DE3875073T2 - 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. - Google Patents
3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I
- worin n den Wert 0 oder 1 hat; A für
- steht, worin X, Y, Z, U, V, W, Q, S und T jeweils Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten; m den Wert 1 oder 2 hat; R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder in alternativer Weise R&sub1;+R&sub2;, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring bilden; R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten die als antipsychotische, analgetische, anticonvulsive und anxiolytische Mittel von Nutzen sind.
- Bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel I, worin n den Wert 0 hat, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen und A den Rest
- bedeutet, worin X, S und T wie vorstehend definiert sind.
- Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin n den Wert 0 hat, R&sub1; R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und A für den Rest
- steht, worin X Methyl Methoxy Cl, F oder CF&sub3; bedeutet.
- In der gesamten Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen soll eine angegebene chemische Formel oder eine Bezeichnung sämtliche stereochemischen, optischen und geometrischen Isomeren hievon umfassen, wo derartige Isomeren existieren, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon und Solvate hievon, wie z. B. Hydrate.
- Die FR-A-2 510 571 beschreibt Spirothiazolidin-2,4-dione, die in 3-Stellung mit einer 4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-butylgruppe substituiert sind und antipsychotische und/oder anxiolytische Aktivitäten zeigen.
- Die DE-A-3 247 530 offenbart Thiazolidin-2,4-dione, die in 3-Stellung mit einer 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl-alkylgruppe substituiert sind und antipsychotische Aktivitäten zeigen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach einer oder mehreren der nachfolgend beschriebenen Stufen hergestellt. In der gesamten Beschreibung der Synthesestufen sind die Definitionen von n, m, A, X, Y, Z, U, V, W, Q, S und T sowie von R&sub1; bis R&sub4; wie oben angeführt, sofern nichts Gegenteiliges angegeben oder angemerkt wird.
- Eine Verbindung der Formel II wird mit 1,4-Dibrombutan zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt.
- Die vorstehende Reaktion wird typischerweise in Anwesenheit eines geeigneten Mediums, wie Dimethylformamid oder THF und einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid bei einer Temperatur von etwa 23 bis 70ºC ausgeführt.
- Die Verbindung III wird mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt.
- Die vorstehende Reaktion wird in typischer Weise in Anwesenheit eines geeigneten Mediums, wie wasserfreies Acetonitril eines Säurefängers, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat und einer kleinen Menge Kaliumiodid oder Natriumiodid bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100ºC ausgeführt.
- Die Verbindung V wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie NAIO&sub4; zu einer Verbindung der Formel VI oxidiert.
- Die vorstehende Umsetzung wird in typischer Weise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa -10 bis 23ºC ausgeführt.
- Die Verbindung III wird im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Stufe C oxidiert, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben.
- Die Verbindung VII wird mit der Verbindung IV im wesentlichen in gleicher Weise wie in Stufe B umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu ergeben.
- (VII) + (IV) → (VI)
- Als Alternative zum vorstehenden Schema kann eine Verbindung der Formel VIII durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit Phenyl der Formel X erhalten werden.
- Die vorstehende Reaktion wird in typischer Weise in Anwesenheit von H&sub2;SO&sub4; oder p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 23ºC ausgeführt.
- Als eine Alternative zum vorstehenden Schema kann eine Verbindung der Formel XI, worin die zweiwertige Gruppe -R- plus dem Spirokohlenstoff zusammengefaßt einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring ausbildet, in folgender Weise erhalten werden.
- Zunächst wird 4-Thiazolidinon mit tert.Butyldimethylsilylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer geeigneten Temperatur wie etwa 20 bis 30ºC umgesetzt, um ein Gemisch von Verbindungen der Formel XII und XIII zu ergeben. In typischer Weise beträgt das Molverhältnis von Verbindung XII zu Verbindung XIII etwa 70 : 30.
- Das vorstehende Gemisch wird mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und einer Verbindung der Formel XIV, worin R wie oben definiert ist und Hal für Br oder I steht, in einem geeigneten Medium, wie Tetrahydrofuran, und bei einer niedrigen Temperatur wie -75ºC bis -50ºC zur Verbindung XI umgesetzt.
- In ähnlicher Weise kann man bei Verwendung eines Monobromids oder Monoiodids der Formel R&sub5;-Hal, worin R&sub5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, an Stelle von Hal-R-Hal eine Verbindung der Formel XV erhalten.
- Als eine Alternative zu Stufe G kann man eine Verbindung IIIa (R&sub1;=R&sub2;=H) mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und der Verbindung XIV im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Stufe G umsetzen, um eine Verbindung der Formel XVI zu erhalten.
- In ähnlicher Weise kann man eine Verbindung der Formel XVII erhalten, wem man an Stelle von Hal-R-Hal die Verbindung R&sub5;-Hal verwendet.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel I sind als antipsychotische Mittel von Nutzen.
- Die antipsychotische Aktivität wird im Mäuseklettertest nach Methoden bestimmt, die den von P. Protais et al., Psychophannacol., 50, 1 (1976) und von B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39, (1978) beschriebenen Methoden ähnlich sind.
- Die überprüften männlichen CK-1-Mäuse (23 bis 27 Gramm) werden in Gruppen unter Standard-Laborbedingungen gehalten. Die Mäuse werden einzeln in Drahtgitterkäfige (4''·4''·10'') eingebracht und eine Stunde lang anpassen und die neue Umgebung erkunden gelassen. Dann wird Apomorphin subcutan mit 1,5 mg/kg injiziert, eine Dosis, die bei allen Tieren während 30 Minuten ein Klettern hervorruft. Die auf ihre antipsychotische Aktivität zu testenden Verbindungen werden intraperitoneal 30 Minuten vor der Apomorphingabe mit einer Screening- Dosis von 10 mg/kg injiziert.
- Zur Bewertung des Kletterns werden 10, 20 und 30 Minuten nach der Apomorphinverabreichung gemäß der folgenden Skala Werte ermittelt:
- Kletterverhalten Mäuse mit: Bewertung
- 4 Pfoten am Boden (kein Klettern) 0
- 2 Pfoten an der Wand (Aufrichten) 1
- 4 Pfoten auf der Wand (volles Klettern) 2
- Vor der Injektion von Apomorphin beständig kletternde Mäuse werden ausgeschieden.
- Bei einem voll entwickelten Apomorphin-Klettern hängen die Tiere an den Käfigwänden, eher bewegungslos, während längerer Zeitspannen. Im Gegensatz dazu dauern Klettervorgänge zufolge eines bloßen motorischen Stimulans üblicherweise nur einige wenige Sekunden.
- Die Kletterbewertungen werden einzeln zusammengezählt (Maximalbewertung: 6 je Maus für alle 3 Ablesungen) und die Gesamtbewertung der Kontrollgruppe (Träger intraperitoneal, Apomorphin subcutan) wird mit 100 % festgesetzt. In der Tabelle 1 werden ED&sub5;&sub0;-Werte mit 95 % Vertrauensgrenzen, berechnet durch lineare Regressionsanalyse für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung, angegeben.
- Verbigen werden einzeln zusammengezählt (Maximalbewertung: 6 je Maus für alle 3 Ablesungen) und die Gesamtbewertung der Kontrollgruppe (Träger intraperitoneal, Apomorphin subcutan) wird mit 100 % festgesetzt. In der Tabelle 1 werden ED&sub5;&sub0;-Werte mit 95 % Vertrauensgrenzen, berechnet durch lineare Regressionsanalyse für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung, angegeben.
- Verbindung Antipsychotische Aktivität (Mäusekletterversuch) ED&sub5;&sub0; mg/kg ip
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]- 4-thiazolidinon 12,7
- -2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(2-methoxyphenyl)-4-piperzinyl)butyl]-4-thiazolidinon-hydrochlorid-hydrat 21,9
- -3-[4-[1-(3-Trifluormetylphenyl)-4-piperazyl]butyl]-4-thiazolidinon-hydrochlorid-hemihydrat 19,3
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]methyl-4-thiazolidinon-oxalat 12,0
- -3-[4-[1-(2-Methylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4- thiazolidinon-hydrochlorid 13,0
- -2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-methylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon-dihydrochlorid 16,7
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl butyl]-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon-hydrochlorid 1,4
- (Referenzverbindung)
- Clozpin 8,1
- Sulpirid 14,5
- Eine antipsychotische Reaktion wird erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an ein eine solche Behandlung benötigendes Subjekt als eine wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht werden. Eine besonders bevorzugte wirksame Menge beträgt etwa 25 mg/kg Körpergewicht je Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jedes spezielles Subjekt die spezifischen Dosisbereiche entsprechend dem individuellen Bedarf und der professionellen Beurteilung der die Verabreichung der vorstehend genannten Verbindung durchführenden oder überwachenden Person angepaßt werden sollte: Weiterhin versteht es sich, daß die hier angegebenen Dosierungen lediglich beispielhaft sind und in keiner Weise den Rahmen oder die Praxis der Erfindung beschränken.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel I zeigen auch einen Nutzen als analgetische Mittel zufolge ihres Vermögens, Schmerzen bei Säugetieren zu lindern. Die Aktivität der Verbindungen wird im 2-Phenyl-1,4-benzochinon-induzierten Krümmungstest bei Mäusen, einem Standardversuch für Analgesie, demonstriert [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Die Tabelle 2 zeigt ein Ergebnis des Tests auf analgetische Aktivität von einigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- Verbindung Analgetische Aktivität (Phenylchinon-Krümmung) ED&sub5;&sub0; (mg/kg sc)
- -2-Methyl-3-[4-[1-(4-fluorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]- 4-thiazolidinon-hydrochlorid 1,2
- -3-[4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon-hydrochlorid 2,2
- -3-[4-[1-(3-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4- thiazolidinon-hydrochlorid 4,3
- -3-[4-[1-(2,3-Dimethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4- thiazolidinon-hydrochlorid 2,1
- -3-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4- thiazolidinon 2,9
- -3-[4-[1-(3-Methylphenyl)-piperazinyl]butyl]-4- thiazolidinon-hydrochlorid 1,0
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-1,4- dioxothiazolidin 13,2
- (Referenzverbindung)
- Pentazocin 1,3
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als anticonvulsive Mittel von Nützen. Die Aktivität der Verbindungen wird im supramaximalen Elektroschockversuch demonstriert. Es werden Gruppen von männlichen Mäusen (18 bis 30 g) verwendet. Die Wirkstoffe werden unter Verwendung von Wasser bereitet, und falls sie unlöslich sind, wird ein grenzflächenaktives Mittel zugesetzt. Die Kontrolltiere erhalten den Träger. Die Wirkstoffe werden üblicherweise intraperitoneal verabreicht. Das Dosisvolumen beträgt 10 ml/kg.
- Die Augen der Tiere werden an die Ausgangsenden eines Wechselstromschockers angelegt, der 206 Volt effektiv während 300 Millisekunden liefert. Die Augen der Tiere sind an den Kontaktpunkten mit den Endstücken mit einer Elektrodenpaste bedeckt.
- Eine Verbindung wird dann als schützend angesehen, wem die Maus keinen Streckmuskel-Tonus zeigt. Der Schutz wird als normalisierte prozentuelle Inhibierung, bezogen auf die Kontrolle mit Träger, ausgedrückt.
- Normalisierte prozentuelle Inhibierung =
- Anzahl Rx geschützt/Anzahl Rx getestet - Anzahl geschützte Kontrolltiere/Anzahl getestete Kontrolltiere · 100
- 1 - Anzahl geschützte Kontrolltiere/Anzahl getestete Kontrolltiere
- Unter Verwendung von 6 Tieren je Gruppe wird ein Zeit-Ansprechverhalten-Test ausgeführt. Die Tiere werden 30, 60 und 120 Minuten nach Verabreichung des Wirkstoffes getestet. Weitere Zeitperioden werden überprüft, wem sie durch die vorangegangenen Tests indiziert werden.
- Sobald die Spitzenaktivitätszeit bestimmt worden ist, wird ein Dosis-Ansprechverhaltens-Test ausgeführt, unter Einsatz von 10 Tieren je Gruppe zu diesem Zeitpunkt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte und der 95% Vertrauensbereich werden durch Computer-Probit-Analyse berechnet.
- In der Tabelle 3 werden die Ergebnisse der antikonvulsiven Aktivitäten einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt.
- Verbindung Supramaximaler Elektroschock ED&sub5;&sub0;, mg/kg, ip
- -5-Phenyl-3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-4- piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon-oxalat 14,4
- -5,5-Dimethyl-3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)- 4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon-hydrochlorid 37,3
- (Referenzverbindung)
- Chlordiazepoxid 8,0
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als anxiolytische Mittel von Nutzen. Die Aktivität der Verbindungen wird im sogenannten "Fixed-Ratio (FR) Conflict Paradigm-Test" an Ratten demonstriert.
- Dieses Testparadigma wird verwendet, um mögliche "Antiangst"-Wirkungen von Verbindungen aufzudecken. Dieses "fixed-ratio (FR) conflict paradigm" testet direkt eine Arzneimittel-induzierte Verringerung der Angst. Das Verfähren wird nachfolgend beschrieben.
- Das FR-Konflikt-Paradigma wird so ausgeführt wie von Davidson und Cook, "Effects of combined treatment with trifluoroperazine HCl and amobarbital on punished behavior in rats", Psychopharmacologia, Bd. 15, 159-168 (1969) beschrieben. Als Versuchstiere werden männliche Ratten verwendet. Sie werden einzeln gehalten und Futter und Wasser sind ad libitum verfügbar, bis sie 300 bis 400 g erreichen, bevor das Training begonnen wird. Anschließend werden sie Nährungs-karenziert, bis ihr Körpergewicht auf etwa 80 % des Ausgangswertes herabgesetzt ist, und dieses Körpergewicht wird durch eine eingeschränkte Nahrungsgabe in diesem Bereich gehalten.
- Die Programmier- und Testeinrichtung besteht aus Coulbourn Instrument- Schockern und BRS/LVE-Käfigen innerhalb schallgedämmter Umweltgehäuse. Die Daten werden von einem Computer aufgezeichnet, der auch die Futter- und Schockabgabe steuert. Die Käfige sind mit einem Hauslicht, einem einzigen Hebel, Q-Lampen (quelights), einem Flüssigkeitsdipper, einem Lautsprecher und einem mit einer Schockvorrichtung verbundenen Gitterboden ausgerüstet. Von dem Flüssigkeitsdipper abgegebene gesüßte Kondensmilch dient als positive Ermutigung für alle Tiere.
- Die Tiere werden darauf trainiert, den Hebel für die Milchbelohnung in zwei verschiedenen Response-Reward-Abschnitten zu drücken. In dem Angst- oder "Konflikt"-Abteil (angezeigt durch das Einsetzen von sowohl Ton als auch Licht) wird als Antwort auf jeden fünften Hebeldruck eine Milchmenge abgegeben (Ermutigungsschema FR-5). Jeder fünfte Hebeldruck während dieser Zeit wird aber auch von einem 40 Millisekunden Impuls eines Widerwillen hervorrufenden Fußschocks durch den Gitterboden begleitet. Dies schafft einen "Konflikt" zwischen 1) leichtem Zugang zu einer Milchbelohnung und 2) der gleichzeitigen Erteilung eines schmerzhaften Fußschocks. Diese Konfliktzeit hat eine Dauer von 3 Minuten.
- Im anderen Abteil dieses Paradigmas führt das Drücken des Hebels zu einer nur einmaligen Milchabgabe bei verschiedenen Zeitintervallen von 8 bis 60 Sekunden mit einer mittleren Belohnung von einmal je 30 Sekunden (VI-30 sec). Während dieser VI-Testphase, die 4 Minuten andauert, werden keine wie immer gearteten Schocks verabreicht.
- Die Testmethode besteht aus 6 (schockfreien) VI-Abschnitten, in denen eine Belohnung im beschränkten Maß verfügbar ist. Auf jede VI-Periode folgt eine drei-minütige FR-Konfliktphase, während welcher stets eine Belohnung verfügbar ist, die aber immer von einem Unwillen hervorrufenden Fußschock begleitet ist.
- Das Schockausmaß wird für jedes Tier eingestellt, um die FR-Antwort auf eine Gesamtzahl von mehr als 10 und weniger als 40 Hebeldrückungen während des gesamten Tests zu vermindern. Die Ratten werden an zwei bis drei Tagen pro Woche getestet. Die Wirkstoffe werden am Tag nach einem Kontrolltag in Kriteriumshöhe verabreicht. Nach der Behandlung wird das Verhalten mit dem Kontrollversuch des Vortages verglichen. Die VI-Antworten werden zur Evaluierung etwaiger genereller Schwächungseffekte des Wirkstoffes verwendet, wogegen die FR-Antworten zur Evaluierung etwaiger Antiangsteffekte herangezogen werden, wie sie durch ein erhöhtes Ansprechen während der FR-Konfliktperiode angezeigt werden.
- Alle Testverbindungen werden durch intraperitoneale Injektion oder orale Intubation in Volumina von 1,0 cm³/kg verabreicht, und das Vorbehandlungsintervall beträgt üblicherweise eine halbe Stunde nach der intraperitonealen Verabreichung und 60 Minuten nach einer oralen Verabreichung.
- Ein Antiangst-Arzneimittel wird das Ansprechen auf den FR-Konflikt erhöhen. Zu berücksichtigen ist, daß das VI-Ansprechen ebenfalls zunehmen kann.
- Die Tiere zeigen ein unterschiedliches Kontroll-VI- und FR-Ansprechverhalten und reagieren auf Antiangstverbindungen bei verschiedenen Dosen. Diese Individualität der Antwort verhindert die Anwendung von Gruppenmittelwerten und ermöglicht keine aussagekräftige ED&sub5;&sub0;-Berechnung. Im Standardscreeningverfahren werden wenigstens drei Ratten, die zuvor mit Standardverbindungen positive anxiolytische Effekte gezeigt haben, mit einer Versuchsverbindung dosiert und getestet. Wenn keine Zunahme im FR-Ansprechen beobachtet wird und das VI-Ansprechen nicht ausreichend unterdrückt wird, um eine generelle Schwächung anzuzeigen, werden die Tiere in der anschließenden Woche mit einer größeren Dosis nochmals getestet. Wenigstens ein Tier muß eine signifikante Zuname im FR-Ansprechen zeigen, um einen positiven Arzneimitteleffekt anzuzeigen. Die Arzneimitteleffekte werden als FR-Konfliktverhältnisse (Arzneimittel/Kontrolle) ausgedrückt.
- Die Ergebnisse dieses Tests für einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 4 dargestellt. TABELLE 4 ANXIOLYTISCHE AKTIVITÄT Verbindung Dosis FR-Konfliktverhältnisse (Wirkstoff/Kontrolle) Ansprechen Belohnungen 2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-methylmercaptophenyl)-4-piperazinyl]-butyl]-4-thiazolidinondihydrochlo-rid 5,5-Dimethyl-3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinonhydrochlorid (Referenzverbindung) Diazepam
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten nach einer von verschiedenen Methoden verabreicht werden, zum Beispiel oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sowie in manchen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die freien Basen der Endprodukte sind zwar selbst wirksam, doch können sie zwecks Stabilität, leichterer Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dgl. in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Zur Bereitung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung mit Exzipientien verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. angewendet werden. Diese Präparate sollen wenigstens 0,5 % Wirkstoff enthalten, doch kann dies je nach der jeweiligen Form schwanken und zweckmäßig zwischen 5 und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosiereinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg Wirkstoff enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen und dgl. können ferner die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel®, Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex®; ein Gleitmittel wie kolloidale Kieselsäure; auch kann man ein Süßungsmittel wie Rohrzucker oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosiereinheitsform eine Kapsel, so kann sie zusätzlich zu den Materialien der oben genannten Art einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können verschiedene weitere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit verändern, beispielsweise als Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen, Rohrzucker als Süßungsmittel und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Aromen enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht-toxisch sein.
- Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1 % Wirkstoff enthalten, doch kann dies zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% schwanken. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiereinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können ferner folgende Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxydantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachentnahmeflaschen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
- Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
- -3-[4-[1-(2-Methylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(3-Methylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(2,3-Dimethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl)-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl) -4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(3-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-piperazinyl]butyl-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(2-Chlorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3[4-[1-(3-Chlorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidin-on;
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl ]butyl]-1,4-dioxothiazolidin;
- -3-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-1,4-dioxothiazolidin;
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-2-methyl-4-thiazolid-inon;
- -3-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-2-methyl-4-thiazo lidinon;
- -3-[4-[1(3-Chlorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-2-methyl-4-thiazolidino-n;
- -3-[4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-5-methyl-4-thiazolid-inon; -2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-methylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazo-lidinon;
- -2, 2-Dimethyl-3-[4-[1-(2-methoxyphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazoli-dinon;
- -2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-chlorophenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazo-lidinon;
- -2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]--4-thiazolidinon;
- -2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-methylmercaptophenyl)-4-piperazinyl]butyl]--4-thiazolidinon;
- -5,5-Dimethyl-3-[4-[1-(2-methoxyphenyl]-4-piperazinyl]butyl]-4-thiaz-olidinon;
- -5,5-Dimethyl-3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]--4-thiazolidinon;
- -5-Phenyl-3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-th-iaz olidinon;
- -2-Methyl-3-[4-[1-(2-pyrimidinyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidin-on;
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidi-non;
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl]-5,5-dimethyl--4- thiaz olidinon;
- -3-[4-[1-(2-Benzothiazolyl)-4-piperazinyl]butyl]-5,5-dimethyl-4-thia-zolidinon;
- -3-[4-[1-(2-Chinolinyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -5,5-Dimethyl-3-[4-[1-(2-chinolinyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazoli-dinon;
- -3-[ 4-[1-(3-Isochinolinyl)-4-piperazinyl]butyl]-5-phenyl-4-thiazolidinon-;
- -3-[4-[1-(3-Isochinolinyl)-4-piperazinyl]butyl]-5-(4-methoxyphenyl )-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(3-Isochinolinyl)-4-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.-4]nonan- 4-on; 3-[4-[1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperazinyl)butyl]-5,5-dimethyl-4--thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperazinyl] butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-on;
- -3-[ 4-[1-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl]1-thia-3-azas-piro- [4.4]nonan-4-on;
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl]-5-phenyl-4-t-hiazolidi non;
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl]-5-(4-methoxy-phenyl)- 4-thiazolidinon;
- -3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-aza-spiro- [4.5]decan-4-on;
- -3-[4-[1-(3-Isochinolinyl)-4-piperazinyl]b utyl]-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon; und
- -3-[4-[1-(3-Isochinolinyl)-4-piperazinyl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.-5]decan-4-on.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
- Eine Lösung von 10,0 g 4-Thiazolidinon, 16,40 g tert.Butyldimethylsilylchlorid, 20,3 ml Triethylamin und 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch wolkig. Nach 27 Stunden wurden 200 ml Et&sub2;O zugesetzt, das Gemisch wurde durch Al&sub2;O&sub3; filtriert und der Triethylammoniumchloridkuchen wurde mit 350 ml Et&sub2;O gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum zu einem wolkigen Öl konzentriert (26,1 g).
- Die Destillation des wolkigen Öls führte zu 19,63 g einer klaren Flüssigkeit, Kp. 73-75ºC bei 0,30 mm Hg. Die Spektraldaten zeigten, daß das Öl ein 70 : 30-Gemisch aus N- und O-silyliertem Material war, nämlich 3-tert.-Butyldimethylsilyl-4-thiazolidinon und 4-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-thiazolin.
- Zu einer auf -45ºC und unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 80,0 mMol Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und 80 ml Tetrahydrofuran wurde eine auf 0ºC gehaltene Lösung, hergestellt aus 7,91 g des zuvor erwähnten 70 : 30-Gemisches von 3-tert.Butyldimethylsilyl-4-thiazolidinon und 4-tert.Butyldimethylsilyloxy-3- thiazolin, 11,36 g Iodmethan und 30 ml THF, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten bei -40ºC bis -50ºC gerührt. Die TIC-Analyse (Silicagel, 7 % Ethylacetat/Hexan) zeigte eine Spur Ausgangsmaterial, Rf=0,31, und ein Hauptprodukt, Rf = 0,50, sowie Material am Ursprung. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Kühlbad entnommen und mit 2N HCl (120 ml) versetzt. Das wäßrige Gemisch wurde heftig 2 1/2 Stunden lang gerührt. Die TLC-Analyse (Silicagel, Ethylacetat) ergab ein Hauptprodukt, Rf=0,45, und 4-Thiazolidinon, Rf=0,31, nach dem Sichtbarmachen mit Iod. Das wäßrige Gemisch wurde im Vakuum zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft und das erhaltene wäßrige Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (5·70 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzsole (150 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu 3,88 g eines dunklen Feststoffes konzentriert. Das Rohprodukt wurde flashchromatographiert (180 g Silicagel, 10 % Hexan/Ethylacetat) und führte zu 2,28 g eines gebrochen weißen Feststoffes. Er wurde aus Diethylether (25 ml) umkristallisiert und ergab 1,12 g Kristallausbeute, F. 105 bis 107ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub5;H&sub9;NOS: gefunden:
- Zu einem auf -75ºC (CO&sub2;/Isopropanol-Bad) gekühlten Gemisch von 0,151 Mol Lithium-bis(trimethylsilyl)amin und 151 ml THF unter Stickstoff wurde innerhalb von 0,5 Stunden eine auf 0ºC gehaltene Lösung, hergestellt aus 14,95 g eines 70 : 30-Gemisches von 3-tert.Butyldimethylsilyl-4-oxothiazolidin und 4-tert.Butyldimethylsilyloxy-3-thiazolin (hergestellt wie in Beispiel 1) und 14,85 g 1,4-Dibrombutan in 50 ml THF, zugesetzt. Die gebildete homogene Lösung wurde 70 Minuten bei -75ºC gerührt. Die TLC-Analyse (Silicagel, 10 % EtOAc/Hexan) ergab ein Hauptprodukt (Rf=0,40) und ein Nebenprodukt (Rf=0,31). Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Kühlbad entnommen und mit 200 ml 2N HCl angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde heftig 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Abtrennung des Tetrahydrofurans unter Vakuum gesetzt und mit Dichlormethan extrahiert (5·75 ml). Die organischen Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergaben 14,2 g eines öligen Feststoffes. Das rohe ölige Produkt wurde chromatographiert (Waters Prep 500, 2 Silicagelsäulen, 20 % Hexan/Ethylacetat) und führte zu 2,75 g eines weißen Feststoffes (Rf=0,45). Die Umkristallisation aus Diethylether/Hexan ergab 1 ,37 g eines kristallinen Feststoffes von F. 92-94ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub1;NOS: gefunden:
- Ein Gemisch aus 25 g 4-Thiazolidinon, 500 ml Dimethylformamid (nachfolgend als DMF bezeichnet) und 27,16 g KOH wurde 1 1/2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem gebildeten Gemisch wurden 101 ml 1,4-Dibrombutan zugesetzt, das rasch dazu führte, daß das Reaktionsgemisch milchig weiß wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 44 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1.000 ml Wasser eingegossen und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (nachfolgend EtOAc, 3·300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit 300 ml Wasser und 300 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) eines 44,95 g betragenden aliquoten Teils ergab 7,15 g eines Öls, das bei Destillation zu einer klaren Flüssigkeit führte, Kp. 134-137ºC/0,12 mm Hg. ANALYSE: berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub2;BrNOS: gefunden:
- Zu einem auf -75ºC (CO&sub2;/Isopropanol-Bad) gekühlten Gemisch aus Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid und 102 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurde bei 0ºC eine Lösung, bestehend aus 11,65 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 20,8 g Iodmethan und 20 ml Tetrahydrofuran, innerhalb von 20 Minuten zugesetzt. Die gebildete Lösung wurde 25 Minuten bei -75ºC gerührt. Die TLC-Analyse (Silicagel, 32 % EtOAc/Hexan) einer kleinen, mit 1N HCl angesäuerten Menge zeigte die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes, Rf=0,41. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Kühlbad entnommen und mit 200 ml 1N HCl angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert (3·175 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde chromatographiert (Waters Prep 500, 2 Silicagelsäulen, 30% EtOAc/Hexan) und führte zu 11,03 g eines Öls als Hauptprodukt, Rf=0,41. Eine Probe (2,80 g) dieses Öls wurde unter Verwendung eines Kurzwegaufsatzes destilliert und führte zu 2,68 g eines schwachgelben Öls (Badtemperatur 90-100ºC/0,05 mm Hg). ANALYSE: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub6;BrNOS: gefunden:
- Zu einer gerührten Suspension von 20 g 2-Methyl-4-thiazolidinon in 500 ml wasserfreiem DMF wurde in einem Ansatz unter Stickstoff Kaliumhydroxid (19,1 g) zugesetzt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde lang fortgesetzt und führte zu einer gelben Lösung. Zu diesem Zeitpunkt wurden 61 ml 1,4-Dibrombutan in einer Portion zugefügt.
- Nach einer Stunde war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden, wie dünnschichtchromatographisch festgestellt wurde (Silicagel, EtOAc). Das Gemisch wurde in 600 ml Wasser eingegossen und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die HPLC des Rückstandes unter Anwendung eines Elutionsmittels aus 3 : 1 Hexan/EtOAc führte zu 16,02 g Produkt in Form eines Öles, das dünnschichtchromatographisch homogen war (Silicagel, Hexan/EtOAc 2 : 1). ANALYSE: berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub4;BrNOS: gefunden:
- Eine Lösung von 5,00 g 2,2-Dimethyl-4-thiazolidinon in 30 ml DMF wurden tropfenweise zu einer Suspension von 0,0419 Mol NaH (zuvor mit Hexan gewaschen) in 30 ml DMF unter Stickstoff zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde eine Stunde gerührt, in einen Tropftrichter überführt und tropfenweise zu einer Lösung von 18,10 g 1,4-Dibrombutan in 50 ml DMF imerhalb von 40 Minuten zugesetzt. Die gebildete Lösung wurde 120 Stunden unter Stickstoff auf 70ºC erhitzt. Die TLC-Analyse (Silicagel, 10 % EtAOc/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab das Vorliegen eines Hauptproduktes und des Ausgangsthiazolidinons. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 400 ml Wasser eingegossen und das wäßrige Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert (3·175 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt (20,44 g). Das Rohprodukt wurde durch HPLC (4 % EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt und führte zu 5,91 g Öl. Die Destillation im Vakuum ergab 4,61 g eines schwachgelblichen Öls, Kp. 133-136ºC/0,70 mm Hg. ANALYSE: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub6;BrNOS: gefunden:
- Zu 12,35 g 5-Methyl-4-thiazolidinon in einem 500 ml Rundbodenkolben wurden 210 ml DMF zugesetzt und das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden gerührt. Weitere 30 ml DMF wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, worauf 11,8 g KOH in einem Ansatz zugesetzt wurden. Die gebildete Lösung wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 38 ml 1,4-Dibrombutan rasch zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser eingegossen und das gebildete Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert (2·175 ml).
- Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden aufeinanderfolgend mit 200 ml Wasser und 150 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu 49,68 g Öl eingeengt. Nach dem Entfernen von DMF durch Vakuumdestillation wurde das restliche Öl durch Flashchromatographie (Silicagelsäule) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
- Zu einem heftig gerührten Gemisch aus 73 ml H&sub2;SO&sub4; und 30 ml Benzol wurde ein Gemisch aus 13,66 g 3-(4-Brombutyl)-1,4-dioxothiazolidin (hergestellt aus 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon durch Oxidation mit NAIO&sub4;, hergestellt im wesentlichen in gleicher Weise wie im nachfolgend beschriebenen Beispiel 17), 120 ml Benzol und 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Die exotherme Reaktion wurde mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und das Rühren wurde 50 Minuten lang fortgesetzt, während welcher Zeit das Gemisch stufenweise auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Gemisch wurde auf 750 g Eis gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrabiert (4·150 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 300 ml 5%igem NaHCO&sub3;, 300 ml Wasser und 300 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergaben 15,00 g eines Öls. Die TLC-Analyse (Silicagel, 40 % EtOAc/Hexan) zeigte ein Hauptprodukt mit Rf=0,37. Das rohe Öl wurde durch HPLC gereinigt, worauf das Produkt erstarrte. Das Produkt (6,17 g) wurde aus Et&sub2;O umkristallisiert und führte zu 2,7 g kristallinem Feststoff, F. 48-50ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;BrNOS: gefunden:
- Ein Gemisch aus 6,56 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde in einer mit einem Wasserabscheider ausgerüsteten Vorrichtung zum Rückfluß erhitzt. Es wurden etwa 70 ml Destillat entfernt und die rötliche Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 9,30 g Anisol zugesetzt, gefolgt von einer Lösung aus 4,38 g 3-(4-Brombutyl)-1,4-dioxothiazolidin und 60 ml 1,2-Dichlorethan, und das gebildete Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur = 120ºC). Es wurden etwa 60 ml Destillat abgenommen, weitere 30 ml 1,2-Dichlorethan wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß sieden gelassen. Es wurden weitere 30 ml Destillat entfernt, das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 60 ml Wasser eingegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Et&sub2;O (4·40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurde mit 70 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einer gelben Flüssigkeit eingeengt. Die TLC-Analyse (Silicagel, 2 % EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;) der Flüssigkeit zeigte einen länglichen Fleck, Rf=0,33. Die gelbe Flüssigkeit wurde chromatographiert und ergab 3,70 g eines Öls, ein Gemisch aus o- und p-Isomeren, wie durch Protonen-MR-Analyses bestimmt, und 1,55 g reines p-Isomer (Rf=0, 48, Silicagel, 3 % EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;). Das Letztgenannte wurde bei Raumtemperatur/0,1 mm Hg 100 Stunden lang getrocknet. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;BrNO&sub2;S: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,10 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 5,6 g 1-(2-Methylphenyl)piperazin, 7,13 g K&sub2;CO&sub3; 300 mg NaI und 200 ml CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Ölbadtemperatur 95ºC). Die TLC-Analyse (Silicagel, 20 % MeOH/EtOAc) ergab ein Hauptprodukt bei Rf=0,37 und eine Spur Ausgangsbromid bei Rf=0,67. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit EtOAc digeriert wurde, um einen Feststoff auszufällen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mittels HPLC über Silicagel chromatographiert und das gereinigte Öl (5,42 g) wurde in 600 ml Et&sub2;O gelöst. Das Salz dieses Amins wurde durch Zugabe einer HCl/Et&sub2;O-Lösung bis pH=1 ausgefällt und ergab 5,50 g Kristalle. Das Rohsalz (4,00 g) wurde aus EtCH/EtOAc umkristallisiert und führte zu 3,13 g eines kristallinen Feststoffes, F. 207-209ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;OS·HCl gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,00 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 4,23 g 1-(3-Tolyl)piperazindihydrochlorid, 9,40 g K&sub2;CO&sub3;, 200 mg NaI und 150 ml CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff 52 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 90ºC). Die TIC-Analyse (Silicagel, 7,5 % EtCH/CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte etwas Ausgangsbromid bei Rf=0,57 und ein Hauptprodukt bei Rf=0,41. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde flashchromatographiert (Silicagel) und führte zu 3,40 g eines schweren Öls. Die TLC-Analyse (Silicagel) dieses Öls zeigte das Vorliegen von Ausgangsbromid. Das Öl erstarrte beim Abkühlen und der gebildete Feststoff wurde mit Et&sub2;O/Hexan digeriert und ergab 2,48 g eines Feststoffes, F. 69-73ºC. Die Flashchromatographie (Silicagel) des Rohproduktes führte zu 2,10 g eines gereinigten Feststoffes, F. 70 bis 72ºC. Das Salz dieses Amins wurde in Ether durch Zusetzen einer HCl/Et&sub2;O-Lösung hergestellt. Es wurde aus EtOH/EtOAc umkristallisiert und ergab 1,55 g weiße Kristalle, F. 201-203ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;OS·HCl gefunden:
- Zu einer Lösung von 4,0 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon und 3,8 g 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazinhydrochlorid in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 9,3 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen und nochmals filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von EtOAc/CH&sub3;CH 98 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert und ergaben 3,36 g freies Amin.
- Das HCI-Salz dieses Amins wurde aus Et&sub2;O ausgefällt und führte zu 3,118 g Produkt, F. 228-230ºC. ANALYSE: BEISPIEL 13 berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;OS·HCl gefunden:
- Eine Suspension aus 3,0 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 2,43 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 3 g wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aufgenommen und chromatographiert (Silicagel, EtOAc-Elutionsmittel) und führte zu 3,49 g Produkt in Form eines weißen Feststoffes, F. 80-81ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;S gefunden:
- Zu einer Lösung von 3,0 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon und 3,34 g 1-(3-Methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 8,7 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das CH&sub3;CN wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von EtOAc/CH&sub3;OH 98 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und im wasserfreien Et&sub2;O aufgenommen.
- Das HCl-Salz des freien Amins wurde aus Et&sub2;O ausgefällt, gesammelt und getrocknet und führte zu 2,85 g Produkt, F. 161 bis 162ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;S·HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,01 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,35 g 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 4,64 g K&sub2;CO&sub3;, 150 mg NaI und 150 ml CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang auf 100ºC (Badtemperatur) erhitzt. Die TLC-Analyse (Silicagel, 8% MeOH/CHCl&sub3;) zeigte ein Hauptprodukt bei Rf=0,36 und das Freisein von Ausgangsbromid. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in EtOAc aufgenommen wurde. Das Gemisch wurde filtriert, um den Niederschlag abzutrennen und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt, das unter Vakuum erstarrte. Der Feststoff (5,86 g) wurde in CH&sub3;Cl gelöst und flashchromatographiert (Silicagel) und anschließend aus Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert und ergab in zwei Ausbeuten 3,93 g weiße Kristalle, F. 83-85ºC. Die TLC-Analyse zeigte eine Spur von langsamer wandernder Verunreinigung. Die Umkristallisation aus Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 3,1 g weiße Nadeln, die dünnschichtchromatographisch noch geringfügig verunreinigt waren. Das Material wurde nochmals flashchromatographiert (Silicagel) und aus Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert und führte zu 2,67 g Reinprodukt, F. 84-85ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub3;OSF: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,02 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,94 g 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, 7,01 g K&sub2;CO&sub3;, 250 mg NaI und 130 ml CH&sub3;CN wurde 20 Stunden unter Stickstoff auf 100ºC (Badtemperatur) erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Das Öl wurde mit EtOAc digeriert und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 6,07 g eines Ölrückstandes eingeengt, der flashchromatographiert wurde (Silicagel) und zu 4,47 g eines öligen Produktes führte. Das HCl-Salz dieses Amine wurde in Ether mit etherischer Chlorwasserstoffsäure hergestellt und ergab 3,77 g eines weißen Feststoffes, F. 182-185ºC. Der Feststoff wurde aus 130 ml EtOAc/30 ml CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert und ergab 3,01 g weißer Nadeln, F. 185-187ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub3;ClOS·HCl: gefunden:
- Zu einer Lösung von 3,0 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon und 3,4 g 1-(2-Chlorphenyl)piperazindihydrochlorid in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 8,7 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen und an Silicagel unter Verwendung von EtOAc/CH&sub3;OH (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
- Das HCl-Salz des Aminsalzes wurde aus Et&sub2;O ausgefällt, getrocknet und gesammelt und ergab 2,7 g Produkt, F. 157-159ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;OS·HCl: gefunden:
- Zu einer Lösung von 3,0 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon und 3,4 g 1-(4-Chlorphenyl)piperazindihydrochlorid in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 8,7 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg KI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen und an Silicagel unter Verwendung von EtOAc/CH&sub3;OH (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt.
- Das HCl-Salz des Amins wurde aus Et&sub2;O ausgefällt, getrocknet und gesammelt und
- führte zu 2,33 g Produkt, F. 186-188ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;OS·HCl: gefunden:
- Zu einer Lösung von 3,0 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon und 2,91 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 3,5 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg KI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel chromatographiert und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert.
- Das HCl-Salz dieses Amins wurde aus Et&sub2;O ausgefällt, getrocknet und gesammelt und ergab 3,7458 g Produkt in Form eines Hemihydrats, F. 138-140ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub3;F&sub3;OS:HCl:1/2 H&sub2;O: gefunden:
- Ein Gemisch aus 3,37 g 3-(4-Brombutyl)-1,4-dioxothiazolidin, 2,80 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 4,60 g K&sub2;CO&sub3;, 190 mg NaI und 150 ml CH&sub3;CN wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 95ºC). Die TLC-Analyse (Silicagel, 20 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte den Verbrauch des Ausgangssulfoxids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf=0,43. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch Silicagel unter Verwendung von 20 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel filtriert wurde. Die das Material mit Rf=0,43 enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben 4,83 g eines Schaums, der in MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und an Silicagel flashchromatographiert wurde und 3,28 g eines Rohproduktes ergab. Ein erneutes Chromatographieren über Silicagel unter Verwendung von 50 % MeOH/Toluol als Elutionsmittel führte zu 2,98 g eines Öls, das beim Stehen erstarrte. Der Feststoff wurde in 50 % MeOH/EtOAc gelöst und durch Silicagel filtriert. Das das Produkt enthaltende Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml eingeengt und die ölige Flüssigkeit wurde mit Saatkristallen beimpft und stehen gelassen und führte zu 0,91 g eines weißen Feststoffes vom F. 111-113ºC. Die Mutterlauge wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O umkristallisiert wurde und weitere 0,79 g feiner Nadeln ergab. F. 111-113ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;S: gefunden:
- Zu einer Lösung von 710 mg NaIO&sub4; in 12 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,02 g 3-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon in 12 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die TLC-Analyse (Silicagel, 30 % MeOH/CHCl&sub3;) ergab ein Hauptprodukt mit Rf=0,33 zusammen mit einem Material mit dem gleichen Rf-Wert wie , nämlich 0,79. Das Gemisch wurde zur Abtrennung von NaIO&sub3; filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in 35 ml Wasser eingegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (4·20 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Flashchomatographie über Silicagel ergab 185 mg eines Materials mit gleichem Rf-Wert wie 1 und 0,520 g eines Öls, das beim Stehen erstarrte.
- Ein zweiter Durchgang unter Verwendung von 1,41 g NaIO&sub4;, 13 ml Wasser, 2,02 g Verbindung und 20 ml THF wurde in ähnlicher Weise ausgeführt und ergab 0,910 g Produkt.
- Die vereinigten Produkte, 1,43 g, wurde in 50 % MeOH/EtOAc gelöst und durch Silicagel unter Verwendung von 50 % MeOH/EtOAc als Elutionsmittel filtriert.
- Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden auf etwa 8 ml eingeengt, angeimpft und 1,02 g weißes kristallines Material abscheiden gelassen, F. 118-119,5ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub2;FS: gefunden:
- Eine Suspension von 3,0 g 2-Methyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 2,3 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 3,5 g wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt. Nach 4 Stunden war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden, wie durch TLC festgestellt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel chromatographiert. Dies führte zu 2,18 g Produkt in Form eines klaren Öls, das im Vakuum (0,1 mm Hg) über Nacht erstarrte. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S: gefunden:
- Zu einer Lösung von 3,0 g 2-Methyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon und 2,15 g 1-(4-Fluorphenyl)piperazin in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 3,5 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt.
- Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und chromatographiert (Silicagel, EtOAc als Elutionsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Das HCl-Salz wurde aus Et&sub2;O ausgefällt, gesammelt und getrocknet und führte zu 3,273 g Produkt in Form eines weißen Feststoffes, F. 178-182ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FN&sub3;OS·HCl: gefunden:
- Zu einer Lösung von 4,0 g 2-Methyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon und 3,69 g 1-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid in 100 ml trockenem CH&sub3;CN wurden 8,8 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen und chromatographiert (Silicagel, EtOAc als Elutionsmittel). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Das HCl-Salz des freien Amins wurde aus Et&sub2;O ausgefällt und überschüssige Chlorwasserstoffsäure sowie Et&sub2;O wurden im Vakuum entfernt, unter Zurücklassung von 5,176 g Produkt in Form eines weißen Feststoffes, F. 180-183ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;OS·HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 5,03 g 3-(4-Brombutyl)-5-methyl-4-thiazolidinon, 4,06 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 7,28 g K&sub2;CO&sub3;, 190 mg NaI und 100 ml CH&sub3;CN wurde 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 99ºC). Die dünnschichtchromatographische Analyse (10 % EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte das Fehlen von Ausgangsbromid und die Bildung eines Hauptproduktes, Rf=0,48. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und durch Silicagel geführt und ergab 6,06 g eines bernsteinfarbenen Öls. Die Chromatographie des Rohproduktes, gefolgt von einer Behandlung mit etherischer Chlorwasserstoffsäure, ergab 5,45 g eines Salzes. Versuche zum Umkristallisieren des rohen Salzes schlugen fehl, so daß es als freie Base unter Verwendung von 5 % NaHCO&sub3; freigesetzt wurde und nach einer EtOAc-Extraktion 3,82 g eines Öls ergab. Das Öl wurde chromatographiert (Silicagel, 10 % EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) und führte zu 2,2 g eines Öls, das beim Stehenlassen erstarrte. Der Feststoff wurde nochmals chromatographiert (Silicagel, 10 % EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) und in 200 ml Et&sub2;O gelöst, und das Oxalatsalz wurde durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in Et&sub2;O ausgefällt. Das Oxalat wurde im Vakuum getrocknet und aus EtOAc umkristallisiert und ergab feine weiße Nadeln, F. 129-131ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;S·C&sub2;H&sub2;O&sub4;: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,01 g 2,2-Dimethyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,17 g 1-(3-Methylphenyl)piperazin, 5,30 g K&sub2;CO&sub3;, 230 mg NaI und 180 ml CH&sub3;CN wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Ölbadtemperatur 100ºC). Die dünnschichtchromatographische Analyse (Silicagel, 7,5 % EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte ein Hauptprodukt mit Rf= 0,53 und eine Spur von Ausgangsbromid mit Rf=0,70. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit 150 ml EtOAc digeriert wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die HPLC des rohen Öls (Waters Prep 500 Silicagel, 8 % MeOH/EtOAc) ergab 5,42 g eines Öls mit Rf=0,53. Das Hydrochloridsalz dieses Amins wurde durch Zugabe von HCl/Et&sub2;O zu einer Lösung der Base in 600 ml Ether bis pH 2 ausgefällt und führte zu 5,30 g eines weißen Pulvers. Die Umkristallisation aus EtOH ergab 2,91 g weiße Kristalle, F. 204ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;OS:2HCl: gefunden:
- Zu einer Lösung von 3,26 g 2,2-Dimethyl-3-(4-chlorbutyl)-4-thiazolidinon und 2,8 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin in 100 ml wasserfreiem CH&sub3;CN wurden 4,5 g wasserfreies K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen und nochmals filtriert. Das EtOAc wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel chromatographiert und ergab 4,2 g Amin.
- Das HCl-Salz wurde aus Et&sub2;O ausgefällt und im Vakuum getrocknet und ergab ein Monohydrat, dünnschichtchromatographisch homogen, F. 189-192ºC. Die Ausbeute betrug 4,465 g. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;S·HCl·H&sub2;O: gefunden:
- Karl Fischer-Titration:
- berechnet: 4,17 %
- gefunden: 4,36 %
- Ein Gemisch aus 2,2-Dimethyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,85 g 1-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid, 6,84 g K&sub2;CO&sub3;, 200 mg NaI und 160 ml CH&sub3;CN wurde 48 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 95ºC). Die TLC-Analyse (Silicagel, 7,5 % EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab ein Hauptprodukt mit Rf=0,33 und die Abwesenheit des eingesetzten Thiazolidinons. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in EtOAc wieder aufgelöst wurde, was zur Ausfällung eines weißen Feststoffes führte. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes durch HPLC (Waters Prep 500 A, 5% EtOH/EtOAc) ergab 4,35 g eines Öls. Das Öl wurde in 600 ml Et&sub2;O gelöst und die Lösung wurde mit einer HCl/Et&sub2;O-Lösung auf pH 2 angesäuert (Hydrionpapier) und das ausgefällte Salz (3,7 g) wurde aus EtOH umkristallisiert und ergab 2,10 g eines kristallinen Feststoffes, F. 205-207ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub3;ClOS·2HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,06 g 2,2-Dimethyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 4,07 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 5,11 g K&sub2;CO&sub3;, 200 mg NaI und 160 ml CH&sub3;CN wurde 24 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Das Öl wurde mit EtOAc digeriert und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der durch HPLC (Silicagel, 5% EtOH/EtOAc) chromatographiert wurde und zu 4,85 g eines Produktes führte, das beim Abkühlen erstarrte. Der Feststoff wurde in 500 ml Et&sub2;0 gelöst und das HCl-Salz wurde durch Zugabe von HCl/Et&sub2;O ausgefällt. Es wurde im Vakuum getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert und ergab weiße Kristalle, F. 184ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;F&sub3;Cl&sub2;N&sub3;OS·2HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,17 g 2,2-Dimethyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,92 g 1-(3-Methylmercaptophenyl)piperazin, 5,42 g K&sub2;CO&sub3;, 240 mg NaI und 180 ml CH&sub3;CN wurde 24 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 100ºC). Die TLC-Analyse (Silicagel, 5% EtOH/EtOAc) zeigte die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf= 0,23. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das durch HPLC (Silicagel, 8% MeOH/EtOAc) chromatographiert und 5,60 g eines gelben Öls ergab. Das Öl wurde in 450 ml Et&sub2;O gelöst und das HCl-Salz dieses Amins wurde durch Zugabe einer HCl/Et&sub2;O-Lösung ausgefällt und führte zu 6,26 g eines weißen Feststoffes. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus 250 ml EtOH und 2 ml HCl/Et&sub2;O-Lösung ergab 3,79 g feine Kristalle, F. 202ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;OS&sub2;·2HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,25 g 5,5-Dimethyl-3-(4-bromutyl)-4-thiazolidinon, 4,38 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazinhydrochlorid, 8,8 g K&sub2;CO&sub3;, 300 mg NaI und 200 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff auf 110ºC (Badtemperatur) erhitzt. Nach 25 Stunden zeigte die TLC-Analyse (Silicagel, 10% Methanol/Ethylacetat) die Abwesenheit des Ausgangsbromids sowie ein Hauptprodukt mit Rf= 0,20. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in Ethylacetat wieder aufgelöst wurde, was zur Ausfällung eines Feststoffes führte. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zu 6,01 g eines öligen Rückstands eingeengt, der chromatographiert wurde (Waters Prep 500, eine Silicagelsäule, 10% Methanol/Ethylacetat) und 3,02 g eines Öls ergab. Das Digerieren des Öls mit 300 ml Diethylether führte zur Ablagerung eines flockigen weißen Feststoffes, der durch Filtrieren abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde mit einer HCl/Diethyletherlösung auf pH 1 angesäuert und das gebildete Salz (3,25 g) wurde als weißer Feststoff gewonnen. Nach einmaligem Umkristallieren aus EtOH/Ethylacetat wurde das Salz in die freie Base übergeführt und ergab 2,45 g eines Öls, das in Diethylether gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde wiederum mit einer HCl/Diethyletherlösung angesäuert und ergab 2, 60 g eines Salzes. Die Umkristallisation aus EtOH/Ether führte zu 2,29 g eines weißen Feststoffes, F. 213-218ºC (Zersetzung). ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2;S·2HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,00 g 5,5-Dimetyhl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 4,15 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 6,22 g K&sub2;CO&sub3;, 220 mg NaI und 120 ml CH&sub3;CN wurde 20 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt (Ölbadtemperatur 97ºC). Die TLC-Analyse (Silicagel, 10% MeOH/EtOAc) des Reaktionsgemisches zeigte ein Hauptprodukt mit Rf=0,49 und die Abwesenheit des Ausgangsbromids. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde mit 200 ml EtOAc digeriert und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das rohe ölige Produkt wurde chromatographiert (Waters Prep 500, 2 Silicagelsäulen, 5% MeOH/EtOAc) und führte zu 4,2 g eines klaren Öls. Das HCl-Salz dieses Amins wurde durch Zugabe einer Diethylether/HCl-Lösung bis pH 2 (Hydrionpapier) ausgefällt. Das gebildete Salz wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert und ergab 2,85 g Kristalle, F. 169-171ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;OS·HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,67 g 3-(4-Brombutyl)-5-phenyl-4-thiazolidinon, 3,76 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin, 5,15 g K&sub2;CO&sub3;, 300 mg NaI und 150 ml CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 95ºC). Nach 17 Stunden zeigte die TLC-Analyse (Silicagel, 5% MeOH/EtOAc) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit einem Rf=0,33 Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit EtOAc digeriert wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde wiederum im Vakuum zu 7,59 g eines Öls eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Water Prep 500, 2 Säulen, Silicagel, 5% MeOH/EtOAc) und ergab 6,42 g eines Öls und aus diesem wurden 4,47 g Oxalatsalz dieses Amins bereitet. Der Feststoff wurde aus EtOH/EtOAc umkristallisiert und ergab 3,65 g feine weiße Kristalle, F. 140-142ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;OS·C&sub2;H&sub2;O&sub4;: gefunden:
- Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 3-(4-Brombutyl)-2-methyl-4-thiazolidinon und 2,83 g 1-(2-Pyrimidinyl)piperazindihydrochlorid in 100 ml trockenem CH&sub3;CN wurden 6,6 g K&sub2;CO&sub3; und 200 mg NaI zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt.
- Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in EtOAc aufgenommen und chromatographiert (Silicagel, 10 : 90 CH&sub3;OH/EtOAc). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt.
- Das Maleatsalz wurde aus Et&sub2;O ausgefällt, gesammelt und getrocknet und führte zu 3,18 g Produkt als ein weißer Feststoff, F. 155-157ºC, dünnschichtchromatographisch homogen (Silicagel, 10 : 88 : 2 CH&sub3;OH/EtOAc/Et&sub3;N, Rf= 0,26). ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;OS·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: gefunden:
- Ein Gemisch aus 3,50 g 3-(Brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,87 g 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, 6,09 g K&sub2;CO&sub3;, 200 mg NaI und 130 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 95ºC). Nach 30 Stunden zeigte die TLC-Analyse (Silicagel, 10% MeOH/EtCAc) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes (Rf∼0,21) und eines Nebenproduktes (Rf∼0,30). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, das mit EtOAc digeriert wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde nach einem Konzentrieren im Vakuum chromatographiert (Water Prep 500, Silicagel, 15% MeOH/EtOAc) und ergab 2,75 g eines gelblichen Öls.
- Die chromatographierte freie Base (3, 88 g) wurde in Ethylacetat/Diethylether gelöst, das erhaltene Gemisch wurde filtriert, um ein flockiges unlösliches Material abzutrennen und das Filtrat wurde mit einer HCl/Diethyletherlösung bis auf pH 1 (Hydrionpapier) angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und bei 55ºC/3,0 mm Hg getrocknet und ergab 3,1 g eines beigefarbenen Feststoffes, F. 219-222ºC. Ein Umkristallisieren aus 165 ml EtOH ergab nach dem Trocknen (78ºC/0,30 mm Hg) 2,65 g bernsteinfarbene Kristalle, F. 220-225ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;OS&sub2;·HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 3,50 g 3-(4-Brombutyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, 3,70 g 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazinhydrochlorid, 6,34 g K&sub2;CO&sub3;, 330 mg NaI und 175 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff auf 95ºC erhitzt (Badtemperatur). Nach 21 Stunden zeigte die TLC-Analyse (Silicagel, 5 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf= 0,33. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit Ethylacetat digeriert wurde. Das Gemisch wurde wiederum filtriert und das Filtrat wurde nach einem Konzentrieren chromatographiert (Waters Prep 500, eine Silicagelsäule, 3 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) und ergab 3,48 g eines viskosen Öls. Das Öl wurde in 500 ml Diethylether gelöst, die Lösung wurde zur Abtrennung eines wolkigen Feststoffes filtriert und das Filtrat wurde mit einer HCl/Diethyletherlösung auf pH 1 (Hydrionpapier) angesäuert. Das gebildete Salz (3,23 g) wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert und ergab 2,29 g weiße Nadeln, F. 222-227ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS&sub2;·HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 3,42 g 3-(4-Brombutyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, 3,10 g 1-(2-Benzothiazolyl)piperazin, 6,19 g K&sub2;CO&sub3;, 250 mg NaI und Acetonitril wurde unter Stickstoff auf 65ºC (Badtemperatur) erhitzt. Nach 19 Stunden zeigte die TLC-Analyse (5 % Methanol/Methylenchlorid) die Abwesenheit von Ausgangsbromid und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf=0,29. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der in heißem Ethylacetat wieder aufgelöst wurde, was zur Ausfällung eines Feststoffes führte. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gebrochen weißen Feststoff eingeengt. Die HPLC-Chromatographie des Rohproduktes (Waters Prep 500, eine Silicagelsäule, 5 % Methanol/Methylenchlorid) ergab 4,05 g eines Feststoffes, F. 99,5-100,5ºC. Der Feststoff wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und führte zu 2,83 g feiner Nadeln, F. 101-102ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS&sub2;: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,00 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,94 g 1-(2-Chinolinyl)piperazin, 6,97 g K&sub2;CO&sub3;, 230 mg NaI und 150 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff auf 80ºC (Badtemperatur) erhitzt. Nach 19 Stunden zeigte die TLC- Analyse (Silicagel, 13 % MeOH/EtOAc) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf=0,19. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt und mit EtOAc digeriert. Das Gemisch wurde wieder filtriert, um unlösliche Materialien abzutrennen und das Filtrat wurde im Vakuum zu 6,32 g eines beigefarbenen Feststoffes eingeengt. Die HPLC-Chromatographie des Rohprodukts (Water Prep 500, eine Silicagelsäule, 8 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 5,67 g eines Feststoffes mit F. 105-107ºC. Er wurde aus Ethylacetat/Cyclohexan umkristallisiert und führte zu 3,62 g gebrochen weißer Kristalle, F. 106 bis 107,5ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub4;OS: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,20 g 5,5-Dimethyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,70 g 1-(2-Chinolinyl)piperazin, 6,55 g K&sub2;CO&sub3;, 200 mg NaI und 150 ml Acetonitril wurde 20 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 95ºC). Die TLC-Analyse (Silicagel, 10% MeOH/EtOAc) zeigte die Abwesenheit des Ausgangsbromids und die Bildung eines Hauptproduktes mit Rf= 0,31. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 44 h lang stehen gelassen. Dem Gemisch wurden 100 ml Ethylacetat zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem öligen Feststoff eingeengt, der in 200 ml Ethylacetat wieder aufgelöst wurde, was zur Ausfällung eines weißen Feststoffes führte. Das Gemisch wurde durch Schwerkraft filtriert und das Filtrat wurde zu einem gebrochen weißen Feststoff eingeengt (6,86 g). Die Chromatographie des Rohprodukts (Waters Prep 500, eine Silicagelsäule, 10 % MeOH/EtOAc) ergab 4,22 g eines weißen Feststoffes (Rf=0,26), F. 107-111ºC. Er wurde aus Ethylacetat/Hexan 1 : 2 umkristallisiert und führte zu 2,83 g weiße Kristalle, F. 110,5-111,5ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;OS: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,00 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,62 g 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, 7,25 g K&sub2;CO&sub3;, 400 mg NaI und 180 ml CH&sub3;CN wurde unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt. Nach 20 Stunden zeigte die TLC-Analyse (Silicagel, 5 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptprodukts mit Rf=0,40. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml EtOAc wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in 150 ml EtOAc gelöst wurde, was zur Ausfällung einer kleinen Menge Feststoff führte. Das Gemisch wurde nochmals filtriert und das Filtrat wurde zu einem gelblich-braunen Öl eingeengt. Das Öl wurde chromatographiert (Waters Prep 500, eine Silicagelsäure, 4 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) und ergab 5,10 g eines gelblichen Feststoffes.
- Der Feststoff (5,00 g) wurde in 100 ml EtOAc/500 ml Et&sub2;O gelöst und die gebildete wolkige Lösung wurde filtriert, um eine kleine Menge an braunem Feststoff abzutrennen. Das Filtrat wurde mit einer HCl/Et&sub2;O-Lösung bis auf pH 2 angesäuert. Das gebildete Salz wurde gewonnen und getrocknet und ergab 5,15 g eines gebrochen weißen Pulvers, F. 211-214ºC. Eine 4,00 g-Probe des Salzes wurde aus EtOH/Ethylacetat umkristallisiert und ergab 2,92 g weiße Nadeln, F. 213-216ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;OS&sub2;·HCl: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,00 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 4,05 g 1-(2-Benzothiazolyl)piperazin, 7,01 g K&sub2;CO&sub3;,250 mg NaI und 160 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff auf 93ºC (Badtemperatur) erhitzt. Nach 19 Stunden zeigte die TLC- Analyse (Silicagel, 5 % Methanol/Methylenchlorid) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf = 0,26. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt der in Ethylacetat wieder aufgelöst wurde, was zum Ausfallen eines weißen Feststoffes führte. Das Gemisch wurde nochmals filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu 6,43 g eines gebrochen weißen Feststoffes eingeengt. Die HPLC-Chromatographie des Rohprodukts (Waters Prep 500, eine Silicagelsäule, 5 % Methanol/Methylenchlorid) ergab 5,44 g eines gebrochen weißen Feststoffes. Eine Probe des Feststoffes (3,08 g) wurde aus 15 ml Methylenchlorid/85 ml Hexane umkristallisiert und ergab 2,28 g kristallinen Feststoff, F. 111-112ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;OS&sub2;: gefunden:
- Ein Gemisch aus 4,00 g 3-(4-Brombutyl)-4-thiazolidinon, 3,53 g 1-(3-Isochinolinyl)piperazin, 6,22 g K&sub2;CO&sub3;, 300 mg NaI und 190 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff auf 75ºC (Badtemperatur) erwärmt. Nach 16 Stunden zeigte die TLC-Analyse (Silicagel, 40 % EtOAc/Hexan) die Abwesenheit des Ausgangsbromids und das Vorliegen eines Hauptproduktes mit Rf=0,22 (Silicagel, 5 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;). Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert, der anorganische Feststoff wurde mit heißem Ethylacetat gewaschen und das Waschwasser wurde mit dem obigen Filtrat vereinigt und im Vakuum zu einem grünen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde mit 300 ml heißem Ethylacetat digeriert und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der chromatographiert wurde (Waters Prep 500, eine Silicagelsäule, 5 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) und der 5,10 g eines grünen Feststoffes ergab. Der Feststoff wurde aus Methylenchlorid/Hexanen umkristallisiert und führte zu 2,99 g hellgelben Kristallen, F. 145-146,5ºC. ANALYSE: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;OS: gefunden:
Claims (13)
1. Verbindung mit der Formel I
worin n den Wert 0 oder 1 hat; A für
steht, worin X, Y, Z, U, V, W, Q, S und T jeweils Wasserstoff, Halogen,
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, Cyano oder
Trifluormethyl bedeuten; m den Wert 1 oder 2 hat; R&sub1; und R&sub2; unabhängig
voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder in alternativer
Weise R&sub1;+R&sub2;, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring bilden; R&sub3; und R&sub4;
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten; oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n den Wert 0 hat.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; unabhängig
voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen und A den Rest
bedeutet, worin X, S und T wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander
Wasserstoff, Methyl oder Phenyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder
Methyl darstellen und A den Rest
bedeutet, worin X für Methyl, Methoxy, Cl, F oder CF&sub3; steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Methyl-3-[4-[1-(4-fluorphenyl)-
4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz hievon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[4-[1-(3-Methylphenyl)-4-
-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz hievon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[4-[1-(2,3-Dimethylphenyl)-4-
-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz hievon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-
-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz hievon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[4-[1-(1,2-Benzisothiazol-3-
-yl)-4-piperazinyl]butyl]-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.
10.
2,2-Dimethyl-3-[4-[1-(3-methylmercaptopbenyl)-4-piperazinyl]butyl]-4-thiazolidinon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
hiervon.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil eine
Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 oder 10 definiert, und einen
geeigneten Träger hiefür umfaßt.
12. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, zur.
Herstellung eines Medikaments mit antipsychotischer, analgetischer
und/oder antikonvulsiver Aktivität.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1
definiert, welches umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
worin n, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie definiert sind, mit einer Verbindung der
Formel IV
worin A wie definiert ist, oder
b) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin n
den Wert 0 hat, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin n
den Wert 1 aufweist.
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US5216002A (en) * | 1989-12-21 | 1993-06-01 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammatory bowel disease |
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US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
US5240927A (en) * | 1992-05-19 | 1993-08-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents |
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US5272148A (en) * | 1992-09-09 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Heteroarenylpiperazines |
KR0179063B1 (ko) * | 1993-02-04 | 1999-03-20 | 사사이 아키라 | 항정신병 작용을 갖는 화합물 |
US5391570A (en) * | 1993-10-14 | 1995-02-21 | Bristol-Myers Squibb | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents |
CA2157348A1 (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds |
KR960022486A (ko) * | 1994-12-29 | 1996-07-18 | 김준웅 | 신규 티아졸리딘-4-온 유도체 |
EP0732332B1 (de) * | 1995-03-17 | 2001-12-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung |
KR970032857A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 약제 조성물 |
US5880121A (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-09 | Hoechst Marion Roussel Inc. | 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof |
ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
US6506751B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors |
US7049146B2 (en) * | 2000-11-14 | 2006-05-23 | Facet Analytical Services And Technology, Llc | Calibration standards, methods, and kits for water determination |
US7122376B2 (en) * | 2001-11-01 | 2006-10-17 | Facet Analytical Services And Technology, Llc | Calibration standards, methods, and kits for water determination |
MXPA04000411A (es) * | 2001-07-16 | 2004-03-18 | Euro Celtique Sa | Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas. |
WO2004027361A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-01 | University Of Virginia Patent Foundation | Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof |
PL2159226T3 (pl) * | 2007-03-29 | 2017-02-28 | Joint-Stock Company "Obninsk Chemical Pharmaceutical Company" | Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania |
MX2011003533A (es) * | 2008-10-02 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio. |
US8815869B2 (en) * | 2010-03-18 | 2014-08-26 | Abbvie Inc. | Lactam acetamides as calcium channel blockers |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2520179A (en) * | 1949-02-02 | 1950-08-29 | Sterling Drug Inc | 4-thiazolidones and a method for preparation thereof |
JPS51125389A (en) * | 1975-04-09 | 1976-11-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | A process for preparing heterocyclic compovnds |
US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
GB8512163D0 (en) * | 1985-05-14 | 1985-06-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Oxothiazolidine compound |
DE3875073T2 (de) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
US5041445A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
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