KR20040000412A - 헤테로시클릭 화합물의 도파민-ｄ３ 리간드로서의 용도 - Google Patents

헤테로시클릭 화합물의 도파민-ｄ３ 리간드로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Het, A, B 및 Ar이 명세서에서 언급된 의미를 갖는 화학식 Het-A-B-Ar의 헤테로시클릭 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 도파민 D3수용체에 대한 높은 친화도를 갖기 때문에 도파민 D3리간드에 반응하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

헤테로시클릭 화합물의 도파민-Ｄ３ 리간드로서의 용도{USE OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS DOPAMINE-D3 LIGANS}
본 발명은 헤테로시클릭 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 유용한 치료 특성을 갖고 도파민 D3수용체 리간드에 반응하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 논의되고 생리적 활성을 갖는 종류의 화합물은 문헌에 기재되어 있다. 미국 특허 제A-4,404,382호에는 항알레르기 활성을 갖는 대응하는 이미다졸 화합물이 개시되어 있다.
또한, 미국 특허 제3,362,956호에는 상기 종류의 이미다졸 화합물이 기재되어 있다. 이 화합물은 항아드레날린 및 항경련 활성을 갖는다.
독일 특허 공개 제22 58 033호에는 중추 억제 활성을 갖는 피라졸 화합물이 개시되어 있다.
독일 특허 공개 제27 17 415호에는 과민성 질환의 치료에 사용될 수 있는 푸란, 티오펜, 옥사졸 및 티아디아졸 화합물이 개시되어 있다.
뉴런은 무엇보다도 G 단백질-결합 수용체를 통하여 그의 정보를 얻는다. 이들 수용체를 통하여 그의 효과를 발휘하는 물질이 매우 많다. 이들 중의 하나는 도파민이다.
도파민의 존재 및 그의 신경 전달자로서의 생리적 기능을 입증하는 증거가 있다. 도파민에 반응하는 세포는 정신분열증 및 파킨슨병의 병인에 관련된다. 이들 및 다른 질환은 도파민 수용체와 상호작용하는 약물로 치료된다.
1990년까지 도파민 수용체의 2종의 서브타입, 즉 D1및 D2수용체가 약리학적으로 분명하게 정의되었다.
소콜로프 (Sokoloff) 등은 제3의 서브타입, 즉 D3수용체를 발견하였다 ( Nature 1990, 347: 164-151). 이 수용체는 주로 변연계에서 발현된다. D3수용체는 D1및 D2수용체와 약 1/2의 아미노산 잔기에서 구조적으로 상이하다.
신경이완제의 효과는 일반적으로 D2수용체에 대한 그의 친화도에 기인한다. 최근의 수용체 결합 연구를 통하여 이를 확인하였다. 이들 연구는, 신경이완제와 같은 대부분의 도파민 길항제가 D2수용체에 대해서는 높은 친화도를 갖지만 D3수용체에 대해서는 낮은 친화도를 갖는다는 것을 보여주었다.
상기 선행 기술의 화합물은 이러한 D2수용체 작용제 및 길항제이다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이 도파민 D3수용체에 대해서는 높은 친화도를 갖고 D2수용체에 대해서는 낮은 친화도를 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 선택적인 D3리간드이다.
따라서, 본 발명은 도파민 D3수용체 길항제 또는 작용제에 반응하는 질환 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Het-A-B-Ar
상기 식에서,
A는 O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO 및 이중결합 또는 삼중결합 중에서 선택되는 기를 하나 이상 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18-알킬렌기이고,
B는또는의 기이고,
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐로서, 서로 독립적으로 OR4, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 할로겐, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5원 또는 6원 카르보시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리, 및 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3에 의해 치환됨) 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있고, 또한 상기 정의된 종류의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수도 있고,
Het는
중에서 선택되는 기이고,
R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, 할로겐, OR5, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4, 또는 비치환되거나 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,
R4는 H, 또는 비치환되거나 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,
R5는 R4에 나타낸 의미를 갖거나 또는 COR4또는 CO2R4이고,
R8은 R5에 나타낸 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 변연계에서 위치선택적으로 개입하는 선택적인 도파민 D3수용체 리간드이다. 이들은 D2수용체에 대한 친화도가 낮기 때문에 D2길항제인 종래의 신경이완제보다 부작용이 작다. 따라서, 본 발명의 화합물은 도파민 D3수용체 길항제 또는 작용제에 반응하는 질환, 예를 들면 중추신경계 질환, 특히 정신분열증, 우울증, 신경증 및 정신병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 수면 장애 및 구토증의 치료에 그리고 히스타민제로서 사용될 수 있다.
본 발명을 위해서 하기 용어는 다음과 같이 나타낸 의미를 갖는다.
알킬 (알콕시, 알킬아미노 등과 같은 라디칼에서의 알킬 포함)은 탄소 원자수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 알킬기는 서로 독립적으로 OH 및 OC1-C8-알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다.
알킬렌은 바람직하게는 탄소 원자수 2 내지 10, 특히 바람직하게는 3 내지 8, 특히 3 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다.
알킬렌기는 상기 기를 하나 이상 포함할 수 있다. 이는 언급된 이중결합 또는 삼중결합처럼 사슬의 임의의 위치에서 또는 사슬의 말단에서 알킬렌 사슬 중에 배열되어 사슬을 헤테로시클릭기에 연결시킬 수 있다. 알킬렌 사슬의 말단에 배열되는 것이 바람직하다. 알킬렌기가 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 때 알킬렌기는 사슬 내에 탄소 원자를 3개 이상 갖는다.
할로겐은 F, Cl, Br, I, 특히 Cl, Br, I이다.
라디칼 Ar은 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 페닐 고리의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 그러나, 적어도 하나는 m 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 이들 치환체는 서로 독립적으로 H, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, CHF2, CF3, CN, 할로겐, SO2OR4및 CO2R4중에서 선택된다.
Ar은 1개 이상의 치환체를 갖는 것이 바람직하고, 특히(상기 식에서, D1, D2및 D3은 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, X 및 Y는 H이거나 또는 상기의 또는 아래에 나타낸 의미를 갖는다)이다.
D1, D2및 D3은 바람직하게는 CH이거나 또는 D1은 N이고 D2및 D3은 CH이다. 라디칼 Ar의 치환체 중의 하나가 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리일 때 그의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸 또는 티아디아졸기이다.
라디칼 Ar의 치환체 중의 하나가 카르보시클릭기일 때 이것은 특히 페닐, 시클로페닐 또는 시클로헥실기이다.
라디칼 Ar의 치환체 중의 하나가 C1-C8-알킬일 때 분지쇄기, 특히 이소프로필 또는 t-부틸기가 바람직하다.
Ar이 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 융합될 때 Ar은 특히 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린 또는 테트라히드로퀴놀린, 인돌, 디히드로인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조피롤 또는 벤조트리아졸기이다.
바람직한 실시 태양은 A가 산소 또는 황원자 또는 CONR4기, 특히 O 또는 S를 포함할 수 있는 C1-C8-알킬렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시 태양은 Het가 하기 화학식의 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시 태양은 Het가 하기 화학식의 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시 태양은 Het가 하기 화학식의 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 식들에서, R1, R2, R3및 R8은 항상 상기 정의된 의미를 갖는다.
R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, NR4R5, OR5, C1-C8-알킬, CO2R4, CF3또는 할로겐인 것이 바람직하다.
Het기는 하나 또는 두개, 특히 하나의 치환체를 갖는 것이 바람직하다.
Het가 피리딘 잔기일 때 R1, R2및 R3는 독립적으로 H, 할로겐, OR5, NR4R5, CF3, CO2R4및 C1-C8-알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
Het가 티오펜 잔기일 때 R1및 R2는 독립적으로 할로겐 및 C1-C8-알킬 중에서선택되는 것이 바람직하다.
Het가 퓨린 잔기일 때 A는 S-C4-C7-알킬이 바람직하다.
또다른 실시 태양에서 A는 S, O 또는 CONR4를 포함할 수 있는 C3-C6-알킬렌기이다.
X는 바람직하게는 H, CF3, CN, 할로겐, NO2, CHF2, C1-C8-알킬, 특히 C2-C4-알킬, SO2R4또는 CO2R4이고, 특히 H, CF3, 할로겐, CHF2, C1-C8-알킬 또는 CN이다. X는 특히 CF3, CHF2또는 C2-C4-알킬이 바람직하다.
Y는 C1-C8-알킬, 특히 C2-C4-알킬 또는 수소가 바람직하다.
특히 바람직한 실시 태양은 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함하고,
특히, 하기 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
상기 식들에서, A, Het, X 및 Y는 상기 정의한 의미를 갖는다. 화학식 Ia 및 Ib에서 특히 X는 CF3이고 Y는 H이거나 또는 X와 Y는 모두 C1-C8-알킬이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 생리학상 허용되는 산부가염을 포함한다. 생리학상 허용되는 유기산 및 무기산의 적합한 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 또는 벤조산이다. 사용될 수 있는 다른 산은 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, volume 10, pages 224 et seq., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세미체 및 관련 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 각각의 경우의 호변이성질체 형태를 포함한다.
이들 신규의 화학식 I의 화합물은 숙련가에게 잘 알려진 방법을 사용하여 서두에서 언급한 선행 기술과 유사한 방식으로 제조된다.
상기 질환을 치료하기 위해서 본 발명에 따른 화합물은 통상의 방식으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내) 투여된다. 또한, 비인두강을 통하여 기상 또는 분무 투여할 수도 있다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중 및 투여 방식에 따라 다르다. 일반적으로 활성 물질의 1일 투여량은 경구 투여의 경우에 환자 1인당 하루에 약 10 내지 1000 mg이고, 비경구 투여의 경우에는 1인당 하루에 약 1 내지 500 mg이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 일반적인 고상 또는 액상의 제약 투여 형태, 예를 들면 정제, 막 코팅 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 당의정제, 좌제, 액제 또는 분무제의 형태이다. 이러한 경우에 활성 물질은 통상의 제약 조제, 예를 들면 정제 결합제,충전제, 보존제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 항산화제 및(또는) 분사기체로 처리될 수 있다 (H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978 참조). 이러한 방식으로 얻은 투여 형태는 일반적으로 1 내지 99 중량%의 활성 물질을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것으로 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
2-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필티오]피리딘
a) 1-(3-클로로프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
트리플루오로메틸페닐피레라진 30 g (0.13 mol), 1-브로모-3-클로로프로판 23 g (0.146 mol) 및 트리에틸아민 15 g (0.148 mol)을 THF 200 ml 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 흡인 여과하고, 농축하였다. 점성 잔사를 에틸 아세테이트 중에 첨가하여 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 생성되는 잔사는 황색 오일의 생성물 39 g을 포함하였다 (정량적 수율).
b) 2-[3-(4-{트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필티오]피리딘
2-메르캅토피리딘 1.11 g (10 mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 3.1 g (10.1 mmol) 및 트리에틸아민 1.5 g (15 mmol)을 DMF 5 ml 중에서 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농도 5%의 염산에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성상을 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 재차 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (이동상: CH2Cl2/CH3OH = 98/2)에 의해 정제하였다. 생성물 2.5 g을 황색 오일로 얻었다 (수율 65%).
H-NMR [δ, ppm]: 1.95 (2H); 2.55 (2H); 2.62 (4H); 3.23 (6H); 6.95 (1H); 7.05 (3H); 7.17 (1H); 7.36 (1H); 7.48 (1H); 8.42 (1H)
실시예 2
2-[5-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)펜틸메르캅토]피리딘
a) 2-(5-클로로펜틸메르캅토)피리딘
2-메르캅토피리딘 2.78 g (25 mmol), 1-브로모-5-클로로펜탄 4.64 g (25 mmol) 및 트리에틸아민 2.58 g (25.5 mmol)을 THF 100 ml 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 흡인 여과하고 농축하고 잔사를 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸아세테이트 = 92/8)에 의해 정제하였다. 생성물 4 g을 얻었다 (수율 74%).
b) 2-[5-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)펜틸메르캅토]피리딘
2-(5-클로로펜틸메르캅토)피리딘 2.37 g (11 mmol), m-(트리플루오로메틸페닐피페라진 2.78 g (12 mmol) 및 트리에틸아민 1.22 g (12.1 mmol)을 DMF 5 ml 중에서 90 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 메틸 t-부틸 에테르와 혼합하고 흡인 여과하여 모액을 농축하였다. 크로마토그래피 (이동상: CH2Cl2/CH3OH = 96/4)에 의해 정제하여 생성물 3.0 g을 오일로 얻었다 (수율 67%).
H-NMR [δ, ppm]: 1.5 (4H); 1.75 (2H); 2.4 (2H); 2.6 (4H); 3.2 (2H); 3.25 (4H); 7.0 (1H); 7.1 (3H); 7.2 (1H); 7.35 (1H); 7.45 (1H); 8.4 (1H)
실시예 3
3-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필아미노카르보닐]티오펜
CH2Cl2중의 3-티오펜카르복실산 0.76 g (5.9 mmol), 카르보닐디이미다졸 1.0 g (6.2 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 한 주걱량의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(3-아미노프로필)피페라진 1.9 g (5.9 mmol)을 적가하고 추가로 실온에서 철야 교반하였다. 수성상을 SiO2상에서 크로마토그래피 (이동상: CH2Cl2/CH3OH = 10:1)에 의해 후처리하였다. 생성 오일을 소량의 CH3OH 중에 용해시켰다. CH2Cl2중의 푸마르산 0.64 g (5.5 mmol)을 첨가하여 백색 고형물로서 생성물 1.3 g을 얻었다 (융점: 124 - 125℃).
실시예 4
2-[2-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)에틸아미노카르보닐]피리딘
클로로에틸 포르메이트 0.74 ml을 0℃의 CH2Cl2중의 2-피리딘카르복실산 0.95 g 및 NEt31.1 ml의 용액에 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 혼합물을 재차 냉각시켜 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-아미노에틸)피페라진 2 g을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물, NH4Cl 용액, NaOH 및 H2O로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 에틸아세테이트/헵탄으로 재결정화시켜 생성물 1.9 g을 얻었다 (융점: 108 - 110℃).
실시예 5
2-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필아미노카르보닐메틸]피리딘
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(3-아미노프로필)피페라진 2.87 g을 CH2Cl2중의 2-피리딘아세트산 N-히드록시숙신이미드 에스테르 2.34 g의 용액에 냉각시키면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후 NaHCO3용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증류제거하였다. 소량의 CH3OH를 잔사에 첨가한 후 에테르성 HCl을 적가하였다. 백색 고상으로 생성물 2.0 g을 얻었다 (융점: 178 - 179℃).
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다.
'
제약 형태의 실시예
A) 정제
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 정제기로 압축하였다.
실시예 1의 물질 40 mg
옥수수 전분 120 mg
젤라틴 13.5 mg
락토스 45 mg
에어로실(Aerosil, 등록상표) (한외현미경상 미분산된 화학적 순수 실리카) 2.25 mg
감자 전분 (6% 강도의 이고제로서 기능) 6.75 mg
B) 당의정제
실시예 4의 물질 20 mg
코어 조성물 60 mg
당 코팅 조성물 70 mg
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토스 3부 및 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 (60:40) 공중합체 1부를 포함한다. 당 코팅 조성물은 슈크로스 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 탈크 1부를 포함한다. 이 방식으로 제조된 당의정제에는 이어서 장용피가 코팅된다.
생물학적 조사
수용체 결합 연구
미국 01760-2148 매사추세츠주 나티크 스트라트모어 로드 1에 소재한 리서치 바이오케미칼스 인터내셔날 (Res. Biochemicals Internat.)에서 얻은 클로닝된 인간 D3수용체-발현 CCL 1.3 마우스 섬유아세포를 결합 연구에 사용하였다.
세포 제조
D3-발현 세포를 10% 태아 송아지 혈청 (GIBCO No. 041-32400 N), 100 U/ml 페니실린 및 0.2% 스트렙토마이신 (미국 매릴랜드주 게이터스부르그 소재의 GIBCO BRL사)을 포함하는 RPMI-1640 중에서 배양하였다. 48시간 후에 세포를 PBS로 세척하고 0.05% 트립신 함유 PBS로 5분 동안 배양하였다. 이어서, 배지로 중화시키고 300 xg에서 원심분리시켜 세포를 수거하였다. 세포를 용해시키기 위해 펠렛을 용해 완충액 (5 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 10% 글리세롤 함유)으로 단시간 세척한 후 용해 완충액 1 ml 당 107세포의 농도에서 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 200 xg에서 10분 동안 원심분리하여 펠렛을 액체 질소 중에 보관하였다.
결합 분석
D3수용체 결합 분석을 위해 멤브레인을 분석 혼합물 250 ㎕당 106세포의 농도에서 배양 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μM 퀴놀리놀, 0.1% 아스코르브산 및 0.1% BSA 함유) 중에 현탁시키고, 시험 물질의 존재 및 부재 하에 30℃에서 0.1 nM125요오도술피라이드로배양하였다. 10-6M 스피페론을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
60분 후에 유리 및 결합 방사성 리간드를 스카트론 (Skatron) 세포 수거기 (노르웨이 리어 소재의 스카트론사) 상에서 GF/B 유리 섬유 필터 (영국 와트만 (Whatman)사)를 통과시켜 여과 분리하고 필터를 빙냉 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)로 세척하였다. 패커드 (Packard) 2200 CA 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 필터에 수거된 방사선의 양을 측정하였다.
LIGAND 프로그램을 사용하는 비선형 회귀 분석법에 의해 Ki가를 측정하였다. 이 분석에서 본 발명에 따른 화합물은 D3수용체에 대한 매우 높은 친화도 및 D2수용체에 대한 양호한 선택성을 보인다.
본 발명에 따른 화합물은 도파민 D3수용체에 대해서는 높은 친화도를 갖고 D2수용체에 대해서는 낮은 친화도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 선택적인 D3리간드이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 산부가염.
    <화학식 I>
    Het-A-B-Ar
    상기 식에서,
    A는 O, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, OCO 및 이중결합 또는 삼중결합 중에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18-알킬렌기이고,
    B는또는의 기이고,
    Ar은 OR4, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 할로겐, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5원 또는 6원 카르보시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리, 및 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭, 방향족 또는 비방향족 고리 (여기서, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2또는 CF3에 의해 치환됨) 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 또한 Ar은 상기 정의된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합될 수 있고,
    Het는 하기 화학식의 기이고,
    R1, R2및 R3은 서로 독립적으로 H, 할로겐, OR5, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4, 또는 비치환되거나 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R4는 H, 또는 비치환되거나 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R5는 상기 R4에 대해 정의된 의미를 갖거나 또는 COR4또는 CO2R4이고,
    R8은 상기 R5에 대해 정의된 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, A가 O, S 또는 CONR4를 포함할 수 있는 C1-C8-알킬렌기이고, Ar이 H, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, CHF2, CF3, CN, 할로겐, SO2OR4및 CO2R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 의미를 가짐) 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 S, O 또는 CONR4를 포함할 수 있는 C3-C6-알킬렌기이고, Ar이 H, CF3, 할로겐, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬 및 CN 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있고, B가인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2및 R3이 각각 서로 독립적으로 H, NR4R5, OR5, C1-C8-알킬, CO2R4, CF3또는 할로겐이고, R4가 H 또는 C1-C8-알킬이고, R5가 H, C1-C8-알킬 또는 CO-C1-C8-알킬이고, R8이 H 또는 C1-C8-알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 S, O 또는 CONH를 포함할 수 있는 C3-C6-알킬렌기이고, B가이고, 라디칼 Ar의 치환체 또는 치환체들은 서로 독립적으로 H, CHF2, C1-C4-알킬 또는 CF3중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물.
    (Ia)
    상기 식에서, Het 및 A는 상기 제1항에서 정의된 의미를 갖고, X 및 Y는 라디칼 Ar의 치환체에 대해 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물.
    (Ib)
    상기 식에서, Het, A, X 및 Y는 제6항에서 정의된 의미를 갖는다.
  8. 제6항에 있어서, Y가 H 또는 C1-C4-알킬이고 X가 CF3, CHF2, CN, C1-C4-알킬인 화합물.
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