CN1152919A - 三唑化合物、及其作为多巴胺d3配位体的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式三唑化合物：其中R1，R2，A，B和Ar具有说明书中所述的含义。本发明的化合物对多巴胺D3受体具有高度亲和性，可用于治疗应答多巴胺D3配位体的疾病。

Description

三唑化合物、及其作为多巴胺D3配位体的应用
本发明涉及三唑化合物其这类化合物的应用。所述化合物具有治疗价值，可用于治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病。
本发明论述的化合物和其具有的生理活性都是已知的。US-A4338453，4408049和4577020记载了具有抗过敏活性的三唑化合物。
神经元尤其是通过G-蛋白偶合受体接受它们的信息。有许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一是多巴胺。
多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能已得到证实。应答多巴胺的细胞与神经分裂症和帕金森氏症的病因学有关。这些和其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。
至1990年，已对两种亚型的多巴胺受体，即D1和D2受体下了清楚的药理学定义。
Sokoloff等人在自然杂志(Nature 1990，347：146-151)上发表了第三种亚型，即D3受体。它们主要是在边缘系统表达。该D3受体在结构上不同于D1和D2受体，有约半数的氨基酸残基是不同的。
一般说来，神经安定作用归因于它们与D2受体的亲和性。新近的受体结合研究证实了这一点。据此，大多数多巴胺拮抗剂如神经安定剂与D2受体高度亲和，但与D3受体的亲和性较弱。
我们意外地发现，本发明的化合物与D3受体高度亲和，而与D2受体的亲和性较低。因此，它们是选择性的D3配位体。
本发明涉及式I的三唑化合物及其与生理可耐受酸的盐：
Figure A9519414800071
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团：
Figure A9519414800081
或
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6环烷基或C1-C8烷基，
  它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；
R2具有R1所示含义，或者是CF3，SR3，卤素或CN；
R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷
  基、苯基或卤素取代的；
R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个
  取代基，取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯
  基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、
  NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非
  芳香碳环和具有1-4个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳
  香杂环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤
  素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述
  定义的碳环或杂环稠合。
本发明使用的化合物是选择性多巴胺D3受体的配位体，它在边缘系统中进行区域选择性干扰，并且由于其与D2受体的低亲和性，副作用比传统的神经安定药、D2受体拮抗剂要小。因此，这些化合物可用于治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病，如治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁症、神经官能症和精神病。另外，它们可用于治疗睡病和恶心，并可作为抗组胺药。
在本发明范围内，下列术语的定义如下所示：
烷基(也指烷氧基、烷基氨基中的烷基)指具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个取代基，所述取代基彼此独立地选自OH、OC1-C8烷基。
烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
亚烷基代表优选具有2-15碳原子，更优选具有3-10个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可以至少包含一个上述的基团。这个基团，正像所述的双键或三键，可排在亚烷基链的任意位置或链的末端，如此与三唑残基的链连接。后者是优选的。当亚烷基包含双键或三键时，其链具有至少3个碳原子。
卤素是F、Cl、Br和I，尤其是Cl、Br和I。
R1和R2彼此独立地优选是H，C1-C8烷基，NR3R4或OR4。
Ar可带有一、二、三或四个取代基。取代基优选彼此独立地选自卤素，CF3，CHF2，NR3R4，OR4，NO2，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，SR3和CN，其中R3和R4具有上述定义。
如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，优选支链基团、尤其异丙基或叔丁基。
Ar优选具有至少一个取代基，尤其是其中，D1、D2和D3彼此独立地是CR或N，且R、X和Y是H或是有如上或如下所示Ar基团的取代基。
Ar优选是未取代或取代的苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4(6)-或5-嘧啶基。
当Ar的取代基之一是5或6元杂环时，其例子是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑或噻二唑基团。
当Ar的取代基之一是碳环基团时，它尤其优选是苯基，环戊基或环己基。
当Ar与碳环或杂环基稠合时，Ar尤其优选是萘、二-或四氢萘、喹啉、二-或四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并三唑基团。
B优选是
Figure A9519414800101
或
Figure A9519414800102
一种优选实施方案包括其中A是C3-C10亚烷基的式I化合物，A可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基尤其是1，4-环亚己基、和双键或三键的基团，其中R3定义如上。
另一种优选实施方案包括这些式I化合物，其中R1是H，OR4(其中R4是H或C1-C8烷基)或C3-C6环烷基或者未取
代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或
C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A如权利要求3中所定义；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，取代基选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的
C1-C8烷基，或者OR4，其中R4是H，未取代的或被OH，OC1-C8烷
基或卤素取代的C1-C8烷基、或者CHF2，CF3，CN，卤素，C2-
C6链烯基，C2-C6炔基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和
S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
另一个优选的实施方案包括这些式I化合物，其中R1是H，或者未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的
C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中
R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A 是可包含一个氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是可具有一至四个取代基的苯基，取代基选自H，CN，SR3，卤素，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
与此有关的、特别优选的是这些式I化合物，其中A 是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其R1是H或C1-C8烷基；R2具有上述含义；B 是：或
Figure A9519414800112
Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
Ar尤其在3，5位带有二个取代基，其中一个取代基是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
另一个优选的实施方案包括这些式I化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环己基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是可包含至少一个选自O，S，NR3的、其中R3是C1-C8烷基的C1-C10亚烷基，和双键或三键；并且B定义如上。
本发明的另一个优选实施方案包括这些式I化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B定义如上。
本发明还包括式I化合物与生理可耐受酸的加成盐。适宜的生理可耐受有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸记载于药物研究进展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224页始，Birkhauser出版社，巴塞尔和斯图加特，1966。
式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，还涉及对映体和非对映体。本发明还包括各种互变异构体形式。
式I化合物可通过所述的常规方法进行制备，例如Houben Weyl，“有机化学手册”，第4版。Tieme出版社，斯图加特1994，第E8/d卷，479页。和A.R.Katritzky，C.W.Rees(编辑)“综合杂环化学”，第1版和其中引用的文献。该化合物的制备方法包括i)使通式II化合物：
Figure A9519414800131
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物H-B-Ar反应；ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，
a)使通式IV化合物：
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化
合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1具有上述含义，A2是C1-C18亚烷
基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物：
a)使通式VII化合物：
Figure A9519414800133
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是一个活泼羧基，
且A1具有上述含义，与式VIII化合物：Z1-A2-B-Ar反应，其中A2具
有上述含义，Z1是OH或NHR3iV)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物：
a)使式IV化合物
Figure A9519414800141
其中Z1是O或NR3，与式X化合物：Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
上述反应通常在溶剂中和在室温至所用溶剂的沸点温度下进行。可用的溶剂是，例如乙酸乙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯或酮类，如丙酮或甲基乙基酮。
如果需要，可存在有酸受体。适宜的酸受体是无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钾或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者还可用作溶剂。
粗产物可采用常规方式进行分离，如过滤，蒸馏除去溶剂或萃取反应混合物。所得化合物可采用常规方式进行纯化，如在溶剂中重结晶，色谱法或将其转化成酸加成化合物。
酸加成盐可采用常规方式进行制备，可在有机溶剂的溶液中，将游离碱与适宜的酸混合，所述溶剂例如是低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如甲基叔丁基醚；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或酯，如乙酸乙酯。
为治疗上述疾病，可以常见口服或经非胃肠道方式(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)服用本发明的化合物。也可用蒸汽或喷雾经鼻咽腔给药。
剂量取决于或者年龄、病症和体重及给药方式。原则上，对于每位或者而言，该化学成分的每日口服剂量是约10-1000毫克，每日经非胃肠道给药的剂量是约1-500毫克。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物呈常见固体或液体药物服用形式，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖衣片剂、栓剂、乳液和喷雾。在此，活性物质可与常用药物辅剂一起加工，常用药物辅剂是例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、助流剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、乳剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见H.Sucker等，制药技术，Thieme-出版社，斯图加特，，1978)。以此方式获得的药物剂型一般含1-99％wt的活性物质。
下列实施例用以进一步说明本发明，而非限制。实施例14-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1，2，4-三唑a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪
将30g(0.013mol)间三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1，3-溴氯丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。将粘稠残余物溶于乙酸乙酯，用水洗，MgSO4干燥然后浓缩。所得残余物包括39g黄色油状产物(定量产率)。b)4-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1，2，4-三唑
将1.15g(10mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5毫升DMF中于100℃搅拌1小时。然后将混合物倾入5％浓度盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液将水相调至碱性，然后再用乙酸乙酯萃取，有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到黄色油状产物2.1g(＝55％产率)。H-NMR[δ，ppm]：2.02(2H)；2.55(2H)；2.61(4H)；
            3.23(6H)；3.33(2H)；3.61(3H)；
            7.06(3H)；7.33(1H)；8.12(1H)实施例24-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-1，2，4-三唑a)3-(5-氯代戊基巯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑
将2.88g(25mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑，4.64g(25mmol)1，5-溴氯戊烷和5.58g(25.5mmol)三乙胺在100毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。粘稠残经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到1.9g产物(＝35％产率)。b)4-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-
1，2，4-三唑
将1.9g(8.66mmol)2a)产物，2.19g(9.52mmol)间三氟甲基苯基哌嗪和0.96g(9.52mmol)三乙胺在5毫升DMF中于90℃搅拌5小时。然后将混合物倾入5％强度盐酸并用二氯甲烷萃取三次。有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物与甲基叔丁基醚搅拌，吸滤，浓缩母液。经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝95/5)。得到2.1g产物(＝59％产率)。熔点70-76℃。
以类似方式制备下列化合物：
Figure A9519414800171
Figure A9519414800181
Figure A9519414800191
以类似方式制备下表1-3中汇总的本发明化合物。同样可以类似方式获得下表4-8中汇总的化合物。实施例号    R1       R2     R6       X-Y        A       B16          CH3      NH2    iProp     CH2-N    S    -(CH2)3-17          CH3      NH2    CF3      CH2-N    S    -(CH2)2CH＝CH(CH2)2-18          CH3      NH2    CF3      CH2-N    S    -(CH2)2-19          CH3      NH2    CF3      CH2-N    S    -CH2C(CH3)＝CHCH2-20          CH3CH2  NH2    CF3      CH2-N    S    -(CH2)3-21          CH3      NH2    CF3      CH2-N    S22          nProp     NH2    CF3      CH2-N    S    -(CH2)3-23          iProp     NH2    CF3      CH2-N    S    -(CH2)3-24          CH3CH2 NH2    CHF2     CH2-N    S    -(CH2)3-25          nProp     NH2    CHF2     CH2-N    S    -(CH2)3-26          CH3CH2 NH2    iProp     CH2-N     S    -(CH2)3-27          nProp     NH2    iProp     CH2-N    S    -(CH2)3-28          iProp     NH2    iProp     CH2-N    S    -(CH2)3-29          CH3     NH2     CF3      CH2-N    S    -(CH2)7-
                    表1(续)实施例号    R1     R2     R6      X-Y       A        B30          CH3    NH2    CF3     CH2-N    S    -(CH2)2-31          CH3    NH2    iProp    CH2-N    S    -(CH2)932          CH3    NH2    CF3     CH2-N    S    -(CH2)4O(CH2)4-33          CH3    NH2    iProp    CH2-N    S    -(CH2)4O(CH2)4-34          CH3    NHCH3  CF3     CH2-N    S    -(CH2)3-35          CH3    NH2    iProp    CH2-N    S    -CH2C(CH3)＝CHCH2-36          CH3    NH2    CF3     CH＝N     S    -(CH2)3-37          CH3    NHCH3  CHF2    CH2-N    S    -(CH2)3-
                          表2实施例号    R1     R2     R6      D     R8       X-Y      A        B38          CH3    NH2    CF3     CH    H        CH2-N    S    -(CH2)3-39          CH3    NH2    Cl       CH    CF3     CH2-N    S    -(CH2)3-40          CH3    NH2    tBut     N     CF3     CH2-N    S    -(CH2)3-41          CH3    NH2  1-吡咯基   N     CH3     CH2-N    S    -(CH2)3-42          CH3    NH2    tBut     N     CF3     CH2-N    S    -CH2C(CH3)＝CHCH2-43          CH3    NH2    tBut     N     CF3     CH2-N    S    -(CH2)3-44          CH3    NH2    tBut     N     tBut     CH2-N    S    -(CH2)3-45          CH3    NH2    iProp    C-CN  iProp    CH2-N    S    -(CH2)3-.
                    表3
          实施例16-45化合物的物理数据实施例号    Mp.℃     1H-NMR16                    1，2(6H)；1，9(2H)；2，5
                  (6H)；2，8(1H)；3，2(6H)；
                  3，5(3H)；4，4(2H)；6，7
                  (3H)；7，1(1H)17    194-196°
  二盐酸盐18    109-110°
  盐酸盐19    132-134°20                    1，3(3H)；2，0(2H)；2，5
                  (6H)；3，2(6H)；3，8(2H；4，6
                  (2H)；7，0(3H)；7，4(1H)21    154-155°22                    1，0(3H)；1，8(2H)；2，0
                  (2H)；2，5(6H)；3，1(6H)；
                  3，7(2H)；4，4(2H)；7，0
                  (3H)；7，3(1H)23                    1，2(6H)；2，0(2H)：2，3
                  (6H)；3，1(6H)；4，1(2H)；
                  4，3(1H)；7，0(3H)；7，2(1H)24                    1，2(3H)；1，8(2H)；2，4(2H)
                  2，5(4H)；2，9(2H)；3，1
                  (4H)；3，8(2H)；6，0(2H)；
                  6，9(1H)；7，0(3H)，7，3(1H)
               表3(续)实施例号    Mp.℃    1H-NMR25                   1，0(3H)；1，7(2H)；2，0
                 (2H)；2，5(2H)；2，6(4H)；
                 3，0(6H)，3，7(2H)，4，6
                 (2H)；6，6(1H)；7，0(3H)；
                 7，4(1H)26                   1，2(9H)；1，9(2H)；2，5
                 (2H)；2，6(4H)；2，9(1H)；
                 3.15(6H)；3，8(2H)；6，8
                 (3H)；7，2(1H)27                   0，9(3H)；1，2(6H)，1，7
                 (2H)；1，9(2H)；2，5(2H)；
                 2，6(4H)；2，8(1H)；2，9
                 (2H)；3，2(4H)；3，4(2H)；
                 6，8(3H)；7，3(1H)28                   1，2(6H)；1，5(6H)；1，9
                 (2H)；2，4(2H)；2，5(4H)；
                 2，8(1H)；3，2(6H)，4，3
                 (3H)；6，75(3H)，7，15(1H)29    118-119°30    164-166°
  富马酸盐31                   1，2(6H)；1，4(14H)，1，7
                 (2H)；2，4(2H)，2，6(4H)，
                 2，8(1H)；3，0(2H)；3，2
                 (4H)，3，4(3H)，4，6(2H)，
                 6，8(3H)；7，2(1H)
                              表3(续)实施例号    Mp.℃    1H-NMR32                   1，7(8H)；2，4(2H)；2，6
                 (4H)；3，0 2H；3，3(4H)；3，5
                 (7H)；4，8(2H)；7，1(3H)；
                 7，3(1H)33                   1，2(6H)；1，6(8H)；2，4
                 (2H)；K2，6(4H)；2，9
                 (1H)；3，1(2H)；3，2(4H)；3，3
                 (7H)；4，8(2H)；6，8(3H)；
                 7，2(1H)34    234-270°
  三盐酸盐35    126-129°36    93-100°37    234-235°
  二盐酸盐38    153-155°39    116-118°40    51-60°41    65-67°42    67-72°43    121-126°44    180-183°
  富马酸盐45    130-133°
                                  表4实施例号    R1   R2    R5      R6   R7   R8      R9  X-Y       A       B46          CH3  NH2   H       tBut    H    Me        H    CH2-N    S     -(CH2)3-47          CH3  NH2   H       tBut    H    Ph        H    CH2-N    S     -(CH2)3-48          CH3  NH2   H       tBut    H    1-吡咯基  H    CH2-N    NH    -(CH2)3-49          CH3  NH2   H       iProp   H    2-萘基    H    CH＝C    -CH2- -(CH2)3-50          CH3  NH2   H       Et      H    tBut      H    CH2-N    S     -(CH2)3-51          CH3  NH2   OMe     tBut    H    H         H    CH＝C    -CH2- -(CH2)3-52          CH3  NH2   OMe     CF3    H    H         H    CH＝C     S     -(CH2)3-53          CH3  NH2   H       CF3    H    tBut      H    CH2-N    NH    -(CH2)3-54          CH3  NH2   OiProp  iProp   H    H         H    CH2-N    S     -(CH2)3-55          CH3  NH2   H       H       CN   tBut      H    CH2-N    O     -(CH2)3-56          CH3  NH2   H       H       F    tBut      H    CH＝C     S     -(CH2)3-57          CH3  NH2   H       H       Cl   iProp     H    CH2-N   -CH2- -(CH2)3-58          CH3  NH2   H       tBut    H    H         OMe  CH2-N    S     -(CH2)3-59          CH3  NH2   OMe     tBut    H    tBut      H    CH2-N    S     -(CH2)3-60          CH3  NH2   OMe     tBut    H    CF3      H    CH2-N    S     -(CH2)3-61          CH3  NH2   OMe     CF3    H    tBut      H    CH2-N    NH    -(CH2)3-
                                  表4(续)实施例号No.  R1        R2      R5      R6       R7      R8      R9   X-Y      A         B62           CH3      NH2    H      nProp    CN      tBut    H    CH＝C    -CH2-  -(CH2)3-63           CH3      NH2    H      CF3     CN      iProp   H    CH2-N    S      -(CH2)3-64           CH3      NH2    H      Ph       C＝CH   tBut    H    CH＝C    -CH2-  -(CH2)3-65           CH3      NH2    OMe    tBut     CN      H       H    CH＝C     S      -(CH2)3-66           CH3      NH2    H      tBut     CN      CF3    OM   CH2-N    NH     -(CH2)3-67           CH3      NH2    OMe    nProp    F       tBut    H    CH2-N    S      -(CH2)3-68           CH3      NH2    H      Ph       CN      tBut    Me   CH2-N    O      -(CH2)3-69           CH3      NH2    OMe    tBut     F       H       H    CH＝C     S      -(CH2)3-70           CH3      NH2    H      iProp    H       H       OMe  CH2-N    S      -(CH2)3-71           iProp     NH2    H      tBut     H       Me      H    CH2-N    S      -(CH2)3-72           iProp     NH2    H      tBut     H       Ph      H    CH2-N    NH     -(CH2)4-73           iProp     NH2    H      tBut     H     1-吡咯基  H    CH2-N    S      -(CH2)4-74           iProp     NH2    H      iProp    H     2-萘基    H    CH2-N   -CH2-  -(CH2)3-75           iProp     NH2    H      El       H       tBut    H    CH2-N    S      -(CH2)5-76           iProp     NH2    OMe    tBut     H       H       H    CH2-N    O      -(CH2)5-77           iProp     NH2    OMe    CF3     H       H       H    CH＝C     NH     -(CH2)4-78           iProp     NH2    H      CF3     H       tBut    H    CH2-N   -CH2-  -(CH2)4-79           iProp     NH2    OiProp iProp    H       H       H    CH＝C     S      -(CH2)3-
                          表4(续)实施例号    R1       R2      R5   R6       R7      R8     R9     X-Y      A       B80          iProp    NH2    H    H       CN      tBut    H    CH2-N    NH    -(CH2)3-81          iProp    NH2    H    H       F       tBut    H    CH2-N    S     -(CH2)3-82          iProp    NH2    H    H       Cl      iProp   H    CH＝C    -CH2- -(CH2)3-83          iProp    NH2    H    tBut    H       H       OMe  CH2-N    S     -(CH2)3-84          iProp    NH2    OMe  tBut    H       tBut    H    CH2-N    S     -(CH2)4-85          iProp    NH2    OMe  tBut    H       CF3    H    CH2-N    S     -(CH2)3-86          iProp    NH2    OMe  CF3    H       tBut    H    CH2-N    NH    -(CH2)5-87          iProp    NH2    H    nProp   CN      tBut    H    CH＝C    -CH2- -(CH2)3-88          iProp    NH2    H    CF3    CN      iProp   H    CH2-N    S     -(CH2)4-89          iProp    NH2    H    Ph      C＝CH   tBut    H    CH＝C    -CH2- -(CH2)3-90          iProp    NH2    OMe  tBut    CN      H       H    CH＝C     S     -(CH2)6-91          iProp    NH2    H    tBut    CN      CF3    OMe  CH2-N    NH    -(CH2)3-92          iProp    NH2    OMe  nProp   F       tBut    H    CH2-N    S     -(CH2)5-93          iProp    NH2    H    Ph      CN      tBut    Me   CH2-N    O     -(CH2)3-94          iProp    NH2    OMe  tBut    F       H       H    CH＝C     S     -(CH2)4-95          iProp    NH2    H    iProp   H       H       OMe  CH2-N    S     -(CH2)3-96          iProp    NHMe    H    tBut    H       Me      H    CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-97          iProp    NHMe    H    tBut    H       Ph      H    CH2-N  -CH2-  -CH2-CH＝CH-CH2-98          iProp    NHMe    H    tBut    H     1-吡咯基  H    CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-
                                 表4(续)实施例号    R1       R2      R5      R6      R7      R8        R9   X-Y       A       B99          iProp    NHMe    H       iProp   H       2-Napht   H    CH2-N    NH    -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-100         iProp    NHMe    H       Et      H       tBut      H    CH2-N    S     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-101         iProp    OH      OMe     tBut    H       H         H    CH2-N   -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-102         iProp    OH      OMe     CF3    H       H         H    CH2-N    NH    -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-103         iProp    OH      H       CF3    H       tBut      H    CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-104         iProp    OH      OiProp  iProp   H       H         H    CH＝C    -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-105         iProp    OMe     H       H       CN      tBut      H    CH＝C    -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-106         iProp    OMe     H       H       F       tBut      H    CH＝C     S     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-107         iProp    OMe     H       H       Cl      iProp     H    CH＝C     O     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-108         iProp    OMe     H       tBut    H       H         OMe  CH＝C     NH    -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-109         iProp    NHMe    OMe     tBut    H       tBut      H    CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-110         iProp    NHMe    OMe     tBut    H       CF3      H    CH2-N   -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-111         iProp    NHMe    OMe     CF3    H       tBut      H    CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-112         iProp    NHMe    H       nProp   CN      tBut      H    CH2-N    NH    -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-113         iProp    NHMe    H       CF3    CN      iProp     H    CH2-N    S     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-114         iProp    OH      H       Ph      C＝CH   tBut      H    CH2-N   -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-115         iProp    OH      OMe     tBut    CN      H         H    CH2-N    NH    -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-116         iProp    OH      H       tBut    CN      CF3      OMe  CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-
                                表4(续)实施例号    R1       R2     R5     R6       R7    R8     R9    X-Y      A       B117         iProp    OH     OMe    nProp    F     tBut   H     CH＝C   -CH2-  -CH2-CH＝CH-CH2-118         iProp    OMe    H      Ph       CN    tBut   Me    CH＝C   -CH2-  -CH2-CH＝CH-CH2-119         iProp    OMe    OMe    tBut     F     H      H     CH＝C    S      -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-120         iProp    OMe    H      iProp    H     H      OMe   CH＝C    S      -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
                                     表5
Figure A9519414800311
实施例号    R1      R2        R6      R8        R9      X-Y       A         B121         CH3    NH2     tBut    Ph        H      CH2-N    -CH2-   -(CH2)3-122         CH3    NH2     tBut    2-萘基    H      CH2-N     S       -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-123         CH3    NH2     tBut    1-吡咯基  H      CH2-N     S       -(CH2)3-124         CH3    NHMe     tBut    cHex      H      CH＝C     -CH2-   -(CH2)3-125         CH3    NH2     tBut    nHex      H      CH2-N     S       -(CH2)5-126         CH3    NH2     tBut    H         OMe    CH2-N    -CH2-   -(CH2)3-127         CH3    NHMe     iProp   H         OMe    CH2-N     S       -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-128         CH3    NH2     H       CH3      OMe    CH＝C      NH      -(CH2)3-129         CH3    NH2     H       iProp     OMe    CH2-N     O       -CH2-CH＝CH-CH2-130         CH3    NH2     tBut    tBut      OMe    CH2-N    -CH2-   -(CH2)3-131         CH3    NHMe     tBut    iProp     OMe    CH2-N     S       -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-132         CH3    NH2     Ph      tBut      Cl     CH2-N     S       -(CH2)4-133         CH3    NH2     2-萘基  tBut      Me     CH＝C     -CH2-   -(CH2)3-
                         表5(续)实施例号    R1       R2        R6      R8        R9     X-Y      A         B134         CH3     NH2     tBut    CF3     OMe    CH2-N    S     -(CH2)3-135         CH3     NH2     tBut    H        CH3   CH2-N    S     -(CH2)3-136         iProp    NH2    tBut    Ph        H      CH2-N    S     -(CH2)3-137         iProp    NH2    tBut    2-萘基    H      CH＝C     NH    -(CH2)3-138         iProp    NH2    tBut    1-吡咯基  H      CH2-N    O     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-139         iProp    NH2    tBut    cHex      H      CH2-N   -CH2- -(CH2)3-140         iProp    OH      tBut    nHex      H      CH2-N    S     -(CH2)4-141         nProp    OH      tBut    H         OMe    CH＝C     S     -(CH2)4-142         nProp    OMe     iProp   H         OMe    CH2-N   -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-143         nProp    OMe     H       CH3      OMe    CH2-N   -CH2- -(CH2)3-144         nProp    NCH2Ph H       iProp     OMe    CH2-N    S     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-145         iProp    OH      tBut    tBut      OMe    CH2-N   -CH2- -(CH2)4-146         iProp    OH      tBut    iProp     OMe    CH2-N    S     -CH2-CH＝CH-CH2-147         iProp    OMe     Ph      tBut      Cl     CH2-N    S     -(CH2)5-148         nProp    OMe     2-萘基  tBut      Me     CH＝C   -CH2- -(CH2)3-149         nProp    NCH2Ph tBut    CF3      OMe    CH2-N   S     -(CH2)4-150         nProp    NHMe    tBut    H         CH3   CH＝C     S     -(CH2)3-
                                表6实施例号    R1       R2       R5     R7    R8      R9      X-Y      A         B151         CH3     NH2    OMe    H     tBut    H      CH2-N     S     -(CH2)3-152         CH3     OH      OMe    H      CF3   H      CH2-N     S     -(CH2)3-153         iProp    NHMe    OMe    H      tBut    H      CH2-N     NH    -CH2-CH＝CH-CH2-154         CH3     NH2    H      CN    tBut    H      CH＝C     -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-155         CH3     NHMe    H      F     tBut    H      CH2-N     S     -(CH2)3-156         cProp    NH2    Me     Cl    iProp   H      CH＝C     -CH2- -(CH2)3-157         CH3     NHMe    H      H     iProp   OMe    CH＝C      S     -(CH2)3-158         CH3     NH2    H      H     tBut    OMe    CH2-N     NH    -CH2-CH＝CH-CH2-159         iProp    NH2    CN     H     CF3    H      CH2-N     S     -(CH2)4-160         OH       NHMe    H      CN     H       OMe    CH2-N     O     -(CH2)3-161         CH3     OH      H      H     tBu     OEt    CH＝C      S      -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-162         Et       NH2    H      CN    tBut    H      CH2-N    -CH2- -(CH2)3-163         CH3     NH2    Me     H     iProp   H      CH2-N     S     -(CH2)3-164         iProp    NH2    OMe    CN    tBut    H      CH2-N     S     -(CH2)4-165         CH3     NH2    OMe    Me    tBut    H      CH2-N     S     -(CH2)3-
                      表6(续)实施例号    R1       R2     R5     R7    R8      R9     X-Y      A       B166         CH3    NHMe   H      CN    tBut    OMe   CH2-N    NH     -CH2-CH＝CH-CH2-167         CH3    NH2   Me     H     tBut    OMe   CH＝C    -CH2-  -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-168         iProp   NH2   H      Cl    CF3    Me    CH2-N    S      -(CH2)5-169         OH      NHMe   OMe    CN    tBut    Me    CH＝C    -CH2-  -(CH2)3-170         CH3    OH     Me     Me    iProp   Me    CH＝C     S      -(CH2)4-171         CH3    OH     OMe    H     iProp   H     CH2-N    S      -(CH2)3-
                                    表7
Figure A9519414800351
实施例号
        R1        R2      R5   R6      R8        R9    X-Y       A       B172         CH3      NH2   H    tBut    tBut      H    CH2-N     S      -(CH2)3-173         CH3      OH     H    tBut    Ph        H    CH2-N     S      -(CH2)3-174         iProp     NHMe   H    tBut    1-吡咯基  H    CH2-N     NH     -CH2-CH＝CH-CH2-175         CH3      NH2   H    正丙基  tBut      H    CH＝C     -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-176         CH3      NHMe   H    CF3    tBut      H    CH2-N     S     -(CH2)3-177         cProp     NH2   H    2-萘基  tBut      H    CH＝C     -CH2-  -(CH2)3-178         CH3      NHMe   OMe  tBut    H         H    CH＝C      S      -(CH2)3-179         CH3      NH2   OMe  iProp   H         H    CH2-N     NH    -CH2-CH＝CH-CH2-180         iProp     NH2   OMe  H       CF3      H    CH2-N     S     -(CH2)4-181         OH        NHMe   H    tBut    H         OMe  CH2-N     O      -(CH2)3-182         CH3      OH     H    iProp   H         Me   CH＝C      S      -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-183         Et        NH2   CN   tBut    H         H    CH2-N    -CH2- -(CH2)3-184         CH3      NH2   H    H       CF3      Me   CH2-N     S     -(CH2)3-185         OH        NHMe   OMe  tBut    iProp      H    CH2-N     S     -(CH2)4-186         CH3      OH     OMe  CF3    tBut      H    CH2-N     NH    -CH2-CH＝CH-CH2-
                         表7(续)实施例号    R1       R2      R5      R7      R8      R9     X-Y      A       B187         Et       NH2    Me     tBut    nProp   H      CH＝C    -CH2-  -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-188         CH3     NH2    Me     tBut    H       OMe    CH2-N    S      -(CH2)5-189         CH3     NH2    OMe    tBut    tBut    OMe    CH＝C    -CH2-  -(CH2)3-190         iProp    NH2    Me     CF3    tBut    OMe    CH＝C     S      -(CH2)4-191         CH3     OH      H      nProp   tBut    H      CH2-N    S      -(CH2)3-
                        表8实施例号     R1       R2      R6     R7     R8      R9    X-Y       A      B192          CH3    NH2    tBut    H     tBut    H     CH2-N    S     -(CH2)3-193          CH3    OH      tBut    CN     H       H     CH2-N    S     -(CH2)3-194          iProp   NHMe    tBut     H     H       OMe   CH2-N    NH    -CH2-CH＝CH-CH2-195          CH3    NH2    H       CN    tBu     H     CH＝C    -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-196          CH3    NHMe    CF3    H     tBut    H     CH2-N    S     -(CH2)3-197          cProp   NH2    nPorp   H     iProp   H     CH＝C    -CH2- -(CH2)3-198          CH3    NHMe    H       H     iProp   OMe   CH＝C     S      -(CH2)3-199          CH3    NH2    tBut    H     tBut    H     CH2-N    NH    -CH2-CH＝CH-CH2-200          iProp   NH2    tBut    CN     H       H     CH2-N    S     -(CH2)4-201          OH      NHMe    tBut    H      H       OMe   CH2-N    O     -(CH2)3-202          CH3    OH      H       CN    tBu     H     CH＝C      S     -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-203          Et      NH2    CF3    H     tBut    H     CH2-N   -CH2- -(CH2)3-204          CH3   NH2    nProp    H     iProp   H     CH2-N    S     -(CH2)3-205          CH3    NH2    nProp   CN    tBut    H     CH2-N    S     -(CH2)4-206          CH3    OH      CF3    CN    iProp   H     CH2-N    S     -(CH2)3-
                     表8(续)实施例号     R1     R2    R5      R7       R8    R9    X-Y      A      B207          iProp  NHMe  Ph      C＝CH  tBut    H     CH2-N  NH    -CH2-CH＝CH-CH2-208          CH3   NH2  tBut   CN     tBut    H     CH＝C   -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-209          CH3   NHMe  tBut   H      nProp   OMe   CH2-N   S     -(CH2)3-210          cProp  NH2  Ph     H      tBut    OMe   CH＝C   -CH2- -(CH2)5-211          CH3   NHMe  CF3   H      tBut    OMe   CH＝C    S     -(CH2)3-212          CH3   NH2  tBut   F      H       Me    CH2-N   NH    -CH2-CH＝CH-CH2-213          iProp  NH2  nProp  CN     tBut    Me    CH2-N   S     -CH2-CH＝CH-CH2-214          CH3   OH    nProp  C＝CH  tBut    OMe   CH＝C   -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-215          iProp  NHMe  tBut   CN     H       OMe   CH2-N   S     -(CH2)4-216          CH3   OH    H      H      iProp   OMe   CH2-N   S     -(CH2)3-  药剂的实施例：A)  片剂
  在压片机中以常规方式压制下列组成的片剂40mg     实施例1的物质120mg    玉米淀粉13.5mg   明胶45mg     乳糖2，25mg  Aerosil(亚显微粒分散的化学纯硅胶)6.75mg   土豆淀粉(强度6％的糊)B)糖衣片剂20mg    实施例4的物质60mg    核芯成分70mg    包衣成分
核芯成分包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。然后对以此方式生产的糖衣片剂进行肠溶衣包衣。生物学观测-受体结合研究
1)D3结合测定
使用从国际生物制剂保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.，Natick，MA01760-2418 USA)得到的克隆了的人D3受体表达的CCL1.3小鼠成纤维细胞进行结合研究。
细胞制备
使D3-表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)；100u/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL，Gaithersberg，MD，USA)的RPMI-1640中生长。48小时后，用PBS洗并与含胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用培养基中和，于300×g离心收集细胞。为溶解细胞，将细胞团粗略地用溶解缓冲液(5mM Tris-HCl，PH7.4，含10％甘油)洗，然后在4℃和107细胞/毫升溶解缓冲液的浓度下培养30分钟。使细胞在200×g离心10分钟，将细胞团贮藏在液氮中。结合测定
为测定D3受体结合，将膜以106细胞/250微升测定混合物的浓度悬浮于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，含120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，2mM MgCl2，10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，并在30℃下与0.1nM125吲哚止呕灵，在有或没有待测物质存在下进行培养。使用10-6M螺哌隆测定非特异性结合。
60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，挪威)中分离游离的和结合的放射性配位体，滤液用冰冷的PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析确定Ki值。2)D2受体结合膜制品a)尾状核(牛)
从牛脑取出尾状核并用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。称重后，使用Potter-Evehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中捣碎和匀化该物质。匀浆液在3,000×g下离心15分钟(4℃)，然后将所得上清液再在40,000×g下离心15分钟。将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl洗两次。将膜贮藏在液氮中待用。
b)纹状体(大鼠)
将Sprague-Dawley大鼠的纹状体放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中洗。称重后，使用Potter-Elvehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中匀化部分脑(500rpm)。匀浆液在40,000×g下离心10分钟(4℃)。将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗坏血酸(PH7.4)洗数次。将洗涤残余物再悬浮于上述缓冲液中并在37℃培养20分钟(以破坏内源性多巴胺)。然后将膜用缓冲液洗两次并分份冷冻在液氮中。膜制品的最长稳定期可达一周。结合测定
a)3H-螺哌隆(D2低)
将尾状核膜溶解在培养缓冲液(mM：tris-HCl 50，NaCl 120，KCl5，MgCl21，CaCl2，PH7.4)中。制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg膜+0.2nmol/l 3H-螺哌隆(Du Pont deNemours，NET-565)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+10μm(+)-丁克吗。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)
在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰
冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析，或通过使用Cheng和Prusoff式转化IC50值确定Ki值。
b)3H-ADTN(D2高)
将纹状体膜溶于培养缓冲液(50mM tris-HCl，PH7.4，1mM MnCl2和0.1％抗坏血酸)。
制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg湿重+1nM 3H-ADTN(Du Pont de Nemours，用户合成)+100nM SCH 23390(D1受体占据)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+50nm螺哌隆。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)
在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
如a)中进行评价。
在该测定中，本发明的化合物对D3受体表现出很强的亲和性和高度选择性。下表9汇总了使用代表性的化合物得到的结果。
                    表9受体结合
实施例号     D3 125I-止呕灵Ki[nM]     D2 3H-螺哌隆Ki[mM]     选择性KiD2/KiD3
    101524414237     4.58.81.88.113.41.7     2195171201,5002,450300     495867185182176
为进行比较，对下式化合物
Figure A9519414800431
(US4577020；实施例3)进行上述D3结合研究。发现Ki是4100[nM]；即该化合物与D3受体基本上没有亲和性。

Claims (13)

1.式I的三唑化合物及其与生理可耐受酸的盐：
Figure A9519414800021
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO，C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团：或
Figure A9519414800023
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，C3-C6环烷基或未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2具有所示R1含义，或者是CF3，SR3，卤素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或卤素取代；R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，所述取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-3个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或杂环可是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合。
2.如权利要求1的式I化合物，其中
R1是H，CO2R3，NR3R4，OR4，未取代或者被OH、OC1-C8烷
  基或卤素取代的C1-C8烷基；
R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷
  基、或卤素取代；
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一或二个
  取代基，所述取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、卤
  素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、
  SR3、CF3、CHF2，5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-3个选
  自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或
  杂环可是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、
  NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合，
  并且
  A，B，R2和R4具有权利要求1中所述含义。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中A是C1-C10亚烷基，它可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基和双键或三键的基团。
4.如权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R1是H，其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者C3-C6环烷基或者未取
  代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
  或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或
  C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；并且Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，所述取代基选自H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，其中R4是H、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基的OR4，或者CHF2，CF3，CN，卤  素，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环己基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
5.如权利要求1-3任一项的式I化合物，其中R1是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A是可包含氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是可具有一至四个取代基的苯基，取代基选自H，CN，SR3，卤素、未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或苯基，萘基，OR4，NO2，NR3R4，CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
6.如权利要求5的式I化合物，其中A是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其中R3是H或C1-C8烷基；R1是H或C1-C8烷基；R2具有权利要求5中所述含义；B 是：或 Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H，C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
7.如权利要求6的式I化合物，其中Ar在3位和5位带有一或二个取代基，其中之一是CF3，CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
8.如权利要求1的式I化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自  H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环己基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环基团；R1是H或者未取代或被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H，C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是包含至少一个选自O、S、其中R3是C1-C8烷基的NR3基团的C1-C10亚-烷基，和双键或三键；并且B如权利要求1中所定义。
9.如权利要求1的式I化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香杂环基团；R1  是H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2，A和B具有权利要求8中所述定义。
10.一种制备前述任一项权利要求的化合物的方法，它包括i)使通式II化合物：
其中Y1是常见的离去基团，与通式III化合物：H-B-Ar反应；ii)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式I化合物，
a)使通式IV化合物：
Figure A9519414800052
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式VI化
合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1是具有上述含义，A2是C1-C18亚
烷基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；iii)为了制备其中A包含COO或CONR3的式I化合物：
a)使通式VII化合物：
其中Y2是OH，OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是活泼羧基，且A1
具有上述含义，与式VIII化合物：Z1-A2-B-Ar反应，其中A1具有
上述含义，Z1是OH或NHR3，iv)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式I化合物：
a)使式IV化合物，
Figure A9519414800062
其中Z1是O或NR3，与式X化合物：Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1，R2，A，B和Ar具有上述含义。
11.一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1-9中任一项的式I化合物，含或不合生理可接受载体和/或辅助物质。
12.至少一种如权利要求1-9中任一项的式I化合物的应用，用于生产治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病的药物组合物的应用。
13.一种治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病的方法，其中给需此治疗的患者服用有效量的如权利要求1-9任一项的化合物。
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