6〜10−8モル#度々極
めて阻害活性の高い化合物である。
次に、本発明の糖尿病治療用薬剤の薬理作用を試験した
結果を示す。
■、各揮キモトリノシンインヒビターとインシュリンの
併用による血糖低下作用: し測に方法A〕 体中180〜210,9の雄性ラット1群5匹をウレタ
ン−フロラロース麻酔下に開腹した。幽門部より2cI
rLの十二指腸内に注射針を通して薬液を投与した。投
与前、投与1時間後に上大静脈より株間し、グルコース
・オキシダーゼ法により血糖値を測定した。薬液は、イ
ンシュリン250単位き、下記キモトリプシンインヒビ
ター20m&、40■を水2mlに溶解又は懸濁させて
調製し、これを投与した。
〔結果〕
結果は、血糖値より下式に従って轡、出した血糖低下率
で示した。この結果は第1表の通りである。
第1表 なお、キモトリプシンインヒビターきしては、次の化合
物を用いた。
1、1− (イソプロピルアミノカルボニルメチル)−
4−[4−(1,2,’ 3.4−テトラヒドロ−1−
ナフトイルオキシ)ベンゾイルコピペラジン・メタンス
ルホン酸塩 2.1−イソプロピル−4−[4−(1,,2,3゜4
−テトラヒドロ−1−ナフトイルオキシ)ベンゾイルコ
ピペラジン・メタンスルホン酸塩6.1−エチル−4−
44−(1,2,5,4−テトラヒドロ−1−ナフトイ
ルオキシ)ベンゾイル〕ビベラゾン・メタンスルポン酸
塩 し測定方法B〕 一夜絶食させたピーグル犬(一群6頭)に薬剤を経口投
与し、投与前、投与後0.5.1.1.5.2.2.5
.6.4.5時間に採血し、血清中のin糖値を測定し
た。血糖値の測定はlの測定方法人同様の方法によった
。薬剤は以下に示す配合比でセ゛ラチン硬カプセルに充
てんし腸溶被膜を1崩したものを使用した。
インシュリン25単位/ ir、gに対し、キモトリプ
シンインヒビターは10JIQ/に41の割合で配合し
た。
し結果〕 この結果を第1図に示す。なお、数値は一群6四の平均
値である。
本実験に用いたキモトリプシンインヒビターは、次の通
りである。
1.1−(インゾロビルアミノカルボニルメチル)−4
−44−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフト
イルオキシ)ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン
酸塩 2.1−(V!ベリジノカルボニルメチル)−4−L4
−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1=ナマトイルオ
キシ)ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン酸塩 6.1−イソゾロビル−4−44−(1,2,3e4−
テトラヒドロ−1−ナフトイルオキシ)ベンゾイルコピ
ペラジン・メタンスルホン酸塩4、1− (ジメチルア
ミノカルボニルメチル)−4−(,4−(1,2,6,
4−テトラヒドロ−1−ナフトイルオキシ)ペン・戸イ
ル〕ピペラジン・メタンスルホン酸塩 L 用竜反応試験: 〔測定方法〕 1、の測定方法Bと同様にしてピーグル犬を用い、血糖
値を測定することによりキモトリプシンインヒビターの
用−一反応を調べた。薬剤7は、インシュリン25単位
/ん9に対し、キモトリプシンインヒビターを5■/k
g、10m9/にgの割合で配合し、これをl、 c/
) ?1lll定方法Bにおけると同様にゼラチン便カ
プセルに充填し、腸溶被膜を施して調製し、これを用い
た。なお、キモトリプシンインヒビターとしては、1−
イソプロピル−4−(4−(1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ナフトイルオキシ)ベンゾイルコピペラジン
・メタンスルホン酸塩を用いた。
〔結果J この結果を832図に示す。
鴇、トリプシンインヒビターとの比較試験:〔測定方法
〕 あらかじめ十二指腸内に薬剤注入用カテーテルを410
え込み、−夜絶食させたウサギ(−85羽)に薬へ11
をカテーテルを通して投与し、投与前及び投与後30分
、90分に採血した。採血した血液中の血糖iM、グル
コース・オキシダーゼ法により測定した。
薬剤は、インシュリン25単位/に51と下記キモトリ
プシンインヒビター20■/l’P31)リプシンイン
ヒビター10,20及び40++v/Kyを投与した。
〔結果〕
この結果を第3図に示す。
キモトリプシンインヒビターとしては、1−エチル−4
−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−す゛7
トイルオキシ)ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホ
ン酸塩を用い、トリプシンインヒビターとしてはロイペ
プチン及びメシル酸ガベキサートを用いた。
以上の結果から明らかな如く、インシュリンとともにキ
モトリプシンインヒビターを投与すれば腸管内において
インシュリンが吸収され、明ら力、・な血糖低下作用が
認められた。そしてこの血糖低下作用は、インシュリン
と公知のトリプシンインヒビタ、−を併用した場合に比
べ5〜10倍優れたものであることが明らかである。
本発明の糖尿病治療用薬剤は、キモトリプシンインヒビ
ターの阻害活性の差により多少の変動はあるか、インシ
ュリン1単位に対しキモトリプシンインヒビターをo、
o o i〜50■のIl+)合で組合せ使用するこさ
が好ましい。当核薬剤の投与方法としては、インシュリ
ンとキモトリプシンインヒビターを腸管内に共存せしめ
つるすべての方法が使用できるが、特に上記成分を配合
もしくはそれぞれ別間に腸溶錠、腸溶カプセル等の腸溶
性経口剤として投与する方法又は坐剤とし投与する方法
か好ましい。
上述の如くして得られた糖尿病治療用薬剤の投与晰は、
患者の血糖値、投与方法等によって適宜増減はあるが、
通常成人1回当り、インシュリンとして20〜5000
単位吉するのが好ましく、特に50〜2000単位の範
囲で使用するのが好ましい。
次に実施例及び参考例を挙げ本発明を説明する。
実施例1 インシュリン400単位にキモトリプシンインヒビター
320即を混和しこれに適当量の結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、タルクを加えたも
のをゼラチンカブセルに充填し、更に、該カプセルに腸
溶皮を施し°Cカプセル剤を製する。
実施例2 インシュリン600単位にキモトリジシンインヒーター
150■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシゾロ
ピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えたも
のを打錠し、1戸にこれに腸溶皮を施して錠剤を製する
実施例6 、インシュリン625単位にキモトリプシンインヒビタ
ー500■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロースを加え顆粒となし、核和粒に腸溶皮を
施して顆粒剤を製する。
実施例4 イ・ンシュリン50単位にキモトリプシンインヒビター
501111jを混和し、これに適当量のライテップゾ
ルH19を加え坐剤を製する。
参考例1 1−メチル−4−[,4−(7−メドキシー1゜2.3
..4−テトラヒドロ−1−ナフトイルオキシ)ベンゾ
イルコピペラジン: 1−メチル−4−(4−ヒドロキシベンゾイル)ピペラ
ジン4.4g及び7−メドキシー1.22.6?4−テ
トラヒドロ−1−ナフチルカルボン酸4.94gのアセ
トニトリル100m1溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.94 gを加え、室温で一夜攪拌する。不治
物を枦去した後、減圧濃縮し、0.5 N−塩酸5’ 
Omgを加え、酢酸エチルにて抗争する。水1−を飽和
重炭酸すI−IJウム溶液にて中和後、酢酸エチルにて
抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去すると粗油状物が
得られる。これをシリカゲル力)ムクロマトグラフイー
(溶出溶媒:クロロホルム−メタノール=30 : 1
 )にて精製すると、油状物7.57.9が得られる。
′ホ法に従って、メタンスルホン酸塩とするさ、融点1
50〜151°Cの淡黄色針状晶6.25’(収率61
.6%)が得られる。
参考例2 1−エトキシカルボニルメチル−4−(4−(1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ナフトイルオキシ)ベンゾ
イル〕ピペラジン: 1−エトキシカルギニルメチル−4−(4−ヒドロキシ
ベンゾイル)ピペ)ジン5.52 g及びトリエチルア
ミン2.83dのエチル酸m50111m−Hに、1,
2,3.4−テトラヒドロ−1−ナフトイルクロライド
3.95 gのエチル酢酸1[]ml溶液を水冷下に滴
下する。室温で4時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、クロロホルムで抽出する。水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、エタノール5(Jrngを加え、常法により
メタンスルホン酸に導くと、融点149〜151.5℃
の無色結晶さして、1−エトキシカルボニルメチル−4
−[4−(1゜2.3.4−テトラヒrロー1−ナフト
イルオキシ)ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン
酸塩8.0.9(収率87.1%)が得られる。
元素分析11tr ’ C26H3ON205・C)1
3803HとしてCHN 計]311iM(%)      59.33    
 6.27     51.12測定1−(ゾら)  
  59.35   6.29   5.06参考例6
〜16 参考例1又は2と同様に処理し゛C次表に示す化合物を
得た。
以下余白
【図面の簡単な説明】
第1図は、本発明薬剤を投与したときの血糖値の低下を
示す図面である。 第2図は、本発明薬剤屹おいて、キモトリジシンインヒ
ビター濃度を変化させた場合の血糖値の低下を示す図面
である。 第6図は、インシュリン及びインシュリンと各積比合物
を組み合せ投与した場合の抑糖値のイ氏下を示す図面で
ある。 以上 出願人興和株式会社 第1図 出願人 興 オロ 株 式 会 社 手続補正書(自発) 昭和57年 7日126日 特許庁長官 若杉和夫 殿 1 事件の表示 昭和57年 特  許 願第113319号2、 発明
の名称 糖尿病治療用薬剤 3 補正をする者 事件との関係   出願人 住 所 愛知県名古屋市中区錦3丁目6番29号名称興
和株式会社 代表者三輪隆康 4、代理人 6、補正の対象 図   面 7、補正の内容 (1)  別添の通り、mi図及び#2図を訂正する。 第1図 % 0      ]      2     3    
 4     5  hr第2図 %

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)  インシュリンと次の一般式(1)、式中、 R:水素環子又は低級アルコキシ基、 R’ : 低Mアルキル基、シクロアルキル基、ペンシ
    ル基、モルホリノカルボニルメチル基、ビペラゾノ力ル
    ポニルメチル基、ピベラゾノエチル基、カルバモイルア
    ルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、アル
    コキシカルボニルアルキル基を示す、 但し、Rが水素原子でR′がメチル基である場合を除く
    。 で表わされる合成フェニルエステル糸キモトリゾシンイ
    ンヒビター又はその酸付加塩、t−を含有する糖尿側治
    療用薬剤。
  2. (2)インシュリン1単位に対し、(I)式で表わされ
    る合成フェニルエステル系キモトリプシンインヒビター
    又はその酸付加塩を0.1〜1omyの比率で含有する
    特許請求の範l第1幅記載の糖尿病治療用薬剤。
  3. (3)経口投与形態又は直腸投与形帽である特許請求の
    範囲第1項記載の糖尿病治療用薬剤。
JP57113339A 1981-07-28 1982-06-30 糖尿病治療用薬剤 Granted JPS595115A (ja)

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