JPS595115A - 糖尿病治療用薬剤 - Google Patents
糖尿病治療用薬剤Info
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- JPS595115A JPS595115A JP57113339A JP11333982A JPS595115A JP S595115 A JPS595115 A JP S595115A JP 57113339 A JP57113339 A JP 57113339A JP 11333982 A JP11333982 A JP 11333982A JP S595115 A JPS595115 A JP S595115A
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- Japan
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- insulin
- drug
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な糖尿病治療用薬剤、史に詳細には、イン
シュリンと合成フェニルエステル系キモトリゾシンイン
ヒビターとを含有する糖尿病治療用薬剤に関する。
シュリンと合成フェニルエステル系キモトリゾシンイン
ヒビターとを含有する糖尿病治療用薬剤に関する。
インシュリンは糖尿病治療薬として、臨床において広く
使用されているものである。しかし、インシュリンはポ
リペブタイドであるため、経口投与すると、消化液中の
各種蛋白分解酵素によって不活性化され、その治療効果
が奏されない。従つて、従来、インシュリンは皮下、静
脈内あるいは肋肉内注射によってのみ投与されていた。
使用されているものである。しかし、インシュリンはポ
リペブタイドであるため、経口投与すると、消化液中の
各種蛋白分解酵素によって不活性化され、その治療効果
が奏されない。従つて、従来、インシュリンは皮下、静
脈内あるいは肋肉内注射によってのみ投与されていた。
。
しかしながら、注射による投与は、専門家によらなけれ
ばならないと共に、当該治療には長期間投与を必要とす
るため、患者に与える肉体的、精神的苦痛が大きい等の
欠点があった。
ばならないと共に、当該治療には長期間投与を必要とす
るため、患者に与える肉体的、精神的苦痛が大きい等の
欠点があった。
近年、インシュリンを注射以外の方法で投与するための
研究が行われており、トリジシンインヒビターを配合し
て腸管から吸収させるよ６にした坐剤（特開昭５３−１
５４１２号）、界面活性剤を配合して腸管吸収を促進さ
せたもの（特開昭５３−１０７４０８号）等が報告され
ているが、これらは充分に一足できるものではなく、未
だ実用化されるにいたっていない。
研究が行われており、トリジシンインヒビターを配合し
て腸管から吸収させるよ６にした坐剤（特開昭５３−１
５４１２号）、界面活性剤を配合して腸管吸収を促進さ
せたもの（特開昭５３−１０７４０８号）等が報告され
ているが、これらは充分に一足できるものではなく、未
だ実用化されるにいたっていない。
そこで、本発明者は、インシュリンを注射以外の投与方
法、例えば経口、直腸投与によって腸管から吸収させ、
血糖低下作用を発現させることのできる製剤を提供すべ
く、揮々研究を行った結果、インシュリンを、キモトリ
プシンを特異的に阻害する物質と共に投与すれば、従来
報告されている天然あるいは合成トリジシンインヒビタ
ーと併用したものに比較し、腸管からの吸収が極めて良
好で、優れた血糖低下作用を示すこきを見出し、本発明
を完成した０ 従って、本発明は、インシュリンと次の一般式（１） 式中、 Ｒ：水素原子又は低級アルコキシ基、 −Ｒ／ ：低級アルキル基、シクロアルキル基、ペンシ
ル基、モルホリノカルボニルメチル基、ピペラジノ゛カ
ルボニルメチル基、ピペラジノエチル基、アルキルアミ
ノカリボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を示す、 但し、Ｒが水素原子でＲ′がメチル基である場合を除く で表わされる合成フェニルエステル系のキモトリジシン
インヒビター又はその酸付加塩（以下「キモトリジシン
インヒビター」と称する）゛とを含崩１−る、腸實内で
のインシュリンの失活を防止し、効果的に腸管から吸収
せしめることのできる糖尿病治療用薬剤を提供するもの
である。
法、例えば経口、直腸投与によって腸管から吸収させ、
血糖低下作用を発現させることのできる製剤を提供すべ
く、揮々研究を行った結果、インシュリンを、キモトリ
プシンを特異的に阻害する物質と共に投与すれば、従来
報告されている天然あるいは合成トリジシンインヒビタ
ーと併用したものに比較し、腸管からの吸収が極めて良
好で、優れた血糖低下作用を示すこきを見出し、本発明
を完成した０ 従って、本発明は、インシュリンと次の一般式（１） 式中、 Ｒ：水素原子又は低級アルコキシ基、 −Ｒ／ ：低級アルキル基、シクロアルキル基、ペンシ
ル基、モルホリノカルボニルメチル基、ピペラジノ゛カ
ルボニルメチル基、ピペラジノエチル基、アルキルアミ
ノカリボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を示す、 但し、Ｒが水素原子でＲ′がメチル基である場合を除く で表わされる合成フェニルエステル系のキモトリジシン
インヒビター又はその酸付加塩（以下「キモトリジシン
インヒビター」と称する）゛とを含崩１−る、腸實内で
のインシュリンの失活を防止し、効果的に腸管から吸収
せしめることのできる糖尿病治療用薬剤を提供するもの
である。
本つ６明で使用するインシュリンとしては、特にその由
来は限定されず、腸管より吸収され廂糖低下作用を示す
ものはいづれも使用でき、たとえば、ウシ、ブタ、クジ
ラ等に由来するもの、あるいは辿伝子操作によりインシ
ュリン賄生能を取得した倣生物、Ｉ州側等により産生さ
れたインシュリン、合成インシュリン等が確げられる。
来は限定されず、腸管より吸収され廂糖低下作用を示す
ものはいづれも使用でき、たとえば、ウシ、ブタ、クジ
ラ等に由来するもの、あるいは辿伝子操作によりインシ
ュリン賄生能を取得した倣生物、Ｉ州側等により産生さ
れたインシュリン、合成インシュリン等が確げられる。
また、本光明て用いる式（１）のキモトリジシンインヒ
ビターは〃「鋭化合物であり、その製造方法及びキモト
リジシン阻害活性は、昭和５７年６月２５日及び昭和５
７年６月２５日付析出の特許出鮪明糺１沓に記載の如く
であるが、これらのうち、代表的なＷｔａ方法を示せば
次の通りである。
ビターは〃「鋭化合物であり、その製造方法及びキモト
リジシン阻害活性は、昭和５７年６月２５日及び昭和５
７年６月２５日付析出の特許出鮪明糺１沓に記載の如く
であるが、これらのうち、代表的なＷｔａ方法を示せば
次の通りである。
００Ｈ
（式中、Ｒ，Ｒ’は前記した意味を有する）すなわち、
本発明で使用するキモトリジシンインヒビターは、常法
に従い、式（１）で表わさ、１７．るテトラヒドロナフ
チルカルボン酸類と（１）式で表わされる４−置換フェ
ノール類をエステル化剖゛シめることにより容易に製造
される。
本発明で使用するキモトリジシンインヒビターは、常法
に従い、式（１）で表わさ、１７．るテトラヒドロナフ
チルカルボン酸類と（１）式で表わされる４−置換フェ
ノール類をエステル化剖゛シめることにより容易に製造
される。
無水物、混合酸無水物、活性エステル、アジド等に（−
）式の化合物を反応させる方法、活性アミド法、酸化還
元法、あるいは（ｎ）及び（■）式σ）化合物をジシク
ロへキシルカルボシイミド等の脱水剤の存在下に反応さ
せる方法等により有利におこなわれる。
）式の化合物を反応させる方法、活性アミド法、酸化還
元法、あるいは（ｎ）及び（■）式σ）化合物をジシク
ロへキシルカルボシイミド等の脱水剤の存在下に反応さ
せる方法等により有利におこなわれる。
叙上のキモトリプシンインヒビターは、いずれもび性の
極めて低い化合物であり、例えばその負性毒性４ｉｎ、
（ＬＤ＋５ｏ ｌ１ｔｌ ）は、マウスの静脈内投与
において、約３００〜４００ｍ９／に９である。また、
これら化合物のキモトリプシンインヒビター活性は、そ
の５０％阻害濃度で約１０−６〜１０−８モル＃度々極
めて阻害活性の高い化合物である。
極めて低い化合物であり、例えばその負性毒性４ｉｎ、
（ＬＤ＋５ｏ ｌ１ｔｌ ）は、マウスの静脈内投与
において、約３００〜４００ｍ９／に９である。また、
これら化合物のキモトリプシンインヒビター活性は、そ
の５０％阻害濃度で約１０−６〜１０−８モル＃度々極
めて阻害活性の高い化合物である。
次に、本発明の糖尿病治療用薬剤の薬理作用を試験した
結果を示す。
結果を示す。
■、各揮キモトリノシンインヒビターとインシュリンの
併用による血糖低下作用： し測に方法Ａ〕 体中１８０〜２１０，９の雄性ラット１群５匹をウレタ
ン−フロラロース麻酔下に開腹した。幽門部より２ｃＩ
ｒＬの十二指腸内に注射針を通して薬液を投与した。投
与前、投与１時間後に上大静脈より株間し、グルコース
・オキシダーゼ法により血糖値を測定した。薬液は、イ
ンシュリン２５０単位き、下記キモトリプシンインヒビ
ター２０ｍ＆、４０■を水２ｍｌに溶解又は懸濁させて
調製し、これを投与した。
併用による血糖低下作用： し測に方法Ａ〕 体中１８０〜２１０，９の雄性ラット１群５匹をウレタ
ン−フロラロース麻酔下に開腹した。幽門部より２ｃＩ
ｒＬの十二指腸内に注射針を通して薬液を投与した。投
与前、投与１時間後に上大静脈より株間し、グルコース
・オキシダーゼ法により血糖値を測定した。薬液は、イ
ンシュリン２５０単位き、下記キモトリプシンインヒビ
ター２０ｍ＆、４０■を水２ｍｌに溶解又は懸濁させて
調製し、これを投与した。
結果は、血糖値より下式に従って轡、出した血糖低下率
で示した。この結果は第１表の通りである。
で示した。この結果は第１表の通りである。
第１表
なお、キモトリプシンインヒビターきしては、次の化合
物を用いた。
物を用いた。
１、１− （イソプロピルアミノカルボニルメチル）−
４−［４−（１，２，’ ３．４−テトラヒドロ−１−
ナフトイルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンス
ルホン酸塩 ２．１−イソプロピル−４−［４−（１，，２，３゜４
−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾイルコ
ピペラジン・メタンスルホン酸塩６．１−エチル−４−
４４−（１，２，５，４−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ルオキシ）ベンゾイル〕ビベラゾン・メタンスルポン酸
塩 し測定方法Ｂ〕 一夜絶食させたピーグル犬（一群６頭）に薬剤を経口投
与し、投与前、投与後０．５．１．１．５．２．２．５
．６．４．５時間に採血し、血清中のｉｎ糖値を測定し
た。血糖値の測定はｌの測定方法人同様の方法によった
。薬剤は以下に示す配合比でセ゛ラチン硬カプセルに充
てんし腸溶被膜を１崩したものを使用した。
４−［４−（１，２，’ ３．４−テトラヒドロ−１−
ナフトイルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンス
ルホン酸塩 ２．１−イソプロピル−４−［４−（１，，２，３゜４
−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾイルコ
ピペラジン・メタンスルホン酸塩６．１−エチル−４−
４４−（１，２，５，４−テトラヒドロ−１−ナフトイ
ルオキシ）ベンゾイル〕ビベラゾン・メタンスルポン酸
塩 し測定方法Ｂ〕 一夜絶食させたピーグル犬（一群６頭）に薬剤を経口投
与し、投与前、投与後０．５．１．１．５．２．２．５
．６．４．５時間に採血し、血清中のｉｎ糖値を測定し
た。血糖値の測定はｌの測定方法人同様の方法によった
。薬剤は以下に示す配合比でセ゛ラチン硬カプセルに充
てんし腸溶被膜を１崩したものを使用した。
インシュリン２５単位／ ｉｒ、ｇに対し、キモトリプ
シンインヒビターは１０ＪＩＱ／に４１の割合で配合し
た。
シンインヒビターは１０ＪＩＱ／に４１の割合で配合し
た。
し結果〕
この結果を第１図に示す。なお、数値は一群６四の平均
値である。
値である。
本実験に用いたキモトリプシンインヒビターは、次の通
りである。
りである。
１．１−（インゾロビルアミノカルボニルメチル）−４
−４４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフト
イルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン
酸塩 ２．１−（Ｖ！ベリジノカルボニルメチル）−４−Ｌ４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１＝ナマトイルオ
キシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン酸塩 ６．１−イソゾロビル−４−４４−（１，２，３ｅ４−
テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾイルコピ
ペラジン・メタンスルホン酸塩４、１− （ジメチルア
ミノカルボニルメチル）−４−（，４−（１，２，６，
４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ペン・戸イ
ル〕ピペラジン・メタンスルホン酸塩 Ｌ 用竜反応試験： 〔測定方法〕 １、の測定方法Ｂと同様にしてピーグル犬を用い、血糖
値を測定することによりキモトリプシンインヒビターの
用−一反応を調べた。薬剤７は、インシュリン２５単位
／ん９に対し、キモトリプシンインヒビターを５■／ｋ
ｇ、１０ｍ９／にｇの割合で配合し、これをｌ、 ｃ／
） ？１ｌｌｌ定方法Ｂにおけると同様にゼラチン便カ
プセルに充填し、腸溶被膜を施して調製し、これを用い
た。なお、キモトリプシンインヒビターとしては、１−
イソプロピル−４−（４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾイルコピペラジン
・メタンスルホン酸塩を用いた。
−４４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフト
イルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン
酸塩 ２．１−（Ｖ！ベリジノカルボニルメチル）−４−Ｌ４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１＝ナマトイルオ
キシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン酸塩 ６．１−イソゾロビル−４−４４−（１，２，３ｅ４−
テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾイルコピ
ペラジン・メタンスルホン酸塩４、１− （ジメチルア
ミノカルボニルメチル）−４−（，４−（１，２，６，
４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ペン・戸イ
ル〕ピペラジン・メタンスルホン酸塩 Ｌ 用竜反応試験： 〔測定方法〕 １、の測定方法Ｂと同様にしてピーグル犬を用い、血糖
値を測定することによりキモトリプシンインヒビターの
用−一反応を調べた。薬剤７は、インシュリン２５単位
／ん９に対し、キモトリプシンインヒビターを５■／ｋ
ｇ、１０ｍ９／にｇの割合で配合し、これをｌ、 ｃ／
） ？１ｌｌｌ定方法Ｂにおけると同様にゼラチン便カ
プセルに充填し、腸溶被膜を施して調製し、これを用い
た。なお、キモトリプシンインヒビターとしては、１−
イソプロピル−４−（４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾイルコピペラジン
・メタンスルホン酸塩を用いた。
〔結果Ｊ
この結果を８３２図に示す。
鴇、トリプシンインヒビターとの比較試験：〔測定方法
〕 あらかじめ十二指腸内に薬剤注入用カテーテルを４１０
え込み、−夜絶食させたウサギ（−８５羽）に薬へ１１
をカテーテルを通して投与し、投与前及び投与後３０分
、９０分に採血した。採血した血液中の血糖ｉＭ、グル
コース・オキシダーゼ法により測定した。
〕 あらかじめ十二指腸内に薬剤注入用カテーテルを４１０
え込み、−夜絶食させたウサギ（−８５羽）に薬へ１１
をカテーテルを通して投与し、投与前及び投与後３０分
、９０分に採血した。採血した血液中の血糖ｉＭ、グル
コース・オキシダーゼ法により測定した。
薬剤は、インシュリン２５単位／に５１と下記キモトリ
プシンインヒビター２０■／ｌ’Ｐ３１）リプシンイン
ヒビター１０，２０及び４０＋＋ｖ／Ｋｙを投与した。
プシンインヒビター２０■／ｌ’Ｐ３１）リプシンイン
ヒビター１０，２０及び４０＋＋ｖ／Ｋｙを投与した。
この結果を第３図に示す。
キモトリプシンインヒビターとしては、１−エチル−４
−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−す゛７
トイルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホ
ン酸塩を用い、トリプシンインヒビターとしてはロイペ
プチン及びメシル酸ガベキサートを用いた。
−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−す゛７
トイルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホ
ン酸塩を用い、トリプシンインヒビターとしてはロイペ
プチン及びメシル酸ガベキサートを用いた。
以上の結果から明らかな如く、インシュリンとともにキ
モトリプシンインヒビターを投与すれば腸管内において
インシュリンが吸収され、明ら力、・な血糖低下作用が
認められた。そしてこの血糖低下作用は、インシュリン
と公知のトリプシンインヒビタ、−を併用した場合に比
べ５〜１０倍優れたものであることが明らかである。
モトリプシンインヒビターを投与すれば腸管内において
インシュリンが吸収され、明ら力、・な血糖低下作用が
認められた。そしてこの血糖低下作用は、インシュリン
と公知のトリプシンインヒビタ、−を併用した場合に比
べ５〜１０倍優れたものであることが明らかである。
本発明の糖尿病治療用薬剤は、キモトリプシンインヒビ
ターの阻害活性の差により多少の変動はあるか、インシ
ュリン１単位に対しキモトリプシンインヒビターをｏ、
ｏ ｏ ｉ〜５０■のＩｌ＋）合で組合せ使用するこさ
が好ましい。当核薬剤の投与方法としては、インシュリ
ンとキモトリプシンインヒビターを腸管内に共存せしめ
つるすべての方法が使用できるが、特に上記成分を配合
もしくはそれぞれ別間に腸溶錠、腸溶カプセル等の腸溶
性経口剤として投与する方法又は坐剤とし投与する方法
か好ましい。
ターの阻害活性の差により多少の変動はあるか、インシ
ュリン１単位に対しキモトリプシンインヒビターをｏ、
ｏ ｏ ｉ〜５０■のＩｌ＋）合で組合せ使用するこさ
が好ましい。当核薬剤の投与方法としては、インシュリ
ンとキモトリプシンインヒビターを腸管内に共存せしめ
つるすべての方法が使用できるが、特に上記成分を配合
もしくはそれぞれ別間に腸溶錠、腸溶カプセル等の腸溶
性経口剤として投与する方法又は坐剤とし投与する方法
か好ましい。
上述の如くして得られた糖尿病治療用薬剤の投与晰は、
患者の血糖値、投与方法等によって適宜増減はあるが、
通常成人１回当り、インシュリンとして２０〜５０００
単位吉するのが好ましく、特に５０〜２０００単位の範
囲で使用するのが好ましい。
患者の血糖値、投与方法等によって適宜増減はあるが、
通常成人１回当り、インシュリンとして２０〜５０００
単位吉するのが好ましく、特に５０〜２０００単位の範
囲で使用するのが好ましい。
次に実施例及び参考例を挙げ本発明を説明する。
実施例１
インシュリン４００単位にキモトリプシンインヒビター
３２０即を混和しこれに適当量の結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、タルクを加えたも
のをゼラチンカブセルに充填し、更に、該カプセルに腸
溶皮を施し°Ｃカプセル剤を製する。
３２０即を混和しこれに適当量の結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、タルクを加えたも
のをゼラチンカブセルに充填し、更に、該カプセルに腸
溶皮を施し°Ｃカプセル剤を製する。
実施例２
インシュリン６００単位にキモトリジシンインヒーター
１５０■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシゾロ
ピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えたも
のを打錠し、１戸にこれに腸溶皮を施して錠剤を製する
。
１５０■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシゾロ
ピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを加えたも
のを打錠し、１戸にこれに腸溶皮を施して錠剤を製する
。
実施例６
、インシュリン６２５単位にキモトリプシンインヒビタ
ー５００■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロースを加え顆粒となし、核和粒に腸溶皮を
施して顆粒剤を製する。
ー５００■を混和し、これに適当量の結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロースを加え顆粒となし、核和粒に腸溶皮を
施して顆粒剤を製する。
実施例４
イ・ンシュリン５０単位にキモトリプシンインヒビター
５０１１１１ｊを混和し、これに適当量のライテップゾ
ルＨ１９を加え坐剤を製する。
５０１１１１ｊを混和し、これに適当量のライテップゾ
ルＨ１９を加え坐剤を製する。
参考例１
１−メチル−４−［，４−（７−メドキシー１゜２．３
．．４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾ
イルコピペラジン： １−メチル−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラ
ジン４．４ｇ及び７−メドキシー１．２２．６？４−テ
トラヒドロ−１−ナフチルカルボン酸４．９４ｇのアセ
トニトリル１００ｍ１溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド４．９４ ｇを加え、室温で一夜攪拌する。不治
物を枦去した後、減圧濃縮し、０．５ Ｎ−塩酸５’
Ｏｍｇを加え、酢酸エチルにて抗争する。水１−を飽和
重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液にて中和後、酢酸エチルにて
抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去すると粗油状物が
得られる。これをシリカゲル力）ムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール＝３０ ： １
）にて精製すると、油状物７．５７．９が得られる。
．．４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾ
イルコピペラジン： １−メチル−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラ
ジン４．４ｇ及び７−メドキシー１．２２．６？４−テ
トラヒドロ−１−ナフチルカルボン酸４．９４ｇのアセ
トニトリル１００ｍ１溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド４．９４ ｇを加え、室温で一夜攪拌する。不治
物を枦去した後、減圧濃縮し、０．５ Ｎ−塩酸５’
Ｏｍｇを加え、酢酸エチルにて抗争する。水１−を飽和
重炭酸すＩ−ＩＪウム溶液にて中和後、酢酸エチルにて
抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去すると粗油状物が
得られる。これをシリカゲル力）ムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール＝３０ ： １
）にて精製すると、油状物７．５７．９が得られる。
′ホ法に従って、メタンスルホン酸塩とするさ、融点１
５０〜１５１°Ｃの淡黄色針状晶６．２５’（収率６１
．６％）が得られる。
５０〜１５１°Ｃの淡黄色針状晶６．２５’（収率６１
．６％）が得られる。
参考例２
１−エトキシカルボニルメチル−４−（４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾ
イル〕ピペラジン： １−エトキシカルギニルメチル−４−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピペ）ジン５．５２ ｇ及びトリエチルア
ミン２．８３ｄのエチル酸ｍ５０１１１ｍ−Ｈに、１，
２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイルクロライド
３．９５ ｇのエチル酢酸１［］ｍｌ溶液を水冷下に滴
下する。室温で４時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、クロロホルムで抽出する。水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、エタノール５（Ｊｒｎｇを加え、常法により
メタンスルホン酸に導くと、融点１４９〜１５１．５℃
の無色結晶さして、１−エトキシカルボニルメチル−４
−［４−（１゜２．３．４−テトラヒｒロー１−ナフト
イルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン
酸塩８．０．９（収率８７．１％）が得られる。
３，４−テトラヒドロ−１−ナフトイルオキシ）ベンゾ
イル〕ピペラジン： １−エトキシカルギニルメチル−４−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピペ）ジン５．５２ ｇ及びトリエチルア
ミン２．８３ｄのエチル酸ｍ５０１１１ｍ−Ｈに、１，
２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフトイルクロライド
３．９５ ｇのエチル酢酸１［］ｍｌ溶液を水冷下に滴
下する。室温で４時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、クロロホルムで抽出する。水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、エタノール５（Ｊｒｎｇを加え、常法により
メタンスルホン酸に導くと、融点１４９〜１５１．５℃
の無色結晶さして、１−エトキシカルボニルメチル−４
−［４−（１゜２．３．４−テトラヒｒロー１−ナフト
イルオキシ）ベンゾイルコピペラジン・メタンスルホン
酸塩８．０．９（収率８７．１％）が得られる。
元素分析１１ｔｒ ’ Ｃ２６Ｈ３ＯＮ２０５・Ｃ）１
３８０３ＨとしてＣＨＮ 計］３１１ｉＭ（％） ５９．３３
６．２７ ５１．１２測定１−（ゾら）
５９．３５ ６．２９ ５．０６参考例６
〜１６ 参考例１又は２と同様に処理し゛Ｃ次表に示す化合物を
得た。
３８０３ＨとしてＣＨＮ 計］３１１ｉＭ（％） ５９．３３
６．２７ ５１．１２測定１−（ゾら）
５９．３５ ６．２９ ５．０６参考例６
〜１６ 参考例１又は２と同様に処理し゛Ｃ次表に示す化合物を
得た。
以下余白
第１図は、本発明薬剤を投与したときの血糖値の低下を
示す図面である。 第２図は、本発明薬剤屹おいて、キモトリジシンインヒ
ビター濃度を変化させた場合の血糖値の低下を示す図面
である。 第６図は、インシュリン及びインシュリンと各積比合物
を組み合せ投与した場合の抑糖値のイ氏下を示す図面で
ある。 以上 出願人興和株式会社 第１図 出願人 興 オロ 株 式 会 社 手続補正書（自発） 昭和５７年 ７日１２６日 特許庁長官 若杉和夫 殿 １ 事件の表示 昭和５７年 特 許 願第１１３３１９号２、 発明
の名称 糖尿病治療用薬剤 ３ 補正をする者 事件との関係 出願人 住 所 愛知県名古屋市中区錦３丁目６番２９号名称興
和株式会社 代表者三輪隆康 ４、代理人 ６、補正の対象 図 面 ７、補正の内容 （１） 別添の通り、ｍｉ図及び＃２図を訂正する。 第１図 ％ ０ ］ ２ ３
４ ５ ｈｒ第２図 ％
示す図面である。 第２図は、本発明薬剤屹おいて、キモトリジシンインヒ
ビター濃度を変化させた場合の血糖値の低下を示す図面
である。 第６図は、インシュリン及びインシュリンと各積比合物
を組み合せ投与した場合の抑糖値のイ氏下を示す図面で
ある。 以上 出願人興和株式会社 第１図 出願人 興 オロ 株 式 会 社 手続補正書（自発） 昭和５７年 ７日１２６日 特許庁長官 若杉和夫 殿 １ 事件の表示 昭和５７年 特 許 願第１１３３１９号２、 発明
の名称 糖尿病治療用薬剤 ３ 補正をする者 事件との関係 出願人 住 所 愛知県名古屋市中区錦３丁目６番２９号名称興
和株式会社 代表者三輪隆康 ４、代理人 ６、補正の対象 図 面 ７、補正の内容 （１） 別添の通り、ｍｉ図及び＃２図を訂正する。 第１図 ％ ０ ］ ２ ３
４ ５ ｈｒ第２図 ％
Claims (3)
- （１） インシュリンと次の一般式（１）、式中、 Ｒ：水素環子又は低級アルコキシ基、 Ｒ’ ： 低Ｍアルキル基、シクロアルキル基、ペンシ
ル基、モルホリノカルボニルメチル基、ビペラゾノ力ル
ポニルメチル基、ピベラゾノエチル基、カルバモイルア
ルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基を示す、 但し、Ｒが水素原子でＲ′がメチル基である場合を除く
。 で表わされる合成フェニルエステル糸キモトリゾシンイ
ンヒビター又はその酸付加塩、ｔ−を含有する糖尿側治
療用薬剤。 - （２）インシュリン１単位に対し、（Ｉ）式で表わされ
る合成フェニルエステル系キモトリプシンインヒビター
又はその酸付加塩を０．１〜１ｏｍｙの比率で含有する
特許請求の範ｌ第１幅記載の糖尿病治療用薬剤。 - （３）経口投与形態又は直腸投与形帽である特許請求の
範囲第１項記載の糖尿病治療用薬剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57113339A JPS595115A (ja) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | 糖尿病治療用薬剤 |
| EP82303902A EP0071433A1 (en) | 1981-07-28 | 1982-07-23 | Medicine for the treatment of diabetes |
| CA000408188A CA1174597A (en) | 1981-07-28 | 1982-07-27 | Medicine for the treatment of diabetes |
| DK334282A DK334282A (da) | 1981-07-28 | 1982-07-27 | Medicinsk komposition samt fremgangsmaade og middel til dens fremstilling |
| AU86503/82A AU8650382A (en) | 1981-07-28 | 1982-07-28 | Synthetic phenyl ester chymotrypsin inhibitor to treat diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57113339A JPS595115A (ja) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | 糖尿病治療用薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS595115A true JPS595115A (ja) | 1984-01-12 |
| JPH0231693B2 JPH0231693B2 (ja) | 1990-07-16 |
Family
ID=14609733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57113339A Granted JPS595115A (ja) | 1981-07-28 | 1982-06-30 | 糖尿病治療用薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS595115A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0128007A2 (en) * | 1983-06-02 | 1984-12-12 | Kowa Company, Ltd. | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives |
| EP0218356A1 (en) | 1985-09-02 | 1987-04-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Phenylalanine derivatives and uses thereof |
| JPWO2012169579A1 (ja) * | 2011-06-07 | 2015-02-23 | 味の素株式会社 | ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5315412A (en) * | 1976-07-27 | 1978-02-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Suppository for diabetics |
| JPS55149240A (en) * | 1979-05-09 | 1980-11-20 | Kowa Co | Hydroxybenzoic acid derivative and its acid addition salt |
| JPS56158737A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-07 | Kowa Co | Phenyl ester |
-
1982
- 1982-06-30 JP JP57113339A patent/JPS595115A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5315412A (en) * | 1976-07-27 | 1978-02-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Suppository for diabetics |
| JPS55149240A (en) * | 1979-05-09 | 1980-11-20 | Kowa Co | Hydroxybenzoic acid derivative and its acid addition salt |
| JPS56158737A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-07 | Kowa Co | Phenyl ester |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0128007A2 (en) * | 1983-06-02 | 1984-12-12 | Kowa Company, Ltd. | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives |
| EP0128007A3 (en) * | 1983-06-02 | 1987-12-02 | Kowa Company, Ltd. | Phenyl tetrahydronaphthylcarboxylate derivatives |
| EP0218356A1 (en) | 1985-09-02 | 1987-04-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Phenylalanine derivatives and uses thereof |
| JPWO2012169579A1 (ja) * | 2011-06-07 | 2015-02-23 | 味の素株式会社 | ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体 |
| US9346821B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-05-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Heterocyclic carboxylic acid ester derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0231693B2 (ja) | 1990-07-16 |
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