CZ292625B6

CZ292625B6 - Derivát triazolu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Info

Publication number: CZ292625B6
Application number: CZ199797A
Authority: CZ
Inventors: Beate Dr. Hellendahl; Annegret Dr. Lansky; Rainer Dr. Munschauer; Siegfried Dr. Bialojan; Liliane Dr. Unger; Hans-Jürgen Dr. Teschendorf; Karsten Dr. Wicke; Karla Dr. Drescher
Original assignee: Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 2003-11-12
Also published as: FI970147A; CZ9797A3; IL114598A0; JP4114950B2; ATE179703T1; CN1068314C; NZ290387A; CA2195243A1; AU703889B2; JPH10502914A; SI9520083A; KR100379196B1; KR970704710A; HU9700109D0; WO1996002520A1; AU3111395A; HU225961B1; CN1152919A; HUT77128A; BG63500B1

Abstract

Derivát triazolu, obecného vzorce I, ve kterém A představuje C.sub.1.n.-C.sub.18.n.-alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, R.sup.1.n. představuje atom vodíku, CO.sub.2.n.R.sup.3.n., NR.sup.3.n.R.sup.4.n., OR.sup.4.n., C.sub.3.n.-C.sub.6.n.-cykloalkyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, R.sup.2.n. má stejný význam jako R.sup.1.n., nebo představuje CF.sub.3.n., SR.sup.3.n., halogen nebo kyanoskupinu, R.sup.3.n. představuje atom vodíku nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, R.sup.4.n. má stejný význam jako R.sup.3.n., nebo představuje COR.sup.3.n. nebo CO.sub.2.n.R.sup.3.n., Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, může být substituován až 4 substituenty, popřípadě kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem a jeho sůl s fyziologicky vhodnými kyselinami má vysokou afinitu k dopaminovému D.sub.3.n. receptoru a může se používat pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch souvisejících s ligandy dopaminu D.sub.3.n..ŕ

Description

Derivát triazolu, obecného vzorce I, ve kterém A představuje C]-Ci₈-alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,

R¹ představuje atom vodíku, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C₆cykloalkyl nebo Ci-C₈-alkyl,

R² má stejný význam jako R¹, nebo představuje CF₃, SR³, halogen nebo kyanoskupinu,

R³ představuje atom vodíku nebo CpCg-alkyl,

R⁴ má stejný význam jako R³, nebo představuje COR³ nebo CO₂R³,

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, může být substituován až 4 substituenty, popřípadě kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem a jeho sůl s fyziologicky vhodnými kyselinami má vysokou afinitu k dopaminovému D₃ receptoru a může se používat pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch souvisejících s ligandy dopaminu D₃.

Derivát triazolu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Oblast techniky

Vynálezu se týká derivátu triazolu, způsobu jeho přípravy, farmaceutického prostředku s jeho obsahem a jeho použití. Derivát triazolu má hodnotné terapeutické vlastnosti a je vhodný pro ošetřování poruch, které mají odezvu v ligandech receptorů dopaminu D₃.

Dosavadní stav techniky

Deriváty triazolu a jejich fyziologické účinky jsou již popsány. Například dokumenty US-A4 338 453, 4 408 049 a 4 577 020 popisují triazolové sloučeniny s antialergickým účinkem.

Neurony dostávají své informace mezi jiným také receptory pojenými s G-proteinem. Existuje celá řada látek, které působí prostřednictvím těchto receptorů. Jednou z nich je dopamin.

Je potvrzeno, že dopamin působí fyziologicky jako neuromediátor. Buňky, které reagují na dopamin, se účastní etiologie schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a podobné nemoci se léčí drogami, které jsou v interakci s dopaminovými receptory.

Do roku 1990 byly zřetelně farmakologicky definovány dvě podskupiny dopaminu, receptory D] aD₂.

Sokoloff a kol. (Nátuře 1990, 347, str. 164-151) popsal třetí podskupinu, receptory D₃. Jsou exprimovány hlavně v limbickém systému. Receptory D₃ se strukturálně liší od receptorů Di a D₂přibližně v polovině aminokyselinových zbytků.

Účinky neuroleptik byly obecně připisovány jejich afinitě k receptorům D₂. Nejnovější studie vazby receptorů potvrdily. Ukázalo se, že většina antagonistů dopaminu, jako neuroleptik má vysokou afinitu k receptorům D₂, avšak jen malou afinitu k receptorům D₃.

Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vysokou afinitu k receptorů dopaminu D₃ a jen malou afinitu k receptorům D₂. Jsou tedy selektivními ligandy D₃.

Podstata vynálezu

Podstatou předloženého vynálezu je derivát triazolu obecného vzorce I:

kde A představuje Cj-Cig-alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která popřípadě obsahuje alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síru, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, C₃-C6-cykloalkylen nebo dvojnou nebo trojnou vazbu,

-1CZ 292625 B6

B představuje skupinu obecného vzorce:

R¹ představuje atom vodíku, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C₆-cykloalkyl nebo Ci-Cg-alkyl, kteiý je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem;

R² má stejný význam jako R¹, nebo představuje CF₃, SR³, halogen nebo kyanoskupinu;

R³ představuje atom vodíku nebo Cq-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem, fenylem nebo halogenem;

R⁴ má stejný význam jako R³, nebo představuje COR³ nebo CO₂ R³;

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, Ar má popřípadě 1 až 4 substituenty, které jsou na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího OR⁴, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2C6-alkinyl, halogen, kyanoskupina, CO2-R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž karbocyklický nebo heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný Ci-Cg-alkylem, halogenem, OCj-Cg-alkylem, hydroxyskupinou, skupinou NO₂ nebo CF₃ a

Ar může také být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem shora definovaným s výjimkou sloučeniny vzorce

Cl a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátu triazolu obecného vzorce I, kde obecné symboly mají výše uvedený význam, kdy se

i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π:

N-N (IX) kde znamená

-2CZ 292625 B6

Y¹ běžnou uvolňovanou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

H-B-Ar (III), kde B a Ar mají shora uvedený význam, ii) pro přípravu triazolového derivátu obecného vzorce I, kde skupina symbolu A obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo NR³, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde

Z¹ představuje atom kyslíku, síry nebo NR³ a

A¹ představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-Ci7-alkylen, se sloučeninou obecného vzorce VI

Y’-A²-B-Ar (VI), kde Y¹ má význam uvedený výše, a

A² představuje Ci-Cig-alkylen, přičemž A¹ a A² mají dohromady 1 až 18 uhlíkových atomů;

iii) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I, kde

A zahrnuje skupinu COO nebo CONR³ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VH:

A’COT^a (VII)* kde Y² představuje hydroxyskupinu, OCi-C₄-alkyl, atom chloru nebo společně se skupinou CO, představuje aktivovanou karboxylovou skupinu a

A¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIH:

Z¹-A²-B —Ar kde A², B a Ar mají shora uvedený význam, a

Z¹ představuje hydroxyskupinu nebo NHR³, (vni),

-3CZ 292625 B6 iv) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I kde

A zahrnuje skupinu OCO nebo NR³CO, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

(IV), kde znamená Z¹ atom kyslíku nebo skupinu NR³ se sloučeninou obecného vzorce X

Y²CO-A²-B-Ar (X), kde symboly A², Y², B, R¹, R², A a Ar mají význam uvedený shora.

Předmětem podle předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující jako účinnou látku derivát triazolu obecného vzorce I,

i R

kde jednotlivé symboly mají význam uvedený výše, popřípadě jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a popřípadě s fyziologicky vhodnými vehikuly a/nebo pomocnými látkami.

Předmětem podle vynálezu je i použití alespoň jednoho derivátu triazolu obecného vzorce I, popřípadě jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování poruch souvisejících s receptorovými ligandy dopaminu D³.

Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k receptoru dopaminu D₃ a jen malou afinitu k receptorům D₂. Jsou tedy selektivními ligandy D₃.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou selektivní ligandy receptoru dopaminu D₃, které působí regioselektivně v limbickém systému. Vzhledem k nízké afinitě k receptoru D₂, mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty receptoru D₂. Sloučenin je proto možno použít k léčení chorob, které mají odezvu na antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D₃, to je k léčení chorob centrálního nervového systému, zejména schizofrenie, depresí, neuros a psychos. Lze jich dále použít k léčení poruch spánku, nevolností a jako antihistaminů.

Pro účely vynálezu mají zde používané pojmy následující význam:

Alkylovou skupinou nebo podílem (ve skupinách jako je například alkoxyskupina, alkylaminoskupina) se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 6 atomy uhlíku, obzvláště s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina může mít jeden nebo několik substituentů, volených na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Jakožto příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a terc-butylová.

-4CZ 292625 B6

Alkylenovou skupinou se vždy míní skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodou s 2 až 15 atomů uhlíku, obzvláště se 3 až 10 atomy uhlíku.

Alkylenová skupina může obsahovat alespoň jednu ze shora jmenovaných skupin. Ty mohou být stejně jako dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci v kterémkoli místě nebo na konci řetězce takže spojují řetězec s triazolovou skupinou, což je výhodné. Obsahuje-li alkylenová skupina dvojnou nebo trojnou vazbu, má řetězec nejméně tři atomy uhlíku.

Halogenem se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a zejména atom chloru, bromu nebojodu.

Symbol R¹ a R² znamená s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu NR³R⁴ nebo OR⁴.

Skupina Ar může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty. Nezávisle na sobě jsou voleny ze soboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu trifluromethylovou, difluormethylovou, nitroskupinu, skupinu obecného vzorce NR³R⁴, OR⁴, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu Oalkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu vzorce SR³ a kyanoskupinu, přičemž R³ a R⁴ mají shora uvedený význam.

Pokud jedním ze substituentů skupiny symbolu Ar je alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným řetězcem, je výhodnou skupina iso-propylová nebo terc-butylová.

Ar má s výhodou nejméně jeden substituent zvláště skupinu vzorce

Y

X kde znamená D¹, D² a D³ nezávisle na sobě skupinu CR nebo atom dusíku a R, X a Y atom vodíku nebo má shora uvedený význam.

S výhodou znamená Ar substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridinylovou nebo 2-, 4(6)- nebo 5-pyrimidylovou.

Je-li jedním ze substituentů skupiny Ar pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, jde příkladně o skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, piperazinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, triazinovou, pyrrolovou, thiofenovou, thiazolovou, imidazolovou, oxazolovou, isoxazolovou, pyrazolovou nebo thiadiazolovovou.

Je-li jedním ze substituentů skupiny Ar karbocyklická skupina, je to zejména skupina fenylová, cyklofenylová nebo cyklohexalová.

Je-li skupina Ar kondenzována s karbocyklickou nebo s heterocyklickou skupinou, znamená obzvláště skupinu naftalenovou, dihydronaftalenovou, nebo tetrahydronaftalenovou, chinolinovou, dihydrochinolinovou, tetrahydrochinolinovou, indolovou, dihydroindolovou, benzimidazolovou, benzothiazolovou, benzothiadiazolovou, benzopyrrolovou nebo skupinu benzotriazolovou.

-5CZ 292625 B6

Symbol B znamená s výhodou skupinu vzorce

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alky lenovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku nebo atom síry, skupinu NR³, cyklohexylenovou zvláště 1,4-cyklohexylenovou skupinu a dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž R³ má shora uvedený význam.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

A alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může obsahovat alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR³, skupinu cyklohexylenovou a dvojnou nebo trojnou vazbu,

R¹ atom vodíku, skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituovaná hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,

R² atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, nebo znamená skupinu vzorce NR³R⁴, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

Ar skupinu fenylovou, pyridylovou nebo pyrimidinylovou a Ar může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a atom halogenu a skupinu obecného vzorce OR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a atom halogenu, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou, kyanoskupinu, atom halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, naftylovou a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a

B má shora uvedený význam, a jejich soli s fyziologicky vhodnými kyselinami.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

A alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje popřípadě alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR³, kde R³ má shora uvedený význam,

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,

-6CZ 292625 B6

R² atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, nebo znamená skupinu vzorce NR³R⁴, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

Ar skupinu fenylovou, která má jeden až čtyři substituenty volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce SR³, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a atom halogenu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, skupinu obecného vzorce OR⁴, nitroskupinu, skupinu NR³R⁴, skupinu difluormethylovou a trifluormethylovou, přičemž R³a R⁴ mají shora uvedený význam,

Obzvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

A S-alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, O-alkylenovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, NR³-alkylenovou skupinu se 1 až 10 atomy uhlíku valkylenovém podílu, kde znamená R³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

R² má shora uvedený význam,

B skupinu vzorce

Ar skupinu fenylovou, která má jeden až čtyři substituenty volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou, a kyanoskupinu, a jejich soli s fyziologicky vhodnými kyselinami.

Skupina symbolu Ar má zvláště dva substituenty, které jsou v poloze 3 a 5, přičemž jedním substituentem je skupina difluormethylová, trifluormethylová nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku a druhým atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

A alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje popřípadě alespoň jednu skupinu ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR³, kde znamená R³atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a dvojnou nebo trojnou vazbu,

R¹ atom vodíku, nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,

R² atom vodíku, skupinu obecného vzorce NR³R⁴ nebo OR⁴, kde znamená R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenyklalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

Ar skupinu pyrimidinylovou s jedním až třemi substituenty, volenými na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího a tom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický kruh s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a

B má shora uvedený význam a jejich soli s fyziologicky vhodnými kyselinami.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R¹ atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,

Ar skupinu pyridylovou, která má jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, kyanoskupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku a

R², A a B mají shora uvedený význam a jejich soli s fyziologicky vhodnými kyselinami.

Vynález také zahrnuje adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky vhodnými kyselinami. Jakožto příklady fyziologicky vhodných kyselin organických a anorganických se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, šťavelová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, adipová nebo benzoová. Další kyseliny, kterých lze použít, jsou popsány v knize Fortschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, od str. 224, nakladatelství Birkhauser, Basilej a Stuttgart, 1966.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejen racemáty, ale i odpovídající enantiomery a diastereomery. Vynález také zahrnuje tautomemí formy.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat obdobně jako je popsáno například v publikaci Houben Weyl „Handbuch der organischen Chemie“, 4. vydání, Thieme Verlag, Stuttgart, 1994, svazek E8/d, od str. 479 a jako popsal A. R. Katritzky a C.W. Rees (vyd.) „Comprehensive Heterocyklic Chemistry“, 1. vydání Pergamon Press 1984, zvláště svazek 5, část E8/d, od str. 733 a v tam uvedené literatuře.

-8CZ 292625 B6

Způsob přípravy derivátu triazolu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že

i) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II

(IX)j kde znamená Y¹ běžnou uvolňovanou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

H-B-Ar (ΠΓ), ii) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I, kde skupina symbolu A obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR³, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde Z¹ znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR³ a A¹ alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce VI

Y‘-A²-B-Ar (VI) kde Y¹ a B má shora uvedený význam a A² znamená alkylenovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, přičemž A¹ a A² mají dohromady 1 až 18 atomů uhlíku, iii) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I, kde skupina symbolu A obsahuje skupinu COO nebo CONR³, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VH

(VII )₇ kde znamená Y² hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo spolu sCO aktivovanou karboxylovou skupinu a A¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce Vm

Z¹-A²-B-Ar (VIH), kde má A², B a Ar shora uvedený význam a kde znamená Z¹ hydroxylovou skupinu nebo skupinu NHR³,

-9CZ 292625 B6 iv) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I, kde skupina symbolu A obsahuje skupinu OCO nebo NR³CO, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde znamená Z¹ atom kyslíku nebo skupinu OR³ se sloučeninou obecného vzorce X

Y²CO-A²-B-Ar (X), kde B a Y²; R¹, R², A², B a Ar mají shora uvedený význam.

Všechny shora uvedené reakce se provádějí v rozpouštědle při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí příkladně ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethoxyethan, toluen, xylen a keton jako aceton nebo methylethylketon.

Popřípadě se při reakcích používají činidla vázající kyseliny. Jakožto vhodná činidla vázající kyseliny se příkladně uvádějí anorganické zásady, jako uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný nebo organické zásady, jako tiethylamin nebo pyridin. Triethylaminu a pyridinu se může používat také jakožto rozpouštědel.

Surový produkt se izoluje o sobě známými způsoby, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směsi. Získaná sloučenina se může čistit o sobě známými způsoby, například překrystalováním z rozpouštědla, chromatografií nebo konverzí na adiční sůl s kyselinou.

Adiční soli s kyselinou se připravují o sobě známým způsobem mícháním volné zásady s vhodnou kyselinou např. v roztoku v organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkohol jako methanol, ethanol nebo propanol, ether jako methyl-terc-butylether a keton jako aceton nebo methylethylketon nebo ester jako ethylacetát.

Shora uvedené výchozí látky jsou buď z literatury známy nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.

K léčení zmíněných chorob se sloučeniny podle vynálezu podávají obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulámě, intraperitoneálně). Podávat se dají také vdechováním par nebo sprejů prostřednictvím nosní sliznice.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a přibližně 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Tyto prostředky jsou v obvyklé farmaceutické formě, například jako tablety, kapsle, prášky, granule, cukrem povlečené tablety, čípky, roztoky a spreje. Aktivní látky lze v těchto případech zpracovávat s obvyklými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou pojidla pro tablety, plnidla, ochranná činidla, změkčovadla, navlhčovadla, dispergenty, emulgátory, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a nebo hnací plyny (H. Sucker a kol. Pharamazeutische

-10CZ 292625 B6

Technologie, nakladatelství Thieme - Verlag Stuttgart, 1978). Podávané formy obsahují zpravidla hmotnostně 1 až 99 % účinné látky.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-Methyl-3-[3-(4-{3-trifluormethylfenyl}piperazinyl)propylmerkapto]-4-H-l,2,4-triazol

N-N

a) l-(3-Chlorpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin

Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu 4 hodin 30 g (0,13 mol) m-trifuormethylfenylpiperazinu, 23 g (0,146 mol) 1,3-bromchlorpropanu [sic] a 15 g (0,148 mol) triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Ochladí se a následuje filtrace s odsáváním a koncentrace. Viskózní zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledný zbytek je 39 g produktu v podobě žlutavého oleje (kvantitativní výtěžek).

b) 4-Methyl-3-[3-(4-{3-trifluormethylfenyl}piperazinyl)propylmerkapto]-4H-l,2,4-triazol

Při teplotě 100 °C se míchá po dobu jedné hodiny 1,15 g (10 mmol) 3-merkapto-4-methyl—4H1,2,4-triazolu, 3,1 g (10,1 mmol) l-(3-chlorpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinu a 1,5 g (15 mmol) triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu. Směs se pak vlije do 5% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a opět se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zakoncentruje se. Zbytek se vyčistí chromatografii (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 95/5). Získá se 2,1 g produktu v podobě žlutavého oleje (výtěžek 55 % teorie).

H-NMR [delta, ppm]: 2,02 (2H), 2,55 (2H), 2,61 (4H), 3,23 (6H), 3,33 (2H), 3,61 (3H), 7,06 (3H), 7,33 (ÍH), 8,12 (ÍH).

-11 CZ 292625 B6

Příklad 2

4-Methyl-3-[5-(4-{3-trifluormethylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]-4-H-l,2,4-triazol

CF

a) 3-(5-Chlorpentylmerkapto)-4-methyl-4H-l ,2,4-triazol

Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu 4 hodin 2,88 g (25 mmol) 3-merkapto-4-methyl4H-l,2,4-triazolu, 4,64 g (25 mmol) 1,5-bromchlorpentanu [sic] a 5,58 g (25,5 mmol) triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po vychladnutí následuje filtrace s odsáváním a koncentrace a vyčištění chromatografií (mobilní fáze: dichlonnethan/methanol = 95/5). Získá se 1,9 g produktu (výtěžek 35 % teorie).

b) 4-Methyl-3-[5-(4-{3-trifluormethylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]-4H-l,2,4-triazol

Při teplotě 90 °C se 5 hodin míchá 1,9 g (8,66 mmol) produktu podle odstavce 2a), 2,19 g (9,52 mmol) m-trifhiormethylfenylpiperazinu a 0,96 g (9,52 mmol) triethylammu v 5 ml dimethylformamidu. Směs se pak vlije do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zakoncentruje se. Zbytek se smísí s methyl-terc-butyletherem a odfiltruje se sáním a matečný louh se zakoncentruje. Výsledkem chromatografického vyčištění (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 95/5) je 2,1 g produktu (výtěžek 59 % teorie). Teplota tání produktu je 70 až 76 °C.

Podobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v tabulce, přičemž v prvním sloupci se uvádí číslo příkladu, ve druhém sloupci připravovaná sloučenina a ve třetím sloupci fyzikální hodnoty, H-NMR (delta, ppm) a popřípadě teploty tání.

-12CZ 292625 B6


3	η₂«ΑΧΛ¥Ά-Χ’ ^M \j \=/	I, 83(2Η);2,45(6Η);3_?0(2Η): 3_J27(4H};6_J0(2H);7,05(1HJ; 7,15(1 Η):7,2ΠΉ);7,4(1Η); II, 95(1H)
4	Íh, V/W	1_T8512H);2₎3\|3H);2/5(2H); 2.5(4H):3,1(2H);3,2(4H); 5,8(2H);7.05(1H);7,15(1H): 7,211Η);7/(1Η)
5	r-í’	2.1 \|2H);2/(6H);3_>22(2H); 3.42(4H);7J(3H);7_Z38(1H); 7.9211H)
1⁶	'.γ^ίχΓ	200 - 205
7	cr, FjC^^MTW) CHj W	2_;O5(2H);2/5I2H);2,6(4H); 3,23í4Hj;3,4í2H);^$5(3H): 7,08(3Η);7,35ΠΗ)

-13CZ 292625 B6

8	έ«3 W \=( cf_s	2₎0<2H);2_i53l2H);2_J6(4Hl; 3.13 (2H);3.2 SC7H);7,O8!3H); 7_Ζ3511Η};9_:88ΠΗ)
9	0^_νΧ>.₅ΛΛΛΛ_^Λ i vy ν=Ζ HjC^CHj \_Fj	1.5(6Hf;1.98(2H);2.55(2H); i * f f 2.62(4H);3.15\|2H);3.22t4Hl; f ' ' ' ' 1 4.3211H):7_y08(3Hl:7;35( 1 Hl; ΙΟ,ΟΠΗ) i
10	CTj _Η2Λ^Νχ’^νο-<5 CH, N-⁷	1 ,95(2Η1;2_>5<2Η);2_/58(4Η); H 3,1(2Η);3.22(4ΗΓ;3^4(3Η); \| 4,4(2H);7.08(3H);7.35(1Hj z z i .. .. .
11	«5 H-H /—A CHj	2.52(4H):3,0(2H);3,22(4H); 3_;4\|3Hl;3_/64(2H);4_.96(2H\|,· \| 5_;62(1Η):5_;72ΠΗ);7_;0513Η1; 7_Z3(1H\|
12	CHFj ch₅ '—'	1,95(2H>,'2,52(2H);2_Z6(4HI: 3,12(2H>;3,2214H);3,4(3H); 4_;2(2H);6,6\|lH);7_yO(3H); i 7,35(1 H) \|
13		1,15(6H\|;1_;75(2H\|; 2.45(10H);2J(2H);3,08(4H\|; 3.3(3H);5_/95(2H);6_/45(1H); 6,55(2«)

- 14CZ 292625 B6

14	CHj '—Z }	166-171
15	-ΛΜη-Γ} Íh, V7 V/	1_/25(18H); 1_;75 (2H\|; •2/Í2W; 2/5Í4H); \| 3_;1 (4H\|; 3_;35{3H\|; 5,95(2H); \| 6_?75(2H); 6,88 (1H)

Podobným způsobem se připraví také sloučeniny uváděné v tabulce I až ΙΠ. Rovněž podobným způsobem se získají sloučeniny uváděné v tabulce IV až VHI.

-15CZ 292625 B6

t «Μ

i Cl

I

N

I I

1 ή	n	t n

	ri	w
g	X Q	5 **
i	1	i

u)Uítnmtň<ňvi<n

Tabulka

SH

I X

o m Ή >o

Ό si

XzH řk

Z	Z	Z	z	z	z	z
u	1	1	\|	i	1	1
ři		r*		ΊΝ
X	X	X	X	X	X	X
u	u	o	u	o	o	o

0«								D.	a	a
o								O	o	o
M						n		k		k
Ck	4*1	rt	n _n	r>		U,	k.	Λ	P<	P.	,«Ί
	Cki fe	Cl.	1¼ fa	k.	U<	X	X				l>4
*4	o u	U	o o	υ	U	O	u	H	•H		u

CM CM	ci	CM	n	n	sT ď	-S* -í⁴	e.	n	M	JE*
X *C	Z	X	X	X	X z	X	Z	Z	z
X X	Z	X	Z	Z	z z	z z	z	Z	z	Z

	r*	CO	th	O	r4 <M	Λ		tn	W	t- «	Ol
H	H	rH	H	N	M ÍM	N		M	N	(Μ M	N

16CZ 292625 B6 ffl

	1 < n as u <-»	fS H* O
i		o	O
•6	9*	x	-<
>>			im»'
cs	rt	H
		SE	X
O	ϋ	u	o
	v_+
t	1	1	i

ri

w w ω ví w w ω w

	a	a	2*
	o		0	o
	M		M
Cl	Cti	«·»	cu	« Cm
U.		u.		Cl·
U	•H	u	H	U ·*+

	n Z	sF
ÍM	C4	<s	<M U			u
X	X	Z	Z z	z	z	z
z	Z	Z	z Z	z	z	z

Příklad číslo o H ri <*> 't io w t* n r> ci <·» η η n r>

-17CZ 292625 B6 <a

1	1		t
	n	n
		****
fM	d	rí	d
x	X	X	X
p	O	u	u
>-*	.%>	.w*-
1	1	1	1

d X' u
p B

*·»
X	1 1	1
o	rt rt	<n
	r^· **	>··*
p	d d
d	X X	s
X’	p p	u
o	O' '*·	v*
1	1 1	1

<<

ta w « w ta<o w w

Tabulka II

>1

X

<n	<n	e> _«*»	r»	. 9·
U,	fa	X fa	fa	-P Q
X P	o	P P	P	9 k
				X fa
				A Ή

δ	X p	z	Z	Z z	z	z p í P
			r-4
			>«				fa
		4J		+>	A	A	o
		.5	o	9	9	9	U
η fa	rt	0	k k	0	0	«	fa
U	p	A	>»	A	P	A	H
			fa

I «-í.

o ^4 m

>ϋ

Ό ce ^4 A >u

a.

CO	9»	O	H	«	n *e	0
rt	Γ»	·*	*r	-*	< *	<

- 18CZ 292625 B6

Tabulka ΠΙ

Fyzikální hodnoty sloučenin podle příkladu 16 až 45
Příklad číslo	1.1. °C	*H-NMR
16		1,2 (6H); 1,9 (2H); 2,5 (6H); 2,8 (1H); 3,2 (6H); 3,5 (3H);4,4(2H); 6,7 (3H); 7,1 (1H)
17	194-196° Dihydrochlorid
18	109-110° Hydrochlorid
19	132-134°
20		1,3 (3H); 2,0 (2H); 2,5 (6H); 3,2 (6H); 3,8 (2H; 4,6 (2H); 7,0 (3H); 7,4 (1H)
21	154-155°
22		1,0 (3H); 1,8 (2H); 2,0 (2H); 2,5 (6H); 3,1 (6H); 3,7 (2H); 4,4 (2H); 7,0 (3H); 7,3 (1H)
23		1.2 (6H); 2,0 (2H); 2,3 (6H); 3,1 (6H); 4,1 (2H); 4.3 (1H); 7,0 (3H); 7,2 (1H)
24		1.2 (3H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,5 (4H); 2,9 (2H); 3,1 (4H); 3,8 (2H); 6,0 (2H); 6,9 (1H); 7,0 (3H), 7.3 (1H)
25		1,0 (3H); 1,7 (2H); 2,0 (2H); 2,5 (2H); 2,6 (4H); 3,0 (6H), 3,7 (2H), 4,6 (2H); 6,6 (1H); 7,0 (3H); 7,4 (1H)
26		1,2 (9H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,6 (4H); 2,9 (1H); 3,15 (6H); 3,8 (2H); 6,8 (3H); 7,2 (1H)
27		0,9 (3H); 1,2 (6H), 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,6 (4H); 2,8 (1H); 2,9 (2H); 3,2 (4H); 3,4 (2H); 6,8 (3H); 7,3 (1H)
28		1,2 (6H); 1,5 (6H); 1,9 (2H); 2,4 (2H); 2,5 (4H); 2,8 (1H); 3,2 (6H), 4,3 (3H); 6,75 (3H), 7,15 (1H)
29	118-119°
30	164-166° Fumarát

-19CZ 292625 B6

Tabulka ΙΠ (pokračování)

Příklad číslo	1.1. °C	‘H-NMR
31		1,2 (6H); 1,4 (14H), 1,7 (2H); 2,4 (2H), 2,6 (4H), 2.8 (1H); 3,0 (2H); 3,2 (4H), 3,4 (3H), 4,6 (2H), 6.8 (3H); 7,2 (1H)
32		1,7 (8H); 2,4 (2H); 2,8 (4H); 3,0 (2H; 3,3 (4H); 3,5 (7H);4,8(2H);7,1(3H);7,3(1H)
33		1,2 (6H); 1,6 (8H); 2,4 (2H); K 2,6 (4H); 2,9 (1H); 3.1 (2H); 3,2 (4H); 3,3 (7H); 4,8 (2H); 6,8 (3H); 7.2 (1H)
34	234-270° Trihydrochlorid
35	126-129°
36	93-100°
37	234-235° Dihydrochlorid
38	153-155°
39	116-118°
40	51-60°
41	65-67°
42	67-72°
43	121-126°
44	180-183° Fumarát
45	130-133°

-20CZ 292625 B6 co

« 73 X

Λ x

f

r> -a :X

• CO *CM X

Jg X*

i

•

Jb ?

-fe

C9

• co

» co X^

» to i¹

• o *a X

♦· to x¹

O «

g, *·

*·* »

Si

O »

Si lí

g, *·

o v

<3 9

o ΠΓ

g 1

o i

Si •

g, «

si »

ϋ ·:«

Tabulka IV

I ca

CO

0

z ^xz 9

ta

X o •

V3

X z ta

o

ta

X 9 ta

9

to

X z

Z

z

z o

Z

o

O

z

<? X

z

Ň

6i

-£j »

N

1

T

ÍM

N

tu <m

a

N

X

X X

X

I

X' T

X

z

X

o

o o

o

Q

O

o

é

o

ir> X

CM cr cr p rH

W d -pU >u £U

x o u. δ x x x x

X

5 s

3 m

X

Ú3

*1 3 s

IP o

i? o

£ o.

X

X X

□ Ξ

3 CD

I

tP O

o s

0 2

i

0

® JE

0 JE

X

o

O

X

δ

X

X X

X

o

O

CM

4M

CM CM

CM

-SN

CM

<M

CM

X

X X

X

3^·

Z

ž z

z

Z

z

Z

2

.Z

Z

z

O X

X*

-P X

£

X*

<·> X

X*

ž £

£

d?

P

CO X

O

o

Q

o

O Q

o

υ

o

p

KO «e

CO		o **	CM	<n		m	to	r*»	co	0b	O ·“
		w> u>		λΛ	cn.	in	cn	in	in	m	*O MO

-21CZ 292625 B6

ÍO

J?i?

x* z? χ I*X*

Q O O Oo • Z Z* Z*Z

t . CO	1 jo	1 . jo	jo	có	i	t -*φ·
*čm	*CM	CM	cm		*cw
X	X	X	X	X-	X	X
g.	Q	g.	o ,	g.	o	o
	•	«	•	T	·*	.1

CO	• JO	LO	« v	1 xr	í*>
	Tm		—-- OJ	*CM
X	X	X	χ·	X	X
o	g	p.	o	o	O
	i'	•	’T	•	♦

<

'« X

o

B X P

Z. x x. X

X Z

tň

0

CO

co

CO

X z

O)

X Q t

ω O

X z

X P <

z

0 1

z

z CM

z

Z

z

0 a

z

ÍM X

44

ÍM

N

Ki

CM

CM X

I

X

P

Q

p

0

P

Q

P

o

©

2

X

0

Z

s

O

2

0

X

Z

X

co cc

CM tr

Příklad číslo

η. α x

lT	5^;	•3
Q	CD	2 χ x

©

	>>
	0	P
	t	L
jC	á?	n z	3	3
CL	V“	CM	2 Z	x 2

.3 CD

		X
Z	z	v	z z	z
0	Q	o	O P	u. 0 U. x

X X X X X X

i CL c	tf? P	J= CL	3 m	3 2	& CL C		3 2	& CL
			Φ		0		0
X		X	2		2		S
X-	0	X	O	X	O	X

CM X z	CM X z	CM i	Z	X* z
r>	co	co	<0	co
Z	X	X	X	Z
0	Q	P	P	P

x. X

3 2	3 2	3 2	CL	LU	m	l? P	e P
					0	0
					2	2
X	X	Z	X	X	0	O	X

<m	Oií	cm	CM	CM	CM
X	z	X	X	.X	X
z	z	z	z	Z	Z
CO	co	<0	<0	g-	CL
Z	X	X	Z	8	e
P	P	Q	P	2	CL

cm m ><3· m φ χ tO CO <O to to «Ο co O* ca ·— <© to ř- x

£ Z	CM i	£ Z	·£* X z	CM i	x¹z
CL	α	0.	CL	Q-	Ď.
8	2	8	8	8	8

Ol. CL CL CL CL £ íProp NHj OiProp iProp Η Η H CH-C

CM CO «ď LO to χ {p p| X ts. X fs. x *.h>

-22CZ 292625 B6

Cp

o

co

jro

w

ΙΛ

<n

co

cb

CO

in

<o

cm

CM

OJ

š£*

CM

oj

Ol

Tm

*OI

‘oj

CM

Z

z

X

z

X

O

o

O

o

Q

o

»

1'

~

1

í

•

V”·

'»

1

»

Tabulka IV (pokračování)

r z

OT

CM z o 1

0

X z

£ 9

0

CM X o t

0

X z

0

ό

z

Z

o

z

o

•z

o

z

CM

K

CM

cm

<M

CM

1

ÍM

t

1

CM

ÍM

X

X.

X

z

X

z

X

Z

X

ω

o

Q

o

ϋ

o

0

Φ

S

s

0

X

O

X

o

I

2

Cl O

		3	5	E □	CO μ	□	5
E	ϋ	cn *-<	E	E S z	0	2	2

tu u z z LU O o

CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
Z	X·	X	X.	Z	Z	Z	z	Z	Z	Z	X'
z	z	z	z.	Z	Z	z	z	z	Z	z	z

iProp NH₂ OMe tBut F Η H CH-C Š -(CHg^IProp NH₂ H iProp Η H OMe CH₂-N S -(CH₂)₃iProp NHMe H tBut H Me H CH₂-N S -CH^-CH-CHC^iProp NHMe H tBut H Ph H CH₂-N -CH₂- -CH₂-CH-CH-CH₂iProp NHMe H IBut H 1-RyrTOlyl H CH₂-Ň S -CH₂-CH-CH-CH₂o r-l ή >o

Ó γΉ & AH >U O-

o	·*—·	CM	CO
co	co		CO

in

r%·

00

σι

O

·- CM

in

«Ο

so

co

CO

co

CO

CQ

co

Ch

Qi Ch

cn

Ol

čn

Λ

cn

σι

-23CZ 292625 B6

	CM X	X	». CM X
řv	K	řv	o	o	o	CM	CM	.CM
X	X	X	i	X	X	X	X	X
9	O	O	9	9	o f	O	O •	9
X	X	X		co		X	X	X
Q	o	o	X	X	X⁷	o	o	Q
1 X	1 X	1 X	o	o	o.	1 X	1 X	1 X
o	Q	o	o	o	ϋ	O	o	O
čm	čv	cm	CM	CM	Ki	ÍM	CM	CM
X	X^:	X	X	X	X	X	X	X'
9	O	o 4	ω 4	o ··	u •	o 4	o 1	o '

Tabulka IV (pokračování)

X z	co	X o 4	X o •	ω	o	X z	<fí	X o 4	ffí
z	z	O	o	o	O	o	z	Z	z
CM	ťM	1	1	»	1	4	CM	év	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	O	o	o	O	o	o	O	O
						©
						s
X	X	X	X	X	X		X	X	X

X X

X a cn

©	©
2	2	X	¹ Ϊ
X	Ž
z	O	o o
Cl e	i	i	s- δε 2
0-	Q.	a. o.

	©	a	©	©
X	2	2	2	2
O	O	O	O	O
2	£	Q. 2	&	§·
n.	a.	CL	£	CL

IProp NHMe H nProp CN tBut H CH₂-N NH -CH₂-C(CH₃)»CH-CH2·

IProp NHMe H CF₃ CN iProp H CHg-N S -CH₂-C(CH₃)-CH-CH2ÍProp OH H Ph C-CH (Bul H CH₂-N -CH₂- -CH₂-C(CH₃)«.CH-CH₂iProp OH OMe tBut CN Η H CH₂-N NH -CH₂-C(CH₃)-CH-CH₂IProp OH H tBul CN CF₃ OMe CH₂-N S .CH₂-CH-CH-CH₂o

W >o

o

W**·

OJ

c*>

tn

w

o*

¢6

σι

O

*· <M

<*>

:«Ct

1Ω

U3

cn

o

3

o

O

o

W—

·-

'V·

—”

*—

•-r

-24CZ 292625 B6 » .

CM CN

	X	X
ÍN	. a CM	o 4	o » .
X	X	X	X
O	o	o
χ	X
O	o	*Γ> X	*« X
k X	M X	0	o
0	o	O	0
hi	a' CN	< cn	(n
X	X	X	X
O a	o •	O •	o 1

<	X o ;·
	O • X
κ	0
σ>
t£	X

X Q ·,	to	to
o	o	0
1	>	a
X	X	X
0	o	0
o 2	X	© 2 O

Tabulka IV (pokračování) to cc

<0 tň tz

CN

CC c;

CQ

U. X

s.

o mi tx tx tx tx o

«—<

« >o Ό ni •x

IX

	¢0	Ch	o
·—	··		CM
··*		v·	*·

-25CZ 292625 B6

ca

Tabulka <

<o cc cr o tn >Q

U

RJ

Ή •C, CL,

CM X O

CM X o

£ . <>

X

o

0 t

Q

1

*w

To

«JL·.

*co

X

O

X.

i n

o o

.»· n

Jrt

» £

o o

»· co

.1 X o

jn

0 o

1 JJ

• JF>

CM X tí.

CM X O «

'cm X O

r 0

*Čm X 0

CM X' o

4 CM X o 1

X 0

£ o

CM X o

CM X 0

*CM X: 0

t

»

1

•

·'

•

4

Κι

bl

CM

hi

CM

X

z

X

o 1

«

ω

0 »

ω

o 1

CO

z

o

0

ω

(O

0 4

2

Z

O

z

ό

z

0

CM

ÍM

1

_cm

ÍM

CM

ÍM

ČM

CM

1

X

0

o

0

P

o

0

	2	© <	0 o E 2	© 2	© 2 _	©
x x x x :	c O	o c	> o	O	O 0	2


«Μ	2
W	>.	X	*
Z	o. i:	. Φ X	5P X _
CM	v-	o	C X X

£ £ □ 2 Ξ š o — 5 — 2 2

						Cl
3	.3	.3	3	3	3	2
2	2	2	2	m	2	fe- X X

β» φ ©

CM	cm	CM 2	CM	CM	2	CM	CM	CM	2	CM	Cm
X	X	X X	X	X'	X	X	X	X	X	X	X
Z	Z	z z	z	Z	Z	z	Z	z	Z	z	Z

CO

n

co

<9

CO

co

CO

cp

X

X.

X

0

CN CO CN CN m

CN CN

	ř*>	co	σι	O	w—	CM	m
CM	CM	CN	CM	CO	ř>	cn	cn
	W·*	i*	T—	r^-	·—^:		•r^-

-26CZ 292625 B6

Tabulka V (pokračování)

*CN X O 1	• Tn X O	Λ CN X O t	O · . CN X o •	r> Tn X Q - i-	1 Tm X o •	1 ču X o T”	-L o ·:» . CN X O »	4 CO X* O a -	O CN X ϋ t	*· CU X o »
				CU			» CM	a CN		1 CN
		X z		X			X	X		X
0	0	o	O •	0	0	o	o •	0	o i
z a	z	o a	z	z	z	Q	z	z	Z	z
CN X	«' CN	CM	t CN		I	ÍM	ču	Ój	»· CN
X	X	X	X	X	X	x.·	X	X	X
o	o	O	O	o	o	o	o	O	O	o

CN CM

z. z

cu	CN	CN: CN			Φ	Φ
X	X	X X	X	X	'2:	s
z	z	z z	o	o	O	o

CU cc

146 IProp OH tBut iProp OMe CH₂-N S -CH^CH-CHCH^

147 IProp OMe Ph tBut Cl CH₂-N S -(CH₂)₅- ΐ4θ nProp OMe 2-Na^t tBut Me' CH«C -CH₂- ’(CH₂j₃·

149 nProp NCH₂PA tBut CP₃ OMe CH₂-N S -{CH₂)₄·

150 nProp NHMe tBut H CH₃ CH-C S -(CH₂)₃·

-27CZ 292625 B6

CM

X· .0:	X				X
o J\|				o
± 0	m X				X o
,3& 0	0 0	Λ xo	* to	< CO	X o	* JJ	i CO
£ O	·.» CM	CV X	X*	CM X	ČM X o	CM X	£
5	0	0	o	o	0

Tabulka V/

0	co	X Z	ÍM X 0 4	0
z	z	z	O	Z
£ 0	>ÍM 0	CM 0	• 5	Kt X 0

ŽM X. 0 •	<0	X z	co	0
0	0	z \|	z ' «	z.
t X	i X	CM X	CM x.	0
0	0	0	0

ž— K	co c
==y
tc	r* CC

O <—i.

W >□

Ί3 <ě *-4'; A! *rt

P-

3		3	5	3’
m		2	2	2

			Z‘
X	X	X	0	LL

X O O Xo

I 2 =L?

& & e ox

X X Xo

© s o	® 5 O	Φ S O	X	X	© SE	X	X	z o	X
		a		ffl		©			©
CM		S	CM	s	CM	s	CM	CM	s
	X	^*T	X	X	X		X		X
z.	0	z	z	z	z	z	z	z	Z

u>

Cmi n tn ·— .<* co <ó tn i0 m o to

J51 CH₃ OH Η H IDu OEt CH-C S -CH₂-C(CH₃)-CH-CH₂-

162 Et NH₂ H CN iBut H CH₂-N -CH₂- -(CHg)^

163 CH₃ NH_z Μβ H iProp H CH₂-N S -(CH₂)₃-

164 iProp NH₂ OMe CN (Bul H CH₂-N S -(CH₂)₄-

165 CH₃ NH₂ QMe Me iBut H CH₂-N S -(CH₂)₃·

-28CZ 292625 B6 tXJ

Kt	z o
Vv Z	Z' 0 1 XO Τ’
0
i
4	o			v
«X 0 w z	0	w	co
£	J	Tv X /Λ	Tm §
o	o		&

Tabulka VI (pokračování)

n. CC

cr o

r-4 tň

Ή >O cd —I ><-r

a.

z N	o 1	Z Ki	<ř	0 1	Z CM
Z	Z	Z	z	Z	Z
0	o	o	o	O	o
Φ	o
s	2	β	Φ	Φ
o	O	2	2	2	z

— i 3

Q. O 2 Z

z	β 2	Ι-	Φ 2 o	Φ 2	Φ 2 o
Φ			Φ
2	Ol	οί	2
Z	Z	X	Z	z.	z
Z	Z	z	z	o	O

ř £ | i £ £

O O °s O 0 0

LD		CO	cn	o
v>	LD	LD	LO	r*
*·	·“	w“	·“	:,···

	CM
		X'
	•	ϋ
	CM X	< X
	P	o

	X o X	X
4	P
<*>	o	o
Tm	Κι	CM
o	X	X
ϋ	O

co	• o	*
Tm	CM
X	X	X
O	o	o
v	Ύ	Λ

o

Tabulka VII

tn

CC

CM tx

Z	z	z	o	z	o	o	z	z z
	h	In	I	N	«		ÍM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	p	o	o	o	o	o	o	o	o

Φ φ φ

X	X	X	X	X	X	o	o	o	X
CM	X	® •s	CM	« s	CM	Φ s	CM		Φ 2
X	X	x^:	X	X	X	X	X'	X
z	o	z	z	z	z	z	z	z	Z

co	CO 8	co	co P	co	co	CL O
X	x £	X	X	0.	X	X	2
p	P &	P	P	u	P	P	&

X

O tt

m

	ir>	LO	r*
r*·	η*	r·**	r**

0» O rs có

182 CH₃ OH H iProp H Me CH-C S -CH₂-C(CH₃)-CH-CH₂-

183 El NH₂ CN tBiit Η H CH₂-N -CH_Z- -(GH₂)₃-

184 CH₃ NH₂ Η H CF₃ Me CH₂N S -(CH₂)₃·

185 OH NHMe OMe iBul iProp H CH₂-N S -(CH₂)₄-

186 CH₃ OH OMe CF₃ iBut H CH^N NH -CH₂-CH-CH-CH₂-30-

CO

Či o

I

Tabulka VII (pokračování)

tn cc cc o »—<

w ιϋ

Ί3cd >—<

VH

Ρ-

fy X o 4	co	fy X o •	co	co
O	z .4	o	o	z
1	cv		I	fy
Z	Z	Z	z	z
o	O	o	o	Q

z	φ s o	® s o	® 2 O	Z
£
-fa		Ή	o	S
Q. c	z	tt	m	m
			co	£
5 m	Έ tt	o CD	UL O	Q. C

tv

Q ev Z Z

CM

Z z

Z' o

CO

	00	CA	a	w—·
CO	co	¢0	σ»	cn
·—	w-·		W—

-31 CZ 292625 B6 <M

ΙΟ

X o

*

n
	*Ri	/w
X	X	X	X
o	u	o	o

t* v v -r

Tabulka VIII

x ca tn z £ Í X m 9 ω z ω O tn

6» x

tn tn w

z

o

z

o

z

Q 2

Z z

z

61 X

61

6i

1

w

1

_6i

6i

ím

1

cm

ni

X

61

X

X'

X

I

X

o

O

9

O

o

u

cn I

o »—4 m >o ctí r~4 44 Ή >U cu z z z ... z _ z z

X ϋ X Q X X X X O X O X X O Q

3 co

5 m

5 E

X

i? a

a. c

I

CD

♦· θα ·*

:5 2

X

d? o

a. c

I c

o

β

.·

o

e

CM

5

61

s

CM

s

CM

S

CM

X

X'

’X

X

I

X

<x

X

I

X

z

O

Z

.Z

Z

z

Z

z

o

Z

o

ra

o

Q. O

ra

«

t

Γ»

O

$

ra

X

c

X

Q,

X

c

X

I

Ι-

X

O

tL

u

o

O

Ol

o

UJ

Ο

O

(M σ>

	uv	w	r*.	CO
o	σν	O*	CV	OS
	··			-.MT*

OV	o o	o	CM O	r> o	^•· o	u> o	o
	<Ň	CM	<M		CM	cm	CM

-32CZ 292625 B6

Tabulka VIII (pokračování)

0 «				OJ	ív	0
X				X	X	zč 0 x³
0				0	0
. 1 X				X 0 t	± O
o o	i co	a u>	a <0	w X 0	X 0	0 <5	* ,J5	a
« ca X 0 t.	0 «	CM X O •	32 O **** i	•J* 0 a	-r* X o •	Κι X 0 «	cm X 0 a	X o 4

z iv	0 I	Z éM	0 a	0 1	Z Ki	z év	0	z Ň	Z ČM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X.
0	0	0	0	0	0	0	0	0	O

o 2 Φ	©	© 2	© 2’	© 2
O 2	2	o	o	O

JC Cl	5.. m	Ή CD	A CL	0	D CD	ta» CL C	2 Cl c	a CD
©		©		©				©
2	OJ	2	CM	2	OJ	CM	X	2
X	X	X	X	X	X	X	X
Z	Z	Z	z	Z	Z	z	O	Z:
CL o	co	co	g	co	co	g-	co	&
	X	X	0. o	X	X	c	X
tL	0	0	0	o	CL	0

	CO	Cn o	V-	c\j	co	*r	ΙΛ AD
O	o	o τ-	ta-*	·—	*—	-—
CM	cv	ον CM	CM	CM	CM	CM	cu	CM

-33CZ 292625 B6

Příklady farmaceutických prostředků

A) Tablety

Na tabletovacím stroji se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:

40,00 mg sloučeniny podle příkladu 1

120,00 mg kukuřičného škrobu

13,50 mg želatiny

45,00 mg laktosy

2,25 mg Aerosilu^R (chemicky čistý oxid křemičitý v submikroskopicky jemné disperzi)

6,75 mg bramborového škrobu (jako 6% tuhá pasta)

B) Tablety s cukrovým povlakem mg sloučeniny podle příkladu 4 mg jádrového prostředku mg cukrového povlaku

Jádrový prostředek obsahuje 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 díly laktosy a 1 díl kopolymerů 60:40 vinylpyrrolidon/vinylacetát. Cukrový povlak sestává z 5 dílů sacharózy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobené tablety s cukrovým povlakem se pak opatří enterickým povlakem.

Biologická zkoumání - studie receptorové vazby

1) Zkoušky vázání D₃

Ke studiím vazby byly použity myší fíbroblasty CCL 1,3 expresující klonovaný lidský receptor D₃ získané od organizace Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 017602148 Sp. st. a.

Příprava buněk

Buňky, expresující D₃, se pěstují v RPMI-1640 obsahujícím 10 % zárodečného telecího séra (GIBCO č. 041-32400 N); 100 jednotek/ml penicillinu a 0,2 % streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, Sp. st. a.). Po 48 hodinách se buňky 5 minut promývají PBS a inkubují se 0,05 % PBS obsahujícího 0,05 % trypsinu. Pak se provede neutralizace médiem a buňky se shromáždí odstředěním při 300 x g. K lysování buněk se pelety krátce promyjí lysovým pufrem (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerolu) a pak se inkubují 30 minut v koncentraci 10⁷ buněk/ml lysového pufru při 4 °C. Buňky se odstřeďují 10 minut při 200 ^x g a pelety se skladují v tekutém dusíku.

Zkoušky vazby

Ke zkouškám vazby receptoru D₃ se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM trisHCl), pH 7,4, se 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2mM CaCl₂, 10 μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a 0,1 % BSA) v koncentraci přibližně 10⁶ buněk/250 μΐ zkušební směsi a inkubují se při teplotě 30 °C s0,lnM ¹²⁵jodosulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti zkoušené látky. Nespecifická vazba se zjistí pomocí 10~⁶ M spiperonu.

Po 60 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací přes GF/B filtr ze skelných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledovým pufrem tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.

-34CZ 292625 B6

Hodnoty K; se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND. Při této zkoušce vykazují sloučeniny podle vynálezu velmi vysoké afinity k receptoru D₃ a dobrou selektivitu vůči receptoru D₂.

2) Zkoušky vázání D₂

Příprava membrány

a) Nucleus caudatus (hovězí)

Nucleus caudatus se odstraní z hovězího mozku a promyje se ledově chladným 0,32 M sacharózovým roztokem. Po stanovení hmotnosti se materiál rozmělní a homogenizuje se v 5 až 10 objemech sacharózového roztoku za použití Potter-Evehjem homogenizéru (počet otáček 500/min). Homogenizát se odstřeďuje při 3000 x g po dobu 15 minut (při teplotě 4 °C) a supernatant se podrobí dalšímu 15 minutovému odstřeďování při 40 000 χ g. Zbytek se promyje dvakrát, resuspenduje se a odstředí se s 50 mM tris-HCl o hodnotě pH 7,4. Membrány se uchovávají v kapalném dusíku až do použití.

b) Striatum (krysí)

Striati krysy Sprague-Dawley se promyjí ledově chladným 0,32 M sacharózovým roztokem. Po stanovení hmotnosti se část mozku homogenizuje se v 5 až 10 objemech sacharózového roztoku za použití Potter-Evehjem homogenizéru (počet otáček 500/min). Homogenizát se odstřeďuje při 40 000 χ g po dobu 10 minut (při teplotě 4 °C) a zbytek se několikrát promyje opětným suspendováním a odstředěním s 50 mM tris-HCl, 0,1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 0,01 % kyseliny askorbové (hodnota pH 7,4). Promytý zbytek se znova suspenduje ve shora charakterizovaném pufru a inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 20 minut (ke sražení endogenního dopaminu). Membrány se pak promyjí dvakrát pufrem a části se zmrazí v kapalném dusíku. Membránový produkt je stálý maximálně po dobu jednoho týdne.

Zkouška vázání

a) ³H-Spiperone (D₂i_ow)

Membrány nucleus caudatus se vyjmou do inkubačního pufru (mM: tris-HCl 50, chlorid sodný 120, chlorid draselný 5, chlorid hořečnatý 1, chlorid vápenatý 2, hodnota pH 7,4). Připraví se různé směsi vždy z 1 ml:

- Totální vazba: 400 pg membrán + 0,2 nmol/1³H-spiperone (Du Pont de Nemours, NET565).

- Nespecifické vázání: jakožto směsi pro celkové vázání +10 μΜ (+)-butaclamol.

- Zkoušená látka: jakožto směsi pro celkové vázání + zvyšující se koncentrace zkoušené látky.

Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut se směs filtruje přes GF/B filtr ze skleněných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (společnosti Zinsser, Fankfrt) a filtry se promyjí ledově chladnými 50 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.

Hodnoty K, se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND nebo konverzí hodnot IC₅₀ za použití vzorce Cheng a Prussoffa.

-35CZ 292625 B6

b) ³H-ADTN(D_2high)

Membrány striatum se vyjmou do inkubačního pufru (50 mM tris-HCl 50, hodnota pH 7,4, 1 mM chloridu manganatého a 0,1 % kyseliny askorbové). Připraví se různé směsi vždy z 1 ml:

- Totální vazba: 300 pg (mokrá hmotnost) + 1 nM ³H-ADTN (Du Pont de Nemours, služba pro zákazníka) +100 nM SCH 23390 (obsazení Dl receptoru)

- Nespecifické vázání: jakožto směsi pro celkové vázání +10 nM spiperone.

Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 60 minut se směs filtruje přes GF/B filtr ze skleněných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (společnosti Zinsser, Frankfrt) a filtry se promyjí ledově chladnými 50 mM tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.

Vyhodnocení se provádí stejně jako podle odstavce a).

Při těchto zkouškách sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi dobré afinity a vysoké selektivity pro D₃ receptor. Výsledky, získané pro reprezentativní sloučeniny, jsou uvedeny v tabulce IX.

Tabulka IX

Příklad číslo	d₃ ¹²⁵I-sulpirid K\|[nM]	d₂ ³H-spiperone Kj[mM]	Selektivita K₁D₂/K_iD₃
10	4,5	219	49
15	8,8	517	58
24	1,8	120	67
41	8,1	1500	185
42	13,4	2450	182
37	1,7	300	176

Pro srovnání se sloučeninou vzorce

(americký patentový spis číslo 4 577020, příklad 3) podrobila shora popsané zkoušce vázání D₃. Zjištěna hodnota Ki 4100 [nMJ. To znamená, že sloučenina nemá skutečně žádnou afinitu pro D₃receptor.

Průmyslová využitelnost

Derivát triazolu vhodný pro vysokou afinitu k receptoru dipaminu D₃ pro výrobu farmaceutic· kých prostředků k léčení chorob, které vykazují odezvu na ligandy dopaminu Ď₃.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát triazolu obecného vzorce I: kde A představuje Ci-Cig-alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která popřípadě obsahuje alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síru, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, C₃-C₆-cykloalkylen nebo dvojnou nebo trojnou vazbu,

B představuje skupinu obecného vzorce:

R¹ představuje atom vodíku, CO2R³, NR³R⁴, OR⁴, C3-C6-cykloalkyl nebo Ci-Cr-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylen nebo halogenem;

R² má stejný význam jako R¹, nebo představuje CF₃, SR³, halogen nebo kyanoskupinu;

R³ představuje atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem, fenylem nebo halogenem;

R⁴ má stejný význam jako R³, nebo představuje COR³ nebo CO₂ R³;

Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, Ar má popřípadě 1 až 4 substituenty, které jsou na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího OR⁴, Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkinyl, halogen, kyanoskupina, CO2-R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž karbocyklický nebo heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný Cj-Cg-alkylem, halogenem, OCi-Cg-alkylem, hydroxyskupinou, skupinou NO₂ nebo CF₃ a

Ar může také být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem shora definovaným s výjimkou sloučeniny vzorce .Cl

Hi a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

-37CZ 292625 B6
2. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje atom vodíku, CO₂R³, NR³R⁴, OR⁴ nebo Cj-Cg-alkyl, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem;

R³ představuje atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCj-Cg-alkylem, nebo halogenem;

Ar představuje fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, Ar má popřípadě 1 až 2 substituenty, které jsou na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího OR⁴, Ci-Cg-alkyl, halogen, kyanoskupina, CO2R³, NO2, SO₂R³, SO3R³, NR³R⁴, SO2NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síiy a dusíku, přičemž karbocyklický nebo heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný Ci-C_g-alkylem, halogenem, OCi-Cg-alkylem, hydroxyskupinou, skupinou NO₂ nebo CF₃a kde

Ar může být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem shora definovaným a symboly A, B, R², a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
3. Derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde

A představuje Ci-Ci₀-alkylen, který obsahuje alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR³, cyklohexylen a dvojnou nebo trojnou vazbu a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje atom vodíku, OR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl, nebo C₃-C6-cykloalkyl nebo Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylen nebo halogenem;

R² představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem, nebo NR³R⁴, kde R³ a R⁴ představují na sobě nezávisle atom vodíku, fenyl-Cj-Cg-alkyl nebo Ci-Cg-alkyl nebo OR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo C^-Cgalkyl nebo CF₃; a

Ar představuje fenyl, pyridyl, nebo pyrimidinyl, které mají 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCj-Cg-alkylem nebo halogenem nebo OR⁴, kde R⁴ je atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCj-Cg-alkylem nebo halogenem, nebo CHF₂, CF₃, kyanoskupinu, halogen, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C6-alkinyl, C5-C₆cyklohexyl, fenyl, naftyl a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
5. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem;

-38CZ 292625 B6

R² představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,

OCi-Cg-alkylem nebo halogenem nebo NR³R⁴, kde R³ a R⁴ představují na sobě nezávisle atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl, nebo OR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl nebo CF₃;

A představuje Ci-Cio-alkylen, který obsahuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR³, kde R³ je definováno výše;

Ar představuje fenyl, který má 1 až 4 substituenty, které jsou na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, kyanoskupinu, SR³, halogen, Cj-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem nebo fenyl, nafiyl, OR⁴, NO2, NR³R⁴, CHF2 a CF₃, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
6. Derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, kde

A představuje SC₃-C₁₀-alkylen, OC₃-Cio-alkylen nebo NR³-C₃-Cio-alkylen, kde R³ je atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl;

R¹ představuje atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl;

R² má význam uvedený v nároku 5;

B představuje skupinu vzorce

Ar představuje fenyl, který má 1 až 4 substituenty, které jsou na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, OCi-Cg-alkyl, CHF₂, CF₃ nebo kyanoskupinu a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
7. Derivát podle nároku 6 obecného vzorce I, kde

Ar má 1 nebo 2 substituenty umístěné v poloze 3 a poloze 5 s jedním substituentem, přičemž jedním substituentem je skupina CF₃, CHF₂ nebo Ci-Ug-alkyl a dalším substituentem je atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
8. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ar představuje pyrimidinyl, kteiý má 1 až 3 substituenty na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, fenyl, naftyl, C₅-C₆-cykloalkyl, hydroxyskupinu, OCiCg-alkyl, halogen, kyanoskupinu, CF₃, CHF₂ a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl, ktefy je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, OCi-Cg-alkylem nebo halogenem,

R² představuje atom vodíku, NR³R⁴ nebo OR⁴, kde R³ a R⁴ představují na sobě nezávisle atom vodíku, Ci-Cg-alkyl nebo fenyl-Ci-Cj-alkyl;

-39CZ 292625 B6

A představuje Ci-Cio-alkylen, který může obsahovat alespoň jednu skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, NR³, kde

R³ je atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl, a dvojnou nebo trojnou vazbu; a

B má význam uvedený v nároku 1 a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
9. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

Ar představuje pyridinyl který má 1 až 4 substituenty na sobě nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, fenyl, nefityl, hydroxyskupinu, OCi-Cg-alkyl, halogen, CF₃, kyanoskupinu, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C6-alkinyl a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry;

R¹ představuje atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl nebo OR⁴, kde R⁴ je atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, Ci-Cg-alkylem nebo halogenem, a

R², A a B mají význam uvedený v nároku 8 a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
10. Způsob přípravy derivátu triazolu podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde obecné symboly mají v nároku 1 až 9 uvedený význam, vyznačující se tím, že

i) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce Π:

N-N (XDi kde znamená

Y¹ běžnou uvolňovanou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ

H-B (ΠΙ), kde B a Ar mají shora uvedený význam, ii) pro přípravu triazolového derivátu obecného vzorce I, kde skupina symbolu A obsahuje atom kyslíku nebo síiy nebo NR³, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde

Z¹ představuje atom kyslíku, síry nebo NR³ a (IV)/

-40CZ 292625 B6

A¹ představuje jednoduchou vazbu nebo Ci-Ci7-alkylen, se sloučeninou obecného vzorce VI

Ý-A²-B-Ar (VI), kde Y¹ má význam uvedený výše, a

A² představuje Ci-Cig-alkylen, přičemž A¹ a A² mají dohromady 1 až 18 uhlíkových atomů;

iii) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I, kde

A zahrnuje skupinu COO nebo CONR³ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII: ^(VII)Z kde Y² představuje hydroxyskupinu, OCi-C₄-alkyl, atom chloru nebo společně se skupinou CO, představuje aktivovanou karboxylovou skupinu a

A¹ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VHI:

Z’-A²-B-Ar (VHI), kde A², B a Ar mají shora uvedený význam, a

Z¹ představuje hydroxyskupinu nebo NHR³, iv) pro přípravu derivátu triazolu obecného vzorce I kde

A zahrnuje skupinu OCO nebo NR³CO, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde znamená Z¹ atom kyslíku nebo skupinu NR³ se sloučeninou obecného vzorce X

Y²CO-A²-B-Ar (X), kde symboly A², Y², B, R¹, R², A a Ar mají význam uvedený shora.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát triazolu podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 obecného vzorce I,

-41 CZ 292625 B6

CD/ kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 9, popřípadě jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a popřípadě s fyziologicky vhodnými vehikuly a/nebo pomocnými látkami.
12. Použití alespoň jednoho derivátu triazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, popřípadě jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování poruch souvisejících s receptorovými ligandy dopaminu D₃.