NO311683B1 - Anvendelse av piperazinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av heterocykliske forbindelser. Nevnte forbindelser har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan brukes for å behandle lidelser som reagerer på dopamin D3 reseptor-ligander.

Forbindelser av den type som her omtales og som har fysiologisk aktivitet er blitt beskrevet. Således beskriver US-patent 4 404 382 tilsvarende imidazol-forbindelser med antiallergisk aktivitet.

US-A-3 362 956 beskriver på lignende måte imidazol-forbindelser av denne type. Sistnevnte har adrenolyttisk aktivitet og aktivitet mot kramper.

DE-A-22 58 033 beskriver pyrazol-forbindelser med sentral depressiv aktivitet.

DE-A-27 17 415 beskriver furan, tiofen, oksazol og tiadiazol-forbindelser som kan brukes for å behandle hypersensitive lidelser og sykdommer.

Neuroner mottar sin informasjon blant annet via G protein-koblede reseptorer. Det er tallrike forbindelser som utøver sin effekt via disse reseptorene. En av dem er dopamin.

Det er i litteraturen flere rapporter som angir dopamin og dets fysiologiske funksjon som en neurotransmitter. Celler som reagerer på dopamin er forbundet med etiologien i forbindelse med schizofreni og Parkinson's sykdom. Disse og andre lidelser behandles i dag med medisiner som virker sammen med dopamin-reseptorer.

I 1990 kunne man påvise to undertyper av dopamin-reseptorer som var definert farmakologisk, nemlig Dr og D2-reseptorer.

Sokoloff et al., Nature 1990, 347: 146-151 fant deretter en tredje undertype, nemlig D3-reseptorer. Disse blir i alt vesentlig uttrykt i det limbiske system. Disse D3-reseptorene skiller seg strukturelt fra Di- og D2-respeptorene i omtrent halvparten av sine aminosyregrupper.

Effekten av neuroleptika er generelt blitt tilskrevet deres affinitet til D2-reseptorer. Senere reseptor-bindingsundersøkelser har bekreftet dette. De fleste dopamin-antagonister har følgelig på samme måte som andre neuroleptika, høy affinitet for D2-reseptorer, men bare lav affinitet for D3-reseptorer.

De forbindelser som er beskrevet ovenfor er derfor D2-reseptor-agonister og antagonister.

Man har nå overraskende funnet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har høy affinitet for dopamin D3-reseptoren og bare lav affinitet for D2-reseptoren. De er således selektive D3-ligander.

Foreliggende oppfinnelse angår derfor anvendelsen av forbindelser med formel I:

Het-A-B-Ar

hvor

A er en gruppe X(CH2)n der X er valgt fra O, S eller -CONH-, og n er et helt

tall fra 1 - 8,

B er

Ar er fenyl substituert med CF3,

Het er en pyridin-2-yl-gruppe eventuelt substituert med hydroksy eller et halogenatom, eller Het kan-være en imidazol-2-yl-gruppe substituert med én eller to grupper valgt fra C-i-Cs alkoksykarbonyl og CrC8alkyl og deres salter med fysiologisk tolererbare syrer for fremstilling av et farmasøytisk preparat eller blanding som kan brukes for å behandle schizofreni, depresjon, nevroser og psykoser.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive dopamin D3-reseptor-ligander som virker område-selektivt i det limbiske system. På grunn av sin lave affinitet for D2-reseptoren har de færre side-effekter enn de klassiske neuroleptika som D2-antagonister. Forbindelsene kan derfor brukes for å behandle lidelser som reagerer overfor D3-reseptor-antagonister eller agonister, dvs. de kan brukes for å behandle schizofreni, depresjon, neuroser og psykoser. Eksempler på fysiologisk tolererbare syrer er saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, tartarsyre, adipinsyre eller benzosyre. Andre syrer som kan brukes er beskrevet i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, sidene 224 og etterfølgende; Birkhåuser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.

Forbindelsene med formel I har ett eller flere asymmetriske sentra. Oppfinnelsen innbefatter ikke bare racematene, men også relevante enantiomerer og diastereomere former. Oppfinnelsen innbefatter også de tautomere former i hvert enkelt tilfelle.

Disse forbindelsene med formel I er nye og kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i tidligere litteratur og patenter, ved at man brukes fremgangsmåter som er velkjente i den syntetiske kjemi.

For å behandle de ovennevnte lidelser kan forbindelsene brukes på vanlig kjent måte, enten oralt eller parenteralt (subkutunøst, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt). Tilføring av de aktive forbindelser kan også skje i form av damper eller forstøvningspreparater via nesegangene.

Dosen er avhengig av alder, tilstand og pasientens vekt og de preparater som brukes. Normalt vil man bruke en daglig dose av den aktive forbindelsen fra 10 til 1000 mg pr. pasient pr. døgn ved oral bruk, og fra 1 til 500 mg pr. pasient pr. døgn ved parenteral bruk.

De farmasøytiske preparater som fremstilles vil vanligvis foreligge i form av faste eller flytende farmasøytiske preparater, for eksempel tabletter, filmbelagte tabletter, kapsler, pulvere, granulater, sukkerbelagte tabletter, suppositorier, løsninger eller forstøvningspreparater. De aktive forbindelsene kan i slike tilfeller opparbeides med vanlig kjente farmasøytiske tilsetningsstoffer som tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, mykningsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, løsemidler, midler for langsom frigjøring, antioksydasjonsmidler og/eller drivgasser (se H. Sucker et al.m Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Vanlige farmasøytiske preparater fremstilt på denne måten vil vanligvis inneholde den aktive forbindelsen i en mengde fra 1 til 99 vekt%.

De følgende eksempler illustrerer forbindelser som anvendes i oppfinnelsen.

Eksempel 1

2-[3-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)propyltio]pyridin

a) 1-(3-klorpropyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin

30 g (0,13 mol) trifluormetylfenylpiperazin, 23 g (0,146 mol) 1-brom-3-klorpropan og 15 g (0,148 mol)trietylamin i 200 ml THF ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Avkjøling ble fulgt av filtrering med sug og deretter konsentrering. Den viskøse resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert. Den resulterende

resten besto av 39 g produkt som en gul olje (kvantitativt utbytte).

b) 2-[3-(4-{trifluormetylfenyl}piperazinyl)propyltio]pyridin

1,11 g (10 mmol) 2-merkaptopyr/idin, 3,1 g (10,1 mml) 1-(3-klor-propyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)piperazin og 1,5 g (15 mmol) trietylamin i 5 ml DMF ble rørt ved 100°C i 1 time. Blandingen ble så helt over i 5% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med natriumhydroksid-løsning og igjen ekstrahert med etylacetat, hvoretter den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi (mobil fase: CH2CI2/CH3OH = 98/2) og man fikk

fremstilt 2,5 g produkt som en gul olje (= 65% utbytte).

H-NMR [6, ppm]: 1,95 (2H); 2,55 (2H); 2,62 (4H); 3,23 (6H);

6,95 (1H); 7,05 (3H); 7,17 (1H); 7,36 (1H);

7,48 (1H); 8,42 (1H)

Eksempel 2

2-[5-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]pyridin

a) 2-(5-klorpentylmerkapto)pyridin

2,78 g (25 mmol) 2-merkaptopyridin, 4,64 g (25 mmol) 1-brom-5-klorpentan og 2,58 g (25,5 mol) trietylamin i 100 ml THF kokt under tilbakeløp i 4 timer. Avkjøling ble fulgt av filtrering med sug, konsentrering og rensing av resten ved hjelp av kromatografi (mobil fase: cykloheksan/etylacetat = 92/8). Man fikk fremstilt 4 g produkt (= 74%

utbytte).

b) 2-[5-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]pyridin

2,37 g (11 mmol) 2-(5-klorpentylmerkapto)pyridin, 2,78 g (12 mmol)

m-trifluormetylfenylpiperazin og 1,22 g (12,1 mmol) trietylamin i 5 ml DMF ble rørt ved 90°C i 5 timer. Blandingen ble så helt over i vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid fulgt av tørking over magnesiumsulfat og konsentrering. Resten ble blandet med metyl-t-butyleter og filtrert med sug, hvoretter moderluten ble konsentrert. Rensing ved kromatografi (mobil fase: CH2CI2/CH3OH = 96/4) resulterte i 3,0 g produkt som en olje (= 67%

utbytte).

H=NMR [5, ppm]: 1,5 (4H); 1,75 (2H); 2,4 (2H); 2,6 (4H); 3,2 (2H);

3,25 (4H); 7,0 (1H); 7,1 (3H); 7,2 (1H); 7,35 (1H);

8,4 (1H)

Eksempel 3

2-[2-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)etylaminokarbonyl]pyridin

0,74 ml kloretylformat ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,95 g 2-pyridin-karboksylsyre og 1,1 ml NEt3 i metylenklorid ved 0°C. Etter røring ved romtemperatur i 15 minutter ble blandingen igjen avkjølt og dråpevis tilsatt 2 g N-(3-trifluormetylfenyl)-N'-(2-aminoetyl)piperazin. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3 timer, vasket med vann, NH4CI-løsning, NaOH og vann, tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert. Omkrystallisering fra etylacetat/heptan resulterte i 1,9 g produkt. Smeltepunkt: 108-110°C. Eksempel 4 2-[3-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)propylamino-karbonylmetyl]pyrid

2,87 g N-(3-trifluormetylfenyl)-N'-(3-aminopropyl)piperazin ble dråpevis tilsatt til en løsning av 2,34 g 2-pyhdineddiksyre N-hydroksysuksinimidester i metylenklorid

under avkjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og så vasket med NaHC03-løsning og så med vann. Den organiske fasen ble utskilt og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemidlet ble avdestillert. Litt CH3OH ble tilsatt resten, hvoretter blandingen dråpevis ble tilsatt HCI-holdig eter. Man fikk fremstilt 2,0 g produkt som et hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 178-179°C.

De følgende forbindelser ble syntetisert på lignende måte:

Eksempler på farmasøytiske former:

A) Tabletter

Tabletter med den følgende sammensetning ble fremstilt i en tablettmaskin på vanlig måte:

40 mg av en forbindelse fra eksempel 1

120 mg maisstivelse

13,5 g gelatin

45 g laktose

2,25 mg Aerosil® (kjemisk ren silika i en submikroskopisk fin dispersjon 6,75 mg potetstivelse (som en pasta med 6% styrke)

B) Sukkerbelagte tabletter

20 mg av en forbindelse fra eksempel 4

60 mg av en kjernesammensetning

70 mg sukkerbeleggende blanding

Kjernesammensetningen innbefatter 9 deler maisstivelse, 3 deler laktose og 1 del vinylpyrrolidon/vinylacetat 60:40 kopolymer. Den sukkebeleggende blandingen innbefatter 5 deler sukrose, 2 deler maisstivelse, 2 deler kalsium-karbonat og 1 del talkum. De sukkerbelagte tablettene fremstilt på denne måten ble deretter utstyrt med et enterisk belegg.

Biologiske undersøkelser

Reseptor-bindingsstudier

Klonede human D3-reseptor-uttrykkende CCL 1,3 muse-fibroblaster fremstilt fra Res. Biochemicals Internat. En Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA ble brukt i disse undersøkelsene.

Celle-preparatet

De D3-utrykkende cellene ble dyrket i RPMI-1640 inneholdende 10% kalve-foster-serum (GIBCO nr. 041-32400 N); 100 U/ml penicillin og 0,2% streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05% trypsin-holdige PBS i 5 minutter. Man utførte deretter en nøytralisering med medium, og cellene ble frasentrifugert ved 300 xg. For å oppløse cellene ble pelleten forsiktig vasket med oppløsningsbuffer (5 mM tris-HCI, pH 7,4 med 10% glycerol) og så inkubert i en konsentrasjon på 10<7 >celle/ml i oppløsningsbuffer ved 4°C i V2 time. Cellene ble så sentrifugert ved 200 xg i 10 minutter, og pelleten ble så lagret i flytende nitrogen.

Bindingsprøver

For D3-reseptor-bindingsprøven ble membranene suspendert i inkuberingsbuffer (50 mM tris-HCI, pH 7,4 med 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 pm kinolinol, 0,1% askorbinsyre og 0,1% BSA) i en konsentrasjon på ca. 10<6> celler/250 ul av prøveblandingen, og denne ble så inkubert ved 30° med 0,1 nM <125>iodsulpirid i nærvær og fravær av prøve-forbindelsen. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt ved å bruke 10~<6> M spiperon.

Etter 60 minutter ble frie og bundne radioligander utskilt ved filtrering gjennom GF/B glassfiber-filtre (Whatman, England) i en Skatron celle-oppsamler (Skatron, Lier, Norge), og filtrene ble vasket med iskaldt tris-HCI-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble kvantifisert ved hjelp av en Packard 2200 CA væske-skintillasjonsteller.

Ki-verdiene ble bestemt ved en ikke-lineær regressjonsanalyse idet man brukte LIGAND-prpogrammet. I denne prøven hadde forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse meget høy affinitet for D3-reseptoren og god selektivitet med hensyn til D2-reseptoren.

Claims (3)

1. Anvendelse av forbindelser med formel I: hvor A er en gruppe X(CH2)n der X er valgt fra O, S eller -CONH-, og n er et helt tall fra 1 - 8, B er Ar er fenyl substituert med CF3, Het er en pyridin-2-yl-gruppe eventuelt substituert med hydroksy eller et halogenatom, eller Het kan være en imidazol-2-yl-gruppe substituert med én eller to grupper valgt fra Ci-Cs alkoksykarbonyl og d-Caalkyl og deres salter med fysiologisk tolererbare syrer for fremstilling av et farmasøytisk preparat eller blanding som kan brukes for å behandle schizofreni, depresjon, nevroser og psykoser.

2. Anvendelse ifølge krav 1 av forbindelser med formel I, hvor A er en C3-C6-alkylen-gruppe som kan inneholde S, O eller CONH.

3. Anvendelse ifølge krav 1 av forbindelser med formel Ib: hvor Het og A har samme betydning som angitt i krav 1 eller 2.