KR100379196B1 - 트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도 - Google Patents

트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 트리아졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 도파민 D3수용체에 대해 높은 친화도를 가지므로 도파민 D3리간드에 대해 반응하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00056
(식 중, R1, R2는 H 또는 상이한 치환체이고, A는 2가의 기이고, B는 하기 화학식(a), (b) 또는 (c)의 화합물이고, Ar은 임의 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이다)

Description

트리아졸 화합물 및 도파민 D₃리간드로서의 그의 용도
본 발명은 트리아졸 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 중요한 치료 특성을 지니고 있으며 도파민 D3수용체 리간드에 반응하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에서 논의하고자 하는 생리학적 작용을 갖는 형의 화합물은 공개된 것이다. 미국 특허 제 4 338 453호, 동 제 4 408 049호 및 동 제 4 577 020호는 항앨러지성 활성을 갖는 트리아졸 화합물을 기술하고 있다.
프랑스 특허 출원 제 2 551 439호는 하기 화학식의 화합물을 기술하고 있다.
Figure pct00001
식 중,
n은 2 내지 4이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고,
X1은 산소 또는 결합이고, Y는 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 CF3이고,
Z는 할로겐 또는 CF3에 의해 치환된 페닐이거나 또는 비치환되거나 또는 치환된, 2-피리딘, 2-피리미딘, 3-피리미딘, 3-피리다진, 2-퀴놀린 또는 3-벤조티아졸 잔기이다.
이들 화합물들은 항울제 작용을 갖는다.
문헌[J. Med. Chem. 37 (1994) 1060-1062]는 다음 화학식의 화합물을 기술하고 있다.
Figure pct00002
이는 D2, D3 5-HT1A 및 α1A-아드레날린 수용체와 친화성이 높게 결합하고 동물 모델에 있어서 높은 선택적인 활성을 나타내는데, 이는 인간 항정신병 작용을 제시한다.
뉴우런은 특히 G-단백질 결합된 수용체를 경유하여 그들의 정보를 수용한다. 이들 수용체를 경유하여 그들의 영향력을 발휘하는 다수의 물질들이 있다. 이들 중 하나가 도파민이다.
도파민의 존재 및 신경 전달자로서 그의 생리학적 기능에 대한 확인된 발견이 발표되었다. 도파민에 반응하는 세포는 정신분열증 및 파킨슨 질환의 병인학과 관련이 있다. 이들 및 기타의 질환은 도파민 수용체와 상호작용하는 약물로 치료한다.
1990년까지, 두 개의 아류형(subtype)의 도파민 수용체들이 약리학적으로 명확히, 즉 D1및 D2수용체로 정의되었다.
소콜로프 등[Sokoloff et al., Naturs 1990, 347:146-151 참조]은 제 3의 아류형, 즉 D3수용체를 발견하였다. 이들은 주로 변연계(limbic system)에서 발현된다. 이 D3수용체는 약 절반의 아미노산 잔기에 있어서 D1및 D2수용체와 구조적으로 상이하다.
신경이완의 효과는 일반적으로 D2수용체에 대한 이들의 친화도에 귀속된다. 최근의 수용체 결합 연구에 의하여 이것이 확인되었다. 이들에 따르면, 신경이완제와 같은 대부분의 도파민 길항질은 D2수용체에 대해서는 고도의 친화력을 가지나 D3수용체에 대해서는 낮은 친화도만을 갖는다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이 도파민 D3수용체에 대해 높은 친화도를 가지며 D2수용체에 대해서는 낮은 친화도를 갖는 것을 발견하였다. 따라서, 이들은 선택적인 D3리간드이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 트리아졸 화합물 및 이들의 생리학상 허용되는 산과의 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO, C3-C6-시클로알킬렌 또는 이중 또는 삼중 결합 중에서 선택된 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18-알킬렌기이고,
B는 다음 화학식의 라디칼이며,
Figure pct00004
R1은 H, CO2R3, NR3R4, OR4, C3-C6-시클로알킬 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
R2는 R1에 대해서 정의한 바와 같거나 또는 CF3, SR3, 할로겐 또는 CN이고,
R3은 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
R4는 R3에 대해서 정의한 바와 같거나 또는 COR3또는 CO2R3이고,
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 여기에서 Ar은 OR4, C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, CO2R3, NO2, SO2R3, SO3R3, NR3R4, SO2NR3R4, SR3, CF3, CHF2, 5 또는 6원 탄소환식(carbocyclic) 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식(heterocyclic) 방향족 또는 비방향족 고리(여기서, 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2, CF3에 의해 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있으며, Ar은 또한 상기한 형의 탄소환식 또는 복소환식 고리에 융합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 변연계에서 부위선택적으로 중재하는 선택적인 도파민 D3수용체 리간드이고, D2수용체에 대한 이들의 낮은 친화도로 인하여 종래의 신경이완제, 즉 D2수용체 길항질 보다 부작용이 적다. 따라서, 이 화합물들은 D3수용체 길항질 또는 주동근에 반응하는 질환, 즉 중추 신경계의 질환, 특히 정신분열증, 울병, 신경병 및 정신병의 치료에 사용된다. 이들은 또한 수면 질환 및 멀미를 치료하는 데에 그리고 항히스타민제로 사용될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 다음의 용어들은 후술하는 바의 의미를 갖는다.
알킬(또한, 알콕시, 알킬-아미노 등의 라디칼에 있어서)은 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 이 알킬기는 OH 및 OC1-C8-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다.
알킬렌은 바람직하게는 2 내지 15 개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이다.
알킬렌은 상기한 기들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이는 이중 또는 삼중 결합과 마찬가지로 이것이 쇄를 트리아졸 잔기에 연결시키도록 쇄의 임의의 위치 또는 말단에서 알킬렌 쇄 중에 배치될 수 있다. 후자가 바람직하다. 알킬렌기가 이중 또는 삼중 결합을 포함할 때, 이는 쇄 중에 3개 이상의 탄소 원자를 포함한다.
할로겐은 F, Cl, Br, I이고, 특히, Cl, Br, I이다.
R1및 R2는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, C1-C8-알킬, NR3R4, 또는 OR4이다.
Ar은 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체를 가질수 있다. 이들은 바람직하게는 할로겐, CF3, CHF2, NR3R4, OR4, NO2, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, SR3, 및 CN (여기서, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음) 중에서 서로 독립적으로 선택된다.
Ar의 치환체 중 하나가 C1-C8-알킬일 경우, 분지쇄 라디칼, 특히 이소프로필 또는 t-부틸기가 바람직하다.
Ar은 바람식하게는 하나 이상의 치환체를 가지며, 특히
Figure pct00005
(여기서, D1, D2및 D3는 서로 독립적으로 CR 또는 N이고, R, X 및 Y는 H이거나, 또는 상기하거나 후술하는 라디칼 Ar의 치환체임)가 바람직하다.
Ar은 바람직하게는 비치환되거나 또는 치환된 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리디닐 또는 2-, 4(6)- 또는 5-피리미딜이다.
라디칼 Ar의 치환체 중 하나가 5- 또는 6-원 복소환식 고리인 경우, 이들의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사족, 피라졸 또는 티아디아졸 잔기를 들 수 있다.
라디칼 Ar의 치환체 중 하나가 탄소환식 라디칼인 경우, 이는 특히 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼이다.
Ar이 탄소환식 또는 복소환식 라디칼에 융합되는 경우, Ar은 특히, 나프탈렌, 디- 또는 테트라히드로나프탈렌, 퀴놀린, 디- 또는 테트라히드로퀴놀린, 인돌, 디하이드로인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조피롤 또는 벤조트리아졸 잔기이다.
B는 바람직하게는
Figure pct00006
바람직한 실시 태양은 A가 O, S, NR3, 시클로헥실렌, 특히 1,4-시클로헥실렌, 이중 결합 또는 삼중 결합으로부터 선택된 하나 이상의 기로 이루어지는 C3-C10-알킬렌기이고, R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 태양은
R1이 H, OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임), C3-C6-시클로알킬, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
R2가 H, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 페닐-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알킬임), 또는 OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임), 또는 CF3이고,
A가 청구의 범위 제 3항에 정의한 바와 같고,
Ar이 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜로서, 이것은 H, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬, 또는 OR4(여기서, R4는 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬임) 또는 CHF2, CF3, CN, 할로겐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 페닐, 나프틸 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 고리로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 태양은
R1이 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된C1-C8-알킬이고,
R2가 H, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C8-알킬임), 또는 OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임), 또는 CF3이고,
A가 산소 또는 황 원자를 포함하는 C1-C10-알킬렌기이거나 또는 NR3기(R3은 상기 정의한 바와 같음)이고,
Ar이 페닐로서, 이것은 H, CN, SR3, 할로겐, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬, 또는 페닐, 나프틸, OR4, NO2, NR3R4, CHF2, 및 CF3(여기서, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
이것에 관련된 특히 바람직한 실시 태양은
A가 SC3-C10-알킬렌, OC3-C10-알킬렌 또는 NR3-C3-C10-알킬렌(여기서, R3은 H 또는 C1-C8-알킬임)이고,
R1이 H 또는 C1-C8-알킬이고,
R2가 상기 정의한 바와 같고,
B가
Figure pct00007
Ar이 H, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, CH2, CF3또는 CN으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 갖는 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
Ar은 특히 3 및 5 위치에 존재하는 두개의 치환체를 가지며, 한 치환체는 CF3, CHF2, 또는 C1-C8-알킬이고, 다른 치환체는 H 또는 C1-C8-알킬이다.
또 다른 바람직한 실시 태양은
Ar이 피리미디닐로서, 이것은 H, C1-C8-알킬, 페닐, 나프틸, C3-C6-시클로알킬, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CN, CF3, CHF2, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 고리로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖고,
R1이 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
R2가 H, NR3R4또는 OR4(여기서, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, C1-C8-알킬 또는 페닐-C1-C8-알킬임),
A가 O, S, NR3(R3은 H 또는 C1-C8-알킬임), 및 이중 결합 또는 삼중 결합으로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬렌기이며,
B가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 태양은
Ar이 피리디닐로서, 이것은 H, C1-C8-알킬, 페닐, 나프틸, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CN, CF3, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 고리로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 갖고,
R1이 H, C1-C8-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 OR4(여기시, R4는 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬임)이고,
R2, A 및 B가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 허용되는 산과의 산부가염을 포함한다. 적합한 생리학상 허용되는 유기 및 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산, 또는 벤조산을 들 수 있다. 사용될 수 있는 기타의 산들은 문헌[Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세미체 뿐만 아니라 관련 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 각 경우에 있어서 호변이성질체 형도 또한 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들면 문헌[참조, Houben Weyl, "Handbuch der Organishen Chemie", 4th Ed., Thiema Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, pages 479 er seq.; amd A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocycle Chemistry", 1st Ed. Pergamon Press 1984, 특히 Vol. 5, part 4a, pages 733 et seq.] 및 여기에서 인용된 문헌에 기술된 바와 같은 통상의 방법에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이 화합물을 제조하기 위한 방법은
i) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나
Figure pct00008
(식중, Y1은 통상의 이탈기임)
Figure pct00009
ii) A가 산소 또는 황 원자 또는 NR3인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해
a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키거나,
Figure pct00010
(식중, Z1은 O, S, 또는 NR3이고, A1은 C0-C18알킬렌임)
Figure pct00011
(식 중, Y1은 상기 정의한 바와 같고, A2는 C1-C18알킬렌이고, A1및 A2는 함께 1 내지 18 개의 탄소 원자를 가짐)
iii) A가 COO 또는 CONR3기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해,
a) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키거나
Figure pct00012
(식 중, Y2는 OH, OC1-C4알킬, C1이거나 또는 CO와 함께 활성 카르복실기이고, A1은 상기 정의한 바와 같음)
Figure pct00013
(식 중, A2는 상기 정의한 바와 같고, Z1은 OH 또는 NHR3임)
iv) A가 OCO 또는 NR3CO기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해,
a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다.
Figure pct00014
(식 중, Z1은 O, 또는 NR3임)
Figure pct00015
(식 중, A2및 Y2는 상기 정의한 바와 같고, R1, R2, A, B 및 AR은 위에서 정의한 바와 같음).
상기의 반응들은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비등점에서 용매 중에서 일어난다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 자일렌 또는 아세톤이나 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤을 들 수 있다.
산 수용체는 필요시 존재한다. 적합한 산 수용체는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 수소화 나트륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민 또는 피리딜 등의 유기 염기이다. 후자는 또한 용매로도 작용할 수 있다.
조 생성물은 통상의 방식, 예를 들면 여과, 증류에 의한 용매의 제거 또는 반응 혼합물로부터의 추출에 의해 단리할 수 있다. 결과로 얻은 화합물은 통상의 방식, 예를 들면, 용매로부터의 재결정, 크로마토그래피 또는 산부가 화합물로의 전환에 의해 정제할 수 있다.
산부가염들은 유리 염기를 적당한 산과 함께, 가능하게는 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 저급 알코올, 메틸 t-부틸 에테르 등의 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 등의 케톤, 또는 에틸 아세테이트 등의 에스테르)의 용액 중에서 혼합시킴으로써 통상의 방법으로 제조된다.
상기의 출발 물질들은 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기의 질병을 치료하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 비경구(피하, 정맥내, 근육내, 복강내)의 통상의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 비인두 공간을 통해 증기 또는 스프레이를 사용하여 수행할 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중 및 투여 방식에 의존한다. 일반적으로 활성 물질의 일일 투여량은 경구 투여시 환자당 약 10 내지 1000mg이며, 비경구 투여시 일일 환자당 약 1 내지 500 mg이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 통상의 고상 또는 액상 제약 투여 형태, 예를 들면, 정제, 피막정제, 캡슐제, 분말제, 입제, 당피복 정제, 좌약제, 용액제 또는 분무제의 형태이다. 활성 물질은 이러한 경우에 있어서 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 분해제, 유동조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 산화방지제 및 또는 추진 가스 등의 통상의 제약 보조제로 가공될 수 있다(참조, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thiema-Verlag, Stuttgart, 1978). 이 방식으로 얻어지는 투여형은 통상 활성 물질을 약 1 내지 99 중량%를 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명을 한정함이 없이 설명하기 위해 제공한 것이다.
실시예 1
4-메틸-3-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필메르갑토]-4H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00016
a) 1-(3-클로로프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진
THF 200 ㎖ 중의 m-트리플루오로메틸페닐피페라진 30 g (0.13 mol), 1,3-브로모클로로프로판 23 g (0.146 mol) 및 트리에틸아민 15 g (0.148 mol)을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각에 이어 흡입 여과하고 농축시켰다. 점성 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물로 세척하고 MgSO4상에 건조시키고 이어서 농축시켰다. 결과의 잔류물은 황색 오일로서의 생성물 39g으로 이루어졌다(정량 수율).
b) 4-메틸-3-[3-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)프로필메르캅토]-4H-1,2,4-트리아졸
DMF 5 ㎖ 중의 3-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 1.15 g (10 mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 3.1 g(10.1 mmol) 및 트리에틸아민 1.5 g (15 mmol)을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 5% 농도의 염산에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수용액상을 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트로 재차 추출한 다음, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(유동상:CH2Cl2/CH3OH = 95/5)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 2.1 g을 황색 오일로서 얻었다(수율 55%).
H-NHR (δ, ppm): 2.02 (2H), 2.55 (2H); 2.61 (4H); 3.23 (6H); 3.33 (2H); 3.61 (3H); 7.06 (3H); 7.33 (1H); 8.12(1H)
실시예 2
4-메틸-3-[5-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)펜틸메르캅토]-4H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00017
a) 3-(5-클로로펜틸메르캅토)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
THF 100 ㎖ 중의 3-메르캅토-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 2.88 g (25 mmol),1,5-브로모클로로펜탄 4.64 g (25 mmol) 및 트리에틸아민 5.58 g (25.5 mmol)을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각에 이어 흡입 여과하고 농축시킨 다음, 잔류물을 크로마토그래피(유동상: CH2Cl2/CH3OH=95/5)에 의해 정제하였다. 생성물 1.9 g을 얻었다(수율 35%).
b) 4-메틸-3-[5-(4-{3-트리플루오로메틸페닐}피페라지닐)펜틸메르캅토]-4H-1,2,4-트리아졸
DMF 5 ㎖ 중의 2a)의 생성물 1.9 g (8.66 mmol) 및 m-트리플루오로메틸페닐)피페라진 2.19 g (9.52 mmol) 및 트리에틸아민 0.96 g (9.52 mmol)을 90 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르와 혼합하여 흡입 여과시키고 모액을 농축시켰다. 크로마토그래피(유동상: CH2Cl2/CH3OH=95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.1 g을 얻었다(수율 59%). 융점 70-76℃.
다음의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
표 1 내지 3에 제시한 본 발명에 따른 화합물은 유사한 방식으로 얻어졌다.
표 4 내지 8에 제시한 화합물도 마찬가지로 유사한 방식으로 얻었다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
표 3
실시예 16-45의 화합물의 물성 데이터
Figure pct00024
표 3(계속)
Figure pct00025
표 3(계속)
Figure pct00026
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
제제형의 제조예
A) 정제
다음의 조성의 정제를 정제기에서 통상의 방식으로 압착하였다.
실시예 1의 물질 40 mg
옥수수 전분 120 mg
젤라틴 13.5 mg
락토오스 45 mg
에어로실(Aerosil?) (현미경적으로 미세한 분산제 중의 화학적으로 순수한 실리카) 2.25mg
감자 전분(6% 농도 페이스트로서) 6.75mg
B) 당피복 정제
실시예 4의 화합물 20 mg
코어 조성물 60 mg
당피복 조성물 70 mg
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토오스 3부 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 60:40 공중합체 1부를 포함한다. 당피복 조성물을 수크로스 5 부, 옥수수 전분, 탄산 탈슘 2 부 및 활석 1부로 이루어진다. 이 방식으로 얻어진 당피복 정제는 후속적으로 장용 피복을 제공한다.
생물학적 조사 - 수용체 결합 연구
1) D 3 결합 분석
입수처[Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA]에서 입수한 클로닝된 인간 D3수용체 발현 CCL 1.3 마우스 섬유아세포를 결합 연구에 사용하였다.
세포 제조
D3발현 세포들을 10% 태아 송아지 혈청 (GIBCO No. 041-32400 N); 페니실린 100 U/㎖ 및 스트렙토마이신 0.2% (GIBCO Gaithersburg, MD, USA)를 함유하는 RPMI-1640 중에서 성장시켰다. 48 시간후, 세포들을 PBS로 세척하고 0.05% 트립신 함유 PBS로 5 분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 배지를 사용한 중화를 수행하고 세포들을 300 x g로 원심분리하여 수집하였다. 세포를 용해시키기 위하여, 펠릿을 잠깐 동안 용해 완충액 (5 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 10% 글리세롤 사용)으로 세척하고, 이어서 용해 완충액의 107세포/㎖의 농도로 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 세포들을 200 x g에서 10 분 동안 원심분리시키고 펠릿을 액체 질소중에서 보관하였다.
결합 분석
D3수용체 결합 분석을 위하여, 멤브레인을 인큐베이션 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl 사용, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10μM 퀴놀리놀, 0.1% 아스코르브산 및 0.1% BSA) 중에서 분석 혼합물 약 106세포/250 ㎕의 농도로 현탁시키고, 30℃에서 시험 물질의 존재 또는 부재하에 0.1 nM125요오도술피리드를 사용하여 인큐베이션시켰다. 비특이성 결합을 10-6M 스피페론을 사용하여 결정하였다.
60 분후, 유리 및 결합 방사성 리간드를 GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman, England)를 통해 스카트론(Skatron) 세포 수집기(Skatron, Lier, Norway) 상에서 여과에 의해 분리하고, 여과물을 빙냉 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)로 세척하였다. 여과물 상에서 수집된 방사성활성을 패커드(Packard) 2200 CA 액체 섬광계수기 상에서 정량화하였다.
Ki값은 LIGAND 프로그램을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
2) D 2 결합 분석
막 제조
a) 미상(尾狀) 핵(소)
미상 핵을 소의 뇌로부터 떼어내어 빙냉 0.32 M 수크로스 용액으로 세척하였다. 중량을 잰 후에, 이 재료를 포터-엘베젬(Potter-Elvehjem) 균질화기(500 rpm)를 사용하여 5-10 부피의 수크로스 용액으로 분쇄 및 균질화시켰다. 균질물을 3,000 x g로 15 분 동안 (4 ℃) 원심분리시키고, 생성된 상층액을 다시 15 분 동안 40,000 x g로 원심분리시켰다. 이어서, 잔류물을 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4)를 사용하여 재현탁 및 원심분리에 의해 2회 세척하였다. 막을 사용할 때까지 액체 질소중에서 저장하였다.
b) 선조체 (쥐)
스프레이그 도올리(Sprague-Dawley) 쥐로부터의 선조체를 빙냉 0.32 M 수크로스 용액으로 세척하였다. 중량을 잰 후에, 뇌 부분을 포터-엘베젬(Potter-Elvehjem) 균질화기(500 rpm)를 사용하여 5-10 부피의 수크로스 용액으로 균질화시켰다. 균질물을 40,000 x g로 10 분 동안 (4 ℃) 원심분리시켰다. 이어서, 잔류물을 50 mM 트리스-HCl, 0.1 mM EDTA 및 0.01% 아스코르브산(pH 7.4)을 사용하여 재현탁 및 원심분리에 의해 수 회 세척하였다. 세척된 잔류물을 상기한 완충액 중에 재현탁시키고 37℃에서 20 분 동안 인큐베이션시켰다(내재성 도파민을 분해하기 위함). 이어서 멤브레인을 완충액으로 세척하고 일부를 액체 질소 중에서 동결시켰다. 멤브레인 제제물은 최대 1 주일 동안 안정하였다.
결합 분석
a)3H-스피페론 (D2low)
미상 핵 멤브레인을 인큐베이션 완충액(mM: 트리스-HCl 50, NaCl 120, KCl 5, MgCl21, CaCl22, pH 7.4) 중에 용해시켰다. 각각 1 ㎖의 다양한 혼합물을 제조하였다.
- 전체 결합: 멤브레인 400 ㎍ + 0.2 nmol/ℓ3H-스피페론 (Du Pont de Nemours, NET-565).
- 비특이성 결합: 전체 결합 + 10 μM (+)-부타크라몰의 혼합물로서
- 시험 물질: 전체 결합 + 시험 물질의 농도를 증가시키는 혼합물로서.
25℃에서 60 분 동안 인큐베이션 시킨후, 혼합물을 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman, England)를 통해 스타카론(Skatrorn) 세포 수집기(Ziusser, Frankfurt) 상에서 여과시키고, 여과물을 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)로 세척하였다. 여과물 상에서 수집된 방사성활성을 패커드(Packard) 2200 CA 액체 섬광계수기 상에서 정량화하였다.
Ki, 값은 LIGAND 프로그램을 사용한 비선형 회귀 분석 또는 쳉 및 프루소프(Cheng and Prusoff)의 식을 사용한 IC50값의 전환에 의해 결정하였다.
b)3H-ADTN (D2high)
선조체 멤브레인을 인큐베이션 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1 mM MnCl2및 0.1% 아스코르브산) 중에 용해시켰다.
각각 1 ㎖의 다양한 혼합물을 제조하였다.
전체 결합: 300 ㎍ 습윤 중량 + 1 nM3H-ADTN (Du Pont de Nemours, customer synthesis) + 100 nM SCH 23390 (D1 수용체의 점유)
- 비특이성 결합: 전체 결합 + 50 nM 스피페론의 혼합물로서
- 시험 물질: 전체 결합 + 시험 물질의 농도를 증가시키는 혼합물로서.
25℃에서 60 분 동안 인큐베이션시킨후, 혼합물을 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman, England)를 통해 스카트론(Skatron) 세포 수집기(Zinsser, Frankfurt) 상에서 여과시키고, 여과물을 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)로 세척하였다. 여과물 상에서 수집된 방사성활성을 패커드(Packard) 2200 CA 액체 섬광계수기 상에서 정량화하였다.
평가는 a)와 마찬가지로 수행하였다.
이들 분석에 있어서 본 발명에 따른 화합물은 D3수용체에 대해 매우 양호환친화도 및 높은 선택도를 나타냈다. 대표적인 화합물에 대해서 얻은 결과는 다음의 표 9에 나타냈다.
표 9
수용체 결합
Figure pct00040
비교용으로, 다음 화학식의 화합물 (미국특허 제 4,577,020호, 실시예 3)을 상기 D3결합 시험에 사용하였다. 4100 [nM]의 Ki가 발견되었다; 즉, 이 화합물은 사실상 D3수용체에 대한 친화도가 없다.
Figure pct00041

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 트리아졸 화합물 및 이들의 생리학상 허용되는 산과의 염.
    Figure pct00042
    상기 식에서,
    A는 O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO, C3-C6-시클로알킬렌 또는 이중 또는 삼중 결합 중에서 선택된 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18-알킬렌기이고,
    B는 다음 화학식의 라디칼이며,
    Figure pct00043
    R1은 H, CO2R3, NR3R4, OR4, C3-C6-시클로알킬 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R2는 R1에 대해서 정의한 바와 같거나 또는 CF3, SR3, 할로겐 또는 CN이고,
    R3은 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R4는 R3에 대해서 정의한 바와 같거나 또는 COR3또는 CO2R3이고,
    Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 여기에서 Ar은 OR4, C1-C8-알킬, C2-C6-알젠닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, CO2P3, NO2, SO2R3, SO3R3, NR3R4, SO2NR3R4, SR3, CF3, CHF2, 5 또는 6원 탄소환식 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 또는 비방향족 고리(여기서, 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2, CF3에 의해 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있으며, Ar은 또한 상기한 형의 탄소환식 또는 복소환식 고리에 융합될 수 있으며,
    단 하기 화학식의 화합물은 제외한다.
    Figure pct00044
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 H, CO2R3, NR3R4, OR4, 또는 C1-C8-알킬이고,
    R3이 H 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    Ar이 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 여기에서 Ar은 OR4, C1-C8-알킬, 할로겐, CN, CO2R3, NO2, SO2R3, SO3R3, NR3R4, SO2NR3R4, SR3, CF3, CHF2, 5 또는 6워 탄소환식 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 또는 비방향족 고리(여기서, 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2, 또는 CF3에 의해 치환될 수 있음)로부터 소로 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체를 가질 수 있으며, Ar은 또한 상기 형의 탄소환식 또는 복소환식 고리에 융합될 수 있고,
    A, B, R2및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    A가 O, S, NR3, 시클로헥실렌 및 이중 또는 삼중 결합으로부터 선택된 하나이상의 기를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬렌기인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임), C3-C6-시클로알킬, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R2가 H, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 페닐-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬임), 또는 OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임) 또는 CF3이고,
    Ar이 페닐, 피리딜 또는 피리미딜로서, 이것은 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬, H, 또는 OR4(여기서, R4는 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬임) 또는 CHF2, CF3, CN, 할로겐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로헥실, 페닐, 나프틸 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 불소환식 방향족 고리로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R2가 H, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C8-알킬임), 또는 OR4(여기서, R4는 H 또는 C1-C8-알킬임), 또는 CF3이고,
    A가 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬렌기이거나 또는 NR3(R3은 상기 정의한 바와 같음)이고,
    Ar이 페닐로서, 이것은 H, CN, SR3, 할로겐, 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬, 또는 페닐, 나프틸, OR4, NO2, NR3R4, CHF2, CF3(여기서, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    A가 SC3-C10-알킬렌, OC3-C10-알킬렌 또는 NN3-C3-C10-알킬렌(여기서, R3은 H 또는 C1-C8-알킬임)이고,
    R1이 H 또는 C1-C8-알킬이고,
    R2가 제5항에서 정의한 바와 같고,
    B가
    Figure pct00045
    Ar이 H, C1-C8-알킬, OC1-C8-알킬, CHF2, CF3또는 CN으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 6항에 있어서,
    Ar이 3 및 5 위치에 존재하는 하나 또는 두개의 치환체를 가지며, 한 치환체는 CF3, CHF2, 또는 C1-C3-알킬이고, 다른 치환체는 H 또는 C1-C8-알킬인 화학식(I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Ar이 피리미디닐로서, 이것은 H, C1-C8-알킬, 페닐, 나프틸, C3-C6-시클로헥실, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CN, CHF2, CF3및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 고리로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖고,
    R1이 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R2가 H 또는 NR3R4또는 OR4(여기서, R3및 R4는 서로 독립적으로 H, 페닐-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬임)이고,
    A가 O, S, NR3(R3은 H 또는 C1-C8-알킬임) 및 이중 결합 또는 삼중 결합으로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 C1-C10-알킬렌기이고,
    B가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    Ar이 피리디닐로서, 이것은 H, C1-C8-알킬, 페닐, 나프틸, OH, OC1-C8-알킬, 할로겐, CF3, CN, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 고리로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 갖고,
    R1이 H, C1-C8-알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 OR4(여기서, R4는 H, 비치환되거나 또는 OH OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C2-알킬임)이고,
    R2, A 및 B가 제8항에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물.
  10. i) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나,
    Figure pct00046
    (식 중, Y1은 통상의 이탈기임)
    Figure pct00047
    ii) A가 산소 또는 황 원자 또는 NR3인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해
    a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키거나,
    Figure pct00048
    (식 중, Z1은 O, S, 또는 NR3이고, A1은 C0-C18-알킬렌임)
    Figure pct00049
    (식 중, Y1은 상기 정의한 바와 같고, A2는 C1-C18알킬렌이고, A1및 A2는 함께 1 내지 18 개의 탄소 원자를 가짐)
    iii) A가 COO 또는 CONR3기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해,
    a) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키거나
    Figure pct00050
    (식 중, Y2는 OH, OC1-C4-알킬, Cl이거나, 또는 CO와 함께 활성 카르복실기이고, A1은 상기 경의한 바와 같음)
    Figure pct00051
    (식 중, A2는 상기 정의한 바와 같고, Z1은 OH 또는 NHR3임)
    iv) A가 OCO 또는 NR3CO기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해,
    a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 전항 중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00052
    (식 중, Z1은 O 또는 NR3임)
    Figure pct00053
    (식중, A2및 Y2는 상기 정의한 바와 같고, R1, R2, A, B Ar은 제1항에서 정의한 정의한 바와 같음)
  11. 1종 이상의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염을 포함하는, 정신 분열증, 울병, 신경병, 정신병, 수면 질환 또는 멀리 치료용 제약 조성물.
    Figure pct00054
    상기 식에서,
    A는 O, S, NR3, CONR3, NR3CO, COO, OCO, C3-C6-시클로알킬 또는 이중 또는 삼중 결합 중에서 선택된 하나 이상의 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C18-알킬렌기이고,
    B는 다음 화학식의 라디칼이며,
    Figure pct00055
    R1은 H, CO2R3, NR3R4, OR4, C3-C6-시클로알킬 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R2는 R1에 대해서 정의한 바와 같거나 또는 CF3, SR3, 할로겐 또는 CN이고,
    R3은 H, 또는 비치환되거나 또는 OH, OC1-C8-알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R4는 R3에 대해서 정의한 바와 같거나 또는 COR3또는 CO2R3이고,
    Ar은, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 트리아지닐이고, 여기에서 Ar은 OR4, C1-C8-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, CO2R3, NO2, SO2R3, SO3R3, NR3R4, SO2NR3R4, SR3, CF3, CHF2, 5 또는 6원 탄소환식 방향족 또는 비방향족 고리 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 복소환식 방향족 또는 비방향족 고리(여기서, 탄소환식 또는 복소환식 고리는 비치환되거나 또는 C1-C8-알킬, 할로겐, OC1-C8-알킬, OH, NO2, CF3에 의해 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있으며, Ar은 또한 상기한 형의 탄소환식 또는 복소환식 고리에 융합될 수 있다.
  12. 제11항에 있어서, 생리학상 허용되는 담체, 보조 물질, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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