JPH05506854A - 局部活性眼用チアジアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 局部活性眼用チアノアノールスルホンアミド力ルポニフクアンヒドラーゼ抑＄１ 剤 この発明はカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤（Ｃｔｒ）及びその薬事的に効果 的な塩に有効なチアジアゾール誘導体に関するものである。さらに特に、本発明 の化合物は緑内障の治療と角膜機能の評価に有効なものである。

カルボニックアンヒドラーゼは、眼、膵藏、中央神経系の脈絡叢、腎臓、骨や胃 を含む各種組織中で酸またはアルカリ分泌液を分泌する酵素である。分泌物に媒 介されたカルボニックアンヒドラーゼは、薬物療法の目標であり病理学のホスト である。本発明の化合物は、例えば、ペプノンの潰瘍病（胃潰瘍分泌物の抑制に よる）、高山病、釦りまたは利尿薬として、これらの病理学上、その予防および 治療に有効である。

不適当なカルボニックアンヒドラーゼ分泌物によって特徴付けられるもう１つの 病理学的状態は、例えば骨粗−症のような代謝の骨病である。本発明の化合物は 骨吸収を抑制し、もって代謝の骨障害の治療および予防にを効である。

緑内障は分泌物に媒介された不適当なカルボニックアンヒドラーゼによって引き 起こされるもう１つの病理学状態である。本発明の化合物は緑内障の治療技術や 角膜機能の評価に有効である。

緑青ＮＩ！−いう用語は、高められた眼内圧（ＩＯＦ）によりしばしばｅ機付け られる眼病のグループに関連する。さらにこの増加したＩｏＰは視神経への血液 供給の限定であり、！ｌｌ整を失ったならば、視覚欠損となる。緑内障の薬物療 法治療のほとんどは、自律神経系作用薬または拮抗薬である薬品によ１てなし遂 げられる。そのような療法の目的は房水の流入の減少または流出促進の改良にあ る。

薬の分類上、カルボニックアンヒドラーゼ抑制剤（ＣＡ　Ｉ）は、カルボニック アンヒドラーゼ（ＣＡ）の抑制による房水の流入Ｖ−減らすのに使用されてきて いる。基本的なＣＡｌ７セタゾラミドはＩＯＰを低下することが＋経口投与。

Ｂ、　ＢｅＣｋｅｒ　（べ、カー）、　Ａｍ、Ｊ、Ｏｐｔｈａ１ｍｏ＋、　、　 Ｖｏｌ、３８．　ｐｐ、１６−１７゜１９５４に示されていた。これらと池のＣ ＡＩのような調査結果は、これらの薬のＵ製において希望的調査と臨床行動の混 乱を招いている。ＩＣＡｌは一般にどちらかといえば無毒で、ＣＡｒの経口投与 はＩＯＰを減少させるが、副作用の影響と苦しさは患者のフノプテイアンスに制 限され、故に、臨床効果がある。これらの副作用はぎ病、疲労、食欲不振や感覚 異常を含む。これらの副作用の発生の為に、抑制剤の全身投与、局部投与が試み られてきた。しかしながら、これらの条件下、最もよく効＜ＣＡｒ（試験管内で 定義された）はＩＯＰを低下せしめない。

これは、局部的なＣＡＩの投与のトランス角膜の吸収は、目的とする組織、細毛 上皮中で不適当な薬濃度をもたらすからである。

最近、ＩＯＰの低下に関して、ＨｈＮｃＡｔの調査の結果が一部された。

Ｔ［１，Ｍａｒｅｎ、ａｌ　ａｌ、Ｅｘｐ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、、Ｖｏｌ、３６． ｐｐ、４Ｓ）−４８０（１９８３）　によれば、各種合成がＩＯＦの低下に効果 的な抑制剤をもたらした。そのような１つの試薬である”アミノシラミド”が試 験され、臨床試験（ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ）　、Ｒ，Ａ−Ｌｅｗｉｓ。

ａｔ　ｉｆ、、＾ｒｃｈ　Ｏｐｈｔｈａ１ｍｏ＋、、Ｖｏｌ、＋０４．ｐｐ、８ ４２−８４４゜１９８６に、特に効果的であると示されている。他の方法は、メ タゾルアミドとエト牛／／ラミド、従来の抑制剤、および大きな角膜浸透性を有 する化合物を生成する改良されたそれらを使用するものである。もう１つの試み として、Ｍ、Ｆ、Ｓｕｇｒｕａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｂａｒｍｉｅｏｌ 、　ＥＸ９゜Ｔｈｅｒ、　、マｏ１．２１２．Ｉ）Ｇ１．５３４−５４０　（１ ９８５）　、ｅ、ｇ、　、のプロドラフグの合成、角膜をトラバースするのにエ ステラーゼによって加水分解する目的のエト本ンゾラミドのヒドク亭シ類似物で ある、活性抑制剤を生成するエステルを含むものが使用されているａ　Ｒ，Ｆ、 　Ｗａｎｄ、　ａｔ　ｓｌ、、＾ｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ＾ｎｎｕａｌ 　Ｍａｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ＾ｍｅｒＩｃｘｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　 Ｒｅ＋＋ｅｒｃｈ　ｉｎ　Ｖｉｓｉｏｎ　ａｎｄ　０ｐｂｔｈａｌ＋＋ｏｌｏｇ ｙ、ｏ、１６@８１．１９Ｈに よれば、眼用血圧降下剤として効果的な、ＣＡＩのもう１つの新しいクラスが製 造されている。

投与するものであった。角膜は、細胞層及び支質層を有するため、疎水性と親水 性両方の物性を合わせ持つ＃璧となつている。従って、角膜をうまく浸透させる ためには、 ｌ）それ自身が実貿的に水溶性及び脂質可溶性である薬剤または、 ２）脂質ｉ和性であるが、角膜上皮のエステラーゼ；こよってより親水性となる アクティブ薬剤となるような薬剤前駆物質のいずれかである必要である。

角膜の内皮は、角膜後部面に位置する細胞層であり、脱水された透明な角膜を保 持するように機能する。カルボニックアンヒドラーゼはこの脱水機能の一部を担 い、角膜内皮のＣＡを抑制することによって、一時的な角膜の膨化を引き起こす 。角膜に局所的にＣＡ［を投与し、次いで角膜の厚さを測ることにより、角膜内 皮機能の保全状態を測ることができる。これにより角膜外科医は角膜が十分機能 しているか、あるいは欠陥があるかを区別でき、ドナーの角膜を移植すべきかど うか判断するための助けとすることができる。

本発明は、緑内障の治療及び角膜機能の評価に有用な下記一般式Ｉの構造を有す る新規な化合物及び薬学的に受容可能なその塩に関する。

上記一般式Ｉにおいて、Ｙは、 Ｘは０、Ｓ＋ＮＲｓ、またはＮであるか、もしくは、ＸＹが一組で、 を表わす。

Ｒ１１Ｈあるいは低級アルキルを表わし、Ｒ２はＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５、 Ｒ１５を表わすか、ある（１は、Ｘ力（Ｎｉｌｌ’ある場合には、Ｒ２は近傍の カルボニルとＸとを結合する共有結合を表わす。

Ｒ２が上記共有結合を表わしている場合、以下に示す式のよう１こ、環式構造を 形成する。

Ｒ１５は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ア リール低級アルキルを表わすか、もしくは窒素、硫黄または酸素を含む襦素環で あって、５から２０の環内炭素原子を有するものを表わす。あるいはＸがＮであ る場合には、Ｒ１５は近傍のカルビノール基とＸとを結合する共有結合を表わす 。

Ｒｍ５が上記共有結合を表わしている場合、以下に示す式のように、環式構造を 形Ｍは＝（ＣＨＲ９）−ｃ＋％ＨＣ−Ｃ（ＣＨＲ９）−ａ、−Ｃ）ｔ−ＣＲｓ− １を表わし、Ｚは水素または低級アルキルを表わす。

１ｍＡは脂環式環、芳香族環であるか、もしくは酸素、窒素または硫黄を含む慢 素環や複素環式芳香族環であるａＩＩＩＡは５から１４のＩ内原子を何し、低級 アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボキシル、ＯＨ，カルボ低級 アルコ＋７、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルコキノル、ＳＲ３及びＮＲ ３Ｒ７を含む群より選ばれる少なくとも一つの置喚基によって置換されていても よいし、置換されていなくてもよい。

Ｒ３、Ｒ７、Ｒ６は独立して水素あるいは低級アルキルである。

Ｒ４およびＲ５は独立してＨ１低級アルキル、アリールあるいはアリール低級ア ルキルである。

それぞれのＲ９は同じでも異なっていてもよく、Ｈ１低級アルキル、アリール、 アリール低級アルキル、０Ｒ１０＋５Ｒ１０あるいはＮ　Ｒ１ｏＲ１１である。

ＲｌｏおよびＲ１１は同じでも翼なっていてもよく、Ｈ１低級アルキル、アリー ル、アリール低級アルキル、低級アルカノイル、あるいはアロイルである。

Ｒ１４はＨまたは低級アルキル、もしくは、Ｒ１４とＺとが一組で共有結合を表 わし、ｎは０あるいはｌ を表わす。

好ましい態様としては、Ｒは水素であり、これによって−８Ｏ２Ｎ！（２部分が 形成される。

低級アルキル基は直鎖でも分枝でもよく、単一であるいは他の基と結合した状態 で用いられる場合、！から６の炭素原子を含む。この低級アルキル基はメチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ ル、アミル、へ牛ンル等の基より選ばれる。この低級アルキル基は１から４の炭 素原子を含むものが好ましい。

低級アルケニル基は２から６の炭素原子を含み、直鎖でも分岐でもよい。この低 級アルケニル基はＺ型翼惇体であってもＥｌｆｆｌＸ性体であってもよい。例と して、エチニル、！−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ ル等カ挙げられる。

低級アルキニル基は２から６の炭５１！原子を含み、直鎖でも分岐でもよい。こ の低級アルキニル基にはエチニル、ｌ−プロピニル、２−プロピニル、２−メチ ル−１−プロピニル等の基が含まれる。

アリール基には、単一であるいは他の基と結合した状帖で用いられる場合、芳香 族遊離基が含まれる。この芳香族遊離基は６から１０の環内炭素原子を含み、全 体で最大１５の炭素原子を含んでいる。このアリール基はＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６あ るいはＳＲ４によって置換されていてもよいし、また置換されていなくてもよい 。

アリール基にはフェニル、α−ナフチル、β−ナフチルなどが含まれる。好まし いアリールはフェニルである。

好ましいアリール低級アルキルはアリール基がアルキル基に結合しているもので 、置換基がアルキレン架橋によって主鎖に結合している。このアリール低級アル キルにはベンジル、フェネチル等が含まれる。

脂環式環は５から８の環内炭素原子を含み、全体で最大＋２の炭素原子を含む。

この指環式環は不飽和でもあるいは部分的に飽和していてもよい。すなわち、こ の指環式環は二重結合あるいは三重結合を含んでいてもよい。この指環式環は、 ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ８あるいはＳＲ４で置換されていてもよいし、また置換されて いなくてもよい。好ましい脂環式環は／りａペンチルまたはシクロヘキシルであ る。

複素環は１または２のへテロ原子を含み、単一であるいは他の基と結合した状態 で用いられる。ここで複素環と結合される他の基には複素環式アリールや、飽和 または部分的に不飽和の環状基が含まれる。複素環にはベンゾ複素環が含まれる 。複素環は５から１４の環内原子を含む。複素環式基はＮ、Ｓ、または０より選 ばれるヘテロ原子を１．２あるいは３個含み、少なくとも２つの環内炭素原子を 含み、最大１３の環内炭素原子を含み、全体で最大１８の炭素原子を含む。複素 環は単環で、５または６の環内原子を含むものが好ましい。典型的な例としては 、チェニル、フリル、テトラヒドロフリル、オキサシリル、ベノズオキサジノル 、ピロリル、ビリノル、イミダゾイル、ベンゾチェニル、ピラニル、ピラゾリル 、ピラジニル、インドリル、ピリミジニル、イソキノリル、キノリル、ピペリジ ル、ビリダシナル、インドリニル、モルホリニル等が挙げられる。好ましいヘテ ロ原子はＮ、ＯまたはＳである。複素環としては窒素原子を含む複素環が好まし い。特に好ましい複素環は、イミダゾリル、ビリデル、ピロリル、ピラゾリル、 ビリミヂニル、ピラジニル、ピリミジニル等の窒素原子を含む複素環式芳香族環 である。

ここで定義されるアルカノイル基は２から７の炭素原子を含み、このうちのＩっ はカルヂニル炭素であり、残りはアルキル部である。好ましいアルカ／イルはア セチル、ピバロイルまたはブチリルである。

好マシい７０イルはベンゾイルである。

変数ｎまたはｐが０の場合、その基の位置に相当するところが結合を表わすよう 定義する。一方、ｑが０の場合は、（ＣＩ（Ｒ９）の位置に相当するところがＨ になるよう定義する。

好ましいＲ９置換基はＨ，ＯＨまたは０−Ｒｌｏであり、ここでＲｊＯは低級ア ルカ／イル、ベンゾイルまたは低級アルキルを示す。好ましい低級アルキルはＩ から４の炭素原子を含むもので、好ましいアルカ／イルはアセチル、ブチリルま たはピバロイルである。

好ましいＲ６は水素である。

Ｙが、 であり、ＸｂＣＮＲｓで、Ｒ２がＯＲ４、ＳＲ４またはＮＲ７Ｒ５ｍ’ある場合 、ｐ　Ｉｔ　Ｏが好ましい。

Ｒ２はＯＲ４、ＳＲ４またはＮＲ４Ｒ５であるか、またはここに示したような環 式構造を形成するよう、Ｘと結合する共有結合であるのが好ましい。Ｒ２がＯＲ ４、ＳＲ４またはＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４は炭素原子を２から４含むアルキ ル基で、Ｒ５は水素または炭素原子を２から４含むアルキル基であるのが好まし い。

Ｒ１５は、水素、低級アルキルまたはＮを含む複素環式基であるのが好ましい。

Ｒ１５は水素、炭素原子を１から３含むアルキル及びごこに定義されているよう にＮを含む複素環式芳香族基であるのが持に好、ましい。

好ましいＸ基はＮＲ６またはＮである。Ｒ２が近傍のカルボニルとＸとを結合す る共有結合を表わしている場合、基 は以下の式に示す虐素環を形成する。

上記の式において、Ｍは前記のように定義される。この態様において環式は下に 示すような環式構造に場合されていてもよい。

１１Ａとしては、例えば、置換基を有する芳香族や置換基を有していない芳香族 や、あるいは劃り酸素または硫黄を含む複素環で、Ｍに複合された環内の原子が ５から１４のものが挙げられる。ＢＩＡは単環式でも二環式でもよく、ヘテｃｙ 原子の数は１でも２でもよい。好ましいヘテロ原子は窒素である。環式は環式イ ミドに複合されていてもよく、あるいはスピロ状になっていてもよい。ｎｗｏの とき環Ａはスピロであり、ｎｘｌのとき）ＩＩＡ１１襦合されている。ｎ−１で ＤＩＡが環式構造に複合されているものが好ましい（前記の式ｎｔａ＞。Ｒ１４ とＺは水素であるか、あるいは両方−組で共有結合を表わしている場合が好まし い！！＋様である。

複合された環は、ｌまたはそれ以上の置換基を有していてもよく、置換基として は、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボ亭／ル、０Ｒ１０ ゜ＳＲ４、あるいはＮＲ７１Ｒ５が事げられる。好ましいＷｔ１１基の数は！ま たは２である。

好ましいｇ樟は次式の構造を有する。

上記一般式において、ＫまたＬはそれぞれ独立してＣＨ＋ＮまたはＳであり、ｊ は１から４であり、それぞれのＲ１２は独立して低級水素アルキル、ＯＨ，ＳＨ 。

あるいはＮＲ２であり、Ｒ１４及びＺは前記のように定義される。

同様に、Ｒ１５が近傍のカルビノール基とＸとを結合する共有結合を表わしてい は以下に示す式の構造を有する複素環を形成する。

上記の式において、Ｍは前記のように定義される。このｌ！Ｊ様において、環式 は以下に示すように環式構造に複合されいてもよい。

上記の式において、ｎｓＺ及びＡは前記のように定義される。

前述したように、ジオール状の環式は置換基を有していない芳香族でもよく、あ るいは置換基を育した芳香族でもよい。あるいは、窒素、酸素あるいは硫黄を含 んだ複素環であって、Ｍに複合した環内に５から１４の原子を有するものであっ てもよく、この場合、置換基を有していなくても置換基を育していてもよい。

環式は単環式でも二環式でもよく、またｌあるいは２のへテロ原子を含んでいて もよい。好ましくは、環Ａは単環式で、ピリジルあるいはイミダゾリルである。

ｎは１１すなわち環Ａが環に複合しているものが好ましい。

本発明の好ましい形態は、以下に示す一般式■の構造を育する化合物である。

好ましいＭは（ＣＨＲ９）Ｃ１であり、それぞれのＲ９は同じであっても興なっ ていてもよ（、Ｈ，ＯＨ，あるいは０Ｒ１０などが挙げられる。ここでＲｈｏは 低級アルキルあるいは低級アルカ／イルでよく、好ましいｐの値は２である。最 も好ましいＲ９基はＨまたはＯＨである。

Ｙにカルボニル基が含まれる堝８ｉ％ＭはＨＣ−Ｃ（ＣＨＲｓ）ａｃＨ寓（Ｒｐ と、が好ましい。ｑが０である化合物が特に好ましい。

本発明のもう一つの好ましい形懸は、以下に示す一般式ｍの構造を有する化合物 である。

この形態において、好ましいＸはＮＲ６で、好ましいＭは（ＣＨＲ９）Ｇ＋であ る。

より好ましくは、Ｒ９はＨで、Ｒ２はＯＲ４である。

ここで最も好ましい橿Ｒ４の態様はＨまたはエチルで、Ｒ６はＨで、ｐは０．２ 、または４である。一般式■の構造を有する好ましい化合物を以下に示す。

塩基性のＮを含有する本発明の化合物は、有機酸及び無機酸のいずれとも塩を形 成する。形成された塩は水に対して高い溶解性を有するが、水に対する溶解性が 最も有効に作用するような水性の系への投与を想定した場合、薬学的に受容可能 な駿を用いることが特に重要である。塩基性の窒素を含有する新規化合物の、単 離や精製を行なう際には、薬学的に受容可能でない酸と結合して形成した塩を用 いることも可能である。塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、ベンゼンス ルホン酸、トルエンスルホノ酸、リン酸、酢酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸等 の酸より形成される塩が挙げられる。

本発明の化合物は、分子中に非２４１１％中心があるので立体異性５懸も存在す る。

本発明では、この立体異性体は個別に又は混合物中に又はラセミ混合物としであ ると考えられる。個別の立体異性体は、当該技術分野で知られている標準的な分 割手段もしくは立体特異性合成によって得ることができる。

本発明の化合物または組成物は、例えば経口、局所、静脈内、筋肉内、または皮 下などの選ばれた投与経路に適する種々を５唸で患者に投与することができる。

眼への投与の好ましい経路は角膜への局所投与である。

本発明の化合物または組成物を緑内障の治療に局所的に用いる場合は、化合物を 不活性で、眼を刺激しない、無毒性の通常処方の点眼ヤ希釈剤に担持させること ができる。このような処方は公知であり、一般的には、例えば、「フィンノアン ズ・デスク・リファレンス・フォー・オフタルモロシイ（Ｐｈｙｓｉｃｉｉｎ’ ｓ　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅ＋＋ｅｅ　ｆｏｒ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）　 Ｊ　（オリデル、Ｎ、Ｊ、メヂカルー！＋ｆｆ／ミクス社、１９８２年刊）を参 照することができる。ここには、例えば１１２〜１１４ページに記載されている ものが本明細書に引用されているように、数多くの無菌的な眼科向は点眼用溶液 が報告されている。例えば、防腐剤（後記）と、ヒドク亭／アルキルセルローズ 、例えばヒドロ牛／エチルセルローズ及びヒドロキシブａビルメチルセルローズ のような増粘剤とを含む緩衝溶液中に薬剤を溶解または＠濁させることができる 。

ＡＩ！処方組成物中に存在するカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤の量は、好ま しくは点眼処方組成物の重量に対して約０２５％から約５％までの濃度である。

最も好ましくは、その量は点眼処方組成物の重量に対して約０４５％から約２０ ％ま÷であり、現在までの試験では、高度に有効な組成物は懸濁液または溶液の 重量に対して１％レベルの化合物を使用している。

既に述べたように、希釈液はＰＨ約４０から約８０の範囲内に緩衝された等優性 の点眼基剤であることが好ましく、かつまた少量のしかし有効量の湿潤剤と抗菌 剤を含んでいることが好ましい。好ましいＰＨ範囲は約５０から約７．８までで ある。

普通に用いられる湿潤剤は公知の、そしてこれもまた上記の「フイジンアンズ・ デスク・リファレンス・フォー・オフタルモロシイＪの引用したページに記載さ れているものである。その好適な一例はトウページ（Ｔｗｅｅｎ）　、とりわけ トウページ８０である。抗菌剤も同様に公知であり、この種の組成物に普通に用 ｔ１られている。好ましい抗菌剤は最も好ましいものとしてベンザルコニウムク ロライドを含有しているが、他の、例えばクロロブタ／−ルのようなものも含有 して（する。湿潤剤の量は０．０１重量％から０１０重量％の１ｉｆｆｌが好ま しい。抗菌剤の量は点眼処方組成物の重量に対して約０００４％から約ロー０２ ％までの［９！が好ましい。

本発明の化合物はまた、シールド、ウェハ、挿入具を含む徐放手段または池の、 角膜に埋め込ろまたは直接並１するような手段で投与することもできる。水活性 化合物ハンールド、ウェファ、または挿入具と合体させることができる。ここで 「合体Ｊとは、本化合物がシールド、ウェア１、または挿入具と化学的１こ結合 し得４ｂまたは物理的に導入できることを意味する。

本発明の化合物は、水溶性であるばかりでなく、眼の中へ移行することができる ような脂溶性の因子も育している。そしてそれらの化合物は眼内でカルボニック アンヒドラーゼ抑制剤そのものとして有効に機能し、または引き続く代謝活動に 有効に機能することのできる好適な構造を有している。それら化合物の水溶性は 局所投与の処方を容易にすることに役立ち、脂溶性の特徴は角膜を越えて目標位 置（毛様体）へ向けて効果的に移行することに役立つ。

緑内障の予防−治療の他に例えばｔｆｆｌｌｆｌ症のような、既に述べた他の病 理学的疾患の治療と予防に関しては、この活性化合物は例えば不活性希釈剤また は同様な可食性担体と共に、またはこれを硬質または軟貰のゼラチンカプセルに 内包させて、または錠剤に賦形して、または食餌に直接投入して、経口投与する こともできる。経口治療の投与においては、活性化合物を賦形剤と混合し、また 摂取し得る錠剤、口中錠、トローチ、カプセル、エリキンル、懸濁液、ンロフブ 、ウェファの形態で用いることができる。これらの結成物及び処方は、少なくと も０゜１％の活性化合物を含むべきである。もちろん、この組成物及び調製物の 配合割合は変えることができるから、療法的に有効な組成物中での活性化合物の 量が適切な投与量となるように含有させることが好ましい。本発明に従う組成物 またはｇ製においては、経口投与の単位形態が約５０ないし５００ｍｇの活性化 合物を含むようにすることが好ましい。さらに好ましい形管としては、経口投与 単位が約５０ｍｇから約１００ｍｇの活性化合物を含むものである。

錠剤、トローチ、ビル、カプセルなどはまた、以下の成分を含んでいる。即ち、 トラガカノトガム、アカノア、フー７スターチ、またはゼラチンなどの結合剤、 リン酸二カル／ラムなどの賦形剤、フーノスターチ、ジャガイモでん粉、アルギ ン酸などの崩壊剤、ステアリノ酸フグネノウムなどの滑剤である。また、７１１ Ｍ、乳糖、またはサアカリンなどの甘味剤やペパーミツト、ウィノク−グリーノ 油、またはチェリー香味などの賦香料を加えることもできる。投与単位影響がカ プセルである場合は上記のような添加物に加えて液状の担体を含んでいてもよい 。例えばコーティングその他によ１て、これらの投与単位の物理的な形態を変え るためには種々な他の材料も使用可能である。例えば、錠剤、ビル、またはカプ セルはシェラブク、砂糖または両方でコーティングすることができる。シロ１プ またはエリキンルは、活性化合物、甘味剤としてンｗｌ１Ｍ、防腐剤としてメチ ルプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバのような着色に香剤を含 むことができる。もちろん、どの投与単位形態においても、そのｘｌ製に使用さ れる全ての素材は薬学的に純粋であり使用量の範囲で基本的に無電性でなければ ならない。

それに加えて、ごの活性化合物は徐放製剤及び処方に組み込むこともできる。

本活性化合物は非経口的に投与することもできる。本活性化合物またはその薬学 的に受容し得る塩の溶液は、好ましくはヒドロ半ジプロピルセルローズのような 界面活性剤と混合して水中で好ましくＩＡ！１２することができる。グリセリン 、液状ポリエチレングリコール、及びそれらの混合液中で、及び油中で懸濁液を １ｌｌｌＩすることもできる。通常の貯蔵と使用の条件下では、これらの關剤は 微生物の生育を阻止するために防腐剤が配合される。

注射用法に好適な薬剤形態には、＊ｍの水溶液または懸濁液と、無菌の注射可能 な溶液または懸濁液の現場Ｗ１１ができる無菌粉剤とが含まれる。どの場合にも 製剤はｔｉｔｓされており、容易に注射できる程度に流動性でなければならない 。これらは製剤化及び貯蔵の条件下で安定であることが好ましく、また１ｇ菌や カビのような微生物の汚染活動から保護されていなければならない。この担体と しては、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレン グリコール、及び液状ポリエチレングリコール、など）、それらの適当な混合物 、及び植物油を含む溶媒または分散媒を挙げるこ七ができる。例えばし／チノの ようなコーティング剤を用いて、または懸濁液の場合は必要な粒径を保つことに よって、また界面活性剤の使用によって、元の流動性を維持することができる。

微生物の活動からの防御は、種々な防菌防カビ剤、例えばバラベノ類、クロロブ タノール、フェノール、ノルピノ酸、チメａサール、などによってもたらすこと ができる。

多くの場合、これはまた、例えば砂糖または塩化ナトリウムのような等張剤を倉 んでいることが好ましい。注射用組成物の吸収を遅延するには、組成物中に吸収 遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを配合して用いると 無菌の注射用ｒｆＩ液は、所要量の本活性化合物を必要に応じて上記のような各 種成分と適当な溶媒中で混合し、次いで１１！過滅菌することによって調製でき る。一般に、懸ｍ液は各種無菌的活性成分を、基剤となる分散媒及び上述のよう な各種の要求される成分を含むｓｍ的媒賀と混合して調製することができる。無 菌的注射液を調製するための無菌粉剤の好ましい！Ｉ製方法は真空乾燥または凍 結乾板技術であり、これらの方法によって、前もって調製され滅菌濾過された溶 液から、本活性成分と他の必要な添加成分とを含む粉剤を得ることができる。

以上Ｉ！Ｅ１２１を述べた本チアジアゾール化合物は当業界公知の方法によって 製造することができる。その方法の一例を以下に説明する。

本発明の化合物は既存の合成技術によって製造することができる。

次式（！Ｉ）の本発明の化合物は、 次式の２−アミ／−１，３，４−チアノアノール−５−スルオンアミドと、下記 一般式を有する（ａ）二塩基酸、（ｂ）酸無水物、または（Ｃ）　ノアノルハラ イドとを、 ｌａ）　ｌｂｌ　［ｃ１ ｍ造式１１の化合物をもたらすような好適なイくド生成条件下に反応させて製造 することができる。この系で、Ｒ及びＭは既に定義済みのものであり、ｘｌとｘ ２はハライドであって、間しでも興なりでいてもよい。この反応系で作用するハ ライドクｘ１）は当業界では公知のものである。好ましいｘｌとＸ２は塩素であ る。

構造式１１の化合物は別途に、付加的な過程を用いて製造することもできる。例 えば、まず出発原料として次式（２）で示されるの二環化合物を次のようにして 製造する。即ち、マレイン酸成分、例尤ばマレイン酸、マレイン酸無水物、マレ イン酸無水物の二酸ハライード（ハライードはＦｌＢｒまたは好ましくは（１） と、上記のような２−７！／−１，３，４−チアノアゾール−５−スルホノアミ ドとを、イミド生成条件下に反応させて構造式（２）の化合物を得る。

次いで、上記（２）の化合物を酸化剤、例えば四酸化オスミウム及びアルキルパ ーオ牛サイドと反応させ澹次式で示される化合物（３）を得る。

この化合物はそれ自体活性を有する。化合物（３）は、当ｌｌ界公知のエステル 化方法によって、 （式中、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルである）のアンル誘導体、例えば酸ハラ イドまたは酸無水物と反応させることができる。このような条件下で、化合物３ は次式で示される化合物を生成する。

のアンル化誘導体と反応する場合は、次式で示される化合物となる。

（式中、Ｒ１５とＲ１５は独立に低級アルキルまたは水素である）一般式１１１ を有する本発明の化合物は、既に述べた２−アミ／−１，３，４−チアシア／− ルー５−スルオンアミドと、対応する次式で示される二塩基酸誘導体とを、構造 式１１１の化合物が得られるようなアミド生成条件下に反応させて製造すること ができる。

（式中、Ｑはハライドまたは０Ｒ１２，０１−１であり、Ｍ＋Ｒ２及びＲは既に 定義済みのものであり、Ｒ１２は低級アルキルである）上記の全ての反応におい て、反応は通常は室温近辺、または僅かに加熱して行われるが、０℃から反応媒 体の還流湿度まで使用できる。反応は不活性溶媒、例えばメチレンクロライド、 ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの中で行われる。

ビスカルボニル化合物の還元誘導体は、当業界既存の技術によって、対応する次 式で示されるジカルボニル化合物から生成される。

（式中、Ｘ、　ｈｌｌｌ及びＲは既に定義したものであり、当該技術分野で知ら れている明確な技術によればＲ２はＲ１５となる）特に、還元剤として、例えば Ｌ　Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ，のようなものを用いると、二つのカルボニル基が還元され て、それぞれ下記構造式で示される対応するジオールを生成する。

実施例 ここで、本発明を実施例によって説明する。ただし、本発明の範囲は実施例に限 定されるものではない。上述の一般的で詳細な説明と共に、この実施例は本発明 のさらなる理解をもたらし、本発明の好ましい態様での合成を概説する。

以下の実施例は、本発明の成分の好ましい具体例及び、（ａ）物理化学的性質： （ｂ）　Ｉ［ｌｌ用血圧降下剤きしての化合物の薬理学的評価（Ｃ）化合物の角 膜厚さに及ぼす影響の評価の試験のプロトコルを記している。

この実施例で、製造方法が記載されていない出発物質は市販されている化合物で あり、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ朧１ｃａ ｌ　Ｃｏ、）のような、その分野でよく知られた薬品販売会社から購入できる。

Ａ０合成方法及び物理化学的性質 分類ｎ及び■の化合物の一つの原料は、２−アミ／−１，３，４−チアジアゾー ル−５−スルホンアミドである。これは、アセトアミド−２−アセチルアミ／− １，３，４−チアノアノオン−５−スル士ンアミド（アセタゾールアミド〉の加 水分解で合成される。６００ｍＬメタノール中の０２モルのアセタゾールアミド のスラリーを１２規定の塩酸６０ｍＬで処理する。この混合液を攪拌しながら加 熱し、６時間還流させる。反応の進行は、液体クロマトグラフィーを用いて監視 する。もし、６時間後に反応が完了していないときは、さらに１２規定塩酸を３ ０ｍＬ加え、混合液を２時間還流温度に保持する。その後、メタノールを減圧下 で留去する。０−４℃で水酸化ナトリウムを加えることにより、けん濁液のｐＨ を７まで上げた後、濾過して生成物を回収する。

一般式■で表される化合物は、二官能基性の酸、ｔｓｅゲン化アシアシルたは無 水物と２−７ミノー１．３．４−チアジアゾール−５−スルホンアミドの縮合で 合成される。この８ｉ類のひとつの例はマレイミドの形成である。１００ｍＬ乾 燥テトラヒドロフラン中の２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スル ホンアミドのけん濁液に０．１モルの無水アレイ／＃を加える。その混合液を２ ０時間５０℃に加熱する。その後溶媒を減圧下で留去し、生成物をｐ）Ｉ＝７の 緩衝水溶液（リン酸塩）から再結晶させる。生成したマレイミドは、さらなる合 成、例えば相当するジオールやエポキシドまたは種々のエステルの標１的な方法 を用いての合成に有用である。

一般式■の化合物の合成の実施例は以下の通りである。２−エチル−スフ／ノア ミド−１，３，４−チアジアゾール−５−スルオンアミドを合成するためｌこ、 ２．５ｍＬのピリノンを含む１５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中 の２８ミリモルの２−アミノ−【、３４−チアシア／−ルー５−スルホノアミド ノスラリーを用意し、室温で撹拌しておく。このスラリーに、エチルスフ／ニル クロライドの１０％ジエチルエーテル溶液を３０分にわたって滴下する。その混 合物を１２時間攪拌する。反応を止めるために、ｌｏｍＬの水を加え、有１ｌＩ ＩｌＸ８媒を減圧留去し、結果として生じた混合液を冷却すると生成物が沈澱す る。

以下の実施例は、本発明をさらに説明する。　′これらの実施例において、これ らの化合物を試験する一般的に用いられている方法は以下の通りである。融点（ Ｍ、Ｐ、）は、Ｉｌｉのライツノ中−・ジシーンズ装置を用いて測定した。薬品 濃度の定量分析は、酵素検定法または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） を用いて行った。酵素検定法は、ｌＰｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｌ）Ｔｈｅｒ、、 １３０：２４−２９．１９６０に記載されたマレンの微量法の改良法である。炭 酸／重炭酸バ１ファー、フェノールレッド、精製されたカルボニル化・アンヒド ラーゼ、そして抑制剤を含んでいる反応容積は０．８ｍＬであり、０℃に保たれ 、定常的なバブリングによって二酸化炭素で飽和している。変色する終点までの 時間、即ち酸性化に要する時間を従属変数として監視する。カルボニブクーアン ヒドラーゼ抑制剤は、有効な範囲にわたってその濃度に比例して反応時間を増加 させる。

ＨＰＬＣ分析は、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１ｇ）と傾斜溶離法を用いて行っ た。

２１Ｌ／■１ｎの流速で、最初の可動相組成は９５％のＡ、５％の８であり、こ こでＡはｐＨ−２の５０ミリモルのリン酸バ１ファー、Ｂはメタノールである。

この組成は、１２分間にわたって、Ａ：Ｂが容積比で５：９５という最終組成に 直線的に変化する。

容量係数（ｋ′）は、Ｈ’　−（ｖｅ−Ｖｏ）／Ｖｏという関係式を使って定義 される。ここで、Ｖｅは注目する分析物の溶離容量であり、Ｖｏはカラムの空隙 容量である。フォトダイオード・アレイ・紫外−可視（４ｏＯ−２００ｎｍ）検 知を用いたＨＰＬＣ分析もまた、純度の評価とスペクトル情報の人手に使用した 。

溶解度は、試験化合物のｐＨ禦７４のリン酸バフファー中での飽和溶液を用意し 、その溶液中の化合物濃度を分針することにより決定した。

分配係数（Ｐ　Ｃ）は、（適当な有機溶媒で飽和した）ｐＨ−７，４のリン酸バ フファー、またはバフファーで飽和した有機溶媒（ジエチルエーテルまたはクロ ロホルム）に試験化合物を溶解させることにより決定した。同容量の＊機及び水 （実施例２） （実施例４） （実施例６） Ｏｍｍｏｌのアジピノ酸と５６ｍｍｏ＋のノンクロへ本ンルカルボノイミドをＨ Ｆ中に入れて溶解した。この第２溶液を最初の溶液に１ｏ分以上かけて加えコ加 熱し還流した状態で６時間保持して反応させた。この合成物を４〜１０’にン却 して濾過し、さらに減圧下で溶媒を１去した。メタノールから再結晶（３×）し て固形物を分離した。

溶解度−０，５ｍＭ＋　ＰＣ（エーテル）３．５６、Ｋ１−６０　ｎＭ。

同様に、上述した操作と、適宜な試薬を用いることにより１次に示す各化合宅を 合成することができる： た。

冷 物 Ｂ、プクトフルに　の　の Ｂ、ｌ　での　の 各化合物はコーン油に溶解し、二ニーノーランド　アルピノ　ラビットに皮下注 射した。コーン動物は、コーン油のみ注射し、実験用動物に１１各化合物を２２ ５μｍｏｌ／１ｍｌ注射した。注射した時間は１−０と定めた。注射後の時間ｔ −２０，４５，６０，７５，９０，１１０，１５０及び１８０分ノソレソａｌ： ｔ：１ける眼内圧（＋ｏＰ）をアブラネー７１ンニ二−トノメトリーで測定した 。表Ｉに代表的な実験結果を示す。この表１中に示す数値は、試ＨＩｔ　ｎでの ［ＯＰ（ｍｍｕｇ）平均値であり括弧内はその＊準偏差である。測定値は不対測 定値により５ｔｕａｅｎｔ’ｓ　ｔ−テストを用いて分析した。表中の傘印は、 ｐ＜ｏ、ｏｓでビヒクル処理コントロールと差があると認められたものを示して いる。

表−一り 時間（分） ０　１８．４（１９）　１１１．３（１，０）　１１１４（１ｇｌ　ＩＬＩ（Ｌ 、ｌり２０　１７．５（２，１）　１７．５（１０１１７，０（２，６）　Ｉｇ 、４（２，３）４５　１５．０（２，６）＄　１５．４（２，１）ネ　１２．９ （３，６）牟　ＩＬ９（１，４＋６０　１４．５（１２）＊　ｘｘ、？（１，６ ＞＄　１２．Ｏｆ３．５）＊　１９４（１，４１７５１４，６（５，１）　１２ ．４（１，９３番　−−−−−−−−−１７，７（２，０）９０　１７．８（１ ，７）　１５．１（２，０）参　１３．１（２−６）＊　１９．６（２，７）１ 　１　０　１７．３（２，２＞　１５．０（１，８＞中　１４．６（２，１）希 　２Ｇ、３（１，５）１　５　０　１８．３（１，３１１６，６＜１．８１　１ ４．９（２，８１會　１８．６（１，６）１８０　１５．６（２，２＞−１８， ７（０，９３ｎ＝１０　ｎｘ９　ｎ＝ａ　ｎ＋ａ８ ８、　２　の　め ニューノーランド　ホワイト　ラビットを用い、本発明による化合物における低 ＴＯＰ化能力を評価した。ｒＯＰはウサギに遇したアルコン　二１−モト／メト リック測定によって決定した。各試薬は０９％食塩水又は１％ヒドロキシブａピ ルメチルセルロースゲルに溶解または懸濁させて、一方の百にしみこませた。

反対側の目にはビヒクルのみをしみこませ、コントロールに供した。

最初のスクリー二／グは５−６時間内で１５−３０分毎に測定した結果を用いて 行った。統計的分析は、対をなすデータ（両層）による５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ −テストを用いて実行した。

本発明に係る各化合物にょるＩＯＰ減少の有効性を表２に示す。

最大ｉｉｌｒＭ的　ピーク効果の　持続時間化合物　効果（ｍｍ　Ｈｇ）　時間 （分）　（時間）４Ｕ’ｉ’−に７ミド（Ｌ）　−２，３±１．７　３０　２１ ′七ド０４ゾスクシンー イミタ゛’Ｊ’−１７ミド（１）　−４，０±０．７　６０　９＋工ｆル１Ｎｋ ７ン゛−ルー Ｔミド（ｉｌ　−３，０±０．７　１５　５＋工ｆｋスクノ：＆アブ′−に− アミド　（ｉ）　−２，２±０．８　３０　２工ｆｈＴノ゛本゛イルＴソ゛−シ ー アミド（１１約−１，０３０２ Ｃ３への　の 角膜の後面には内皮細胞の層がある。この内反細胞は角膜を清澄に保持する役割 を果しており、その一部はカルボニブファンヒドラーゼの作用によるものである 。しばしば（例えば、白内障の外科手術によって）それは角膜の能力の機能試験 に有効に用いられる。これら試薬を局部的に塗布した時には、温和な一時的な角 膜の膨張を生じる。これは厚度測定により直ちに評価することができる。

有能な角膜は迅速に通常の厚さに復帰するであろうし、正常でない角Ｉｔ（内皮 の機能を低下させた）では迅速には復帰しないであろう。この内皮機能が低下し た患者は、そのとき即座に、将来不可避な外科手術を必要としない角膜移植の志 願者となる。

上述した好適な実施態様や実施例は本発明の範囲内での具体例である。これら実 施態様と実施例を基にする当該技術分野に属する別の実施態様及び実施例のある ことは明白であろう。それらの別の実施態様と実施例は本発明の意図するものに 含まれる。即ち本発明は添付したクレームによってのみ制約されるものである。

要約 式（１）、または薬事的に許容できるその塩の化合物。ここで、Ｒは水素または 低級アルキル基であり、Ｙは（Ａ′）であり、Ｘは、Ｏ，Ｓ、ＮＲ６またはＮで あり、またはＸとＹが一緒になった（Ｂ′）である。Ｒ２は、ＯＲａ、ＳＲ４゜ またはＮＲ４Ｒ５であり、または、Ｒ２はＸがＮのときに隣接するカルボニル基 とＸが共有結合して式（ＩＩ）で示される環式イミドを生成するものを示す。

Ｒ１５は水素、低級アル牟ル基、低級アルケニル基、低級アル牟ニル基、アリー ル基、アリール低級アルキル基、複素環式又は複素環式低級アルキル基であり、 ここで複素環式基は５〜２０のリング原子を含む複素環式であり、酸素、窒素ま たは硫黄を含むものであり、または、Ｒ１５はＹがＮのときに隣接するカルビノ ールとＸが共有結合して式（Ｉｌｌ）の環式ノオールを生成するもの示す。Ｍは 、（ＣＮＲ９）ｐ、ＨＣ−Ｃ（（：ＮＲ９）ａ、−ＣＨ−ＣＲ９，（Ｃ’　）ま たは（Ｄ９）であり、ＺはＨまたは低級アルキル基、共有結合、ＩＩＡは脂１式 、芳香族環または５〜１４のリング原子を含む慢素環式又は複素環式芳香族環で あり、酸素、窒素または硫黄を含むものであり、または、環式は非！換、または 低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、カルボ牛ンル基、ＯＨ ，カルヂ低級アルコキ７基、ホルミル基、低級アルカ／イル基、ＳＲ３またはＮ Ｒ３Ｒ７からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されたものであ る。Ｒ３、Ｒ７とＲ６は独立して水素または低級アルキル基であり、Ｒ４とＲ５ は独立して、Ｈ１低級アルキル基、アリール基またはアリール低級アルキル基で あり、Ｒ９は各々同一または異なる、Ｈ５低級アルキル基、アリール基、アリー ル低級アルキル基、ｏＲ工０．５Ｒ１ｏ又はＮ　Ｒ１ｏＲ１１であり、Ｒｈｏと Ｒ１ゴは各々同一または異なる、Ｈ１低級アルキル基、アリール基、アリール低 級アルキル基、低級アルカノイル基、マたはアロイル基であり、Ｒ１４はＨ又は 低級アルキル基であり、または、Ｒ１４七Ｚが一緒になって共有結合し、Ｐはθ 〜６、ｑは０〜４、ｎ　ｌ！　Ｏ又はｌである。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式で示される化合物または薬事的に許容できるその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは水素または低級アルキル基であり、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＮＲ６またはＮであり、またはＸとＹが一緒になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 Ｒ２は、ＯＲ４，ＳＲ４、ＮＲ４Ｒ５，Ｒ１５であり、または、Ｒ２はＸがＮの ときに隣接するカルボニル基とｘが共有結合して次式で示さる環式イミドを生成 するものを示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１５は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリー ル基、アリール低級アルキル基、複素環式又は複素環式低級アルキル基であり、 ここで複素環式基は５〜２０のリング原子を含む複素環式基であり、酸素、窒素 または硫黄を含むものであり、または、Ｒ１５はＸがＮのときに隣接するカルボ ニル基とｘが共有結合して次式で示される環式ジオールを生成するものを示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｍは、（ＣＨＲ９）ｐ１ＨＣ＝Ｃ−（ＣＨＲ９）Ｑ１−ＣＨ＝ＣＲ９▲数式、化 学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ＺはＨまたは 低級アルキル基、 環Ａは脂環式、芳香族環または５〜１４のリング原子を含む複素環式又は複素環 式芳香族環であって、酸素、窒素または硫黄を含むものであり、または、環Ａは 非置換、または低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、カルボ キシル基、ＯＨ、カルボ砥級アルコキシ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、 ＳＲ３またはＮＲ３Ｒ７からなる群から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換 きれたものである。 Ｒ３、Ｒ７とＲ６は独立して水素または低級アルキル基であり、Ｒ４とＲ５は独 立して、Ｈ、低級アルキル基、アリール基またはアリール低級アルキル基であり 、 Ｒ９は各々同一または異なる、Ｈ、低級アルキル基、アリール基、アリール低級 アルキル基、ＯＲ１０、ＳＲ１０又はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０とＲ１１は 各々同一または異なる、Ｈ、低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキ ル基、低級アルカノイル基、またはアロイル基であり、Ｒ１４はＨ又は低級アル キル基であり、または、Ｒ１４とｚが一緒になって共有結合し、Ｐは０〜６、ｑ は０〜４、 ｎは０又は１である。 但し、ＲがＨ、ＸがＮＨ、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ２がＯＨであって、Ｍが（ＣＨ２）２でないという条件のときにであ る。 ２．ＸがＮ又はＮＲ６である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ６が水素である請求項１又は２記載の化合物。 ４．Ｍが（ＣＨＲ９）ｐである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５．ｐとｑが独立して０〜４である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ９がＨ又は低級アルキル基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物 。 ７．Ｒが水素である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 ８．Ｍが（ＣＨＲ９）ｐ、ｐが０、ＭはＨ又は低級アルキル基である請求項５記 載の化合物。 ９．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６又はＮであり、Ｒ２が、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ４、Ｒ ５、水素、Ｒ１５であり、または、ＸがＮのときに隣接するカルボニル基とＸが 共有結合して次式で示される環式イミドを生成するものである、請求項１〜７の いずれかに記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １０．Ｒ４が２〜４の炭素原子を含む低級アルキル基で、Ｒ５が水素または２〜 ４の炭素原子を含む低級アルキル基である請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ９がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ又はＯＲ１０であり、Ｒ１０は低級アル カノイル基、ベンゾイル基、低級アルキル基、である請求項９記載の化合物。 １２．ＸがＮであり、Ｒ２が隣接ずるカルボニル基とＸが共有結合して次式で示 される環式イミドを生成するものである、請求項９記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １３．ｐが２又は３もし（はｑが０〜１である請求項１２記載の化合物。 １４．各Ｒ９がＨ又はＯＨ又はＯＲ１０であり、Ｒ１０がアセチル基、ピバロイ ル基、またはブチリル基である請求項１２記載の化合物。 １５．Ｍか、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨＲ９）ｑまたは▲数式、化学式、表等があります ▼ である請求項１２又は１３記載の化合物。 １６．Ｍが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、環Ａが脂環式、芳香族環、もしくは５〜１４のリング原子を含む複素環 式もしくは複素環式芳香族環であって、酸素、窒素または硫黄を含むものであり 、または環Ａが非置換、または低級アルキル基、アリール基、アリール低級アル キル基、カルボシル基、ＯＨ、カルボ低級ルコキシ基、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ７、ホ ルミル基または低級アルカノイル基からなるグループから選択される少なくとも １つの置換基と置換されたものである請求項１２記載の化合物。 １７．環式イミドが次式を有する請求項１６記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ＫとＬは独立してＣＨもしくはＮであり、各Ｒ１２は水素、低級アルキ ル基、ＯＨ、ＮＨ２又はＳＨであり、ｊは０〜４である。 １８．ＫまたはＬの少なくとも１つがＣＨである請求項１７記載の化合物。 １９．環式イミドが次式を有する請求項１６記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１３は低級アルキル基またはＨである。 ２０．Ｒ１３がＨ又はＣＨ３である請求項１９記載の化合物。 ２１．ＸとＮが一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ になり、Ｒ１５が、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル 基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式又は複素環式低級アルキル 基であり、ここで複素環式基は５〜２０のリング原子を含む複素環式基であって 、酸素、窒素、または硫黄を含むものであり、もしくは、Ｒ１５が、ＸがＮのと きに隣接するカルボニル基がＸと共有結合して次式で示される環式ジオールを生 成するものである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、Ｍは、 −（ＣＨＲ９）ｐ，ＨＣ＝Ｃ−（ＣＨＲ９）ｑ，−ＣＨ＝ＣＲ９，▲数式、化学 式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼２２．Ｒ１５が 水素、低級アルキル基または複素素芳香族である請求項２１記載の化合物。 ２３．ｐが２又は３である請求項２１または２２記載の化合物。 ２４．ＸがＮで、Ｒ１５が、隣接するカルビノル基とＸが共有結合して次式を生 成するものである、請求項２１，２２または２３記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２５． （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）▲数式、化学式、表等が あります▼または （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。 ２６．（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）▲数式、化学式、 表等があります▼または（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼または（ｅ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。 ２７． （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｂ）▲数式、化学式、表等が あります▼または（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｄ）▲数式 、化学式、表等があります▼または（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ま たは（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。 ２８．請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の薬事的に効果的な量を含有す る薬事組成物。 ２９．緑内障の治療の為に懸濁液または溶液に調整した請求項２８記載の薬事組 成物。 ３０．哺乳動物の角膜に投与するための、シールド、ウエハ又は挿人物に合体し た請求項２８記載の薬事組成物。 ３１．緑内障または骨粗鬆症の治療用の薬事組成物の調製に使用する請求項１〜 ２７のいずれかに記載の化合物。 ３２．哺乳動物に、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の効果的な量を投 与することを有する、前記哺乳動物の分泌物に媒介した不適当なカルボニックア ンヒドラーゼによって特徴付けられる病学上の疾病の予防の処理方法。