NO315320B1 - Triazolforbindelser, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Triazolforbindelser, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO315320B1
NO315320B1 NO19970161A NO970161A NO315320B1 NO 315320 B1 NO315320 B1 NO 315320B1 NO 19970161 A NO19970161 A NO 19970161A NO 970161 A NO970161 A NO 970161A NO 315320 B1 NO315320 B1 NO 315320B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
halogen
formula
compound
substituted
Prior art date
Application number
NO19970161A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970161D0 (no
NO970161L (no
Inventor
Beate Hellendahl
Annegret Lansky
Rainer Munschauer
Siegfried Bialojan
Liliane Unger
Hans-Juergen Teschendorf
Karsten Wicke
Karla Drescher
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6523323&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO315320(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of NO970161D0 publication Critical patent/NO970161D0/no
Publication of NO970161L publication Critical patent/NO970161L/no
Publication of NO315320B1 publication Critical patent/NO315320B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår triazol-forbindelser med den følg ende formel:. og R 1 , R 2 A og Ar har samme betydning som angitt i beskrivelsen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høy affinitet til dopamin D-reseptoren og kan derfor brukes for å behandle lidelser som reagerer overfor dopamin D-ligander.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår triazolforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasøytiske preparater inneholdende disse. Nevnte forbindelser har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan brukes for å behandle lidelser som reagerer på dopamin D3 reseptor-ligander.
Det er i litteraturen beskrevet mange triazolforbindelser med fysiologisk aktivitet. US-patentene A 4 338 453, 4 408 049 og 4 577 020 beskriver blant annet triazolforbindelser med antiallergisk aktivitet.
Neuroner mottar sin informasjon blant annet via G protein-koblede reseptorer. Det er tallrike forbindelser som utøver sin effekt via disse reseptorene. En av dem er dopamin.
Det er i litteraturen flere rapporter som angir dopamin og dets fysiologiske funksjon som en neurotransmitter. Celler som reagerer på dopamin er forbundet med etiologien i forbindelse med schizofreni og Parkinson's sykdom. Disse og andre lidelser behandles i dag med medisiner som virker sammen med dopamin-reseptorer.
11990 kunne man påvise to undertyper av dopamin-reseptorer som var definert farmakologisk, nemlig Di- og D2-reseptorer.
Sokoloff et ai., Nature 1990, 347:146-151 fant deretter en tredje undertype, nemlig D3-reseptorer. Disse blir i att vesentlig uttrykt i det limbiske system. Disse D3-reseptorene skiller seg strukturelt fra Di- og D2-respeptorene i omtrent halvparten av sine aminosyregrupper.
Effekten av neuroleptika er generelt blitt tilskrevet deres affinitet til D2-reseptorer. Senere reseptor-bindingsundersøkelser har bekreftet dette. De fleste dopamin-antagonister har følgelig på samme måte som andre neuroleptika, høy affinitet for D2-reseptorer, men bare lav affinitet for D3-reseptorer.
Man har nå overraskende funnet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har høy affinitet for D3-reseptoren og bare lav affinitet for D2-reseptoren. De er således selektive D3-ligander.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor triazol-forbindelser med formel I:
hvor
A er en rettkjedet eller forgrenet Ci-Cis-alkylengruppe som kan innbefatte minst én gruppe valgt fra O, S, NR<1>, CON<3>, NR<3>CO, COO, OCO, C3-C<s-cykloalkylen eller en dobbel- eller trippelbinding,
B er et radikal med formelen:
R<1> er H, C02R<3>, NR<3>R<4>, OR<4>, C3-C6-cykloalkyl eller CrCe-alkyl som er
usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen;
R<2> har samme betydning som angitt for R<1> eller er CF3, SR<3>, halogen eller CN; R<3> er H eller d-Cs-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl, fenyl eller halogen;
R<4> har samme betydning som angitt for R<3> eller er COR<1> eller C02R<3>;
Ar er fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl, hvor Ar kan ha fra 1 til 4
substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra OR<4>, Ci-C8-alkyl, C2-Ce-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, C02R<3>, N02, S02R<3>, S03R<3>, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4>, SR<3>, CF3, CHF2, eller en 5- eller 6-leddet karbocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring med fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O og N, hvor den karbocykliske eller heterocykliske ringen kan være usubstituert eller substituert med Ci-C8-alkyl, halogen, OCi-C8-alkyl, OH, N02 eller CF3, eller hvor Ar også kan være kondensert til en karbocyklisk eller heterocyklisk ring av den type som er definert ovenfor,
og deres salter med fysiologisk tolererbare syrer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er selektive dopamin D3-reseptor-ligander som virker område-selektivt i det limbiske system, og på grunn av sin lave affinitet for D2-reseptoreren, har færre bivirkninger enn klassiske neuroleptika som er D2-reseptor-antagonister. Forbindelsene kan derfor brukes for å behandle lidelser som reagerer på D3-reseptor-antagonister eller agonister, for eksempel for behandling av lidelser i sentralnervesystemet, særlig schizofreni, depresjon, neuroser og psykoser. De kan dessuten brukes for å behandle søvnforstyrrelser og kvalme og som antihistaminer.
I den foreliggende beskrivelse har de følgende begreper den betydning som er angitt nedenfor: Alkyl (også i radikaler som alkoksy, alkyJamino etc.) betyr en rettkjedet eller i grenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer, mer spesielt 1 til 4 karbonatomer. Alkylgruppen kan ha en eller flere substituenter som er valgt uavhengig av hverandre fra OH og OCi-C8-alkyl.
Eksempler på en alkylgruppe er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl etc.
Alkylen står for rettkjedete eller forgrenete radikaler med fra 2 til 15 karbonatomer, særlig 3 til 10 karbonatomer.
Alkytengruppene kan innbefatte minst én av de ovennevnte grupper. Disse kan på samme måte som de nevnte dobbel- eller trippel-bindinger, være plassert i alkylenkjeden på et hvert punkt eller i enden av kjeden, slik at den forbinder kjeden til triazol-gruppen. Dette er foretrukket. Når alkylengruppen innbefatter en dobbel- eller trippel-binding, så har den minst 3 karbonatomer i kjeden.
Halogen er F, Cl, Br, I og mer spesielt Cl, Br og I.
R<1> og R2 er fortrinnsvis uavhengig av hverandre, H, Ci-C8-alkyl, NR3R4 eller OR<4>.
Ar kan ha en, to, tre eller fire substituenter. Disse er fortrinnsvis valgt uavhengig av hverandre fra halogen, CF3, CHF2, NR<3>R<4>, OR<4>, N02, CrC8-alkyl, OCi-C8-alkyl, SR<3> og CN, hvor R<3> og R4 har samme betydning som nevnt ovenfor.
Hvis en av substituentene på Ar er Ci-C8-alkyl, så er det foretrukket at denne alkylgruppen er en forgrenet gruppe, særlig isopropyl- eller en t-butylgruppe.
Ar har fortrinnsvis minst én substituert, og er særlig:
hvor D<1>, D<2> og D<3> er uavhengig av hverandre, CR eller N, og R, X og Y er H eller er de substituenter i det radikalet Ar som er nevnt ovenfor eller i det etterfølgende.
Ar er fortrinnsvis usubstituert eller substituert fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4(6)- eller 5-pyrimidyl.
Når én av substituentene for radikalet Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, er eksempler på denne en pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, tiofen, tiazol, tmidazol, oksazol, isoksazol, pyrazol eller tiadiazol-gruppe.
Når én av substituentene for radikalet Ar er et karbocyklisk radikal, er dette mer spesielt et fenyl-, cyklopentyl- eller cykloheksyl-radikal.
Når Ar er kondensert til et karbocyklisk eller heterocyklisk radikal, er Ar fortrinnsvis en naftalen, di- eller tetrahydronaftalen, kinolin, di- eller tetra-hydrokinolin, indol, dihydroindol, benzimidazol, benztiazol, benztiadiazol, benzpyrrol eller benztriazol-gruppe.
B er fortrinnsvis
En foretrukken utførelse av oppfinnelsen innbefatter forbindelser med formel I hvor A er en C3-Ci0-alkylengruppe som innbefatter minst én gruppe valgt fra 0, S, NR<3>, cykloheksylen, særlig 1,4-cykloheksylen og en dobbel- eller trippel-binding, hvor R<3> er som definert ovenfor.
En annen foretrukken utførelse innbefatter forbindelser med formel I hvor R<1> er H, OR<4>, hvor R<4> er H eller Ci-C8-alkyl, eller C3-C6-cykloalkyl eller d-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCrC8-alkyl eller
halogen;
R<2> er H, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen, eller NR<3>R<4>, hvor R3 og R<4> uavhengig av hverandre er H,
fenyl-d-Ca-alkyl eller Ci-C8-alkyl, eller OR<4> hvor R4 er H eller Ci-C8-alkyl
eller CF3;
A er som definert i krav 3, og
Ar er fenyl, pyridyl eller pyrimidyl som har en, to, tre eller fire substituenter valgt fra H, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OC1-C8-alkyl eller halogen, eller OR<4> hvor R<4> er H, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen, eller CHF2, CF3l CN, halogen, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, fenyl, naftyl og et 5-eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk radikal fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, N og S.
En annen foretrukken utførelse innbefatter forbindelser med formel I hvor R<1> er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen;
R<2> er H, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCrC8-alkyl eller halogen, eller NR3R4 hvor R<3> og R4 uavhengig av hverandre er H eller
CrCs-alkyl, eller OR<4> hvor R4 er H eller Ci-C8-alkyl eller CF3;
A er Ci-Cio-alkylen som kan innbefatte et oksygen eller svovelatom eller
gruppen NR<3>, hvor R3 er som definert ovenfor;
Ar er fenyl som kan ha fra en til fire substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra H, CN, SR<3>, halogen, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen, eller fenyl, naftyl, OR<4>, N02, NR3R4, CHF2 og CF3, hvor R<3> og R<4> har samme betydning som angitt ovenfor.
Spesielt foretrukket i denne forbindelse er forbindelse med formel I hvor
A er SC3-C10-alkylen, OC3-Ci0-alkylen eller NR<3->C3-C10-alkylen, hvor R<3> er H
eller Ci-C8-alkyl;
R<1> er H eller Ci-C8-alkyl,
R<2> har samme betydning som angitt ovenfor,
B er
Ar er fenyl som har fra en til fire substituenter som uavhengig av hverandre kan være H, Ci-C8-alkyl, OCi-C8-alkyl, CHF2, CF3 eller CN.
Ar har mer spesielt to substituenter som er plassert i posisjonene 3 og 5, og hvor den ene substituenten er CF3, CHF2 eller Ci-C8-alkyl, mens den andre er H eller CrC8-alkyl.
Andre foretrukne utførelser innbefatter forbindelser med formel I hvor
Ar er pyrimidinyl som har fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra H, CrCe-alkyl, fenyl, naftyl, C3-C6-cykloheksyl (sic), OH, OCi-C8-alkyl, halogen, . CN, CF3, CHF2 og et 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk radikal med fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 0, N og S;
R<1> er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen,
R<2> er H, NR<3>R<4> eller OR<4>, hvor R3 og R4 uavhengig av hverandre er H, d-Ca-alkyl eller fenyl-Ci-C8-alkyl;
A er Ci-Cio-alkylen som kan innbefatte minst én gruppe valgt fra O, S, NR<3>, hvor R3 er H eller CrC8-alkyl og en dobbel- eller trippel-binding; og
B er som definert ovenfor.
En annen foretrukken utførelse innbefatter forbindelser med formel I hvor Ar er pyridinyl som har fra en til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra H, CrC8-alkyl, fenyl, naftyl, OH, Od-Ce-alkyl, halogen, CF3, CN, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl og et 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk radikal med 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, N og S;
R<1> er H, Ci-C8-alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller OR<4>, hvor R<4> er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen; og R<2>, A og B er som definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tolererbare syrer. Eksempler på slike organiske og uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, tartarsyre, adipinsyre eller benzosyre. Andre syrer som kan brukes er beskrevet i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, sidene 224 og etterfølgende; Birkhåuser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.
Forbindelsene med formel (sic) I har ett eller flere asymmetriske sentra. Oppfinnelsen innbefatter ikke bare racematene, men også relevante enantiomerer og diastereomere former. Oppfinnelsen innbefatter også de tautomere former i hvert enkelt tilfelle.
Forbindelsene med formel (sic) I kan fremstilles ved fremgangsmåter som er vanlig kjente, se for eksempel Houben Weyl "Handbuch der Organishen Chemie", 4. utg., 10 Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, sider 479 og etterfølgende; og A.R. Katritzky, C.W. Rees (redaktør) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", 1ste utg. Pergamon Press 1984, spesielt Volume 5, del 4a, sider 733 og etterfølgende og den litteratur som der er sitert. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene innbefatter:
i) at man reagerer en forbindelse med formel II:
hvor Y<1> er en vanlig avspattende gruppe, med en forbindelse med den generelle formel Hl ii) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor A er et oksygen eller svovelatom eller NR<3>: a) at man reagerer en forbindelse med generelle formel IV:
hvor Z<1> er O, S eller NR3 og A<1> er CVCis-alkylen, med en forbindelse
med den generelle formel VI
hvor Y<1> har ovennevnte betydning, og A<2> er CrCis-alkylen, hvor A<1 >og A<2> til sammen har fra 1 til 18 karbonatomer; iii) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor A innbefatter gruppen COO eller CONR<3>: a) at man reagerer en forbindelse med den generelle formel VII:
hvor Y<2> er OH, OCi-C4-alkyl, Cl eller sammen med CO er en aktivert
karboksylgruppe, og A<1> er samme betydning som angitt ovenfor,
med en forbindelse med formel VW:
hvor A<2> har samme betydning som nevnt ovenfor, og Z<1> er OH eller
NHR<3>,
iv) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor A innbefatter gruppen OCO
eller NR<3>CO;
a) at man reagerer en forbindelse med formel IV
hvor Z1 er O eller NR<3>, med en forbindelse med formel X:
hvor B og Y<2> har samme betydning som nevnt ovenfor, og R<1>, R<2>, A, B og Ar har den betydning som er beskrevet tidligere.
De reaksjoner som er beskrevet ovenfor skjer vanligvis i et løsemiddel ved temperaturer fra romtemperatur til kokepunktet for det anvendte løsemidlet. Eksempler på løsemidler som kan brukes er etylacetat, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetoksyetan, toluen, xylen eller et keton for eksempel aceton eller metyletylketon.
En syreakseptor er til stede hvis dette er nødvendig. Egnede syreakseptorer er uorganiske baser som natrium eller kaliumkarbonat, natrium-metoksid, natriumetoksid, natriumhydrid eller organiske baser som trietylamin eller pyridin. Den sistnevnte kan også være et løsemiddel.
Råproduktet kan isoleres på vanlig måte, for eksempel ved filtrering, fjerning av løsemidlet ved destillasjon eller ved at man ekstraherer reaksjonsblandingen. Den resulterende forbindelse kan renses på vanlig måte, for eksempel ved omkrystallisering fra et løsemiddel, kromatografi eller omdannelse til en syreaddisjonsforbindelse.
Syreaddisjonssaltene fremstilles på vanlig måte ved at man blander den frie basen med en passende syre, fortrinnsvis i en løsning med et organisk løse-middel, for eksempel en lavere alkohol som metanol, etanol eller propanol, en eter som metyl-t-butyleter, et keton som aceton eller metyletylketon, eller en ester som etylacetat.
De ovennevnte utgangsforbindelser er beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
For å behandle de ovennevnte lidelser kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse brukes på vanlig kjent måte, enten oralt eller parenteralt (subkutunøst, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt). Tilføring av de aktive forbindelser kan også skje i form av damper eller forstøvningspreparater via nesegangene.
Dosen er avhengig av alder, tilstand og pasientens vekt og de preparater som brukes. Normalt vil man bruke en daglig dose av den aktive forbindelsen fra 10 til 1000 mg pr. pasient pr. døgn ved oral bruk, og fra 1 til 500 mg pr. pasient pr. døgn ved parenteral bruk.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike preparater vil vanligvis være i form av faste eller flytende farmasøytiske preparater, for eksempel tabletter, filmbelagte tabletter, kapsler, pulvere, granulater, sukkerbelagte tabletter, suppositorier, løsninger eller forstøvningspreparater. De aktive forbindelsene kan i slike tilfeller opparbeides med vanlig kjente farmasøytiske tilsetningsstoffer som tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablettnedbrytningsmidler, flyteregulerende midler, mykningsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, løsemidler, midler for langsom frigjøring, antioksydasjons-midler og/eller drivgasser (se H. Sucker et al.m Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Vanlige farmasøytiske preparater fremstilt på denne måten vil vanligvis inneholde den aktive forbindelsen i en mengde fra 1 til 99 vekt%.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at denne er begrenset til disse.
Eksempel 1
4-metyl-3-[3-(4-{3-trifluonTietylfeny^
a) 1-(3-klorpropyl)-4-(3-trifluormetytfenyl)piperazin
30 g (0,13 mol) m-trifluormetylfenylpiperazin, 23 g (0,146 mol) 1,3-bromklorpropan (sic) og 15 g (0,148 mol) trietylamin i 200 ml THF ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert med sug og deretter konsentrert. Den viskøse resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende råproduktet ga 39 g av produktet som en gul olje (kvantitativt utbytte).
b) 4-metyl-3-[3-(4-(3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)propylmerkapto]-4H-1I2,4-triazol
1,15 g (10 mol) 3-merkapto-4-metyl-4H-1,2,4-reiazol, 3,1 g (10,1 mmol) 1-(3-klorpropyl)-4-(3-trifluormeetylfenyl)piperazin og 1,5 g (15 mmol) trietylamin i 5 ml DMF ble rørt ved 100X i 1 time. Blandingen ble så helt over i 5% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med
natriumhydroksid-løsning og så igjen ekstrahert med etylacetat, hvoretter den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Råproduktet
ble renset ved kromatograi (mobil fase: CH2CI2/CH3OH = 95/5). Man fikk fremstilt 2,1 g produkt som en gulaktig olje (= 55% utbytte).
H-NMR [8, ppm]: 2,02 (2H); 2,55 (2H); 2,61 (4H);
3,23 (6H); 3,33 (2H); 3,61 (3H);
7,06 (3H); 7,33 (1H); 8,12 (1H)
Eksempel 2
4-metyl-3-[5-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]-4H-1,2,4-triazol
a) 3-(5-klorpentylmerkapto)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol
2,88 g (25 mmol) 3-merkapto-4-metyl-4H-1,2,4-triazol, 4,64 g (25 mmol) 1,5-bromklorpentan (sic) og 5,58 g (25,5 mmol) trietylamin i 100 ml THF ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Avkjøling etter filtrering med sug og konsentrasjon og rensing av resten ved hjelp av kromatografi (mobil fase: CH2CI2/CH30H = 95/5) ga 1,9 g produkt (= 35% utbytte).
b) 4-metyl-3-[5-(4-{3-trifluormetylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]-4H-1,2,4-triazol
1,9 g (8,66 mmol) av produktet fra 2a), 2,19 g (9,52 mmol) m-trifluormetylfenylpiperazin og 0,96 g (9,52 mmol) trietylamin i 5 ml DMF ble rørt ved 90°C i 5 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert tre ganger med
metylenklorid, hvoretter den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble blandet med metyl-t-butyleter og filtrert med sug, hvoretter moderluten ble konsentrert. Rensing med kromatografi (mobil fase: CH2CI2/CH3OH = 95/5) resulterte i 2,1 g produkt (= 59% utbytte). Smeltepunkt 70-76°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er angitt i de etterfølgende tabeller 1 til 3, ble fremstilt på lignende måte.
Forbindelsene fremstilt i de etterfølgende tabeller 4 til 8 kan også fremstilles på lignende måte.
Eksempler på farmasøytiske former:
A) Tabletter
Tabletter med den følgende sammensetning ble fremstilt i en tablettmaskin på vanlig måte:
40 mg av en forbindelse fra eksempel 1
120 mg maisstivelse
13,5 g gelatin
45 g laktose
2,25 mg Aerosil® (kjemisk ren silika i en submikroskopisk fin dispersjon 6,75 mg potetstivelse (som en pasta med 6% styrke)
B) Sukkerbelagte tabletter
20 mg av en forbindelse fra eksempel 4
60 mg av en kjernesammensetning
70 mg sukkerbeleggende blanding
Kjernesammensetningen innbefatter 9 deler maisstivelse, 3 deler laktose og 1 del vinylpyrrolidon/vinylacetat 60:40 kopolymer. Den sukkebeleggende blandingen innbefatter 5 deler sukrose, 2 deler maisstivelse, 2 deler kalsium-karbonat og 1 del talkum. De sukkerbelagte tablettene fremstilt på denne måten ble deretter utstyrt med et enterisk belegg.
Biologiske undersøkelser - reseptør-bindingsstudier
1) D3-bindingsprøve
Klonede human D3-reseptor-uttrykkende CCL 1,3 muse-fibroblaster fremstilt fra Res. Biochemicals Internat. En Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA ble brukt i disse undersøkelsene.
Celle-preparatet
De D3-utrykkende cellene ble dyrket i RPMt-1640 inneholdende 10% kafve-foster-serum (GIBCO nr. 041-32400 N); 100 U/ml penicillin og 0,2% streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05% trypsin-holdige PBS i 5 minutter. Man utførte deretter en nøytralisering med medium, og cellene ble frasentrifugert ved 300 xg. For å oppløse cellene ble pelleten forsiktig vasket med oppløsningsbuffer (5 mM tris-HCI, pH 7,4 med 10% glycerol) og så inkubert i en konsentrasjon på 10<7 >celle/ml i oppløsningsbuffer ved 4°C i 14 time. Cellene ble så sentrifugert ved 200 xg i 10 minutter, og pelleten ble så lagret i flytende nitrogen.
Bindingsprøver
For Da-reseptor-bindingsprøven ble membranene suspendert i inkuberingsbuffer (50 mM tris-HCI, pH 7,4 med 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 ]jm kinolinol, 0,1% askorbinsyre og 0,1% BSA) i en konsentrasjon på ca. 10<6> celler/250 pl av prøveblandingen, og denne ble så inkubert ved 30° med 0,1 nM 1<25>iodsulpirid i nærvær og fravær av prøve-forbindelsen. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt ved å bruke 10^ M spiperon.
Etter 60 minutter ble frie og bundne radioligander utskilt ved filtrering gjennom GF/B glassfiber-filtre (Whatman, England) i en Skatron celle-oppsamler (Skatron, Lier, Norge), og filtrene ble vasket med iskaldt tris-HCI-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble kvantifisert ved hjelp av en Packard 2200 CA væske-skintillasjonsteller.
Kj-verdiene ble bestemt ved å bruke en ikke-lineær regressjonsanalyse idet man brukte LIGAND-prpogrammet.
2) D2-bindingsprøve
Membran-preparering
a) Nucleus caudatus (storfe)
Nucleus caudatus ble fjernet fra storfe-hjerner og vasket med iskald
0,32 M sukrose-løsning. Etter bestemmelse av vekten ble materialet finfordelt og homogenisert i fra 5 til 10 volumer av sukrose-løsningen ved å bruke et Potter-Elvehjem-homogeniseringsapparat (500 opm). Homogenisatet ble så sentrifugert ved 3000 x g i 15 minutter (4°C) og den resulterende supematanten ble underkastet ytterligere 15 minutters sentrifugering ved 40 000 x g. Resten ble så vasket to ganger ved resuspensjon og
sentrifugering med 50 mM tris-HCI, pH 7,4. Membranene ble så lagret i
flytende nitrogen inntil de skulle brukes.
b) Striatum (rotter)
Striati fra Sprague-Dawleyrotter ble vasket i iskald 0,32 M sukrose-løsning. Etter bestemmelse av vekten ble delene av hjernen homogenisert i fra 5-10 volumer av sukrose-løsning i det man brukte et Potter-Elvehjem-homogeniseringsapparat (500 opm). Homogenisatet ble så sentrifugert ved 40 000 x g i 10 minutter ved 4°C, hvoretter resten ble vasket flere med resuspensjon og sentrifugering med 50 mM tris-HCI, 0,1 mM EDTA og 0,01% askorbinsyre (pH 7,4). Den vaskede resten ble så resuspendert i ovennevnte buffer og inkubert ved 37°C i 20 minutter (for å bryte ned det endogene dopaminet). Membranene ble så vasket to ganger med buffer og porsjoner ble så frosset i flytende nitrogen. Membran-preparatet er stabilt i maksimalt en uke.
Bindings-prøve
a) <3>H-spiperon (D^v
Nucleus caudatus-membranene ble tilsatt inkuberingsbufferen (mM: tris-HCI 50, NaC1120, KCI 5, MgCI2,1, CaCI2, 2, pH 7,4). Forskjellige blandinger hver med 1 volum pr. ml ble så fremstilt: - Total binding: 400 ug membraner + 0,2 nmol/l <3>H-spiperon (Du Pont de Nemours, NET-565). - Ikke-spesifikk binding: som blandinger for total binding + 10 jim (+)-butaclamol.
Prøveforbindelse: som blandinger for total binding + økende konsentrasjoner av prøveforbindelsen.
Etter en inkubering ved 25°C i 1 time, ble blandingene filtrert gjennom GF/B glassfiberfiltre (Whatman, England) i et Skatron-celle-oppsamlingsapparat (fra Zinsser, Frankfurt), og filtrene ble så vasket med iskald 50 mM tris-HCI-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble så kvantifisert ved hjelp av en Packard 2200 CA væske-skintillasjons-teller.
Kj-verdiene ble bestemt ved en ikke-lineær regressjonsanalyse i det man brukte LIGAND-programmet eller ved å omdanne ICso-verdiene ved å bruke formelen til Cheng og Prusoff.
b) <3>H-ADTN (D2he>ye)
Striatum-membranene ble tilsatt inkuberingsbuffer (50 mM tris-HCI,
pH 7,4,1 mM MnCI2 og 0,1% askorbinsyre).
Det ble så fremstilt forskjellige blandinger med 1 volum på 1 ml:
- Total binding: 300 ug våt vekt + 1 nM <3>H-ADTN (Du Pont de Nemours, kunde-syntese) + 100 nM SCH 23390 (okkupering av D1-reseptorer).
Ikke-spesifikk binding: som blandinger for total binding + 50 nM
spiperon.
Prøveforbindelser: som blandinger for total binding + økende konsentrasjoner av prøveforbindelsen.
Etter inkubering ved 25°C i 1 time ble blandingen filtrert gjennom GF/B glassfiberfiltre (Whatman, England) i et Skatron-celle-oppsamlings-apparat (fra Zinsser, Frankfurt), og filtrene ble vasket med iskald 50 mM tris-HCI-buffer, pH 7,4. Radioaktiviteten på filtrene ble kvantifisert ved å bruke en Packard 2200 CA væske-skintillasjonsteller.
Bedømmelsen fant sted som under avsnitt a).
I disse prøvene viste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse meget god affinitet og høy selektivitet for D3-reseptoren. De resultatene man oppnådde for representative forbindelser, er satt sammen i den følgende tabell 9. Som en sammenligning ble forbindelsen med følgende formel
(US-patent 4 577 020, eksempel 3) undersøkt ved hjelp av den ovennevnte D3-bindingsprøven. Man fant en Kj-verdi på 4100 (nM), dvs. at forbindelsen i virkeligheten hadde ingen affinitet for D3-reseptoren.

Claims (12)

1. Triazol-forbindelse, karakterisert ved formel 1: hvor A er en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ci8-alkylengruppe som kan innbefatte minst én gruppe valgt fra O, S, NR<1>, CON<3>, NR<3>CO, COO, OCO, C3-C6-cykloalkylen eller en dobbel- eller trippelbinding, B er et radikal med formelen: R<1> er H, C02R3, NR<3>R<4>, OR<4>, C3-C6-cykloalkyl eller CrC6-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen; R<2> har samme betydning som angitt for R<1> eller er CF3, SR<3>, halogen eller CN; R<3> er H eller d-Cs-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8- alkyl, fenyl eller halogen; R<4> har samme betydning som angitt for R3 eller er COR<1> eller C02R<3>; Ar er fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl, hvor Ar kan ha fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra OR<4>, Ci-C8-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, C02R<3>, N02, S02R3, S03R3, NR<3>R<4>, S02NR3R<4>, SR<3>, CF3, CHF2p eller en 5- eller 6-leddet karbocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring med fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O og N, hvor den karbocykliske eller heterocykliske ringen kan være usubstituert eller substituert med Ci-C8-alkyl, halogen, OCi-C8-alkyl, OH, N02 eller CF3, eller hvor Ar også kan være kondensert til en karbocyklisk eller heterocyklisk ring av den type som er definert ovenfor, og deres salter med fysiologisk tolererbare syrer.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at:R<1> er H, C02R<3>, NR<3>R<4>, OR4 eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCrCa-alkyl eller halogen; R<3> er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8- alkyl eller halogen; Ar er fenyl, pyridyl, pyrimidyl eller triazinyl, hvor Ar har en eller to substituenter uavhengig av hverandre valgt fra OR<4>, Ci-C8-alkyl, halogen, CN, C02R3, N02, S02R3, S03R3, NR<3>R<4>, S02NR3R<4>, SR<3>, CF3, CHF2, eller en 5-eller 6-leddet karbocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring med 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, S og N, hvor den karbocykliske eller heterocykliske ringen kan være usubstituert eller substituert med Ci-C8-alkyl, halogen, OCi-Ca-alkyl, OH, N02 eller CF3, og hvor Ar også kan være kondensert til en karbocyklisk eller heterocyklisk ring av den type som er definert ovenfor, og A, B, R2 og R4 har samme betydning som angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 med formel I, karakterisert ved at A er CrCi0-alkylen som kan innbefatte minst en gruppe valgt fra O, S, NR<3>, cykloheksylen og en dobbel- eller trippel-binding.
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 med formel I, karakterisert ved at R<1> er H, OR4 hvor R4 er Ci-C8-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen; R<2> er H, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen, eller NR3R4 hvor R3 og R4 uavhengig av hverandre er H, fenyl-CrCo-alkyl eller CrCs-alkyl eller OR<4>, hvor R4 er H eller Ci-C8-alkyl eller CF3; og Ar er fenyl, pyridyi eller pyrimidyl som kan ha en, to, tre eller fire substituenter som er valgt fra H, Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-Cs-alkyl eller halogen, eller OR4 hvor R4 er H, d-Cs-alkyl, som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen, eller CHF2, CF3, CN, halogen, C2-C6-alkenyi, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloheksyl, fenyl, naftyl eller et 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk radikal med fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, N og S.
5. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 med formel I, karakterisert ved at R<1> er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8- alkyl eller halogen; R<2> er H, CrCB-alkyl som er substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen, eller NR3R4 hvor R3 og R4 uavhengig av hverandre er H eller Ci-C8-alkyl eller OR4 hvor R4 er H eller Ci-C8-alkyl eller CF3; A er d-Cio-alkylen som kan innbefatte et oksygen- eller svovelatom eller gruppen NR<3>, hvor R3 er som definert ovenfor; Ar er fenyl som kan ha en til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra H, CN, SR<3>, halogen, Ci-C8-alkyl som kan være usubstituert eller substituert med OH, OCrC8-alkyl eller halogen, eller fenyl, naftyl, OR<4>, N02, NR<3>R<4>, CHF2 og CF3, hvor R<3> og R4 har samme betydning som angitt ovenfor.
6. Forbindelse ifølge krav 5 med formel I, karakterisert ved at A er SC3-Cio-alkylen, OC3-Ci0-alkylen eller NR<3->C3-C10-alkylen, hvor R3 er H eller d-Cs-alkyl; - R<1> er H eller Ci-C8-alkyl; R<2> har samme betydning som angitt i krav 5; B er Ar er fenyl som kan ha fra en til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra H, Ci-C8-alkyl, OCrC8-alkyl, CHF2l CF3 eller CN.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ar har en eller to substituenter som er plassert i posisjon 3 og 5 og hvor en substituent er CF3, CHF2 eller Ci-C8-alkyl mens den andre er H eller Ci-C8-alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at Ar er pyrimidinyl som har en eller tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra H, Ci-C8-alkyl, fenyl, naftyl, C3-C6-cykloheksyl, OH, Od-Cs-alkyl, halogen, CN, CF3, CHF2 og et 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk radikal med fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, N og S; R<1> er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8- alkyl eller halogen, R<2> er H, NR3R4 eller OR4 hvor R3 og R4 uavhengig av hverandre er H, Ci-C8- alkyl eller fenyl-Ci-C8-alkyl; A er CrCio-alkylen som kan innbefatte minst én gruppe valgt fra O, S, NR<3 > hvor R3 er H eller Ci-C8-alkyl og en dobbel- eller trippel-binding; og B er som definert i krav 1.
9. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I karakterisert ved at Ar er pyridinyl som har fra en til fire substituenter uavhengig av hverandre valgt fra H, CrC8-alkyl, fenyl, naftyl, OH, OCi-C8-alkyl, halogen, CF3, CN, C2-C6-alkenyl, CrCe-alkynyl og et 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk radikal med 1 til 3 heteroatomer valgt fra O, N og S; R<1> er H, d-C8-alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller OR<4>, hvor R4 er H eller Ci-C8-alkyl som er usubstituert eller substituert med OH, OCi-C8-alkyl eller halogen; og R<2>, A og B er som definert i krav 8.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at man i) reagerer en forbindelse med den generelle formel II: hvor Y<1> er en hensiktsmessig avspaltende gruppe, med en forbindelse med den generelle formel III ii) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor A er et oksygen eller svovelatom eller NR<3>: a) reagere en forbindelse med den generelle formel IV hvor Z<1> er O, S eller NR3 og A<1> er Co-Cia-alkylen, med en forbindelse med den generelle formel VI hvor Y<1> har ovennevnte betydning, og A<2> er Ci-Cie-alkylen, hvor A<1 >og A<2> til sammen har fra 1 til 18 karbonatomer; iii) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor A innbefatter gruppen COO eller CONR<3>:a) at man reagerer en forbindelse med den generelle formel VII: hvor Y<2> er OH, OCi-C4-alkyl, Cl eller sammen med CO er en aktivert karboksylgruppe, og A<1> har samme betydning som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel VIII: hvor A<2> har samme betydning som nevnt ovenfor, og Z<1> er OH eller NHR<3>, iv) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor A innbefatter gruppen OCO eller NR<3>CO;a) at man reagerer en forbindelse med formel IV hvor Z<1> er 0 eller NR<3>, med en forbindelse med formel X: hvor A<2> og Y<2> har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor R<1>, R<2>, A, B og Ar har samme betydning som angitt i krav 1.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1 til 9, med eller uten fysiologisk akseptable fortynningsmidler og/eller andre tilsetningsstoffer.
12. Anvendelse av minst én forbindelse med formel I ifølge i et av kravene 1 til 9 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle lidelser som reagerer overfor dopamin D3-reseptor-ligander.
NO19970161A 1994-07-15 1997-01-14 Triazolforbindelser, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse NO315320B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425144A DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Triazolverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1995/002781 WO1996002520A1 (de) 1994-07-15 1995-07-14 Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970161D0 NO970161D0 (no) 1997-01-14
NO970161L NO970161L (no) 1997-03-14
NO315320B1 true NO315320B1 (no) 2003-08-18

Family

ID=6523323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970161A NO315320B1 (no) 1994-07-15 1997-01-14 Triazolforbindelser, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6124294A (no)
EP (1) EP0772604B1 (no)
KR (1) KR100379196B1 (no)
CN (1) CN1068314C (no)
AT (1) ATE179703T1 (no)
AU (1) AU703889B2 (no)
BG (1) BG63500B1 (no)
BR (1) BR9508294A (no)
CA (1) CA2195243C (no)
CZ (1) CZ292625B6 (no)
DE (2) DE4425144A1 (no)
DK (1) DK0772604T3 (no)
ES (1) ES2131842T3 (no)
FI (1) FI970147A (no)
GR (1) GR3030371T3 (no)
HU (1) HU225961B1 (no)
IL (1) IL114598A (no)
NO (1) NO315320B1 (no)
NZ (1) NZ290387A (no)
RU (1) RU2167869C2 (no)
SI (1) SI9520083A (no)
WO (1) WO1996002520A1 (no)
ZA (1) ZA955867B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2002527433A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
AU7989400A (en) 1999-10-01 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
ATE402704T1 (de) * 2000-03-27 2008-08-15 Abbott Gmbh & Co Kg Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
US7605259B2 (en) 2002-09-14 2009-10-20 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
CZ300500B6 (cs) * 2002-11-11 2009-06-03 Zpusob uzavírání špic v pletacím stroji
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
TW200510395A (en) * 2003-06-05 2005-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
MXPA06006858A (es) 2003-12-18 2006-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina.
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
US8202868B2 (en) 2004-08-09 2012-06-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
AU2005311452A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine D3 receptor
GB0507680D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2183227B1 (en) * 2007-08-07 2014-09-24 Prosarix Limited 1,2,4-triazole derivatives as serotonergic modulators
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
MX2011000179A (es) * 2008-07-03 2011-04-05 Astellas Pharma Inc Derivado de triazol o su sal.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053085A (no) * 1964-03-26
US4408049A (en) * 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) * 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5256664A (en) * 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones

Also Published As

Publication number Publication date
CZ292625B6 (cs) 2003-11-12
JPH10502914A (ja) 1998-03-17
BR9508294A (pt) 1997-12-30
BG101113A (en) 1998-04-30
AU3111395A (en) 1996-02-16
FI970147A0 (fi) 1997-01-14
EP0772604B1 (de) 1999-05-06
HU9700109D0 (en) 1997-02-28
IL114598A (en) 1999-12-22
GR3030371T3 (en) 1999-09-30
NO970161D0 (no) 1997-01-14
SI9520083A (en) 1997-10-31
IL114598A0 (en) 1995-11-27
KR970704710A (ko) 1997-09-06
HU225961B1 (en) 2008-01-28
FI970147A (fi) 1997-01-14
DK0772604T3 (da) 1999-11-01
CZ9797A3 (en) 1997-08-13
AU703889B2 (en) 1999-04-01
CN1068314C (zh) 2001-07-11
DE4425144A1 (de) 1996-01-18
ZA955867B (en) 1997-01-14
EP0772604A1 (de) 1997-05-14
CN1152919A (zh) 1997-06-25
WO1996002520A1 (de) 1996-02-01
JP4114950B2 (ja) 2008-07-09
BG63500B1 (bg) 2002-03-29
NO970161L (no) 1997-03-14
DE59505853D1 (de) 1999-06-10
US6124294A (en) 2000-09-26
NZ290387A (en) 1999-02-25
HUT77128A (hu) 1998-03-02
CA2195243A1 (en) 1996-02-01
ES2131842T3 (es) 1999-08-01
CA2195243C (en) 2006-05-30
RU2167869C2 (ru) 2001-05-27
KR100379196B1 (ko) 2003-06-11
ATE179703T1 (de) 1999-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315320B1 (no) Triazolforbindelser, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse
US6342604B1 (en) Substitute pyrimidine compounds and the use thereof
US6090807A (en) Use of heterocyclic compounds
US5958923A (en) Use of thiazole and thiadiazole compounds
CA2517256C (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
US8101754B2 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
RU2172736C2 (ru) Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам
JP4114950B6 (ja) トリアゾール化合物及び該化合物の使用

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO AG, DE

MK1K Patent expired