DE10109867A1 - Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie - Google Patents

Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, und den durch diese Erkrankungen hervorgerufenen Folgeerkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirn­ trauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, und den durch diese Erkrankungen hervorgerufenen Folgeerkrankungen.
Neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Alzhei­ mer, Hirntrauma und zerebrale ischämische Ereignisse, vor allem Gehirnschlag, sowie deren Folgeerkrankungen sind ernste und zur Zeit nur schwer durch Medikamente zu therapierende Erkrankungen.
Verschiedentlich wurde darüber berichtet, dass Verbindungen, die eine Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren aufweisen und die insbesondere als 5-HT1A-Agonisten wirken, zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, zur Therapie von Hirntrauma sowie zur Therapie und Prophylaxe zerebraler, ischämischer Ereignisse, insbesondere Schlaganfall (Hirninfarkt, Hirnschlag), sowie deren Folgeerkran­ kungen geeignet sind: Siehe die Arbeiten von SMITHKLINE BEECHAM (EP-A 345 948), BAYER/TROPON (EP-A 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22(4), S. 341-349) und SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847).
Die DE-A 199 00 545 und die DE 100 31 390.6 beschreiben 3-substi­ tuierte Thieno[2,3-b]pyrimidin-4-one und deren Derivate, die zur Behandlung und Prophylaxe von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen geei­ gnet sind.
Die WO 99/02503 beschreibt Triazolverbindungen und deren Verwen­ dung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Die dort beschriebenen Verbindungen sind selektive Dopamin-D3-Re­ zeptoren.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Triazolverbindungen der allgemeinen Formel I
worin
Ar1 für Phenyl, Naphthyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O, S und N, Indolyl, Benzo­ furanyl und Benzothiophenyl, steht, wobei Ar1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor oder Phenyl substituiert ist, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, COOR2, NR3R4, NO2, SO2R5, SO2NR3R4 und Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, CN, CF3, CHF2, oder Halogen substituiert ist;
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 3 bis 10 C- Atomen oder für Alkylen mit 2 bis 10 C-Atomen und wenigstens einem weiteren Kettenglied Z, das ausgewählt ist unter O, S, S(O), S(O)2 und CO, wobei Alkylen gesättigt oder eine Doppel- aufweisen kann;
. . . eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet,
R1 für H, C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C6-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, steht;
die Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein kön­ nen, für H oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC1-C6-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, stehen oder zwei Reste R3, R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge­ bunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stick­ stoffheterocyclus bilden, der gegebenenfalls eine NH- N-C1-C4- Alkylgruppe oder ein Sauerstoffatom als Ringglied aufweisen kann, wobei R5 auch Phenyl oder Tolyl bedeuten kann;
R6 CHF2, CF3, CF2Cl, Cl oder C1-C6-Alkyl bedeutet und
R7 für Wasserstoff, CHF2, CF3, CF2Cl, Cl oder C1-C6-Alkyl steht;
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren eine hohe Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren aufweisen und daher zur Pro­ phylaxe und Therapie der eingangs erwähnten Erkrankungen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Triazolverbindun­ gen der oben definierten Formel I sowie von deren Salze mit phy­ siologisch verträglichen Säuren zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, insbesondere von Hirntrauma, zerebraler Ischä­ mie und Schlaganfall sowie den durch diese Krankheiten hervorge­ rufenen Folgeerkrankungen und zur Herstellung eines Medikaments für die Therapie und Prophylaxe dieser Erkrankungen.
Erfindungsgemäß verwendet man zur Behandlung der vorstehend ge­ nannten Indikationen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den eingangs genannten Bedeutungen. Sofern die Ver­ bindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren aufwei­ sen, können auch Enantiomerengemische, insbesondere Racemate, Diastereomerengemische, Tautomerengemische, vorzugsweise jedoch die jeweiligen im Wesentlichen reinen Enantiomere, Diastereomere und Tautomere eingesetzt werden.
Ebenfalls brauchbar sind physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, vor allem Säureadditionssalze mit phy­ siologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salz­ säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxal­ säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipin­ säure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrie­ ben.
Der Begriff "Halogen" umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod­ atom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Begriffe wie Cn-Cm-Alkyl, Cn-Cm-Alkoxy, etc. umfassen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wobei das Präfix Cn-Cm jeweils die mögliche Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Gruppe angibt. So stehen beispielsweise:
  • - C1-C4-Alkyl für: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl;
  • - C1-C6-Alkyl z. B. für: C1-C4-Alkyl wie vorstehend genannt, so­ wie z. B. n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpro­ pyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dime­ thylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dime­ thylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-me­ thylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl;
  • - C1-C4-Alkoxy für: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, 2-Butoxy, iso-Butoxy oder tert.-Butoxy, vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy;
  • - C1-C6-Alkoxy z. B. für: C1-C4-Alkoxy wie vorstehend genannt, sowie z. B. n-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 2-Methylbutoxy, 3-Me­ thylbutoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, n-Hexoxy, 1,1-Dimethylpropoxy, 1,2-Dimethylpropoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1,1-Dime­ thylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dime­ thylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethyl­ butoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,2,2-Trime­ thylpropoxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy oder 1-Ethyl-2-methyl­ propoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy oder n-He­ xyloxy.
Zu substituierten "Alkyl, Alkoxy, etc." gehören insbesondere:
  • - partiell oder vollständig durch Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiertes C1-C4-Alkyl (= C1-C4-Halogen­ alkyl), also z. B. CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlor­ difluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iod­ ethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, C2F5, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2,2-Difluorpropyl, 2,3-Difluorpropyl, 2-Chlor­ propyl, 3-Chlorpropyl, 2,3-Dichlorpropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 1-(Fluorme­ thyl)-2-fluorethyl, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethyl, 1-(Bromme­ thyl)-2-bromethyl, 4-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl oder Nonafluorbutyl, wobei durch Fluor substituiertes Alkyl und insbesondere CF3, CHF2, CF2Cl und CH2F besonders bevorzugt sind;
  • - partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiertes C1-C6-Alkyl (C1-C6-Halogenalkyl), also z. B. einen der unter C1-C4-Halogenalkyl genannten Reste sowie für 5-Fluor-1-pentyl, 5-Chlor-1-pentyl, 5-Brom-1-pentyl, 5-Iod-1-pentyl, 5,5,5-Trichlor-1-penyl, Undecafluorpentyl, 6-Fluor-1-hexyl, 6-Chlor-1-hexyl, 6-Brom-1-hexyl, 6-Iod-1-he­ xyl, 6,6,6-Trichlor-1-hexyl oder Dodecafluorhexyl;
  • - durch Hydroxy substituiertes C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl (Hydroxy-C1-C6-alkyl) also z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Hydroxy-prop-1-yl, 3-Hydroxy-prop-1-yl, 1-Hydroxy-prop-2-yl, 2-Hydroxy-but-1-yl, 3-Hydroxy-but-1-yl, 4-Hydroxy-but-1-yl, 1-Hydroxy-but-2-yl, 1-Hydroxy-but-3-yl, 2-Hydroxy-but-3-yl, 1-Hydroxy-2-methyl-prop-3-yl, 2-Hydroxy-2-methyl-prop-3-yl oder 2-Hydroxymethyl-prop-2-yl, insbesondere für 2-Hydroxyethyl;
  • - durch Alkoxy - wie vorstehend genannt - insbesondere durch Methoxy oder Ethoxy substituiertes C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl (Alkoxy-C1-C6-alkyl), also z. B. CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-Propoxymethyl, CH2-OCH(CH3)2, n-Butoxymethyl, (1-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)methyl, CH2-OC(CH3)3, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(n-Pro­ poxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(n-Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(n-Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)pro­ pyl, 2-(n-Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Me­ thylpropoxy)propyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Me­ thoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(n-Propoxy)propyl, 3-(1-Me­ thylethoxy)propyl, 3-(n-Butoxy)propyl, 3-(1-Methylpro­ poxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1,1-Dimethyle­ thoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(n-Pro­ poxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(n-Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)bu­ tyl, 3-(n-Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(n-Bu­ toxy)butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)bu­ tyl, 3-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)butyl, 4-(n-Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(n-Butoxy)butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpro­ poxy)butyl oder 4-(1,1-Dimethylethoxy)butyl, vorzugsweise für CH2-OCH3, CH2-OC2H5, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(Me­ thoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl oder 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl;
  • - durch Phenyl vorzugsweise einfach substituiertes Alkyl (Phe­ nylalkyl), z. B.: Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phe­ nylprop-1-yl, 2-Phenylprop-1-yl, 3-Phenylprop-1-yl, 1-Phenyl­ but-1-yl, 2-Phenylbut-1-yl, 3-Phenylbut-1-yl, 4-Phenyl­ but-1-yl, 1-Phenylbut-2-yl, 2-Phenylbut-2-yl, 3-Phenyl­ but-2-yl, 3-Phenylbut-2-yl, 4-Phenylbut-2-yl, 1-(Phenylme­ thyl)-eth-1-yl, 1-(Phenylmethyl)-1-(methyl)-eth-1-yl oder 1-(Phenylmethyl)-prop-1-yl, vorzugsweise Benzyl oder 2-Pheny­ lethyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst mono- oder polycyclische gesät­ tigte Kohlenwasserstoffgruppen mit - soweit nichts anderes ange­ geben ist - vorzugsweise 3 bis 6 und insbesondere 5 oder 6 Koh­ lenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl.
Der Begriff "Alkylen" umfasst grundsätzlich geradkettige oder verzweigte Reste, wie Methylen, Eth-1,1-ylen, Eth-1,2-ylen, Prop-1,1-ylen, Prop-1,2-ylen, Prop-1,3-ylen, Prop-2,2-ylen, But-1,1-ylen, But-1,2-ylen, But-1,3-ylen, But-1,4-ylen, But-2,2-ylen, 2-Methylprop-1,3-ylen, Pent-1,1-ylen, Pent-1,2-ylen, Pent-1,3-ylen, Pent-1,4-ylen, Pent-1,5-ylen, Pent-2,2-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, Pent-3,3-ylen, 1-Methyl­ but-1,4-ylen, 2-Methylbut-1,4-ylen, etc., vorzugsweise mit - so­ weit nichts anderes angegeben ist - 1 bis 18, insbesondere 2 bis 10 und besonders bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
In Zusammenhang mit der Gruppe A befinden sich die beiden Bin­ dungstellen der Alkylenkette vorzugsweise nicht an dem gleichen Atom sondern bilden, gegebenenfalls zusammen mit der wenigstens einen Gruppe Z eine wenigstens drei- und vorzugsweise wenigstens viergliedrige Kette, die den Triazolring von dem Stickstoffatome des (teil)gesättigten Stickstoffheterocyclus durch mindestens 4 und vorzugsweise durch mindestens 5 Bindungen voneinander trennt. Außerdem können die gesättigte Bindungen in Alkenylen durch unge­ sättigte Bindungen (Alkenylen; Alkinylen) ersetzt sein. So können sich geradkettige oder verzweigte ungesättigte Reste ergeben, de­ ren Anzahl und Anordnung der Kohlenstoffatome derjenigen der zu­ vor genannten Alkylenreste entspricht, wobei jedoch eine oder mehrere Einfachbindungen durch entsprechende ungesättigte Doppel- bzw. Dreifachbindungen ersetzt sind.
Wenn die Alkylengruppe in A wenigstens eine der Gruppen Z um­ fasst, kann diese in der Alkylenkette an beliebiger Stelle oder in Position 1 oder 2 der Gruppe A (vom Rest Ar1 her gesehen) an­ geordnet sein. Vorzugsweise befindet sich Z in der Position 1, d. h. Z ist an den Triazolring gebunden. Die Reste CONR2 und COO sind dabei vorzugsweise so angeordnet, dass jeweils die Carbonyl­ gruppe an den Triazolring gebunden ist.
Beispiele für "5- oder 6-gliedrige" aromatische heterocyclische Reste, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweisen, die ausgewählt sind unter O, S und N, sind vor allem Pyridinyl, Pyrimidinyl, Py­ razinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Fu­ ranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl. Diese können an den Stickstoffatomen sowie an den Kohlenstoffatomen 1 oder 2 der vorgenannten Substituenten aufwei­ sen. Sofern einer der Substituenten Hydroxy ist, können die Reste auch in einer tautomeren Form mit Carbonylgruppe vorliegen.
Im Hinblick auf die Verwendung der Verbindungen I zur Prophylaxe und Therapie der obengenannten Erkrankungen haben die Variablen Ar1, A, R1, R2 bis R5, R6 und R7 für sich alleine oder vorzugsweise in Kombination die folgenden Bedeutungen:
Ar1 Phenyl oder insbesondere 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, das 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S aufweisen kann, bevorzugt für Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyri­ midinyl, besonders bevorzugt für Hetaryl, das wenigstens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter N, O und S, aufweist, und speziell für Pyr­ rolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl, wo­ bei Hetaryl in der vorstehend beschriebenen Weise substi­ tuiert sein können. Bevorzugte Substituenten an Ar1 sind CN, CH3, OH, OCH3, Halogen, Phenyl und tert.-Butyl. Insbesondere ist Ar1 unsubstituiert oder weist einen oder zwei Substituen­ ten auf, z. B. eine Methylgruppe, eine oder zwei Methoxygrup­ pen;
A Z-C3-C6-Alkylen, das eine Doppelbindung aufweisen kann, insbe­ sondere Z-CH2CH2-, Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2-, wobei Z an den Triazolring gebunden ist. Z steht vorzugsweise für O, SO oder SO2 und insbesondere für S. Ganz besonders bevorzugt steht A für S-(CH2)k mit k = 2, 3, 4 oder 5 und worin S an den Triazolrest gebunden ist. Weiterhin bevorzugt steht A für -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2- oder -CH2CH2(CH3)CH2-;
R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere C1-C6-Alkyl und speziell Methyl;
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Hyxdroxy-C1-C4-alkyl, Methoxy-C1-C4-alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, oder R3 und R4 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli­ dinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-Rest;
R5 C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Tolyl;
R6 in der meta-Position des Phenylrings gebundenes CHF2, CF3, Cl oder C1-C4-Alkyl, insbesondere Trifluormethyl, speziell in me­ ta-Position gebundenes Trifluormethyl;
R7 Wasserstoff oder Methyl.
. . . steht besonders bevorzugt für eine Doppelbindung. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I-A.1, I-A.2, I-B.1 und I-B.2, worin Ar1, R1, R6 und Z die zuvor genann­ ten, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen aufwei­ sen, R7 für Wasserstoff steht, A' für C2-C10- und insbesondere für C3-C6-Alkylen steht und A" für C3-C10- und insbesondere für C4-C6-Alkylen steht, wobei Alkylen eine Doppelbindung aufweisen kann und insbesondere gesättigt ist.
In den Verbindungen der Formeln I-A.1 und I-A.2 steht Z insbeson­ dere für Schwefel. -A'- steht insbesondere für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C( =CH2)CH2- oder -Z-CH2CH(CH3)CH2-. In den Verbindungen der Formeln I-B.1 und I-B.2 steht -A"- insbesondere für -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2- oder -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind grundsätzlich aus der WO 99/02503 bereits bekannt. Solche Verbindungen, die dort nicht beschrieben sind, können grundsätzlich gemäß den in der WO 99/02503 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Zur Herstel­ lung der Verbindungen (I) bieten sich ausserdem insbesondere die nachstehend beschriebenen Verfahrenswege i) bis iv) an.
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    worin Y1 für eine übliche Abgangsgruppe wie Halogen, z. B. Brom oder Iod, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder der­ gleichen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    oder
  • b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    worin Z1 für O oder S und A1 für C1-C8-Alkylen oder eine Bin­ dung steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und A2 für C2-C10-Alkylen steht, wobei A1 und A2 zusammen 3 bis 10 C- Atome aufweisen und A1 und/oder A2 gegebenenfalls wenigstens eine Gruppe Z umfassen; oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    nach literaturbekannten Methoden umpolt (Verfahren zur Umpo­ lung von Aldehydgruppen siehe z. B. Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207, D. Seebach, Synthesis 1969, 17 und 1979, 19, H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639, van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643, Martin et al., Synthesis 1979, 633) und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und A3 für C3-C7-Alkylen steht, das eine Gruppe Z enthalten kann, ketten­ verlängert, wobei man nach Entschützen oder Reduktion Verbin­ dungen der Formel (I') erhält
    worin Z2 für CO oder eine Methylengruppe steht und Z2 und A2 zusammen 4 bis 8 C-Atome aufweisen, erhält, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (VIII)
    worin Y2 für ein Phosphoran oder einen Phosphonsäureester steht, nach üblichen Methoden, wie zum Beispiel beschrieben in Houben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie" 4. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, Band V/1b S. 383 ff oder Bd. V/1c S. 575 ff.
Die Verbindungen der Formeln II, IV und VI sowie Verbindungen vom Typ Ar1 und Ar2 sind aus dem Stand der Technik, z. B. aus der WO 99/02503, bekannt oder können nach bekannten Verfahren herge­ stellt werden wie beispielsweise beschrieben in S. Kubota et al., Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, oder "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort zitierten Literatur. Die Verbindungen der Formel III sind Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbin­ dungen der Formeln V und VII und VIII und werden durch Standard­ methoden, wie z. B. beschrieben in J. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 oder C. B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199 hergestellt, oder indem man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    worin Q für H oder eine übliche Aminoschutzgruppe, z. B. Bu­ tyloxycarbonyl, Benzyl oder Methyl, steht und Y3 für eine Ab­ gangsgruppe, z. B. Triflat, Sn(Butyl)3, B(OH)2, B(OR')2 oder Halogen, steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
    worin Y4 für einen Boronsäure- oder Boronester-Rest, z. B. für B(OH)2, B(OR')2 oder eine metallhaltige Abgangsgruppe, z. B. SnR3 (R = Butyl oder Phenyl) oder Zinkhalogenid steht, wenn Y3 für Halogen oder Trifluormethylsulfonyloxy steht oder Y4 für Halogen oder Trifluormethylsulfonyloxy steht, wenn Y3 für ei­ nen Boronsäure- oder Boronester-Rest wie B(OH)2, B(OR')2 oder für eine metallhaltige Abgangsgruppe, z. B. für SnR3 oder Zinkhalogenid, steht, nach bekannten Verfahren umgesetzt, wie beschrieben in: J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504; J. K. Stille et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014; M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Ver­ bindung
    umsetzt, wobei M für ein Metall wie Li oder MgY5 mit Y5 = Br, Cl, I steht.
    Eine gegebenenfalls nachfolgende Eliminierung kann unter Ein­ satz starker Säuren vorzugsweise Thionylchlorid oder Poly­ phosphorsäure vorgenommen werden. Die nachfolgende Eliminie­ rung erfolgt in der Regel bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 80°C und zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungs­ mittel, insbesondere einem Halogenkohlenwasserstoff, oder ohne Lösungsmittel.
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
    worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Reduk­ tion, z. B. Hydrierung, von Verbindungen der allgemeinen For­ mel XIII, in literaturbekannter Weise herstellt.
Verbindungen der Formeln IX, X, XI und XIII sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden (WO 99/02503 und WO 97/25324).
Einige spezielle Verbindungen der Formel I, die bei A eine Sulfo­ xyl oder Sulfonyl-Gruppierung tragen, werden durch spezifische Oxidationsmethoden geeigneter Vorstufen aus den zugrundeliegenden Endstufen der Formel I hergestellt, z. B. durch Oxidation mit Me­ tachlorperbenzoesäure oder mit Chlorwasser.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Aus­ gangsmaterialien und der Zwischenprodukte kann auch analog zu den in den eingangs genannten Patentpublikationen beschriebenen Me­ thoden erfolgen.
Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in ei­ nem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Toluol, Xylol, Ketone, wie Ace­ ton oder Methylethylketon, oder Alkohole, wie Ethanol oder Buta­ nol.
Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete säurebindende Mittel sind anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogen­ carbonat, Natriumethylat, Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, wie Butyllithium- oder Alkylmagnesium-Verbindungen, oder organische Basen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzungen erfolgen gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, wie z. B. Übergangsmetalle und deren Salze oder Kom­ plexe, z. B. Tetrakis[triphenylphosphin]palladium, Bis[triphenyl­ phosphin]palladium(II)chlorid, Palladiumacetat oder Tetrakis[tri- o-tolylphosphin]palladium, und/oder eines Phasen-Transfer-Kataly­ sators, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid oder Tetrapropylammonium­ bromid.
Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, bei­ spielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, bei­ spielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromatographie oder Überführen in eine Säureadditionsverbindung.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-t-butylether, einem Keton, wie Aceton oder Me­ thylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, herge­ stellt.
Von den vorstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere diejenigen von Vorteil, die eine hohe Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren besitzen. In diesem Sinne besonders bevorzugt sind Verbindungen, die in vitro Ki-Werte von weniger als 100 nM vor allem von weniger als 10 nM besitzen und insbesondere von we­ niger als 5 nM. Geeignete Testverfahren zur Auswahl dieser Ver­ bindungen sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise können Bin­ dungsaffinitäten zu 5-HT1A-Rezeptoren in Rezeptorbindungsstudien über die Verdrängung von 3H-8-OH-DPAT bestimmt werden.
Die vorstehend beschriebenen und weitere in ähnlicher Weise geei­ gnete Testsysteme können die Grundlage bilden für in vitro-Scree­ ning-Verfahren, vorzugsweise zum primären Screening, mit denen man aus den beschriebenen Verbindungen diejenigen auslesen kann, die im Hinblick auf die erfindungsgemäße Anwendung besondere Vor­ teile bieten. Dies ist automatisierbar. Screening-Roboter dienen der effizienten Auswertung der vorzugsweise auf Mikrotiterplatten angeordneten Einzelassays.
Eine besonders effektive Technologie zur Durchführung derartiger Verfahren ist der im Bereich des Wirkstoffscreenings bekannte Scintillation Proximity Assay, kurz SPA genannt. Kits und Kompo­ nenten zur Durchführung dieses Assays können kommerziell bezogen werden, beispielweise bei Amersham Pharmacia Biotech.
Eine weitere besonders effektive Technologie zur Durchführung derartiger Verfahren ist die im Bereich des Wirkstoffscreenings bekannte FlashPlate-Technologie. Kits und Komponenten zur Durch­ führung dieses Assays können kommerziell bezogen werden, bei­ spielweise bei NEN Life Science Products. Dieses Prinzip basiert ebenfalls auf Mikrotiterplatten (96er oder 384er), die mit Scin­ tillationssubstanz beschichtet sind.
Weitere, vor allem zum sekundären Screening geeignete Testverfah­ ren beruhen auf in-vitro und in-vivo Modellen für erfindungsgemäß zu behandelnde Indikationen. Geeignete in-vivo-Modelle im Bereich der obengenannten Indikationen sind bekannt, z. B. die induzierte zerebrale Ischämien bei Säugern wie Ratten und Bestimmung des Ausmaß an betroffenem Gewebe wie nachstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Verbindungen beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbeson­ dere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge ei­ nes oder mehrerer Verbindungen, in der Regel der pharmazeutischen und tierarzneilichen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer me­ dizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Fak­ toren miteinbezieht.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrma­ lige tägliche Verabfolgung gegebenenfalls zusammen oder im Wech­ sel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, wobei die Dosierung vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart abhängt. In der Regel erfolgt die Verabreichung in einer Menge, dass sie einem zu behandelnden In­ dividuum eine Tagesdosis von etwa 10 bis 1000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe, vorzugsweise von etwa 1 bis 500 mg/kg Körperge­ wicht bei parenteraler Gabe zugeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres und ihre Herstellung. So werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gewöhnlich in Form von pharma­ zeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeu­ tisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungs­ gemäßen Liganden und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfas­ sen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulä­ rem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbeson­ dere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro­ gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lö­ sungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspen­ sionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszube­ reitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevor­ richtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße Wirkstoffe gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder ver­ dünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materia­ lien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen.
Geeignete Exzipienten sind den einschlägigen Arzneimonographien gelistet. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzep­ table Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel; Netzmit­ tel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mit­ tel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfs­ mittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Ge­ ruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokol­ loide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindun­ gen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisato­ ren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfs­ stoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulen­ dorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stutt­ gart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
I. Herstellung der Wirkstoffe
Wirkstoff 1:
1-{3-[(4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl)sulfanyl]propyl}-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
1A Herstellung der Ausgangsverbindungen 1A1 tert-Butyl-4-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihy­ dro-1(2H)-pyridin-carboxylat
Eine Lösung von 1,3 eq. LDA in 180 ml THF wurde bei -78°C mit einer Lösung von 12.7 g (64 mmol) N-Boc-Piperidon-4 in 80 ml THF versetzt. Nach 2 h bei dieser Temperatur wur­ den 25 g (70 mmol) Bis(trifluormethylsulfonyl)anilid - gelöst in 60 ml THF - zugetropft. Man ließ auf Raumtempe­ ratur erwärmen und beendete nach einer Stunde und voll­ ständigem Umsatz die Reaktion durch Eingießen in 1,8 l gesättigte NaHCO3-Lösung. Nach Extraktion mit Methyl-tert.-butylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wurde filtriert, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographisch (SiO2, Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 18.8 g (57 mmol) 89% d.Th.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,4 (s, 9H); 2,5 (m, 2H); 3,6 (t, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, 1H).
1A2 tert-Butyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihy­ dro-1(2H)-pyridincarboxylat
Eine zweimolare wäßrige Natriumcarbonatlösung (46 ml) in 120 ml Dimethoxyethan wurde nacheinander mit 8.7 g (46 ­ mmol) 2-Trifluormethylboronsäure, 15,2 g (46 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung 1A1, 4,3 g (92 mmol) Lithiumchlorid, 0,86 g (4,6 mmol) Kupfer(I)iodid und 2,1 g (1,8 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) ver­ setzt und vier Stunden bei Rückfluß gerührt. Zur Aufar­ beitung versetzte man mit NaHCO3-Lösung, extrahierte mit Dichloromethan, trocknete die organische Phase und er­ hielt nach Einengen und chromatographischer Aufreinigung 5,8 g (17,6 mmol, 38%) Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.5 (s, 9H); 2.5 (m, 2H); 3.6 (t, 2H); 4.1 (m, 2H); 6.1 (m, 1H).
1A3 4-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridi­ nium chlorid
10.5 g (32.3 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung 1A2 wurden in wenig Diethylether gelöst und mit 62 ml etherischer Salzsäure versetzt. Nach 20 h bei Raumtempera­ tur wurde das Präzipitat isoliert, mit Ether nachgewa­ schen und getrocknet.
Ausbeute: 6.6 g (25 mmol) 78% d.Th.
Smp.: 199-201°C.
1A4 1-(3-Chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
3,5 g (14 mmol) 1A3 wurde zusammen mit 5 ml Triethylamin und 3,2 g (20 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan in 40 ml DMF über bei 50°C bis zum vollständigen Umsatz erwärmt. Zur Aufar­ beitung wurde mit Natronlauge auf pH = 9 eingestellt, mit Methyl-tert.-butylether extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert und nach Evaporation chromatogra­ phisch gereingt.
Ausbeute: 2,4 g (8 mmol) 58% d.Th.
C15H17ClF3N (303.8); MS (m/z): 304/306 [M+H]+.
Die eingesetzten Triazole sind bekannt oder wurden nach der Methode von S. Kubota et al., Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 hergestellt.
1B Herstellung des Endproduktes
0,45 g (2 mmol) 1A4 wurden mit 0,6 g (2 mmol) 3-Mer­ capto-4-methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-Kaliumsalz in 10 ml DMF in Gegenwart von 50 mg Lithiumhydroxid 4 h auf 100°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, mit Methyl-tert.-butylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Na­ triumsulfat filtriert und evaporiert. Nach chromatogra­ phischer Aufarbeitung erhielt man 0,5 g (1,1 mmol, 55% d.Th.) Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,0 (q, 2H); 2,5-2,7 (m, 6H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 6,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4-7,7 (m, 6H).
Es wurden 0,51 g der Titelverbindung als Hydrochlorid nach Fällung mit etherischer Salzsäure isoliert.
Smp.: 195-197°C.
Wirkstoff 2:
1-(3-{[4-Methyl-5-(3-pyridinyl)-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Durch Umsetzung von 9,6 g (50 mmol) 3-Mercapto-4-me­ thyl-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol mit 15,3 g (50 mmol) der unter 1A4 beschriebenen Chlorpropyl-Verbindung in Gegenwart von 3 g (125 mmol) Lithiumhydroxid in 400 ml DMF bei 100°C erhielt man nach Aufarbeitung ein Rohprodukt, das chromato­ graphischer gereinigt wurde (Kieselgel, Methylenchlorid/Me­ thanol = 95/5).
Ausbeute: 8,9 g (19 mmol) 39% d.Th.
Es wurden 9,2 g der Titelverbindung als Fumarat nach Umset­ zung mit Fumarsäure in Essigester isoliert. Smp.: 131-133°C.
In analoger Weise wurden die folgenden Wirkstoffe der allge­ meinen Formel (I) hergestellt:
Wirkstoff 3:
1-(3-{[4-Methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-4H- 1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(trifluorome­ thyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; Smp.: 146.5-148.5°C (Fumarat).
Wirkstoff 4:
1-(2-{[4-Methyl-5-(1H-pyr­ rol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}ethyl)-4-[3-(tri­ fluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; Smp.: 138-141°C.
Wirkstoff 5:
1-(3-{[4-Methyl-5-(4-pyridinyl)-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin; Smp.: ab 96°C Zersetzung (Hydrochlorid).
Wirkstoff 6:
1-{3-[(4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl)sulfanyl]propyl}-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pipe­ ridin.
Herstellung der Ausgangsverbindung 6A1 4-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-piperidin
26,0 g (115 mmol) 4-[3-(Trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 200 ml Ethanol und 80 ml 10-proz. Salzsäure wurden mit 4,2 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Nachwaschen mit Ethanol engte man die organische Phase ein. Der Rück­ stand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 21,5 g (82% d.Th.) Produkt als Öl.
6A2 1-(3-chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin
7,1 g (28 mmol) 6A1 wurde zusammen mit 10 ml Triethylamin und 6,42 g (40 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan in 60 ml DMF bei 50°C bis zum vollständigen Umsatz erwärmt. Zur Aufarbei­ tung wurde mit Natronlauge auf pH = 9 eingestellt, mit Methyl-tert.-butylether extrahiert, die organische Phase ge­ trocknet, filtriert und nach Evaporation chromatogra­ phisch gereingt.
Ausbeute: 4.5 g (15 mmol) 52% d.Th.
C15H19ClF3 N (305.8); MS (m/z): 305/307 [M+H]+.
6B Herstellung der Endverbindung
Durch Umsetzung von 4,5 g (20 mmol) 3-Mercapto-4-me­ thyl-5-phenyl)-4H-1,2,4-triazo-Kaliumsalz mit 6,1 g (20 mmol) der unter 6A2 beschriebenen Chlorpropyl-Verbindung in Gegenwart von 1,23 g (50 mmol) Lithiumhydroxid in 180 ml DMF bei 80°C erhielt man nach Aufarbeitung ein Rohpro­ dukt, das chromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95/5).
Ausbeute: 3,76 g, 40% d.Th.
C24H25F3N4S (458.5); MS (m/z): 459 [M]+.
Analog wurden die folgenden Wirkstoffe hergestellt:
Wirkstoff 7:
1-(3-{[4-Methyl-5-(2-methyl-1,3-oxa­ zol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(tri­ fluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Wirkstoff 8:
1-(3-{[4-Methyl-5-(1-methyl-1H-pyr­ rol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(tri­ fluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Wirkstoff 9:
1-(3-{(4-Methyl-5-(3-thienyl)-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Wirkstoff 10:
1-(3-{[5-(2-Furyl)-4-methyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl]sulfanyl}propyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Wirkstoff 11:
1-{2-[(4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl)sulfanyl]ethyl}-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Wirkstoff 12:
1-(2-{[4-Methyl-5-(3-pyridinyl)-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl]sulfanyl}ethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Wirkstoff 13:
2-(4-Methyl-5-{[3-(4-[3-(trifluoromethyl)phe­ nyl]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)propyl]sulfa­ nyl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrazin
Wirkstoff 14:
1-{4-(4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-tria­ zol-3-yl)butyl}-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetra­ hydropyridin (Smp. 230-233°C; Hydrochlorid).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine über­ raschend hohe Affinität zum 5-HT1A-Rezeptor, wie Bindungsstudien mit klonierten humanen 5-HT1A-Rezeptoren zeigen.
Die folgende Testanordnung wurde zur Bestimmung der 5-HT1A-Rezep­ torbindungs-Affinität eingesetzt:
II 5-HT1A-Bindungsassay mit Membranen von 5-HT1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen II.1 Kultur von 5-HT1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen
5-HT1A exprimierende HEK293-Zellen werden in RPMI/Glutamax-Me­ dium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 mM Glutamin, Penicillin/Streptomycin (100 IU/ml each), Geneticin G-418-Sulfate 400 mg/l, NaHCO3 1,2 g/l) in Kulturflaschen (TripleFlasks T-175) in einer 5% CO2 Atmosphäre bei 37°C kultiviert. Nach Erreichen der Konfluenz wird das Medium ent­ nommen und die Flaschen mit 15 ml sterilen PBS (phosphate buffered sahne) gefüllt. Die Zellen werden durch 10-minütige Inkubation (Brutschrank, 37°C) mit einer Trypsin-Lösung (0,05% Trypsin, 0,0004% EDTA, 0,02% EGTA, 2,682 mM KCL, 1,47 mM KH2PO4, 6,46 mM NaHPO4, 136,89 mM NaCl) gelöst. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden geför­ dert. Nach Überführen in 50-ml-Röhrchen (Greiner) werden die Zellen bei 250 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 10 ml Medium re­ suspendiert. Die Zellen werden erneut auf Kulturflaschen ver­ teilt und weitere 5 bis 6 Tage bis zur Präparation der Mem­ branen kultiviert.
II.2 Präparation der Membranen von 5-HT1A-Rezeptor-exprimierenden HEK293-Zellen
Die Überstände der Zellen werden abgenommen und die Kultur­ flaschen mit PBS gefüllt. Die Zellen werden daraufhin 10 Mi­ nuten mit einer Trypsin-Lösung (zur Zusammensetzung siehe oben) inkubiert. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Die Zellsuspension wird ent­ nommen und die verbleibenden Zellen durch 2-maliges Waschen der Kulturflaschen mit PBS ebenfalls in PBS aufgenommen. Die gesammelte Zellsuspension wird auf 150-ml-Falcon-Röhrchen verteilt und 10 Minuten bei 250 × g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Zellen im Pellet in PBS resuspendiert. 20 µl der Zell-Suspension werden entnommen und die Zelldichte bestimmt. Die Zellen werden erneut 10 Mi­ nuten bei 250 × g (4°C) zentrifugiert, der Überstand verwor­ fen und die Zellen im Pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 (1 ml/108 Zellen) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (30 sec) homogeni­ siert. Das Homogenat wird auf Kryo-Röhrchen verteilt (1 ml/Kry-Röhrchen) und bis zur Verwendung im Bindungsassay in flüssigen Stickstoff gelagert.
II.3 5-HT1A-Bindungsassay
Die eingefrorenen Membranen werden bei 37°C aufgetaut, bei 48000 × g (20 Minuten) zentrifugiert, und in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4, 5 mM CaCl2) resuspendiert. Ein In­ kubationsansatz enthält Membranmaterial von 50 mg/Probe, 0,15 pmol (= 0,15 nM) 3H-8-OH-DPAT sowie die zu testenden Substan­ zen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bin­ dung wird in Gegenwart von 10-5 M 5-Carboxamidotryptamin be­ stimmt. Nach erfolgter 90-minütiger Inkubation bei 22°C wird gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Fil­ ter und anschließendem Waschen mit 5 bis 9 ml eiskaltem Bin­ dungspuffer voneinander getrennt. Die GF/B-Filter werden vor Verwendung mindestens 2 Stunden mit 0,3% Polyethylenimin be­ handelt. Nach erfolgter Filtration werden die Filter mit 3 bis 4 ml Packard Ultima Gold XR versetzt und die Radioaktivi­ tät durch Flüssigkeits-Scintillationszählung im Packard Tri­ carb bestimmt.
II.4 Auswertung der Daten des 5-HT1A-Bindungsassays
Die Verdrängungs-Kurven werden durch nichtlineare Regression mit Hilfe einer modifizierten Version des "Ligand"-Programmes von Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)) analysiert. Der Wert für die theoretische unspezifische Bin­ dung wird als theoretische Radioligand-Bindung bei infiniti­ simal hohen Ligandenkonzentration geschätzt. Dabei werden die gemessenen Werte für die unspezifische Bindung als Daten­ punkte der Verdrängungskurve behandelt, die Meßpunkte bei einer infinitisimal hohen Liganden-Konzentration entsprechen. Bei Testung von weniger als 4 Konzentrationen einer Substanz oder bei spezifischer Verdrängung des Radioliganden < 25% (bei allen getesteten Konzentrationen) wird ein IC50-Wert un­ ter Verwendung der Hill-Gleichung geschätzt und der Ki-Wert nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)) berechnet.
Die folgenden Resultate (Ki-Werte) werden erhalten:
III. In-vivo-Studie: Experimenteller Schlaganfall an der Ratte - Standardversuch -
Als Versuchstiere werden am Vortag entfütterte männliche Long-Evans-Ratten verwendet. Das Gewicht der Tiere soll am Tag des Nüchternsetzens zwischen 280 und 320 g liegen. Sie werden mit 4% Halothan in 30% Sauerstoff und 70% N2O im Ex­ sikkator vornarkotisiert und mit 0.1 mg/kg Atropin i.p. be­ handelt. Für die Operation wird die Halothankonzentration auf 1.5% reduziert und das Versuchstier an den Temperaturregler (37°C) angeschlossen.
Für den Venenkatheter wird die Jugularvene freipräpariert. Zur Präparation der A. cerebri media (MCA) wird die Ratte auf die linke Seite gelegt und fixiert. Mit einem Skalpell wird ein senkrechter Schnitt auf der Höhe zwischen Auge und Ohr gemacht und die OP-Stelle wird mit einem Wundspreizer offen gehalten. Der Schädelknochen wird freigelegt und anschließend mit einem Handbohrer soweit angefräst, daß man diesen mit ei­ ner Pinzette abheben kann und die darunterliegende MCA sicht­ bar wird.
Nach Öffnen der Dura mit einer hierfür zurechtgebogenen Ka­ nüle wird die freipräparierte MCA mit einem Faden unterhalb der untersten sichtbaren nach rechts abgehenden Abzweigung dauerhaft abgebunden. Anschließend wird die Ratte an die In­ fusion angeschlossen.
22 Stunden nach MCA-Okklusion erhält die Ratte 0.1 ml Heparin i.v. Unter Halothan-Narkose wird eine Femoralarterie für die Blutabnahme freipräpariert und die Rektaltemperatur wird ge­ messen. Die erste Blutprobe dient zur Bestimmung der Blut­ gase, die zweite wird zentrifugiert und zur Glucosebestimmung herangezogen.
Nach Entnahme wird das Gehirn in 2 mm dicke Scheiben ge­ schnitten, die anschließend in einer 2%igen TTC-Lösung bei 37°C für 30 min inkubiert werden. Die behandelten Schnitte werden in 3.8% Formalin gelagert. Die Bestimmung des Infarkt­ volumens erfolgt mit einer computerisierten Bildverarbei­ tungsanlage. Die Wirkung der Testsubstanz wird anhand ent­ sprechender statistischer Verfahren ermittelt.
Die Behandlung der Versuchstiere mit der Testsubstanz begann 90 Minuten nach der MCA-Okklusion mit einer Bolusinjektion von 2 mg/kg i.v. Die anschließende Dauerinfusion von 1 mg/kg/h i.v. wurde bis Ende des Versuches, das heißt, über 20,5 Stunden aufrechterhalten (Dosierungsschema "2 + 1"). Es wur­ den folgende prozentuale Infarktreduktionen (bezogen auf die mit Leerlösung behandelten Kontrolltiere) erzielt:

Claims (11)

1. Verwendung von Triazolverbindungen der Formel I
worin
Ar1 für Phenyl, Naphthyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heteroa­ romatischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die un­ abhängig voneinander ausgewählt sind unter O, S und N, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiophenyl, steht, wobei Ar1 gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Fluor oder Phenyl substituiert ist, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloal­ kyl, Halogen, CN, COOR2, NR3R4, NO2, SO2R5, SO2NR3R4 und Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Al­ koxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, CN, CF3, CHF2, oder Halo­ gen substituiert ist;
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 3 bis 10 C-Atomen oder für Alkylen mit 2 bis 10 C-Atomen und we­ nigstens einem weiteren Kettenglied Z, das ausgewählt ist unter O, S, S(O), S(O)2 und CO, wobei Alkylen gesättigt oder eine Doppel- aufweisen kann;
. . . eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet,
R1 für H, C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkyl, das gegebenen­ falls durch OH, C1-C6-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substi­ tuiert ist, steht;
die Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC1-C6-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, stehen oder zwei Reste R3, R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der gegebe­ nenfalls eine NH- N-C1-C4-Alkylgruppe oder ein Sauerstof­ fatom als Ringglied aufweisen kann, wobei R5 auch Phenyl oder Tolyl bedeuten kann;
R6 CHF2, CF3, CF2Cl, Cl oder C1-C6-Alkyl bedeutet und
R7 für Wasserstoff, CHF2, CF3, CF2Cl, Cl oder C1-C6-Alkyl steht;
sowie von deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und The­ rapie von neurodegenerativen Erkrankungen, Hirntrauma und ze­ rebraler Ischämie, sowie den durch diese Krankheiten hervor­ gerufenen Folgeerkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar1 in Formel 1 für Phenyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl steht, wobei Ar1, wie in Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Substituenten an Ar1 ausgewählt sind unter CN, CH3, OH, OCH3, Halogen, Phenyl und tert.-Butyl.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, worin Ar1 für Phenyl, Pyr­ rolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Ar1, wie in Anspruch 1 angegeben, substituiert sein kann.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A für S-(CH2)k steht mit k = 2, 3, 4 oder 5 und worin S an den Triazolrest gebunden ist.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 in Formel für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
7. Verwendung nach Anspruch 1, worin R6 in der meta-Position des Phenylrings gebunden ist.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R6 für CF3 steht.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R7 für H steht.
10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche von Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Me­ dikamentes für die Behandlung von Schlaganfall und dessen Folgeerkrankungen.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin Ar1, R1, R6, R7 und die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen und A für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 10 C-Atomen und wenigstens einem weiteren Kettenglied Z, das ausgewählt ist unter S(O) und S(O)2, wobei Alkylen gesättigt oder eine Doppel- aufwei­ sen kann.
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