JPS62283964A - ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 ［発Ｉｌｌの分野］ 本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体組成物に関
するものである。

［発ＩＪ１の背景］ 本発明者等は先に下記一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し　Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示すか、あ
るいはＲ１とＲ２とが共同して隣接する窒素原子と共に
環を形成し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又
はアミ７基を示す） で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体が優れた
胃酸分泌抑制作用を示すことから、抗潰瘍剤として有効
であることを見い出した。この化合物１合成法および用
途に関しては、既に特許出願がなされている（特開昭６
１−６０６６０号公報、特願昭６０−６１１９４号、同
６０−６１１９５号出願）。

本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、上記一般
式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体が胃酸分泌抑制作
用のみならず、優れた細胞保護作用を有し、このため胃
腸の細胞保護剤としても有用であることを見出している
。この胃１賜の細胞保護剤の発明については既に特許出
願がなされている（特願昭６０−１７８９５１号）。

またさらに、本発明者らは、上記ベンズイミダゾール誘
導体を有効成分とする薬剤の実用化を検討する段階にお
いて、該ベンズイミダゾール誘導体は保存安定性が充分
でないことを見い出し、この保存安定性の向上を目的と
して検討した。その結果、上記ベンズイミダゾール誘導
体を微細化することにより保存安定性が向上することを
見い出している。この発明については既に特許出願がな
されている（特願昭６１−３８２８６号）。

［発明の目的］ 本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール誘導体組成
物を提供することにある。

本発明の他の目的は、保存安定性が向−ヒしたベンズイ
ミダゾール誘導体組成物を提供することにある。

［発明の構成］ 本発明は１次の一般式（■）： （式中　Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し　３１１２は水素原子又は低級アルキル基を示すか
、あるいはＲ１とＲ２とが共同して隣接する窒素原子と
共に環を形成し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素
原子、ｌ＼ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアミン基を示す）で表わされる生理活性を有す
るベンズイミダゾール誘導体と該ベンズイミダゾール誘
導体に対して５重量％以との塩基性物質とを含むことを
特徴とする安定化されたベンズイミダゾール誘導体組成
物にある。

本発明の一般式ＣＩ）のベンズイミダゾール誘導体は前
述のように既に公知であり、たとえば荊記公聞公報に記
載されている製造法により得ることができる。

一般式ＣＩ）で表わされる代表化合物としては、たとえ
ば下記の化合物があげられる。

化合物１　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）ベンズイミダゾール 化合Ｔｈ２　：　２−　（２−ジエチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾール 化合Ｔｈ３　：　２−　（２−７ミノベンジルスルフイ
ニル）ベンズイミダゾール 化合物４　：　２−　（２−メチルアミノベンジルスル
フィニル）ベンズイミダゾール 化合物５：２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィ
ニル）−５−メトキシベンズイ ミダゾール 化合物６　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）−４−メチルベンズイミ ダゾール 化合物７：２−（２−ジメチルアミノ−６−メチルベン
ジルスルフィニル）ベンズイミ ダゾール 化合物８　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル ルベンズイミダゾール 化合物９　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）−５−メチルベンズイミ ダゾール 化合物１０：５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノベ
ンジルスルフィニル）ベンズイ ミダゾール 化合物１１：５−アミノ−２−（ｚ−ジメチルアミノベ
ンジルスルフィニル ミダゾール 化合物１２：２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシ
ベンジルスルフィニル）ベンズ イミダゾール 化合物１３：２−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベ
ンジルスルフィニル）ベンズイ ミダゾール 化合物１　４　：　２−　（２−ピペリジノベンジルス
ルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物１５：２−［２−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メ
チルアミン）ベンジルスルフィ ニル］ベンズイミダゾール 化合物１６：２−　［２−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ベンジルスルフィニル］ ベンズイミダゾール 本発明において用いるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ｉ）におけるＲ１が、炭素原Ｐｆｉ１〜８の
アル羊ルノ，（のものであることが望ましい　Ｒ２は．
低級アルキル基であることが望ましい　Ｒ２は水素原子
もしくは低級アルコキシ基であることが望ましく、モし
てＲ４は水素原子もしくは低級アルキル基であることが
望ましい。

なお、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては
炭素ｆｉ１〜６のアルキル基およびアルコキシ基を挙げ
ることができる。

本発明の安定化されたベンズイミダゾール誘導体組成物
は，上記一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体に対
して５重針％以上（好ましくは１０重量％以上、さらに
好ましくは１０〜２００重量％以下）の塩基性物質を含
むことを特徴とする．ここで塩基性物質とは、木に溶解
もしくは懸濁した状態でｐＨ７より丑、好ましくは８以
上、を示す物質である と記の塩基性物質としては、アルカリ全屈，アルカリ土
類全屈もしくはアルミニウムからなる群より選ばれる全
屈の水酸化物もしくは無機弱酸との塩が好ましい。

アルカリ全屈、アルカリ土類金属もしくはアルミニラム
からなる群より選ばれる金属の水酸化物の例としては、
水酸化アルミナマグネシウム、水酸化マグネシウム、水
酸化アルミニウム、水酸化ナトリウムの例を挙げること
ができる。

アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアルミニウム
からなる群より選ばれる金属の無機弱酸との塩の例とし
ては、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸マグネシウムなどの）父酸塩；リン酸−水素
カリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸
ナトリウムなどリン酸塩；水酸化アルミニウム・炭酸水
素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム拳炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム共沈物などの水酸化物と炭酸塩
との共沈物を挙げることができる。

なお、本発明の塩基性物質は、アミド類、有機酸（例、
高級脂肪酸）のアルカリ金属、アルカリ土類金属もしく
はアルミニウムの塩などの有機塩基性物質と併用ｌ、て
もよい。

本発明の組成物においては、一般式（Ｉ）のベンズイミ
ダゾール誘導体は粒子状をなし、かつそのｆ均粒径が１
０ミクロン以下であるような微粒子状にて存在すること
が本発明の主目的であるベンズイミダゾール誘導体の保
存安定性の向上を更に助長するために望ましい。

ベンズイミダゾール誘導体の微粒子化は、たとえば、パ
ンミル、アトリションミル、スクリュークラッシャー、
リングローラーミル、ボールミルなどのメカニカルマイ
クロナイザー、ジェットミル、ジェ−／　）パルベライ
ザー、ミクロナイザー、リザクショナイザー噴射式粉砕
機、エアーミルなどの流体エネルギーマイクロナイザー
などの公知の微粒子状粉体製造装置を利用して行なうこ
とができる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体組成物は抗潰瘍剤お
よび細胞保護剤のいずれの用途でも有用であり、経口投
与あるいは非経口投与により、胃酸分泌の防止、過剰の
胃酸分泌を伴う症状の治療、また胃酸によらない胃腸の
炎症疾患の治療あるいは予防に有用である。

前記一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体を有効成分として含有する医薬組成物は、経口あるい
は非経口投与により投与する。

経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、および顆粒剤があげられる。これらの調製には、
通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、昂釈剤
などが用いられる。賦形剤としては、ブドウ糖、白糖、
乳糖、微結晶セルロースなどが、崩壊剤としてはデンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としてはタルク、硬化油などが、結合剤としてはヒ
ドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドンなどが用いられる。なお、上記の各添加剤の用
途の分類は便宜的なものであり、各添加剤の作用を限定
するものではない。

投与量は、通常成人において、有効成分量換算で５００
ｍｇ以下、好ましくは１日約１００ルｇ〜３００ｍｇで
あるが、年令、症状等により増減、することができる。

次に実施例と比較例とを挙げて、本発明をさらに詳しく
説明する。６例で用いた２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールは下記の方法に
より製造したものである。

２−メルカプトベンズイミダゾール４．７３ｇをエタノ
ール１５０ｍｊＬに溶解し、２−ジメチルアミノベンジ
ルクロライド・塩酸塩６．１８ｇを加えて３０分間室温
で攪拌した。析出した結晶を謹取し、この結晶に飽和Ｎ
　ａ　ＨＣ０３溶液を加えてクロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗炸し、ぼう硝で乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−アセトニ
トリルより再結晶して２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルチオ）ベンズイミダゾールを、無色結晶として５．３
９ｇ得た。ｍｐ：１６４℃。

上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール４．８ｇを、クロロホルム４０ｍ文とメタ
ノール５ｍ文の混合液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−ク
ロル過安息香酸（純度７０％）３．８６ｇを少量ずつ加
えた。１０分後反応混合物に飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を
飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で乾燥した。クロロホルム
を減圧留去し、残渣にアセトニトリルを加え、析出した
結晶を濾取して、２．９７ｇの２−　（２−ジメチルア
ミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールを無色
結晶として得た。ｍｐ：１１６℃（分解） ［実施例１〜８］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズ１ミダゾールの無色結晶１．Ｏｋｇを、ジェットミル
ＩＱＯＡＳ（富士産業■製）を用い、５　、５　ｋ　ｇ
　／　ｃゴの気流圧により１ｋｇ／時の導入速度で粉砕
して収率９５％で、２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールの微細結晶（白色結
品性粉末、分解点：１２１−１２７℃、平均粒径：２ｇ
ｍ）を得た。

上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾールの微細結晶に第１表記載の塩基性
物質をｌ：ｌ（玉量比）にて添加混合して得た組成物を
、５０℃、７５％ＲＨの条件にて１６日間保存したのち
、その組成物中に残存している２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの量を測
定することにより、保存安定性を評価した。

なお、残存している２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールの測定は、試料（保
存後の組成物）を約９００　ｍ　ｇ採取し、秤量したの
ち、これにメタノールを加えて振とう抽出しながら正確
に１００ｍ文とし、次いでこの抽出液をメタノールで１
００倍に希釈し、その晶釈液の２０ｈｌを用いてＨＰＬ
Ｃ法に従って定量して行なった。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

［比較例１］ 塩基性物質の添加を省略した以外は実施例１と同様にし
て２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベ
ンズイミダゾールの保存安定性を評価した。

上記の保存安定性の試験結果を第２表に示す。

［比較例２〜９］ 塩基性物質を第２表記載の中性もしくは酸性物質に変え
た以外は実施例１と同様にして２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの保存安
定性を評価した。

Ｅ記の保存安定性の試験結果を第２表に示す。

第１表 添加物質　　　　　残存量（％） 実施例１　　水酸化アルミナ　　　　８８．１マグネシ
ウム 実施例２　　炭酸ナトリウム　　　　９４．７実施例３
　　リン酸水素カルシウム　９５．８実施例４　　水酸
化アルミニウム　　８０．８実施例５　　メタケイ酸ア
ルミン酸　５１．１マグネシウム 実施例６　　無水リン酸カルシウム　９７．４実施例７
　　炭酸マグネシウム　　　７８．９実施例８　　炭酸
水素ナトリウム　　８１．２第２表 添加物質　　　　　残存量（％） 比較例１　　　　−−−　　　　　　　１　、７比較例
２　　硫酸カルシウム　　　　　４．１比較例３　　　
　乳糖　　　　　　　　０．８比較例４　　Ｄ−マンニ
ット　　　　　　０．９比較例５　　Ｗｋ結晶セルロー
ス　　　１０．５比較例６　　コーンスターチ　　　　
　３．０比較例７　　ポリエチレングリコール　１．０
比較例８　　メチルセルロース　　　　１．４比較例９
　　コハク酸　　　　　　　　０．０［実施例９〜１１
］ １ｉ！基性物質として第３表記載の物質を用い、保存安
定性試験の保存期間を３０日に変えた以外は実施例１と
同様にして２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィ
ニル）ベンズイミダゾールの長期保存安定性を評価した
。

上記の長期保存安定性の試験結果を第３表に示す。

第３表 添加物質　　　　　残存量（％） 実施例９　　水酸化アルミナ　　　　５１．６マグネシ
ウム 実施例１０　　水酸化アルミニウム　　３７．３実施例
１１７Ｒ酸マグネシウム　　　５５．０［実施例１２−
１３、比較例１０−１１］実施例１で得た２−（２−ジ
メチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾー
ルの微細結晶を用いて第４表に記載の組成物を製造した
。なお、第４夫中の配合量は重量部を表わす。

第４表 １２　　．１３　　　１０ ベンズイミダ　　　　３０　　３０　　　３０ゾ一ル誘
導体 乳糖　　　　　　　　４７　　３７　　　５７コーンス
ターチ　　　１０　　１０　　　１０水酸化アルミナ　
　　１０　　２０　　　　−マグネシウム ヒドロキシプロ　　　　３　　３　　　３ピルセルロー
ス 第４表の組成物を、５０℃、７５％ＲＨの条件にて保存
して、ベンズイミダゾール誘導体の残存量の経時変化（
５［１保存、１０日保存、２０日保存）を調べた。なお
、参照用として上記２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールの微細結晶単独保存
における残存量の経時変化も同様に調べた（比較例１１
）。

残存り、ている２−（２−ジメチルアミノベンジルスル
フィニル）ベンズイミダゾールの測定は実施例１に記載
の方法により行なった。

上記の保存安定性の試験結果を第５表に示す。

第５表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキ
   ル基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基
   を示し、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示すか
   、あるいはＲ＾１とＲ＾２とが共同して隣接する窒素原
   子と共に口を形成し、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立
   に、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基又はアミノ基を示す）で表わされる生理活性
   を有するベンズイミダゾール誘導体と該ベンズイミダゾ
   ール誘導体に対して５重量％以上の塩基性物質とを含む
   ことを特徴とする安定化されたベンズイミダゾール誘導
   体組成物。 ２、塩基性物質が、アルカリ金属、アルカリ土類金属も
   しくはアルミニウムからなる群より選ばれる金属の水酸
   化物もしくは無機弱酸との塩であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組
   成物。 ３、塩基性物質が、水酸化アルミナマグネシウム、水酸
   化アルミニウム、炭酸マグネシウムのいずれかであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミ
   ダゾール誘導体組成物。 ４、塩基性物質が、ベンズイミダゾール誘導体に対して
   １０重量％以上含まれていることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組成物。 ５、塩基性物質が、ベンズイミダゾール誘導体に対して
   １０〜２００重量％の範囲の量にて含まれていることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾ
   ール誘導体組成物。 ６、組成物中のベンズイミダゾール誘導体が粒子状をな
   し、かつその平均粒径が１０ミクロン以下であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾ
   ール誘導体組成物。 ７、ベンズイミダゾール誘導体の一般式（ I ）におけ
   るＲ＾１が炭素原子数１〜８のアルキル基であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾ
   ール誘導体組成物。 ８、ベンズイミダゾール誘導体の一般式（ I ）におけ
   るＲ＾２が低級アルキル基であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組成
   物。 ９、ベンズイミダゾール誘導体の一般式（ I ）におけ
   るＲ＾３が水素原子もしくは低級アルコキシ基であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミ
   ダゾール誘導体組成物。 １０、ベンズイミダゾール誘導体の一般式 （ I ）におけるＲ＾４が水素原子もしくは低級アルキ
   ル基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   のベンズイミダゾール誘導体組成物。