HUT77608A - Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként - Google Patents
Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77608A HUT77608A HU9700111A HU9700111A HUT77608A HU T77608 A HUT77608 A HU T77608A HU 9700111 A HU9700111 A HU 9700111A HU 9700111 A HU9700111 A HU 9700111A HU T77608 A HUT77608 A HU T77608A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- hydrogen
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 -CO 2 R 4 Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QBYFAVFZYXDVOB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pyridin-2-ylsulfanylpentyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCCSC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1 QBYFAVFZYXDVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISOVIZHXUQXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentylsulfanyl)pyridine Chemical compound ClCCCCCSC1=CC=CC=N1 ISOVIZHXUQXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCl)CC2)=C1 JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CNC(=O)C1 RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYLBQAWECEHFD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCNC(=O)C3=CSC=C3)CC2)=C1 YYYLBQAWECEHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgyát heterociklusos vegyületek felhasználása képezi. Az említett vegyületek értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek dopamin-Ü3-receptor-ligandumokra reagálnak.
Az itt szóban forgó természetű, fiziológiai aktivitással rendelkező vegyületek már ismertek. így az US-A 4,404,382 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak antiallergiás aktivitású megfelelő imidazolvegyületeket.
Az US-A 3,362,956 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben úgyszintén leírnak ilyesféle imidazolvegyületeket. Ezek adrenolítikus és görcsoldó (antikonvulziv) aktivitással rendelkeznek.
A DE-A 22 58 033 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban centráldepresszív aktivitású pirazolvegyületeket írnak le.
A DE-A 27 17 415 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban leírnak olyan furán-, tiofén-, oxazol- és tia-diazol-vegyületeket, amelyek a túlérzékenységgel kapcsolatos betegségek kezelésére használatosak.
A neuronok az információt egyebek között G-proteinekhez kapcsolt receptorokon keresztül tárolják. Számos olyan anyag létezik, amely hatását ezeken a receptorokon keresztül fejti ki. Ezek egyike a dopamin.
Biztos felismeréseink vannak a dopamin jelenlétéről és annak neurotranszmitterként való fiziológiai funkciójáról. A dopaminra reagáló sejtek összefüggésben vannak a szkizofrénia és a Parkinson-betegség kóroktanával. Ezeknek és más betegségeknek a kezelése olyan gyógyszerekkel történik, amelyek kölcsönhatásba lépnek a dopamin-receptorokkal.
1990-ig a dopamin-receptoroknak két szubtípusa volt farmakológiailag világosan definiálva, mégpedig a D]_- és D2-receptorok .
Sokoloff és munkatársai [Natúré, 347, 146-151 (1990)] egy harmadik szubtípust is találtak, a D3-receptorokat. Ezek főleg a limbikus rendszerben fejeződnek ki. A D3-receptorok szerkezetileg az aminosav-csoportoknak mintegy a felében különböznek a D]_- és D2-receptoroktól.
A neuroleptikumok hatását általában a D2-receptorok iránti affinitásuknak tulajdonították. A receptorkötéssel foglalkozó újabb tanulmányok ezt igazolták. Eszerint a legtöbb dopamin-antagonistának, így a neuroleptikumoknak, nagy a D2-receptorok iránti affinitása, de csak csekély a D3-receptorok iránti affinitása.
A fent leírt vegyületek esetében a technika mai állása szerint ilyen D2-receptor-agonistákról, illetve -antagonistákról van szó.
Meglepő módon most az találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nagy affinitást mutatnak a dopamin-D3-receptorok iránt. így szelektív D3-ligandumokról van szó.
A találmány tárgyát ezért az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben tartalmazhat legalább • · ·
- 4 egy, a következők közül választott csoportot: oxigénatom, kénatom, -NR4-, -CONR4-, NR4-CO- általános képletű csoport, -C00-, -0-C0- képletű csoport és egy kettős vagy hármas kötés;
B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoportok valamelyike;
Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil-, vagy triazinilcsoport, ahol Ar adott esetben tartalmazhat egy-négy számú, az alábbiak közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst: -OR4 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, nitrocsoport, -SO2R4, -SO3R4, -NR4R5, -SO2NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport és egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott 1-3 számú heteroatommal, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, és ahol Ar adott esetben kondenzálva is lehet egy fent meghatározott típusú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel;
Hét jelentése (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) , (1), • · (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR5, -NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, -CO2-R4 általános képletű csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal,
R5 jelentése azonos az R4-re megadottakkal, vagy -COR4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport;
R8 jelentése azonos az R3-re megadottakkal — és ezen vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal képezett sóinak a felhasználása a dopamin-D3-receptor-agonistákra, illetve -agonistákra reagáló betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek esetében szelektív dopamin-D3-receptor-ligandumokról van szó, amelyek regiószelektív módon a limbikus rendszerben hatnak. Ezek a D2-receptorok iránti csekély affinitásuk folytán mellékhatásokban szegényebbek a klasszikus neuroleptikumoknál, amelyek esetében D2-antagonistákról van szó. Ezek a vegyületek ezért felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek reagálnak a dopamin-D3-receptor-antagonistákra, illetve -agonistákra, így a központi idegrendszer betegségeinek, különösen a szkizofránia, depreszsziók, neurózisuk és pszichózisok kezelésére. Felhasználhatók ezenkívül alvászavarok és émelygés kezelésére és antihisztaminikumként.
A leírásban használt alábbi kifejezések értelmezése a következő :
Alkilcsoport (az olyan csoportok nevében is, mint alkoxi-, alkil-amino-csoport, stb.) jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-8, előnyösen 1-6, különösen 1-4 szénatommal. Az alkilcsoport tartalmazhat egy vagy több, egymástól függetlenül a hidroxicsoport vagy az -0-(1-8 szénatomos alkilcsoport) közül választott szubsztituenst.
Példák az alkilcsoportra: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, stb.
Az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 2-10 szénatomos, különösen előnyösen 3-9 szénatomos és különösen 3-6 szénatomos csoportot jelent.
Az alkiléncsoportok adott esetben tartalmazhatnak legalább egyet a fent megnevezett csoportok közül. Ez — akárcsak az említett kettős- vagy hármaskötés — az alkilénláncban tetszőleges helyen vagy a lánc végén is lehet, hogy így a láncot a heterociklusos csoporttal összekösse. Az utóbbi eset az előnyös. Amikor az alkiléncsoport egy kettős- vagy hármaskötést tartalmaz, akkor a láncban legalább három szénatom van.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, különösen klór-, bróm- és jódatomot.
Az Ar csoport tartalmazhat egy, két, három vagy négy • · ·
- 7 szubsztituenst. A szubsztituensek lehetnek a fenilcsoport bármely helyzetében. Előnyösen azonban legalább az egyik m-helyzetben van.
Előnyösen, egymástól függetlenül a következők közül választjuk ezeket: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-8 szénatomos alkilcsoport), difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, halogénatom, -SO2OR4 és -CO2R4 általános képletű csoport.
Az Ar csoportnak legalább egy szubsztituense van, és különösen az (o) általános képletű csoportot jelenti, amelyben D1, D2 és D3 jelentése egymástól függetlenül metincsoport vagy nitrogénatom; X és Y jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben vagy ezután következőkben megadottak.
D1, D2 éd D3 jelentése előnyösen metincsoport, vagy D1 jelentése nitrogénatom, és D2 és D3 jelentése metincsoport. Ha az Ar csoport szubsztituensei egyikének jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűből származtatható csoport, akkor például egy piroolidinil-, piperidil-, morfolinil-, piperazinil-, piridil-, pirimidinil-, triazinil-, pirrolil-, tienil-, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, pirazolilvagy tia-diazolil-csoportról van szó.
Ha az Ar csoport szubsztituensei egyikének jelentése karbociklusos csoport, akkor különösen fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportról van szó.
Ha az Ar csoport szubsztituensei egyikének jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor előnyös egy elágazó láncú csoport, különösen izopropil- vagy terc-butil-csoport.
• · ·
- 8 Ha az Ar csoport kondenzálva van egy karbociklusos vagy heterociklusos csoporttal, akkor Ar jelentése különösen naftái-, di- agy tetrahidronaftil-, kinolil-, di- vagy tetrahidrokinolil-, indolil-, dihidroindolil-, benzimidazolil-, benzo-tiazolil-, benzo-tia-diazolil-, benzo-pirrolil- vagy benzo-triazolil-csoport.
Előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél A jelentése olyan 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely tartalmazhat egy oxigén- vagy kénatomot, vagy egy -CONR4 általános képletű csoportot, különösen oxigénvagy kénatomot.
További előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét a (d), (f), (g), (i) , (m) vagy (n) általános képletű csoportok valamelyikét jelenti .
Szintén további előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét a (d), (f), (g), (m) és (h) általános képletű csoportok valamelyikét jelenti.
Ugyancsak további előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét a (d) és (g) általános képletű csoportok valamelyikét jelenti.
Ezekben R1, R2, R2 és R8 jelentése mindig a fent megadottak valamelyike.
R1, R2, R2 jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, -NR4R5, -OR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, trfifluor-metil-csoport vagy halogénatom.
• · ·
A Hét csoport előnyösen tartalmaz egy vagy két, különösen egy szubsztituenst.
Amennyiben Hét jelentése piridilcsoport, akkor az R1, R2, R2 csoportokat előnyösen és egymástól függetlenül a következők közül választjuk: hidrogénatom, halogénatom, -0R5, -NR4R5 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, -CO2R4 általános képletű csoport és 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Amennyiben Hét jelentése tienilcsoport, akkor R1 és R2-t előnyösen és egymástól függetlenül a halogénatom és 1-8 szénatomos alkilcsoport közül választjuk.
Amennyiben Hét jelentése purinilcsoport, akkor A jelentése előnyösen -S-(4-7 szénatomos alkil)-csoport.
Egy további kiviteli forma szerint A jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmazhat kénatomot, oxigénatomot vagy -CONR4 általános képletű csoportot.
X jelentése előnyösen hidrogénatom, trifluor-metil-csoport , cianocsoport, halogénatom, nitrocsoport, difluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen 2-4 szénatomos alkilcsoport, -SO2R4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport és különösen hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom, difluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport. X jelentése különösen előnyösen trifluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport .
Y jelentése előnyösen 1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen 2-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
Különösen előnyös kiviteli formát jelentenek az (la) ál• · • · · • ·
- 10 talános képletű vegyületek és különösen az (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben A, Hét, X és Y jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. Az (la) és (Ib) általános képletűekben X jelentése különösen trifluor-metil-csoport, és Y jelentése hidrogénatom, illetve mind X, mind Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott savaddíciós sóira is. Fiziológiailag elivselhető szerves és szervetlen savakként például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tej sav, borkősav, adipinsav vagy benzoesav jönnek tekintetbe. További felhasználható savakat a Fortschritte dér Arzneimittelforschung (Birkháuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966) 10. kötet, 224-től kezdődő oldalain írnak le.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetricentrumot. így a találmány tárgyát képezik nemcsak a racemátok, hanem az illető enantiomerek és diaszteromerek is. Úgyszintén a találmány oltalmi körébe tartoznak a mindenkori tautomer formák is.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek újak, előállításuk a technika bevezetőben említett mai állása szerint a szakember számára szokásos módokon történik.
A fent említett betegségek kezelésében a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon, szájon át (orálisan) vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) adjuk. Az alkalmazás történhet gőzökkel • •4« »-<.·» ·♦·· ··«·
- 11 vagy permetekkel is az orrgaratűrön keresztül.
Az adagolás a beteg korától, állapotától éstesttömegétől, valamint az alkalmazás módjától függ. A hatóanyag napi adagja perorális alkalmazásánál, betegenként és naponta általában körülbelül 10 és 1000 mg között van, parenterális alkalmazása esetén pedig betegenként és naponta körülbelül 1 és 500 mg között van.
A találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészűtményekre is.Ezek a készítmények a szokásos galenusi alkalmazási formák esetében szilárd vagy folyékony alakban, például tabletták, filmtabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, végbélkúpok, oldatok vagy permetek formájában állnak rendelkezésre. A hatóanyagokat azonkűvül feldolgozhatjuk a szokásos galenusi segédanyagokkal, így tablettakötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, késleltetőszerekkel, antioxidánsokkal és/vagy hajtógázokkal együtt (lásd H. Bucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így kapott alkalmazási formák a hatóanyagot általában 1 és 99 tömeg % közötti mennyiségben tartalmazzák.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét bármiben korlátoznák.
1. példa:
2-[3-{-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil-tio]-piridin (V ·4/· *».· ·««· ·«·· • 4 · '· * · „ , a * ··- ··· • · 4 · » · · ·««· ·· ♦·»·♦»*·
a) 1-(3-Klór-propil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin g (0,13 mól) N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperizint, g (0,146 mól) 1,3-bróm-klór-propánt és 15 g (0,148 mól) trietil-amint 200 ml tetrahidrofuránban visszafolytó hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forralunk. Lehűtése után a reakcióelegyet leszűrjük, és bepároljuk. A viszkózus maradékot oldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és végül bepároljuk. Maradékként sárgás olaj alakjában 39 g terméket kapunk.
A kitermelés kvantitatív.
b) 2-[3-{-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil-tio]-piridin ml N,N-dimetil-formamidban oldott 2,37 g (11 mól) 2-[(5-klór-pentil)-tio]-piridint, 2,78 g (12 mmol) N-[3-(trifluor-metil) -fenil] -piperazint és 1,22 g (12,1 mmol) trietil-amint 90 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Azután a reakcióelegyet vízre öntjük, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékhoz metil-terc-butil-étert adunk, leszűrjük, és az anyalúgot bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után [eluens-metilén-diklorid:metanol (96:4) elegy] 3,0 g olajos terméket kapunk.
Kitermelés: 67 %.
Az 1-H-NMR spektrum adatai (δ.ppm) : 1,95 (2H) ; 2,55 (2H) ;
2,62 (4H); 3,23 (6H); 6,95 (1H); 7,05 (3H); 7,17 (1H); 7,36 (1H); 7,48 (1H); 8,42 (1H).
• ·
- 13 2. példa
2-[5-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-pentil-tio]-piridin
a) 2-[(5-Klór-pentil)-tio]-piridin
100 ml tetrahidrofuránban oldott 2,78 g (25 mmol) 2-merkapto-piridint, 4,64 g (25 mmol) trietil-amint visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiával [eluens ciklohexán:etil-acetát (92:8) elegy] tiszttítjuk így 4 g terméket kapunk.
Kitermelés: 74 %.
b) 2-[5-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-pentil-tio]-piridin ml N,N-dimetil-formamidban oldott 2,37 g (11 mmol) 2-[(5-klór-pentil)-tio]-piridint, 2,78 g (12 mmol) N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint és 1,22 g (12,1 mmol) trietil-amint 90 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Azután a reakcióelegyet vízre öntjük, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékhoz metil-terc-butil-étert adunk, leszűrjük, és az anyalúgot bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után [eluens = metilén-diklorid:metanol (96:4) elegy] 3,0 g olajos terméket kapunk.
Kitermelés: 67 %.
Az l-H-NMR spektrum adatai (δ, ppm) : 1,5 (4H) ; 1,75 (2H) 2,4 (2H) ; 2,6 (4H) ; 3,2 (2H); 3,25 (4H) ; 7,0 (1H); 7,1 (3H);
7,2 (1H); 7,35 (1H); 7,45 (1H); 8,4 (1H) • · ·
- 14 • · ·
3. példa
3-{N-[-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil] -karbamoil}-tiofén
0,76 g (5,9 mmol) 3-tiofénkarbonsav, 1,0 g (6,2 mmol) karbonil-diimidazol és egy spatulahegynyi (dimetil-amino)-piridin elegyét metilén-dikloridban szobahőmérsékleten fél órán át keverjük. Ehhez az elegyhez 1,9 g (5,9 mmol) N-[3-(trifluor -metil)-fenil]-N-(3-amino-propil)-piperazint csepegtetünk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Vizes feldolgozás után a terméket szilikagélen kromatografáljuk [eluens = metilén-diklorid: metanol (10:1) elegy]. Az így kapott olajat kevés metanolban oldjuk. 0,64 g (5,5 mmol) fumársav metilén-dikloridós oldatának hozzáadása után fehér szilárd anyag alakjában 1,3 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 124 - 125 °C.
4. példa
2-{N-[-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-etil]-karbamoil}-piridin
0,95 g 2-piridinkarbonsav és 1,1 ml trietil-amin metilén-dikloridos oldatához 0 °C-on 0,74 ml klór-etil-formiátot csepegtetünk. Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük a reakcióelegyet, majd újból lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 2 g N-[3(3-(trifluor-metil)-fenil]-N-(2-amino-etil)-piperazint. Ezután szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd mossuk vízzel, ammónium-klorid oldattal, nátrium-hidroxid oldattal és ismét vízzel; magnézium-szulfáton megszárítjuk, és • · · • ·
- 15 bepároljuk. Etil-acetát:heptán elegyből történő átkristályosítás után 1,9 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 108 - 110 °C.
5. példa
2-{N-[3-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil] -karbamoil-metil}-piridin x hidrokloridb
2,34 2-piridil-ecetsav-[N-(hidroxi-szukcinimid)-észter] metilén-dikloridos oldatához hűtés közben 2,87 g N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-N-(3-amino-propil)-piperazint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, és utána nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz kevés metanolt adunk, és végül cseppenként dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük, így fehér szilárd anyag alakjában 2,0 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 178 - 179 °C.
Hasonló módon szintetizáljuk az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
• · ·
- 16 1. táblázat
Olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, és
X jelentése trifluor-metil-csoport.
| Példa száma | Hét | A | fizikai állandók : H-NMR [5, ppm ], olvadáspont |
| 6 | sch2ch2ch2 | 2.07(2H);2.63(6H);3,22{4H); 3,45(2H);7,O8(3H);7,33(1H); 8.22(1H);8.75(1H) | |
| 7 | sch2ch2ch2 | 1,35(3H);1,92(2H);2,48(3H); 2,65(6H);3,1 5(2H);3,28(4H); 4,3(2H);7,08(3H);7,35(1H) | |
| 8 | 1 CHj | sch2ch2ch2 | 1,88(2H);2,5(2H);2,55(4H); 3,1(2H);3,2(4H);3,62(3H); 6,93ΠΗ);7,1 (4H);7,35{1 H) |
| 9 | H | sch2ch2ch2 | 1,95(2H),2,65{6H);3,08(2H); 3,3(4H);7,05(5H);7,36(1 H) |
• · • ·
| 10 | ό | sch2ch2ch2 | 1,92(2H);2,5(2HJ;2,6(4H); 3.08(2H);3,24(4H);7.08(5H); 7,36{1H);8,4(2H) |
| 11 | och2ch2ch2 | 2,0(2H);2.56(2H|;2,62(4H); 3,26{4H);4,35(2H);6,63(1 H); 6,9(1H);7,1(3H);7,35(1H); 7,53(1 HJ | |
| 12 | ζΧ | och2ch2ch2 | 2,1 (2H);2,6(6H);3.23(4H); 4,08(2H),6,22(1H);6,8(1 H); 7,05(4H);7,32(1H) |
| 13 | och2ch2ch2 | 2,0(2H);2,45(3H);2,6(2H); I 2.65(4H);3,25(4H);4,35(2H); | 6,52(1H);6,7(1H);7,08(3H); 1 7,35(1 H);7,45(1H) I | |
| --- | oe | sch2ch2ch2 | 1,9(2H);2,55(2H);2,65(4H); 3,1(2H);3,3(4H);7,1(5H); 7,35(1H);8.1(1H) |
• ·
| 15 | ‘XX | och2ch2ch2 | 2.0(2HL'2.55(2H);2,63(4H); 3.25(4H);4.35(2H);6,7(1H); 7,05(3H);7.35(1 H);7.52(1H); 8,08(1H) |
| 16 | och2ch2ch2 | 2,0(2H);2,6(2H);2.65(4H); | 3t25(4H);4,25(4H);6,1(2H); 1 7,1 (3H);7,35(2H) 1 | |
| 17 | 'XX | sch2ch2ch2 | 1,98(2H);2,58(2H);2,65(4H); 3.3(6H);7.1(3H);7.3(1H); 7,37(1H);7,66(1H);8,66(1H) |
| 18 | X’' | sch2ch2ch2 | 2.0(2H);2.55(2H);2.6{4H); 3,23(6H);3.93(3H);7,05(4H); 7,35(1H);8,2(1H);8,55(1H) |
| 19 | ςχ | och2ch2ch2 | 2,02(2H);2,6(6H);3,22(4H); 4,36(2H);6,75(1 H);6,85(1 H); 7,05(3H);7,35(1 H);7,55(1H); 8.15(1 H) |
• » · ··
| 20 | ΝΗ, | ch2ch2ch2 | 2.1 (2Η);2.38(2Η);2.65Ϊ4ΗΙ; 3.25{4H);4,1(2H);5.4(1H); 5,83(2H);5.9(1H);7,1(4H|; 7.35ΠΗ) |
| I 21 | A- kÁo | ch2ch2ch2 | 1,95(2H);2,4(3H);2.5(2H); 2,6(4H);3,42(4H);4.1 (2 H) ; 6.0(1 H);6.42( 1 H);7,O5(3H); 7.1 (1 H);7,35(1 H) |
| I 22 | kA„ | ch2ch2ch2 | 2.0(2H);2.45(2H);2.6(4H); 3,25(4H);4,02(2H);6,15(1H); 6,57(1H);7,1(3H);7,35(3H) |
| 23 | AA0 | ch2ch2ch2 | 2,0(2H);2,4(2H);2.6(4H); 3,25(4H);4.02(2H);6.55<1 H); 7,1 (3H);7,3(2H);7,48(1 H) |
| 24 • | Cl | conhch2ch2 | 197-2OO°C | hidroklorid |
| 25 | tj- ZX 0=0 o X, X | conhch2ch2 | 208 - 209°C |
• · · »»· * «·« «* «« ·« r·♦
| 26 | <λ | ch2conhch2ch2 | 2.52(2H);2,60{4H);3,25(6H); 3,62(2H);6,65(4H); 7.0-7,45(6H);7.75(1H); 8,18(1H);8,44(1H) fumarát |
| 27 | ch2conhch2ch2 | 180 - 183°C | |
| 28 | conhch2ch2 | 2,5(3H);2.7(6H);3,3(4H); 3,55(2H);6.55(1 H);6,7(1 H); 7.1 (3H);7,35(2H) | |
| 29 | ,ΛΧ | conhch2ch2 | 2,68(6H);3.25(4H);3.55(2H); 6,6(1 H);6.9(1H);7,1 (3H); 7.25ΠΗ): 7.35(11-1) |
| 30 | OCHj OCHj | conhch2ch2ch2 | 1,86(2H);2,5(2H);2,65(4H); 3.25(4H);3.5(2H);3.95(6H); 6.5(1H|;7,05(3H);7,3(1 H); 7.75(1H);8.01(1H) |
• ·
| 31 | CH « CHCCNHCHjCK j transz | 230°C dihidroklorid | |
| 32 | 8 r tv | ch=chconhch2ch2 transz | 238 - 241°c dihidroklorid |
| 33 | J H | conhch2ch2ch2 | 198 - 200°C fumarát |
| 34 | a | conhch2ch2ch2 | 218 - 220°C dihidroklorid |
| 35 | ó N | conhch2ch2ch2 | 182 - 184°C dihidroklorid |
| 36 | C I | conhch2ch2ch2 | 181 - 182°C dihidroklorid |
• · ·· · a • · · ·
| 37 | ζλ | ch2conhch2ch2 | 2.45|2H1;2.6|4H);3.25(6H). 3.62 (2H);6.6|4H); 7,0-7.42|6H);7,75(1 Hl; 8.18(1H);8,85|1H1 fumarát |
| 38 | d» | ch2conhch2ch2 | 180 - 183°C dihidroklorid |
| 39 | o o | conhch2ch2 | 200-201 °C dihidroklorid |
| 40 | ő | conhch2ch2 | 178 - 180°C dihidroklorid |
| 41 | cv | ch2conhch2ch2 | 148 - 150°C dihidroklorid |
| 42 | cr ír | conhch2ch2ch2 | 194 - 195°C dihidroklorid |
| 43 | .A, | CONHCH2CH2CH2 | 201 · 2O2°C dihidroklorid |
| 44 | conhch2ch2ch2 | 179 - 181°C dihidroklorid | |
| 45 | ...νχ | conhch2ch2ch2 | 153 ·155°C dihidroklorid |
| 46 | CHi | conhch2ch2ch2 | 164 ·166°C dihidroklorid |
| 47 | n. Cl | conhch2ch2ch2 | 138 - 139°C dihidroklorid |
| 48 | C 1 | conhch2ch2 | 197 - 200°C dihidroklorid » 1 |
• · ·
- 24 ·· ·· · · ·· ·
| 49 | sxr H. C ChT A H | CONHCH2CH2 | 208 · 21O°C dihidroklorid |
| 50 | H 0 | S(CH2)3 | 1.9(2HJ;2.6{6H|;3,1(2H); 3.38(4H);6.22(1H); 6,35(1H|;7.07(3H|;7.3(2H| |
Példák a galenusi alkalmazási formákra:
A) Tabletták
Tablettaprésen, a szokásos módon a következő összetételű tablettákat sajtoljuk:
mg 1. példa szerinti hatóanyag
120 mg kukoricakeményítő
13., 5 mg zselatin mg tejcukor
2,25 mg AerosilR (kémialilag tiszta kovasav, szubmikroszkóposan finom eloszlásban)
6,75 mg burgonyakeményítő ( 6 %-os keményítőcsiriz alakjában) .
• · ·
- 25 ··
B) Drazsék mg 4. példa szerinti hatóanyag mg maganyag mg cukros massza.
A maganyag 9 rész kukoricakeményítőből, 3 rész tejcukorból és 1 rész 6:4 arányú vinil-pirrolidon:vinil-acetát keverékpolimerből áll. A cukros masszza 5 rész nádcukorból, 2 rész kukoricakeményítőből, 2 rész kalcium-karbonátból és 1 rész talkumból áll. Az így előállított drazsékat azután ellátjuk gyomornedvnek ellenálló bevonattal.
Biológiai vizsgálatok:
Receptorkötődési tanulmányok:
A kötődési kísérletekhez a Rés.Biochemicale Internat.-nél (One Strahmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA) beszerezhető klónozott humán D3-receptort exprimáló CC1 1,3 egérfibroblasztokat használunk.
Sej tkészítmény:
A Ü3-at kifejező sejteket 10 % magzati borjúszérumot (GIBCO Nr.-041-324 0 0 Ν) , 100 egység/ml penicillint és 0,2 % sztreptomicint (GIBCO BRL., Gaithersburg, MD, USA) tartalmazó RPMI-1640 táptalajban szaporítjuk. 48 óra elteltével a sejteet foszfáttal pufferolt nátrium-klorid ( Phosphate Buffered Saline = PBS) oldattal mossuk, és 0,05 % tripszintartalmú PBS oldattal 5 percig inkubáljuk. Azután a táptalajjal semlegesítjük, és a sejteket 300 g-nél végzett centrifugálással gyűjt26 jük. A sejtek líziséhez üledéket lízispufferrel (5 mM Trisz-HC1; pH 7,4; 10 % glicerinnel) rövid ideig mossuk, és utána 107 sejt/ml lízispuffer koncentrációban 4 °C-on 30 percig inkubáljuk. A sejteket 200 g-nél centrifugáljuk, és az üledéket cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
Kötődési tesztek:
A D3 receptorkötődési teszthez a membránokat körülbelül 106 sejt/250 μΐ tesztkeverék koncentrációban inkubációs pufferben [50 mM 7,4 pH-jú trisz-sósav puffer, kiegészítve a következőkkel: 120 mM nátrium-klorid, 5 mM kálium-klorid, 2 mM kalcium-klorid, 2 mM magnézium-klorid, 10 μΜ kinolinol, 0,1 % aszorkbinsav és 0,1 % N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid (BSA)] szuszpendáljuk, és 30°C-on, 0,1 nM 125jódszulpiriddel a vizsgálandó anyag jelenlétében és nélküle inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 10_®M spiperonnal — 8-[-(p-fluor-benzoil)-propil]-1-fenil-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on — határozzuk meg.
perc elteltével a szabad és kötött rádióiigandumot Skatron sejtgyüjtőn (Skatron. Lier, Norvégia) lévő GF/B üvegszürőn (Whatman, Anglia) elválasztjuk, és a szűrőt jéghideg
7,4 pH-jú trisz-sósav pufferoldattal mossuk. A szűrőn összegyűlt radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékcintillációs számlálón mennyiségileg mérjük.
A K3-értékek meghatározása a LIGAND programmal végzett nemlineáris regressziós analízissel történik. A találmány szerinti vegyületek ebben a vizsgálatban nagyon jó affinitást mutatnak a D3-receptor iránt, a D3-receptorral szembeni jó szelektivitással .
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletbenA jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben tartalmazhat legalább egy, a következők közül választott csoportot: oxigénatom, kénatom, -NR4-, -CONR4-, NR4-C0- általános képletű csoport, -COO-, -0-C0- képletű csoport és egy kettős vagy hármas kötés;B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoportok valamelyike ;Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil-, vagy triazinil-csoport, ahol Ar adott esetben tartalmazhat egy-négy szá mú, az alábbiak közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst: -OR4 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, nitrocsoport, -SO2R4,-SO3R4, -NR4R5, -SO2NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport és egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott 1-3 számú heteroatommal, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, és ahol Ar adott esetben kondenzálva is lehet egy fent meghatározott típusú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel;Hét jelentése (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) , (1), (m) vagy (n) általános képletű csoport, aholR1, R2 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR5, -NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, -CO2-R4 általános képletű csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal;R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal,R5 jelentése azonos az R4-re megadottakkal, vagy -COR4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport;R8 jelentése azonos az R5-re megadottakkal — és ezen vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal képezett sóinak a felhasználása a dopamin-D3-receptor-agonistákra, illetve -agonistákra reagáló betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 2. Olyan (I) általános képletű vegyületek 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletében • · • · · • · · · · · · • · V · ·· ·· ·· ···- 29 Hét jelentése (d), (f), (g), (i), (k) vagy (m) általános képletű csoport.
- 3. Olyan (I) általános képlet! vegyületek 2. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletébenHét jelentése (d), (f), (g), (k) vagy (m) általános képletű csoport.
- 4. Olyan (I) általános képletű vegyületek 2. igénypont szerinti felhasználása, amelynek képletébenHét jelentés (d) vagy (g) általános képletű csoport.
- 5. Olyan (I) általános képletű vegyületeknek az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználása, amelyek képletébenA jelentése 1-8 szénatomos olyan alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmaz oxigénatomot, kénatomot vagy -CONR4 általános képletű csoportot; ésAr jelentése olyan fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely adott esetben egy vagy két, a következők közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst hordoz: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-8 szénatomos alkil ) -csoport , difluor-metil-, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, halogénatom, -SO2-OR4 és -CO2R4 általános képletű csoport, amelyekben R4 jelentése azonos az I. igénypontban megadottakkal.
- 6. Olyan (I) általános képletű vegyületek 5. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletében:A jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmazhat kénatomot, oxigénatomot vagy -CONR4 általános képletl csoportot;« · · ♦ · * » ··*« «· · · · · t·4Ar adott esetben tartalmaz egy vagy két, a következők közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst: hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoport, cianocsoport; ésB jelentése (a) képletű csoport.R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -NR4R5, -OR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom;R4 jeentése hidorgénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy-CO-(1-8 szénatomos alkilcsoport);R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
- 8. Olyan (I) általános képletű vegyületeknek az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználása, amelyek képletébenA jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmazhat kénatomot, oxigénatomot vagy -CONHcsoportot;B jelentése (a) képletű csoport, amelynek vagy az Ar csoportnak a szubsztituensei egymástól függetlenül a következők közül vannak kiválasztva: hidrogénatom, difluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport .
- 9. Olyan (la) általános képletű vegyületeknek az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználása, amelyek képle31 tébenHét és A jelentése azonos az előző igénypontok bármelyikében megadottakkal; ésX és Y jelentése azonos az Ar szubsztituenseiként megadottakkal .
- 10. Olyan (lb) általános képletű vegyületeknek a 9. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletébenHét, A, X és Y jelentése azonos a 9. igénypontban megadottak
- 11. A 9. vagy a 10. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogyY jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentésee trifluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport , cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 12. Eljárás a dopamin-D3-receptor-antagonistákra vagy -agonistákra reagáló betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy ilyen kezelésre szoruló személynek egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425146A DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700111D0 HU9700111D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUT77608A true HUT77608A (hu) | 1998-06-29 |
Family
ID=6523325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700111A HUT77608A (hu) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090807A (hu) |
| EP (1) | EP0771197B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10502658A (hu) |
| KR (2) | KR100443850B1 (hu) |
| CN (2) | CN1152870A (hu) |
| AT (1) | ATE236629T1 (hu) |
| AU (1) | AU704839B2 (hu) |
| BG (1) | BG63487B1 (hu) |
| BR (1) | BR9508296A (hu) |
| CA (1) | CA2195242A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293126B6 (hu) |
| DE (2) | DE4425146A1 (hu) |
| DK (1) | DK0771197T3 (hu) |
| ES (1) | ES2196072T3 (hu) |
| FI (1) | FI970148A (hu) |
| HU (1) | HUT77608A (hu) |
| MX (1) | MX9700430A (hu) |
| NO (1) | NO311683B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ290388A (hu) |
| PT (1) | PT771197E (hu) |
| SI (1) | SI9520084B (hu) |
| WO (1) | WO1996002246A1 (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003067A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-01-30 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| NZ332477A (en) * | 1996-05-11 | 2000-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors |
| CA2263284A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham P.L.C. | Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use |
| GB9708694D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9708805D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9709303D0 (en) * | 1997-05-09 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE19728996A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| TW530054B (en) * | 1997-09-24 | 2003-05-01 | Duphar Int Res | New piperazine and piperidine compounds |
| US6632823B1 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| ZA991315B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| GB9810876D0 (en) * | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| JP2002527433A (ja) | 1998-10-08 | 2002-08-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
| ES2306646T3 (es) | 1999-02-09 | 2008-11-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada. |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6365591B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-04-02 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company | Isoxazolecarboxamide derivatives |
| IT1314191B1 (it) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati isossazolcarbossamidici |
| ATE402704T1 (de) * | 2000-03-27 | 2008-08-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht |
| GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0117577D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands |
| GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| US7482365B2 (en) * | 2002-02-08 | 2009-01-27 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| PL374612A1 (en) * | 2002-07-04 | 2005-10-31 | Schwarz Pharma Ag | Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-d3 ligands for the treatment of cns diseases |
| DE10232020A1 (de) * | 2002-07-04 | 2004-02-26 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| DE10315569A1 (de) * | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazolverbindungen |
| US7320979B2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| US20040204422A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| MXPA06006858A (es) | 2003-12-18 | 2006-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina. |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| DE102004027359A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung |
| US8202868B2 (en) | 2004-08-09 | 2012-06-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| AU2006204522A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Universita Degli Studi Di Siena | Aryl piperazine derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP1846411A4 (en) * | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| PA8802101A1 (es) | 2007-11-02 | 2009-08-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
| EP2238125A1 (en) * | 2008-02-01 | 2010-10-13 | NeuroSearch A/S | Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors |
| US9227944B2 (en) | 2008-10-10 | 2016-01-05 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| EP2354136B1 (en) | 2008-10-10 | 2016-02-24 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Novel dopamine d3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| CN102482249B (zh) | 2009-07-08 | 2016-06-08 | 德米拉(加拿大)公司 | 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物 |
| US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
| US20130289047A1 (en) * | 2010-10-14 | 2013-10-31 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Heteroarylthio derivatives and analogues |
| US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| WO2023144764A1 (en) | 2022-01-29 | 2023-08-03 | Suven Life Sciences Limited | Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
| DE1620016C3 (de) * | 1966-07-02 | 1979-08-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| DE2110568A1 (de) * | 1971-03-05 | 1972-09-07 | Merck Patent Gmbh | Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole |
| DE2213808A1 (de) * | 1972-03-22 | 1973-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-(piperazinoalkyl)-pyrazolen |
| DE2258033A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten |
| DE2513940A1 (de) * | 1975-03-29 | 1976-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4123529A (en) * | 1976-04-23 | 1978-10-31 | Lilly Industries Limited | Phenylpiperazine derivatives |
| US4404382A (en) * | 1980-09-17 | 1983-09-13 | The Upjohn Company | Piperazinyl-substituted imidazoles |
| US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| FR2682953B1 (fr) * | 1991-10-23 | 1995-04-21 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique. |
| EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5395835A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-07 | Warner-Lambert Company | Naphthalamides as central nervous system agents |
-
1994
- 1994-07-15 DE DE4425146A patent/DE4425146A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-07-14 US US08/765,181 patent/US6090807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 KR KR10-2003-7012315A patent/KR100443850B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 NZ NZ290388A patent/NZ290388A/en unknown
- 1995-07-14 CN CN95194149A patent/CN1152870A/zh active Pending
- 1995-07-14 DK DK95926896T patent/DK0771197T3/da active
- 1995-07-14 JP JP8504701A patent/JPH10502658A/ja not_active Ceased
- 1995-07-14 ES ES95926896T patent/ES2196072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 KR KR1019970700265A patent/KR970704435A/ko active Search and Examination
- 1995-07-14 CN CNA2003101131172A patent/CN1534023A/zh active Pending
- 1995-07-14 HU HU9700111A patent/HUT77608A/hu unknown
- 1995-07-14 AU AU31114/95A patent/AU704839B2/en not_active Ceased
- 1995-07-14 CZ CZ199796A patent/CZ293126B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 CA CA002195242A patent/CA2195242A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-14 SI SI9520084A patent/SI9520084B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 EP EP95926896A patent/EP0771197B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 AT AT95926896T patent/ATE236629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 PT PT95926896T patent/PT771197E/pt unknown
- 1995-07-14 MX MX9700430A patent/MX9700430A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 DE DE59510635T patent/DE59510635D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 WO PCT/EP1995/002782 patent/WO1996002246A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-14 BR BR9508296A patent/BR9508296A/pt active Search and Examination
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101112A patent/BG63487B1/bg unknown
- 1997-01-14 NO NO19970163A patent/NO311683B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 FI FI970148A patent/FI970148A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0771197B1 (de) | 2003-04-09 |
| KR100443850B1 (ko) | 2004-08-11 |
| SI9520084A (en) | 1997-08-31 |
| NZ290388A (en) | 2001-04-27 |
| NO311683B1 (no) | 2002-01-07 |
| BG101112A (en) | 1998-04-30 |
| DE59510635D1 (de) | 2003-05-15 |
| DE4425146A1 (de) | 1996-01-18 |
| BG63487B1 (bg) | 2002-03-29 |
| CZ293126B6 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ9697A3 (en) | 1997-08-13 |
| AU3111495A (en) | 1996-02-16 |
| EP0771197A1 (de) | 1997-05-07 |
| FI970148A0 (fi) | 1997-01-14 |
| ATE236629T1 (de) | 2003-04-15 |
| WO1996002246A1 (de) | 1996-02-01 |
| KR20040000412A (ko) | 2004-01-03 |
| JPH10502658A (ja) | 1998-03-10 |
| CA2195242A1 (en) | 1996-02-01 |
| BR9508296A (pt) | 1998-05-19 |
| CN1534023A (zh) | 2004-10-06 |
| SI9520084B (sl) | 2005-02-28 |
| PT771197E (pt) | 2003-08-29 |
| NO970163L (no) | 1997-03-14 |
| KR970704435A (ko) | 1997-09-06 |
| MX9700430A (es) | 1998-05-31 |
| FI970148A (fi) | 1997-01-14 |
| HU9700111D0 (en) | 1997-02-28 |
| CN1152870A (zh) | 1997-06-25 |
| US6090807A (en) | 2000-07-18 |
| DK0771197T3 (da) | 2003-06-23 |
| NO970163D0 (no) | 1997-01-14 |
| AU704839B2 (en) | 1999-05-06 |
| ES2196072T3 (es) | 2003-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77608A (hu) | Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként | |
| JP6267299B2 (ja) | ピルビン酸キナーゼアクチベーターの使用方法 | |
| NL1031976C2 (nl) | N-(pyridine-2-yl)sulfonamidederivativen. | |
| CA3093851A1 (en) | Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same | |
| KR100443216B1 (ko) | D₃도파민수용체리간드로유용한티아디아졸화합물 | |
| KR20070026845A (ko) | 피리딘 유도체 | |
| DE4302051A1 (de) | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP2351749A1 (en) | Carbamate compound or salt thereof | |
| SI9520083A (en) | Triazole compounds and their use as dopamine-d3-ligands | |
| DE60001414T2 (de) | Pyrazinone thrombin hemmungsmittel | |
| EP1103543A1 (en) | Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles | |
| EP3397627B1 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| MX2008013887A (es) | N-oxidos de derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperdina. | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| JPH05148234A (ja) | アルカン酸誘導体 | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| DE60009301T2 (de) | Benzimidazolverbindungen |