JP2617546B2 - ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 - Google Patents
３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ の化合物に関し、本化合物は抗精神病、鎮痛、抗痙攣及
び不安緩解剤として有用である。
び不安緩解剤として有用である。
ただし、上記式中、ｎは０または１であり;Aは （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｑ、Ｓ及びＴは各々
水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
低級アルコキシ、アミノ、シアノまたはトリフルオロメ
チルを示す）であり;mは１または２であり;R1及びR2は
独立して水素、低級アルキルもしくはアリールを示す
か、またはR1＋R2はそれらが結合している炭素原子と一
緒になつて、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタン、ピラン、チオピラン、ピロリジンもしくはピ
ペリジン環を形成し;R3及びR4は独立して水素もしくは
低級アルキルを示すか、またはR3＋R4はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になつてシクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオピラン、ピロ
リジンもしくはピペリジン環を形成し、用語「アリー
ル」は未置換のフエニル基または各々独立して低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルキルチオ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチ
ルである1,2もしくは３の置換基により置換されたフエ
ニル基を示す。
水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
低級アルコキシ、アミノ、シアノまたはトリフルオロメ
チルを示す）であり;mは１または２であり;R1及びR2は
独立して水素、低級アルキルもしくはアリールを示す
か、またはR1＋R2はそれらが結合している炭素原子と一
緒になつて、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタン、ピラン、チオピラン、ピロリジンもしくはピ
ペリジン環を形成し;R3及びR4は独立して水素もしくは
低級アルキルを示すか、またはR3＋R4はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になつてシクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオピラン、ピロ
リジンもしくはピペリジン環を形成し、用語「アリー
ル」は未置換のフエニル基または各々独立して低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルキルチオ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチ
ルである1,2もしくは３の置換基により置換されたフエ
ニル基を示す。
本明細書全体を通して、与えられた化学式及び化学名
は、それらの全ての立体、光学及び幾何異性体をそれら
が存在する場合には包含し、さらにその薬学的に許容さ
れ得る酸付加塩及び例えば水化物のようなその溶媒化合
物をも包含する。
は、それらの全ての立体、光学及び幾何異性体をそれら
が存在する場合には包含し、さらにその薬学的に許容さ
れ得る酸付加塩及び例えば水化物のようなその溶媒化合
物をも包含する。
下記の用語の一般的な原則は本明細書の全体を通して
適用される。
適用される。
特に断りのない限り、用語「低級アルキル」は、炭素
数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示す、低
級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び分岐鎖状のペン
チル及びヘキシル基がある。
数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示す、低
級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び分岐鎖状のペン
チル及びヘキシル基がある。
特に断りのない限り、用語「低級アルコキシ」は、炭
素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を示
す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並
びに直鎖及び分岐鎖状のペントキシ及びヘキソキシがあ
る。
素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を示
す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並
びに直鎖及び分岐鎖状のペントキシ及びヘキソキシがあ
る。
特に断りのない限り、用語「ハロゲン」は、フツ素、
塩素、臭素またはヨウ素を示す。
塩素、臭素またはヨウ素を示す。
特に断りのない限り、用語「アリール」は、各々独立
して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノまたはCF3で
ある０、１、２または３の置換基を有するフエニル基を
意味する。
して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノまたはCF3で
ある０、１、２または３の置換基を有するフエニル基を
意味する。
本発明の化合物は、下記の工程のうち１またはそれ以
上により製造される。合成工程の説明を通して、ｎ、
ｍ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｑ、Ｓ及びＴ並びに
R1〜R4の定義は、特に断りのない限り、上記定義の通り
とする。
上により製造される。合成工程の説明を通して、ｎ、
ｍ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｑ、Ｓ及びＴ並びに
R1〜R4の定義は、特に断りのない限り、上記定義の通り
とする。
工程 Ａ 次の式IIの化合物を1,4−ジブロモブタンと反応させ
て、式IIIの化合物を得る。
て、式IIIの化合物を得る。
上記反応は、典型的には、適当な溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミドまたはTHF及び塩基、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在
下で、約23〜70℃の温度で行なわれる。
ルホルムアミドまたはTHF及び塩基、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在
下で、約23〜70℃の温度で行なわれる。
工程 Ｂ 化合物IIIを式IVの化合物と反応させて、式Ｖの化合
物を得る。
物を得る。
上記反応は、典型的には、適当な溶媒、例えば無水ア
セトニトリル、酸スカベンジヤー、例えば炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム及び少量のヨウ化カリウムまたは
ヨウ化ナトリウムの存在下で、約20〜100℃の温度で行
なわれる。
セトニトリル、酸スカベンジヤー、例えば炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム及び少量のヨウ化カリウムまたは
ヨウ化ナトリウムの存在下で、約20〜100℃の温度で行
なわれる。
工程 Ｃ 化合物Ｖを適当な酸化剤、例えばNaIO4で酸化して、
式VIの化合物を得る。
式VIの化合物を得る。
上記反応は、典型的には、適当な溶媒、例えばテトラ
ヒドロフランの存在下で、約−10〜23℃の温度で行なわ
れる。
ヒドロフランの存在下で、約−10〜23℃の温度で行なわ
れる。
工程 Ｄ 化合物IIIを工程Ｃと実質的に同じ方法で酸化して、
式VIIの化合物を得る。
式VIIの化合物を得る。
工程 Ｅ 化合物VIIを工程Ｂと実質的に同じ方法で、化合物IV
と反応させて、式VIの化合物を得る。
と反応させて、式VIの化合物を得る。
（VII）＋（IV）→（VI） 工程 Ｆ 上記スキームに代わる方法として、式IXの化合物と式
Ｘの芳香族化合物との反応により、式VIII（式中、Ｐは
独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アルキルチオまたはアミノである）の化合物
を得ることができる。
Ｘの芳香族化合物との反応により、式VIII（式中、Ｐは
独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アルキルチオまたはアミノである）の化合物
を得ることができる。
上記反応は、典型的には、H2SO4またはｐ−トルエン
スルホン酸の存在下で、約−10〜約23℃の温度で行なわ
れる。
スルホン酸の存在下で、約−10〜約23℃の温度で行なわ
れる。
工程 Ｇ 上記スキームに代わる方法として、式XI（式中二価の
基−Ｒ−と結合したスピロ炭素が一緒にシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオピ
ラン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する）の化
合物が、下記の方法で得ることができる。
基−Ｒ−と結合したスピロ炭素が一緒にシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオピ
ラン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する）の化
合物が、下記の方法で得ることができる。
最初に、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、例
えば約20〜30℃の適当な温度において、４−チアゾリジ
ノンをｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させ
て、式XII及びXIIIの化合物の混合物を得る。典型的に
は、化合物XII及び化合物XIIIのモル比は、約70:30であ
る。
えば約20〜30℃の適当な温度において、４−チアゾリジ
ノンをｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させ
て、式XII及びXIIIの化合物の混合物を得る。典型的に
は、化合物XII及び化合物XIIIのモル比は、約70:30であ
る。
上記混合物とリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド及び式XIV（式中Ｒは上記定義の通りであり、HalはBr
またはＩを示す）の化合物とを、適当な溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン中で、低温度、例えば−75℃〜−50℃
で反応させて、化合物XIを得る。
ド及び式XIV（式中Ｒは上記定義の通りであり、HalはBr
またはＩを示す）の化合物とを、適当な溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン中で、低温度、例えば−75℃〜−50℃
で反応させて、化合物XIを得る。
同様に、式R5−Hal（式中、R5は低級アルキルであ
る）の一臭化物または−ヨウ化物を、Hal−Ｒ−Halの代
わりに用いれば、式XVの化合物を得ることができる。
る）の一臭化物または−ヨウ化物を、Hal−Ｒ−Halの代
わりに用いれば、式XVの化合物を得ることができる。
工程 Ｈ 工程Ｇの代わりに、化合物III a（式中R1＝R2＝Ｈ）
とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合物
XIVとを、工程Ｇと実質的に同様の方法で反応させて、
式XVIの化合物を得ることができる。
とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合物
XIVとを、工程Ｇと実質的に同様の方法で反応させて、
式XVIの化合物を得ることができる。
同様に、Hal−Ｒ−Halの代わりにR5−Halを用いて、
式XVIIの化合物を得ることができる。
式XVIIの化合物を得ることができる。
式Ｉの本発明の化合物は、抗精神病薬として有用であ
る。
る。
抗精神病活性をP.Protaisらによる「Psycho−pharmac
ol.」50,1（1976）及びB.Costallによる「Eur.J.Pharma
col.」50,39,（1978）に記載された方法と同様の方法に
より登はんマウス試験において測定した。
ol.」50,1（1976）及びB.Costallによる「Eur.J.Pharma
col.」50,39,（1978）に記載された方法と同様の方法に
より登はんマウス試験において測定した。
被験CK−１雄マウス（23〜27g）を標準実験室条件下
でグループごとに収容した。マウスは金網の棒状のかご
（４″×４″×10″）に各々入れ、次いで１時間放置し
て新しい環境に適合させ調査させた。その後アポモルヒ
ネを1.5mg/Kg皮下注射したが、この投与量で30分間全被
験動物は登はんする。抗精神病活性を調べる化合物をア
ポモルヒネによる攻撃の30分前に、10mg/Kgのスクリー
ニング投与量で腹膜内注射した。
でグループごとに収容した。マウスは金網の棒状のかご
（４″×４″×10″）に各々入れ、次いで１時間放置し
て新しい環境に適合させ調査させた。その後アポモルヒ
ネを1.5mg/Kg皮下注射したが、この投与量で30分間全被
験動物は登はんする。抗精神病活性を調べる化合物をア
ポモルヒネによる攻撃の30分前に、10mg/Kgのスクリー
ニング投与量で腹膜内注射した。
登はんの評価のために、アポモルヒネ投与後10、20及
び30分において、下記の尺度に従つて３回記録を行なつ
た。マウスの登はん行動 点 数 ４足ともに床上（登はんなし） ０ ２足が壁上（棒立ち） １ ４足ともに壁上（完全に登はん） ２ アポモルヒネ投与剤に常に登はんするマウスは、廃棄
した。
び30分において、下記の尺度に従つて３回記録を行なつ
た。マウスの登はん行動 点 数 ４足ともに床上（登はんなし） ０ ２足が壁上（棒立ち） １ ４足ともに壁上（完全に登はん） ２ アポモルヒネ投与剤に常に登はんするマウスは、廃棄
した。
完全に発現されたアポモルヒネによる登はんでは、動
物は、長時間かごの壁に下がつてむしろ静止していた。
反対に、単なる運動刺激による登はんは、数分間しか接
続しなかつた。
物は、長時間かごの壁に下がつてむしろ静止していた。
反対に、単なる運動刺激による登はんは、数分間しか接
続しなかつた。
登はんの点数を各々合計して（最大点数:3回の記録で
マウス当り６点）、対照群（賦形剤を腹膜内−アポモル
ヒネを皮下投与）の合計点数を100％とした。本発明の
化合物のうちいくつかのものの一時回帰解析により算出
した95％の信頼限界のED50を表１に示した。
マウス当り６点）、対照群（賦形剤を腹膜内−アポモル
ヒネを皮下投与）の合計点数を100％とした。本発明の
化合物のうちいくつかのものの一時回帰解析により算出
した95％の信頼限界のED50を表１に示した。
抗精神病反応は、そのような治療が必要な患者に、１
日当り0.01〜50mg/Kg体重の有効経口、非経口または静
脈内投与量で、本発明の化合物を投与することにより達
成される。特に好ましい有効量は、１日当り約25mg/Kg
体重である。しかし特定の患者に対する特定の投与量管
理は、個々の必要性並びに上記化合物の投与を行ないま
たは管理する者の専門的判断によつて調節すべきである
と理解されたい。さらに本明細書中に記載された投与量
は、ほんの一例であつて、いかなる程度にも本発明の範
囲または実施を限定するものではないことを理解された
い。
日当り0.01〜50mg/Kg体重の有効経口、非経口または静
脈内投与量で、本発明の化合物を投与することにより達
成される。特に好ましい有効量は、１日当り約25mg/Kg
体重である。しかし特定の患者に対する特定の投与量管
理は、個々の必要性並びに上記化合物の投与を行ないま
たは管理する者の専門的判断によつて調節すべきである
と理解されたい。さらに本明細書中に記載された投与量
は、ほんの一例であつて、いかなる程度にも本発明の範
囲または実施を限定するものではないことを理解された
い。
式Ｉの本発明の化合物はまた、哺乳類の痛みを緩和す
る薬効を持つているので、鎮痛薬としても有用である。
本化合物のその活性は、鎮痛薬の標準試験〔「Proc.So
c.Exptl.Biol.Med.」95,729（1957）〕であるマウスの
２−フエニル−1,4−ベンゾキノリンで誘発される苦悶
試験において示されている。表２は、本発明のいくつか
の化合物の鎮痛活性の試験結果を示すものである。
る薬効を持つているので、鎮痛薬としても有用である。
本化合物のその活性は、鎮痛薬の標準試験〔「Proc.So
c.Exptl.Biol.Med.」95,729（1957）〕であるマウスの
２−フエニル−1,4−ベンゾキノリンで誘発される苦悶
試験において示されている。表２は、本発明のいくつか
の化合物の鎮痛活性の試験結果を示すものである。
本発明の化合物はまた抗痙攣薬としても有用である。
本化合物のこの活性は、最大量を越えた電気シヨツク試
験において示された。雄のマウス（18〜30g）の群を用
いた。薬剤は、蒸留水を用いて製造され、不溶性の場合
には、界面活性剤を加えた。対照動物には賦形剤を与え
た。薬剤は、普通に腹膜内投与した。投与量は10ml/Kg
とした。
本化合物のこの活性は、最大量を越えた電気シヨツク試
験において示された。雄のマウス（18〜30g）の群を用
いた。薬剤は、蒸留水を用いて製造され、不溶性の場合
には、界面活性剤を加えた。対照動物には賦形剤を与え
た。薬剤は、普通に腹膜内投与した。投与量は10ml/Kg
とした。
動物の目を、300ミリ秒間206ボルトrmsを与えるA.Cシ
ヨツク装置のアウトプツト端子の反対側に置いた。電極
ペーストを端子と今にも接触するばかりとなるよう動物
の目にコーテイングした。
ヨツク装置のアウトプツト端子の反対側に置いた。電極
ペーストを端子と今にも接触するばかりとなるよう動物
の目にコーテイングした。
化合物は、マウスが伸筋緊張を示さない場合には、保
護を与えると考えられる。保護は、賦形剤による対照と
比較した標準化された阻害（％）で示す。
護を与えると考えられる。保護は、賦形剤による対照と
比較した標準化された阻害（％）で示す。
時間応答試験を群与り６匹の動物を用いて行なつた。
薬剤投与後30、60及び120分において、動物を試験し
た。前の試験で応答を示した場合には、時間間隔を追加
して試験する。
薬剤投与後30、60及び120分において、動物を試験し
た。前の試験で応答を示した場合には、時間間隔を追加
して試験する。
最大活性時間が測定された場合には、その時間間隔に
おいて群当り10匹の動物を用いて、投与反応試験を開始
する。ED50及び95％信頼間隔は、コンピユータで処理し
たプロビツト解析により算出した。
おいて群当り10匹の動物を用いて、投与反応試験を開始
する。ED50及び95％信頼間隔は、コンピユータで処理し
たプロビツト解析により算出した。
本発明の化合物のうちいくつかのものの抗痙攣活性の
結果を表３に示す。
結果を表３に示す。
本発明の化合物はまた不安緩解薬としても有用であ
る。本化合物のこの活性は、ラツトの一定比（FR）葛藤
パラダイムにおいて示されている。
る。本化合物のこの活性は、ラツトの一定比（FR）葛藤
パラダイムにおいて示されている。
この試験パラダイムは、化合物の可能な「抗不安」効
果を示すために用いられる。一定比（FR）葛藤パラダイ
ムは、薬物による不安の減少を直接試験するものであ
る。その方法を以下説明する。
果を示すために用いられる。一定比（FR）葛藤パラダイ
ムは、薬物による不安の減少を直接試験するものであ
る。その方法を以下説明する。
方 法 FR葛藤パラダイムは、Davidson及びCookの「Effects
of combined treatment with trifluoroperazine HCl a
nd amobarbital on punished behavior in rats」Psych
opharmacologia,Volume 15,159〜168（1969）に記載さ
れている。雄のラツトを被験動物として用いる。それら
を各々収容し、トレーニングの開始前に300〜400gにな
るまで、任意に食糧と水を与える。続いて、元の体重の
約80％に体重が減少するまで、食糧を奪い、次いで制限
された食餌によりその体重に維持する。
of combined treatment with trifluoroperazine HCl a
nd amobarbital on punished behavior in rats」Psych
opharmacologia,Volume 15,159〜168（1969）に記載さ
れている。雄のラツトを被験動物として用いる。それら
を各々収容し、トレーニングの開始前に300〜400gにな
るまで、任意に食糧と水を与える。続いて、元の体重の
約80％に体重が減少するまで、食糧を奪い、次いで制限
された食餌によりその体重に維持する。
プログラミング及び試験装置は、音を弱めた環境の囲
いの中のCoulbourn Instrumentシヨツカー及びBRS/LVE
ケージからなる。データは、食糧及びシヨツク提示をも
制御るコンピユータにより記録される。ケージには、家
屋用照明、単一レバー、合図灯（que light）液体デイ
ツパー、スピーカ及びシヨツカーに接続されたグリツド
床が具備されている。液体デイツパーから送給される加
糖コンデンスミルクは、全ての被験動物に対して肯定的
な補給物として供される。
いの中のCoulbourn Instrumentシヨツカー及びBRS/LVE
ケージからなる。データは、食糧及びシヨツク提示をも
制御るコンピユータにより記録される。ケージには、家
屋用照明、単一レバー、合図灯（que light）液体デイ
ツパー、スピーカ及びシヨツカーに接続されたグリツド
床が具備されている。液体デイツパーから送給される加
糖コンデンスミルクは、全ての被験動物に対して肯定的
な補給物として供される。
被験動物は、２つの別個の応答−報酬セクシヨンにお
けるミルクの報酬のためにレバーを押すように訓練され
る。不安または「葛藤」部分（音及び合図灯の両方の開
始により信号が出される）において、ミルクのデイツパ
ーは、各々５番目のレバー押しに応答して供給される
（補給のFR−５スケジユール）。しかし、この間隔にお
ける各５番目のレバー押しは、40−msecパルスの有害な
グリツド床を介する足へのシヨツクをも伴なう。これ
は、１）ミルク報酬への容易な接近と２）同時に与えら
れる足への有痛電気シヨツクの間の「葛藤」を創造す
る。この葛藤期間は、３分間の接続時間とする。
けるミルクの報酬のためにレバーを押すように訓練され
る。不安または「葛藤」部分（音及び合図灯の両方の開
始により信号が出される）において、ミルクのデイツパ
ーは、各々５番目のレバー押しに応答して供給される
（補給のFR−５スケジユール）。しかし、この間隔にお
ける各５番目のレバー押しは、40−msecパルスの有害な
グリツド床を介する足へのシヨツクをも伴なう。これ
は、１）ミルク報酬への容易な接近と２）同時に与えら
れる足への有痛電気シヨツクの間の「葛藤」を創造す
る。この葛藤期間は、３分間の接続時間とする。
このパラダイムの他の部分の間では、レバー押しは、
１回/30秒（VI−30秒）の平均報酬で８〜60秒の変更可
能な時間間隔でのみ、ミルクのデツパーを与えるものと
する。この試験の４分持続するVI期の間にはシヨツクは
与えない。
１回/30秒（VI−30秒）の平均報酬で８〜60秒の変更可
能な時間間隔でのみ、ミルクのデツパーを与えるものと
する。この試験の４分持続するVI期の間にはシヨツクは
与えない。
この試験方法は、補給品が限定された基準で与えられ
る６の（シヨツクなし）VI部分からなる。各VI期の次に
は補給品が一定に与えられるが常に有害な足のシヨツク
を伴う３分間のFR−葛藤期が続く。
る６の（シヨツクなし）VI部分からなる。各VI期の次に
は補給品が一定に与えられるが常に有害な足のシヨツク
を伴う３分間のFR−葛藤期が続く。
シヨツクレベルは、各被験動物においてFR応答が減じ
られて、全試験中に合計で10より多く40より少ないレバ
ー押しになるように滴定した。ラツトは１週間のうち２
〜３日試験した。薬剤は、対照日の次の日に基準レベル
で投与した。処理後に、動作を前日の対照試験と比較し
た。VI応答を用いて、いずれもの一般虚弱化薬物効果を
評価し、一方FR応答を用いて、FR葛藤期中の増大した応
答により示されるいずれもの抗不安効果を評価した。
られて、全試験中に合計で10より多く40より少ないレバ
ー押しになるように滴定した。ラツトは１週間のうち２
〜３日試験した。薬剤は、対照日の次の日に基準レベル
で投与した。処理後に、動作を前日の対照試験と比較し
た。VI応答を用いて、いずれもの一般虚弱化薬物効果を
評価し、一方FR応答を用いて、FR葛藤期中の増大した応
答により示されるいずれもの抗不安効果を評価した。
すべての試験化合物を1.0cc/Kgで腹膜内注射または経
口挿入により投与し、予処理間隔を通常腹膜内投与後1.
5時間で経口投与後60分間とする。
口挿入により投与し、予処理間隔を通常腹膜内投与後1.
5時間で経口投与後60分間とする。
抗不安薬は、FR葛藤応答を増大させる。VI応答は増大
されうることに注目すべきである。
されうることに注目すべきである。
動物は異なる対照VI及びFR応答比を有し、異なる投与
量において抗不安化合物に反応する。この応答の個体性
により群平均の使用が避けられ、ED50の計算を意味のな
いものとする。標準スクリーニング方法において、標準
化合物によつて予め正の不安緩解効果が示された少くと
も３匹のラツトに実験化合物を投与し、試験する。FR応
答に増加が認められず、VI応答が一般的虚弱化を示すよ
うに抑制されない場合には、動物を次の週により大い投
与量で再び試験する。正の薬物効果を示すためには少く
とも１の対象がFR応答に著しい増加を示さねばならな
い。薬物の効果は、FR葛藤化（薬物／対照）として示
す。
量において抗不安化合物に反応する。この応答の個体性
により群平均の使用が避けられ、ED50の計算を意味のな
いものとする。標準スクリーニング方法において、標準
化合物によつて予め正の不安緩解効果が示された少くと
も３匹のラツトに実験化合物を投与し、試験する。FR応
答に増加が認められず、VI応答が一般的虚弱化を示すよ
うに抑制されない場合には、動物を次の週により大い投
与量で再び試験する。正の薬物効果を示すためには少く
とも１の対象がFR応答に著しい増加を示さねばならな
い。薬物の効果は、FR葛藤化（薬物／対照）として示
す。
本発明のいくつかの化合物についての試験結果を表４
に示す。
に示す。
有効量の本発明の化合物は、例えばカプセルまたは錠
剤として経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態として
非経口的に、及びある場合には滅菌溶液の形態として静
脈内にいずれの方法によつても患者に投与することがで
きる。
剤として経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態として
非経口的に、及びある場合には滅菌溶液の形態として静
脈内にいずれの方法によつても患者に投与することがで
きる。
遊離塩基の最終生成物は、それ自体でも有効である
が、安定性、結晶化の便宜、安定性増大等の目的で、そ
れらの薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で処方また
は投与することができる。
が、安定性、結晶化の便宜、安定性増大等の目的で、そ
れらの薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で処方また
は投与することができる。
本発明の薬学的に許容される酸付加塩の製造に有用な
酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸及び過塩素酸並びに有機酸、例えば酒石酸、くえ
ん酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸及び蓚
酸である。
酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸及び過塩素酸並びに有機酸、例えば酒石酸、くえ
ん酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸及び蓚
酸である。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは
食用可能な担体とともに経口投与されるか、ゼラチンカ
プセル内に被包されるか、または圧縮して錠剤とされ
る。経口治療投与のためには、本発明の活性化合物は、
賦形剤中に混入され、錠剤、舌下錠、カプセル、エレキ
シル、懸濁液、シロツプ、ウエハース、チユーインガム
等の形態として用いられることができる。これらの処方
物は、少くとも0.5％の活性化合物を含有するが、特定
の形態によつて変化させることができ、単位当り５〜約
70重量％とすることが好都合である。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量とする。本発明による好ましい組成物及び処方物は、
経口の単位投与形態物が、活性化合物を1.0〜300mg含む
ように製造される。
食用可能な担体とともに経口投与されるか、ゼラチンカ
プセル内に被包されるか、または圧縮して錠剤とされ
る。経口治療投与のためには、本発明の活性化合物は、
賦形剤中に混入され、錠剤、舌下錠、カプセル、エレキ
シル、懸濁液、シロツプ、ウエハース、チユーインガム
等の形態として用いられることができる。これらの処方
物は、少くとも0.5％の活性化合物を含有するが、特定
の形態によつて変化させることができ、単位当り５〜約
70重量％とすることが好都合である。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量とする。本発明による好ましい組成物及び処方物は、
経口の単位投与形態物が、活性化合物を1.0〜300mg含む
ように製造される。
錠剤、丸薬、舌下錠等は下記の成分をも含むことがで
きる。即ち、結合剤、例えば微晶性セルロース、トラガ
カントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンま
たはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲ
ル、トウモロコシデンプン等；潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムまたはステロテツクス；滑尺剤、例え
ばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味料例えばスクロー
スまたはサツカリンを加えることもでき、またはフレー
バ剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくは
オレンジフレーバを添加してもよい。単位投与形態物が
カプセルの場合には、上記種類の物質に加えて、脂肪油
のような液体担体を含むこともできる。他の単位投与形
態物は、単位投与形態物の物理的性質を変更する他の種
々の物質、例えばコーテイング剤を含むこともできる。
従つて錠剤または丸剤は、糖、セラミツクスまたは他の
腸溶性コーテイング剤によりコーテイングされることが
できる。シロツプは、活性化合物の他に、甘味料として
のスクロース、特定の保存料、染料、着色料及びフレー
バ剤を含むことができる。これらの種々の組成物の製造
に用いられる物質は、薬学的に純粋で、使用量において
無毒性でなければならない。
きる。即ち、結合剤、例えば微晶性セルロース、トラガ
カントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンま
たはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲ
ル、トウモロコシデンプン等；潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムまたはステロテツクス；滑尺剤、例え
ばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味料例えばスクロー
スまたはサツカリンを加えることもでき、またはフレー
バ剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくは
オレンジフレーバを添加してもよい。単位投与形態物が
カプセルの場合には、上記種類の物質に加えて、脂肪油
のような液体担体を含むこともできる。他の単位投与形
態物は、単位投与形態物の物理的性質を変更する他の種
々の物質、例えばコーテイング剤を含むこともできる。
従つて錠剤または丸剤は、糖、セラミツクスまたは他の
腸溶性コーテイング剤によりコーテイングされることが
できる。シロツプは、活性化合物の他に、甘味料として
のスクロース、特定の保存料、染料、着色料及びフレー
バ剤を含むことができる。これらの種々の組成物の製造
に用いられる物質は、薬学的に純粋で、使用量において
無毒性でなければならない。
非経口治療投用のためには、本発明の活性化合物は、
溶液または懸濁液中に混入される。これらの処方物は、
少くとも0.1％の活性化合物を含むが、0.5〜30重量％の
間で変化することができる。これら組成物中の活性化合
物の量は、適当な投与量が得られるような量とする。本
発明の好ましい組成物及び処方物は、非経口投与単位が
活性化合物を0.5〜100mg含むように製造される。
溶液または懸濁液中に混入される。これらの処方物は、
少くとも0.1％の活性化合物を含むが、0.5〜30重量％の
間で変化することができる。これら組成物中の活性化合
物の量は、適当な投与量が得られるような量とする。本
発明の好ましい組成物及び処方物は、非経口投与単位が
活性化合物を0.5〜100mg含むように製造される。
溶液または懸濁液はまた、下記の成分を含むことがで
きる。即ち、滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、
固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ
レングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレー
ト剤、例えばEDTA;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩
またはリン酸塩；及び浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリ
ウムまたはデキストロースである。非経口多重投与用バ
イアルは、ガラスまたはプラスチツク製である。
きる。即ち、滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、
固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ
レングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレー
ト剤、例えばEDTA;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩
またはリン酸塩；及び浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリ
ウムまたはデキストロースである。非経口多重投与用バ
イアルは、ガラスまたはプラスチツク製である。
本発明の化合物の例としては、以下のものがある。
３−〔４−〔１−（２−メチルフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアリジノン； ３−〔４−〔１−（３−メチルフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（2,3−ジメチルフエニル）−４−
ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（２−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（４−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソ−チアゾリジ
ン； ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソ−チアゾリジ
ン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−５−メチル−４−チアゾリジノ
ン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−メチルフエ
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−メトキシフ
エニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−クロロフエ
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４
−チアゾリジノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−メチルメル
カプトフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−
チアゾリジノン； 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−メトキシフ
エニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４
−チアゾリジノン； ５−フエニル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−
チアゾリジノン； ２−メチル−３−〔４−〔１−（２−ピリミジニル）
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチ
ル−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン； ３−〔４−〔１−（２−キノリニル）−４−ピペラニ
ル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−キノリニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−フエニル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−（４−メトキシフエニル）−
４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕
ノナン−４−オン； ３−〔４−〔１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−
４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン−４−オン； ３−〔４−〔１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−４オン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−５−フエニル
−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−５−（４−メ
トキシフエニル）−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３
−アザスピロ〔4.5〕デカン−４−オン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン；及び ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.
5〕デカン−４−オン。
ラジニル〕ブチル〕−４−チアリジノン； ３−〔４−〔１−（３−メチルフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（2,3−ジメチルフエニル）−４−
ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（２−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（４−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソ−チアゾリジ
ン； ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソ−チアゾリジ
ン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−５−メチル−４−チアゾリジノ
ン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−メチルフエ
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−メトキシフ
エニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−クロロフエ
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４
−チアゾリジノン； 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−メチルメル
カプトフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−
チアゾリジノン； 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−メトキシフ
エニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４
−チアゾリジノン； ５−フエニル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−
チアゾリジノン； ２−メチル−３−〔４−〔１−（２−ピリミジニル）
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチ
ル−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン； ３−〔４−〔１−（２−キノリニル）−４−ピペラニ
ル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−キノリニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−フエニル−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−（４−メトキシフエニル）−
４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.4〕
ノナン−４−オン； ３−〔４−〔１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−
４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン−４−オン； ３−〔４−〔１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３
−アザスピロ〔4.4〕ノナン−４オン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−５−フエニル
−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−５−（４−メ
トキシフエニル）−４−チアゾリジノン； ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３
−アザスピロ〔4.5〕デカン−４−オン； ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン；及び ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザスピロ〔4.
5〕デカン−４−オン。
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するもの
である。
である。
実施例 １ 5.5−ジメチル−４−チアゾリジノン ４−チアゾリジノン（10.0g）、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド（16.40g）、トリエチルアミン（20.3
ml）及びCH2Cl2（250ml）の溶液を室温において窒素下
で攪拌した。15分後に、この反応混合物が濁つた。27時
間後、Et2O（200ml）を加え、この混合物をAl2O3を介し
て過し、次いで塩化トリエチルアンモニウムケーキを
Et2O（350ml）で洗浄した。合わせた液を真空中で濃
縮し、濁つた油状物を得た（26.1g）。この濁つた油状
物を蒸留して、澄んだ液体19.63gを得た。沸点73〜75℃
/0.30mmHg。分光分析によるデータは、Ｎ−及びＯ−シ
リル化された物質、即ち、３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４−チアゾリジノン及び４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−チアゾリンの70:30の混合物である油
状物を示した。
シリルクロライド（16.40g）、トリエチルアミン（20.3
ml）及びCH2Cl2（250ml）の溶液を室温において窒素下
で攪拌した。15分後に、この反応混合物が濁つた。27時
間後、Et2O（200ml）を加え、この混合物をAl2O3を介し
て過し、次いで塩化トリエチルアンモニウムケーキを
Et2O（350ml）で洗浄した。合わせた液を真空中で濃
縮し、濁つた油状物を得た（26.1g）。この濁つた油状
物を蒸留して、澄んだ液体19.63gを得た。沸点73〜75℃
/0.30mmHg。分光分析によるデータは、Ｎ−及びＯ−シ
リル化された物質、即ち、３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４−チアゾリジノン及び４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−チアゾリンの70:30の混合物である油
状物を示した。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（80.0m mo
l）及びテトラヒドロフラン（80ml）の−45℃の溶液
へ、N2下、３−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−チアゾ
リジノン及び４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−チアゾリンの上記70:30の混合物7.91g、ヨウドメタン
（11.36g）及びTHF（30ml）から製造した０℃の溶液を
加えた。この反応混合物を−40〜−50℃で70分間攪拌し
た。TLC分析（シリカゲル、７％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により、原点における物質とともに、痕跡量の出発
物質、Rf＝0.31及び主生成物、Rf＝0.50が示された。こ
の反応混合物を冷浴から取り出し、2N HCl（120ml）に
より急冷した。この水性混合物を1.5時間急速に攪拌し
た。TLC分析（シリカゲル、酢酸エチル）により、ヨウ
素による可視化後、主生成物、Rf＝0.45及び４−チアゾ
リジノン、Rf＝0.31が示された。この水性混合物を真空
下で蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、得られ
た水性混合物をジクロロメタン（５×70ml）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（150ml）で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、暗色の固形物3.88g
を得た。粗生成物をフラツシユクロマトグラフイー（シ
リカゲル180g、10％ヘキサン／酢酸エチル）で処理した
ところ、オフホワイト色の固形物2.28gが得られた。こ
れをジエチルエーテル（25ml）から再結晶したところ、
結晶1.12gが得られた。融点105〜107℃。
l）及びテトラヒドロフラン（80ml）の−45℃の溶液
へ、N2下、３−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−チアゾ
リジノン及び４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−チアゾリンの上記70:30の混合物7.91g、ヨウドメタン
（11.36g）及びTHF（30ml）から製造した０℃の溶液を
加えた。この反応混合物を−40〜−50℃で70分間攪拌し
た。TLC分析（シリカゲル、７％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により、原点における物質とともに、痕跡量の出発
物質、Rf＝0.31及び主生成物、Rf＝0.50が示された。こ
の反応混合物を冷浴から取り出し、2N HCl（120ml）に
より急冷した。この水性混合物を1.5時間急速に攪拌し
た。TLC分析（シリカゲル、酢酸エチル）により、ヨウ
素による可視化後、主生成物、Rf＝0.45及び４−チアゾ
リジノン、Rf＝0.31が示された。この水性混合物を真空
下で蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、得られ
た水性混合物をジクロロメタン（５×70ml）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（150ml）で洗浄し、Na2
SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、暗色の固形物3.88g
を得た。粗生成物をフラツシユクロマトグラフイー（シ
リカゲル180g、10％ヘキサン／酢酸エチル）で処理した
ところ、オフホワイト色の固形物2.28gが得られた。こ
れをジエチルエーテル（25ml）から再結晶したところ、
結晶1.12gが得られた。融点105〜107℃。
元素分析値（C5H9NOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 45.77 6.92 10.68 実測値 45.74 6.88 10.67 実施例 ２ １−チア−３−アザスピロ〔4.4〕ノナン−４−オン リチウムビス（トリメチルシリル）アミン（0.151モ
ル）及びTHF（151ml）の−75℃（CO2/イソプロパノール
浴）混合物に、窒素下、THF（50ml）中の３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４−オキソチアゾリジン及び４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３−チアゾリンの70:3
0の混合物（実施例１と同様にして得られたもの）14.95
g並びに1,4−ジブロモブタン（14.85g）から得られた０
℃の溶液を0.5時間かけて加えた。得られた均質の溶液
を−75℃で70分間攪拌した。TLC分析（シリカゲル、10
％EtOAc/ヘキサン）により主生成物（Bf＝0.48）及び少
量の生成物（Rf＝0.31）が示された。反応混合物を冷浴
から取り出し、2NのHCl（200ml）により酸性化した。水
性の混合物を室温で3.5時間急速に攪拌し、真空下にお
いて、テトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタンに
より抽出した（５×75ml）。有機抽出物をNa2SO4で乾燥
し、真空濃縮して、油状の固形物14.2gを得た。油状の
粗生成物をクロマトグラフィー処理（Water Preg500、
２シリカゲルカラム、20％ヘキサン／酢酸エチル）し
て、白色の固形物2.75gを得た（RF＝0.45）。ジエチル
エーテル／ヘキサンから再結晶して、結晶性の固形物1.
37gを得た。融点92〜94℃。
ル）及びTHF（151ml）の−75℃（CO2/イソプロパノール
浴）混合物に、窒素下、THF（50ml）中の３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４−オキソチアゾリジン及び４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３−チアゾリンの70:3
0の混合物（実施例１と同様にして得られたもの）14.95
g並びに1,4−ジブロモブタン（14.85g）から得られた０
℃の溶液を0.5時間かけて加えた。得られた均質の溶液
を−75℃で70分間攪拌した。TLC分析（シリカゲル、10
％EtOAc/ヘキサン）により主生成物（Bf＝0.48）及び少
量の生成物（Rf＝0.31）が示された。反応混合物を冷浴
から取り出し、2NのHCl（200ml）により酸性化した。水
性の混合物を室温で3.5時間急速に攪拌し、真空下にお
いて、テトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタンに
より抽出した（５×75ml）。有機抽出物をNa2SO4で乾燥
し、真空濃縮して、油状の固形物14.2gを得た。油状の
粗生成物をクロマトグラフィー処理（Water Preg500、
２シリカゲルカラム、20％ヘキサン／酢酸エチル）し
て、白色の固形物2.75gを得た（RF＝0.45）。ジエチル
エーテル／ヘキサンから再結晶して、結晶性の固形物1.
37gを得た。融点92〜94℃。
元素分析値（C7H11NOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 53.47 7.05 8.91 実測値 53.41 7.01 8.88 実施例 ３ ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン ４−チアゾリジノン（25g）、ジメチルホルムアミド
（以下、「DMF」という。500ml）及びKOH（27.16g）の
混合物を、N2下、室温で1.5時間攪拌した。得られた混
合物に、1,4−ジブロモブタン（101ml）を加えたとこ
ろ、反応混合物は急に乳白色に変色した。室温で44時間
攪拌を続けた。この反応混合物をH2O（1000ml）中に注
入し、水性混合物を酢酸エチル（以下「EtOAc」、３×3
00ml）で抽出した。合わせた抽出物をH2O（300ml）及び
ブライン（300ml）で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、真空濃縮してコハク色の油状物を得た。一部44.95g
をHPLC（高速液体クロマトグラフイー）で処理して油状
物7.15gを得、それを蒸留して、澄んだ液体とした。沸
点134〜137℃/0.12mmHg。
（以下、「DMF」という。500ml）及びKOH（27.16g）の
混合物を、N2下、室温で1.5時間攪拌した。得られた混
合物に、1,4−ジブロモブタン（101ml）を加えたとこ
ろ、反応混合物は急に乳白色に変色した。室温で44時間
攪拌を続けた。この反応混合物をH2O（1000ml）中に注
入し、水性混合物を酢酸エチル（以下「EtOAc」、３×3
00ml）で抽出した。合わせた抽出物をH2O（300ml）及び
ブライン（300ml）で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、真空濃縮してコハク色の油状物を得た。一部44.95g
をHPLC（高速液体クロマトグラフイー）で処理して油状
物7.15gを得、それを蒸留して、澄んだ液体とした。沸
点134〜137℃/0.12mmHg。
元素分析値（C7H12BrNOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 35.30 5.08 5.88 実測値 35.24 5.09 5.83 実施例 ４ ３−（４−ブロモブチル）−5,5−ジメチル−４−チア
ゾリジノン 窒素下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及
びテトラヒドロフラン（102ml）の−75℃（CO2/イソプ
ロパノール浴）の混合物へ、３−（４−ブロモブチル）
−４−チアゾリジノン（11.65g）、ヨウドメタン（20.8
g）及びテトラヒドロフラン（20ml）からなる０℃の溶
液を20分間かけて加えた。得られた溶液を−75℃で25分
間攪拌した。1N HClで酸性化したその少量部分をTLC分
析（シリカゲル、32％EtOAc/ヘキサン）したところ、出
発物質の臭化物は認められず、主生成物（Rf0.41）の
存在が示された。反応混合物を冷浴から取り出し、1Nの
HCl（200ml）で酸性化した。この水性の混合物をジエチ
ルエーテル（３×175ml）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（200ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次
いで真空濃縮したところ油状物が得られた。粗油状物を
クロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、２シリカ
ゲルカラム、30％EtOAc/ヘキサン）して、主生成物Rf
0.41として油状物11.02gを得た。この試料（2.80g）を
短行路ヘツド（short path head）を用いて蒸留し、か
すかに黄色の油状物2.68gを得た（浴温度90〜100℃/0.0
5mmHg）。
ゾリジノン 窒素下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及
びテトラヒドロフラン（102ml）の−75℃（CO2/イソプ
ロパノール浴）の混合物へ、３−（４−ブロモブチル）
−４−チアゾリジノン（11.65g）、ヨウドメタン（20.8
g）及びテトラヒドロフラン（20ml）からなる０℃の溶
液を20分間かけて加えた。得られた溶液を−75℃で25分
間攪拌した。1N HClで酸性化したその少量部分をTLC分
析（シリカゲル、32％EtOAc/ヘキサン）したところ、出
発物質の臭化物は認められず、主生成物（Rf0.41）の
存在が示された。反応混合物を冷浴から取り出し、1Nの
HCl（200ml）で酸性化した。この水性の混合物をジエチ
ルエーテル（３×175ml）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（200ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次
いで真空濃縮したところ油状物が得られた。粗油状物を
クロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、２シリカ
ゲルカラム、30％EtOAc/ヘキサン）して、主生成物Rf
0.41として油状物11.02gを得た。この試料（2.80g）を
短行路ヘツド（short path head）を用いて蒸留し、か
すかに黄色の油状物2.68gを得た（浴温度90〜100℃/0.0
5mmHg）。
元素分析値（C9H16BrNOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 40.60 6.06 5.26 実測値 40.64 6.12 5.20 実施例 ５ ２−メチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリ
ジノン 窒素下、無水DMF500ml中の２−メチル−４−チアゾリ
ジノン（20g）の攪拌された懸濁液へ、水酸化カリウム
（19.1g）を一度に加えた。0.5時間攪拌し続けて、黄色
の溶液が得られた。この時点で、1,4−ジブロモブタン
（61ml）を一度に加えた。
ジノン 窒素下、無水DMF500ml中の２−メチル−４−チアゾリ
ジノン（20g）の攪拌された懸濁液へ、水酸化カリウム
（19.1g）を一度に加えた。0.5時間攪拌し続けて、黄色
の溶液が得られた。この時点で、1,4−ジブロモブタン
（61ml）を一度に加えた。
１時間後に、TLC（シリカ、EtOAc）により、出発物質
が残存してないことが認められた。混合物をH2O600ml中
で急冷し、EtOAcで徹底的に抽出した。有機画分をH2Oで
２度洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで真空濃縮した。
残存物をHPLCで、3:1のヘキサン/EtOAc溶離液を用いて
処理したところ、生成物16.02gが油状物として得られ、
これはTLC〔シリカ2:1ヘキサン/EtOAc〕によれば均一で
あつた。
が残存してないことが認められた。混合物をH2O600ml中
で急冷し、EtOAcで徹底的に抽出した。有機画分をH2Oで
２度洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで真空濃縮した。
残存物をHPLCで、3:1のヘキサン/EtOAc溶離液を用いて
処理したところ、生成物16.02gが油状物として得られ、
これはTLC〔シリカ2:1ヘキサン/EtOAc〕によれば均一で
あつた。
元素分析値（C8H14BrNOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 38.10 5.60 5.55 実測値 37.81 5.78 5.39 実施例 ６ ３−（４−ブロモブチル）−2,2−ジメチル−４−チア
ゾリジノン DMF（30ml）中の2,2−ジメチル−４−チアゾリジノン
（5.00g）の溶液を、DMF（30ml）中のNaH（0.0419モ
ル、予めヘキサンにより洗浄）の懸濁液N2下で滴下して
加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、注入用ろうと
に移し、DMF（50ml）中の1,4−ジブロモブタン（18.10
g）の溶液へ40分間かけて滴下して加えた。得られた溶
液を70℃にN2下で120時間加熱した。TLC分析（シリカゲ
ル、10％EtOAc/CH2Cl2）したところ、１つの主生成物と
出発物質チアゾリジノンの存在が認められた。反応混合
物を室温まで冷却して、H2O（400ml）中に注ぎ入れ、こ
の水性混合物をEtOAc（３×175ml）で抽出した。合わせ
た抽出物をH2O（200ml）及びブライン（200ml）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、次いで真空濃縮したところ、油
状の残留物（20.44g）が得られた。粗生成物をHPLC（４
％EtOAc/CH2Cl2）で精製したところ、油状物5.91gが得
られた。真空下で、蒸留して、わずかに黄色がかつた油
状物4.61gを得た。沸点133〜136℃/0.70mmHg。
ゾリジノン DMF（30ml）中の2,2−ジメチル−４−チアゾリジノン
（5.00g）の溶液を、DMF（30ml）中のNaH（0.0419モ
ル、予めヘキサンにより洗浄）の懸濁液N2下で滴下して
加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、注入用ろうと
に移し、DMF（50ml）中の1,4−ジブロモブタン（18.10
g）の溶液へ40分間かけて滴下して加えた。得られた溶
液を70℃にN2下で120時間加熱した。TLC分析（シリカゲ
ル、10％EtOAc/CH2Cl2）したところ、１つの主生成物と
出発物質チアゾリジノンの存在が認められた。反応混合
物を室温まで冷却して、H2O（400ml）中に注ぎ入れ、こ
の水性混合物をEtOAc（３×175ml）で抽出した。合わせ
た抽出物をH2O（200ml）及びブライン（200ml）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、次いで真空濃縮したところ、油
状の残留物（20.44g）が得られた。粗生成物をHPLC（４
％EtOAc/CH2Cl2）で精製したところ、油状物5.91gが得
られた。真空下で、蒸留して、わずかに黄色がかつた油
状物4.61gを得た。沸点133〜136℃/0.70mmHg。
元素分析値（C9H16BrNOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 40.60 6.06 5.26 実測値 40.63 6.03 5.17 実施例 ７ ３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアゾリ
ジノン 500mlの丸底フラスコ中に入つた５−メチル−４−チ
アゾリジノン12.35gへ、DMF210mlを加え、この混合物を
3.5時間攪拌した。さらにDMF30mlを加え、この混合物を
10分間攪拌して、その後KOH11.8gを一度に加えた。得ら
れた溶液を室温で0.5時間攪拌し、その後1,4−ジブロモ
ブタン38mlを急速に加えた。この混合物を室温にて一晩
攪拌した。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を水60
0mlに注入し、得られた混合物をEtOAc（２×175ml）で
抽出した。合わせたEtOAc層を水（200ml）及びブライン
（150ml）で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃
縮したところ、油状物49.68gが得られた。DMFを真空蒸
留により除去した後、残りの油状物をフラツシユクロマ
トグラフイー（シリカゲルカラム）により精製して、所
望の生成物を得た。
ジノン 500mlの丸底フラスコ中に入つた５−メチル−４−チ
アゾリジノン12.35gへ、DMF210mlを加え、この混合物を
3.5時間攪拌した。さらにDMF30mlを加え、この混合物を
10分間攪拌して、その後KOH11.8gを一度に加えた。得ら
れた溶液を室温で0.5時間攪拌し、その後1,4−ジブロモ
ブタン38mlを急速に加えた。この混合物を室温にて一晩
攪拌した。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を水60
0mlに注入し、得られた混合物をEtOAc（２×175ml）で
抽出した。合わせたEtOAc層を水（200ml）及びブライン
（150ml）で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃
縮したところ、油状物49.68gが得られた。DMFを真空蒸
留により除去した後、残りの油状物をフラツシユクロマ
トグラフイー（シリカゲルカラム）により精製して、所
望の生成物を得た。
実施例 ８ ３−（４−ブロモブチル）−５−フエイル−４−チアゾ
リジノン H2SO4（73ml）及びベンゼン（30ml）の急速に攪拌さ
れた混合物へ、３−（４−ブロモブチル）−1,4−ジオ
キソチアゾリジン（13.66g、下記実施例17と実質的に同
じ方法により行なつたNaIO4による酸化により、３−
（４−ブロモブチル）−４−５チアゾリジノンから製造
したもの）、ベンゼン（120ml）及びCH2Cl2（10ml）の
混合物を加えた。発熱反応を氷／水浴により冷却し、50
分間攪拌し続けて、その間にこの混合物を徐々に室温ま
で加温した。この混合物を氷750g上に注ぎ、CH2Cl2（４
×150ml）により抽出した。合わせた抽出物を５％のNaH
CO3（300ml）、H2O（300ml）及びブライン（300ml）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して油状物15.00g
を得た。TLC分析（シリカゲル、40％EtOAc/ヘキサン）
により、主生成物がRf＝0.37で示された。粗油状物をHP
LCクロマトグラフイーで精製したところ、生成物が固化
した。これ（6.17g）をEt2Oから再結晶したところ、結
晶性の固形物2.7gが得られた。融点48〜50℃。
リジノン H2SO4（73ml）及びベンゼン（30ml）の急速に攪拌さ
れた混合物へ、３−（４−ブロモブチル）−1,4−ジオ
キソチアゾリジン（13.66g、下記実施例17と実質的に同
じ方法により行なつたNaIO4による酸化により、３−
（４−ブロモブチル）−４−５チアゾリジノンから製造
したもの）、ベンゼン（120ml）及びCH2Cl2（10ml）の
混合物を加えた。発熱反応を氷／水浴により冷却し、50
分間攪拌し続けて、その間にこの混合物を徐々に室温ま
で加温した。この混合物を氷750g上に注ぎ、CH2Cl2（４
×150ml）により抽出した。合わせた抽出物を５％のNaH
CO3（300ml）、H2O（300ml）及びブライン（300ml）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して油状物15.00g
を得た。TLC分析（シリカゲル、40％EtOAc/ヘキサン）
により、主生成物がRf＝0.37で示された。粗油状物をHP
LCクロマトグラフイーで精製したところ、生成物が固化
した。これ（6.17g）をEt2Oから再結晶したところ、結
晶性の固形物2.7gが得られた。融点48〜50℃。
元素分析値（C13H16BrNOSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.68 5.13 4.46 実測値 49.73 5.26 4.78 実施例 ９ ３−（４−ブロモブチル）−５−（４−メトキシフエニ
ル）−４−チアゾリジノン ｐ−トルエスルホン酸−水化物（6.56g）及び1,2−ジ
クロロエタン（100ml）の混合物を、水分離器を有する
装置を用いて還流加熱した。蒸溜液約70mlを除去し、赤
みがかつた溶液を室温にまで冷却した。この溶液に、ア
ニソール（9.30g）、次いで３−（４−ブロモブチル）
−1,4−ジオキソチアゾリジン（4.38g）及び1,2−ジク
ロロエタン（60ml）の溶液を加え、得られた混合物を還
流加熱した（浴温度＝120℃）。蒸留後約60mlを除去
し、1,2−ジクロロエタンをさらに30ml加え、反応物を
還流処理した。蒸留液をさらに30ml除去し、反応混合物
を周囲温度まで冷却し、次いでH2O（60ml）中に注ぎ入
れた。水性混合物をEt2O（４×40ml）で抽出し、合わせ
た抽出物をブライン（70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、次いで真空濃縮して、黄色の液体を得た。この液
体をTLC分析（シリカゲル、２％EtOAc/CH2Cl2）したと
ころ、細長いスポツトRf0.33が示された。この黄色の
液体をクロマトグラフイー処理して、油状物、プロトン
NMRによるｏ−及びｐ−異性体の混合物3.70g及び純粋な
ｐ−異性体1.55g（RF＝0.48、シリカゲル、３％EtOAc/C
H2Cl2）が得られた。後者を室温/0.1mmHgで100時間乾燥
した。
ル）−４−チアゾリジノン ｐ−トルエスルホン酸−水化物（6.56g）及び1,2−ジ
クロロエタン（100ml）の混合物を、水分離器を有する
装置を用いて還流加熱した。蒸溜液約70mlを除去し、赤
みがかつた溶液を室温にまで冷却した。この溶液に、ア
ニソール（9.30g）、次いで３−（４−ブロモブチル）
−1,4−ジオキソチアゾリジン（4.38g）及び1,2−ジク
ロロエタン（60ml）の溶液を加え、得られた混合物を還
流加熱した（浴温度＝120℃）。蒸留後約60mlを除去
し、1,2−ジクロロエタンをさらに30ml加え、反応物を
還流処理した。蒸留液をさらに30ml除去し、反応混合物
を周囲温度まで冷却し、次いでH2O（60ml）中に注ぎ入
れた。水性混合物をEt2O（４×40ml）で抽出し、合わせ
た抽出物をブライン（70ml）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、次いで真空濃縮して、黄色の液体を得た。この液
体をTLC分析（シリカゲル、２％EtOAc/CH2Cl2）したと
ころ、細長いスポツトRf0.33が示された。この黄色の
液体をクロマトグラフイー処理して、油状物、プロトン
NMRによるｏ−及びｐ−異性体の混合物3.70g及び純粋な
ｐ−異性体1.55g（RF＝0.48、シリカゲル、３％EtOAc/C
H2Cl2）が得られた。後者を室温/0.1mmHgで100時間乾燥
した。
元素分析値（C14H18BrNO2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 48.84 5.27 4.07 実測値 48.61 5.40 3.97 実施例 10 ３−〔４−〔１−（２−メチルフエニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
10g）、１−（２−メチルフエニル）ピペラジン（5.6
g）、K2CO3（7.13g）、NaI（300mg）及びCH3CN（200m
l）の混合物を、N2下で20時間還流した（油浴温度95
℃）。TLC分析（シリカゲル、20％MeOH/EtOAc）によ
り、Rf＝0.37で１の主生成物が、及びRf＝0.67で痕跡量
の出発物質の臭化物が示された。この混合物を室温まで
冷却し、EtOAc（100ml）を加え、混合物を過した。
液を真空濃縮して油状物を得、EtOAcで磨砕したとこ
ろ、固形物が沈澱した。混合物を過し、次いで液を
真空濃縮したところ油状物が得られた。この油状物をシ
リカゲル上のHPLCによりクロマトグラフイー処理し、精
製された油状物（5.42g）をEt2O（600mg）中に溶解し
た。このアミンの塩が、HCl/Et2O溶液をpH＝１になるま
で加えることにより沈澱し、結晶物5.50gが得られた。
粗塩（4.00g）をEtOH/EtOAcから再結晶して、結晶性固
形物3.13gを得た。融点207〜209℃。
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
10g）、１−（２−メチルフエニル）ピペラジン（5.6
g）、K2CO3（7.13g）、NaI（300mg）及びCH3CN（200m
l）の混合物を、N2下で20時間還流した（油浴温度95
℃）。TLC分析（シリカゲル、20％MeOH/EtOAc）によ
り、Rf＝0.37で１の主生成物が、及びRf＝0.67で痕跡量
の出発物質の臭化物が示された。この混合物を室温まで
冷却し、EtOAc（100ml）を加え、混合物を過した。
液を真空濃縮して油状物を得、EtOAcで磨砕したとこ
ろ、固形物が沈澱した。混合物を過し、次いで液を
真空濃縮したところ油状物が得られた。この油状物をシ
リカゲル上のHPLCによりクロマトグラフイー処理し、精
製された油状物（5.42g）をEt2O（600mg）中に溶解し
た。このアミンの塩が、HCl/Et2O溶液をpH＝１になるま
で加えることにより沈澱し、結晶物5.50gが得られた。
粗塩（4.00g）をEtOH/EtOAcから再結晶して、結晶性固
形物3.13gを得た。融点207〜209℃。
元素分析値（C18H27N3OS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 58.44 7.63 11.36 9.58 実測値 58.35 7.56 11.35 9.69 実施例 11 ３−〔４−〔１−（３−メチルフエニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（３−トリル）ピペラジン二塩酸塩（4.23
g）、K2CO3（9.40g）、NaI（200mg）及びCH3CN（150m
l）の混合物を、N2下で52時間還流加熱した（浴温度90
℃）。TLC分析（シリカゲル、7.5％EtOH/CH2Cl2）によ
り、いくらかの出発物質臭化物（Rf＝0.57）と主生成物
（Rf＝0.41）が示された。反応混合物を室温まで冷却
し、過し、次いで液を真空濃縮して油状物を得た。
粗生成物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカゲ
ル）で処理したところ、重油3.40gが得られた。これをT
LC分析（シリカゲル）したところ、出発物質の臭化物の
存在が示された。油を冷却により固化し、得られた固形
物をEt2O/ヘキサンにより磨砕したところ、固形物2.48
が得られた。融点69〜73℃。この粗生成物をフラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル）で処理したところ、
純粋な固形物21.0gが得られた。融点70〜72℃。このア
ミンの塩を、HCl/Ht2O溶液を加えることにより、エーテ
ル中で製造した。これをEtOH/EtOAcから再結晶したとこ
ろ、白色の結晶1.55gが得られた。融点201〜203℃。
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（３−トリル）ピペラジン二塩酸塩（4.23
g）、K2CO3（9.40g）、NaI（200mg）及びCH3CN（150m
l）の混合物を、N2下で52時間還流加熱した（浴温度90
℃）。TLC分析（シリカゲル、7.5％EtOH/CH2Cl2）によ
り、いくらかの出発物質臭化物（Rf＝0.57）と主生成物
（Rf＝0.41）が示された。反応混合物を室温まで冷却
し、過し、次いで液を真空濃縮して油状物を得た。
粗生成物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカゲ
ル）で処理したところ、重油3.40gが得られた。これをT
LC分析（シリカゲル）したところ、出発物質の臭化物の
存在が示された。油を冷却により固化し、得られた固形
物をEt2O/ヘキサンにより磨砕したところ、固形物2.48
が得られた。融点69〜73℃。この粗生成物をフラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル）で処理したところ、
純粋な固形物21.0gが得られた。融点70〜72℃。このア
ミンの塩を、HCl/Ht2O溶液を加えることにより、エーテ
ル中で製造した。これをEtOH/EtOAcから再結晶したとこ
ろ、白色の結晶1.55gが得られた。融点201〜203℃。
元素分析値（C18H27N3OS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.44 7.63 11.36 実測値 58.44 7.73 11.31 実施例 12 ３−〔４−〔１−（2,3−ジメチルフエニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（4.0g）及び１−（2,3−ジメチルフ
エニル）ピペラジン塩酸塩（3.8g）の溶液へ、K2CO
3（9.3g）及びNaI（200mg）を加えた。この混合物を、N
2下で攪拌しながら80℃へ加熱した。
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（4.0g）及び１−（2,3−ジメチルフ
エニル）ピペラジン塩酸塩（3.8g）の溶液へ、K2CO
3（9.3g）及びNaI（200mg）を加えた。この混合物を、N
2下で攪拌しながら80℃へ加熱した。
18時間後に、この混合物を室温まで冷却し、次いで
過した。この液を真空濃縮し、EtOAc中に取り、再び
過した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物を、溶
離液として98:2EtOAc/CH3OHを用いるシリカ上のクロマ
トグラフイーにかけた。純粋な生成物を含む画分を合わ
せ、次いで濃縮して、遊離のアミン3.36gを得た。
過した。この液を真空濃縮し、EtOAc中に取り、再び
過した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物を、溶
離液として98:2EtOAc/CH3OHを用いるシリカ上のクロマ
トグラフイーにかけた。純粋な生成物を含む画分を合わ
せ、次いで濃縮して、遊離のアミン3.36gを得た。
このアミンのHCl塩をEt2Oから沈澱させて、生成物3.1
18gを得た。融点228〜230℃。
18gを得た。融点228〜230℃。
元素分析値（C19H29N3OS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.43 7.87 10.94 実測値 59.34 8.07 10.93 実施例 13 ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）、１−（２−メトキシフエニ
ル）ピペラジン（2.43g）、無水K2CO3（3g）及びNaI（2
00mg）の懸濁液をN2下で還流加熱した。18時間後に、こ
の混合物を室温まで冷却し、過した。液を真空濃縮
し、次いで残留物を取り、クロマトグラフイー処理（シ
リカゲル、ETOAc溶離液）して、生成物3.49gを白色の固
体として得た。融点80〜81℃。
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）、１−（２−メトキシフエニ
ル）ピペラジン（2.43g）、無水K2CO3（3g）及びNaI（2
00mg）の懸濁液をN2下で還流加熱した。18時間後に、こ
の混合物を室温まで冷却し、過した。液を真空濃縮
し、次いで残留物を取り、クロマトグラフイー処理（シ
リカゲル、ETOAc溶離液）して、生成物3.49gを白色の固
体として得た。融点80〜81℃。
元素分析値（C18H27N3O2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 61.86 7.79 12.02 実測値 62.07 7.89 11.95 実施例 14 ３−〔４−〔１−（３−メトキシフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（３−メトキシフエ
ニル）ピペラジン二塩酸塩（3.34g）の溶液へ、K2CO
3（8.7g）及びNaI（200mg）を加えた。この混合物をN2
下で攪拌しながら、80℃に加熱した。
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（３−メトキシフエ
ニル）ピペラジン二塩酸塩（3.34g）の溶液へ、K2CO
3（8.7g）及びNaI（200mg）を加えた。この混合物をN2
下で攪拌しながら、80℃に加熱した。
18時間後に、この混合物を室温まで冷却し、次いで
過した。CH3CNを真空下で除去し、残留物を98:2のEtOAc
/CH3OHを溶離液として用いるシリカ上のクロマトグラフ
イーで処理した。所望の生成物を含有する画分を合わ
せ、真空濃縮して、次いで無水Et2O中にとつた。
過した。CH3CNを真空下で除去し、残留物を98:2のEtOAc
/CH3OHを溶離液として用いるシリカ上のクロマトグラフ
イーで処理した。所望の生成物を含有する画分を合わ
せ、真空濃縮して、次いで無水Et2O中にとつた。
遊離アミンのHCl塩がEt2Oから沈澱し、採集し、乾燥
して、生成物2.850gを得た。融点161〜162℃。
して、生成物2.850gを得た。融点161〜162℃。
元素分析値（C18H27N3O2S・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.02 7.31 10.89 実測値 55.66 7.37 10.83 実施例 15 ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
01g）、１−（４−フルオロフエニル）ピペラジン（3.3
5g）、K2CO3（4.64g）、NaI（150mg）及びCH3CN（150m
l）の混合物を100℃（浴温度）にN2下で18時間加熱し
た。TLC分析（シリカゲル、８％MeOH/CHCl3）により、R
f＝0.36で１つの主生成物が示され、出発物質の臭化物
の存在は示されなかつた。この反応混合物を室温にまで
冷却し、真空濃縮して油状物を得、それをEtOAc中に取
つた。この混合物を過して沈澱を除去し、液を真空
下で濃縮し、コハク色の油状物を得、それを真空下で固
化した。この固形物（5.86g）をCHCl3中に溶解し、フラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカゲル）にかけ、その
後、ヘキサン/CH2Cl2から再結晶して、２群になつた白
色の結晶物3.93gを得た。融点83〜85℃。TLC分析によ
り、痕跡量のゆつくりと移動する不純物が認められた。
ヘキサン/CH2Cl2から再結晶したところ、白色の針状物
3.1gが得られたが、それは、またTLCによればわずかに
不純物が混じつていた。この物質を再びフラツシユクロ
マトグラフイー（シリカゲル）にかけて、ヘキサン/CH2
Cl2から再結晶したところ、純粋な生成物2.67gが得られ
た。融点84〜85℃。
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
01g）、１−（４−フルオロフエニル）ピペラジン（3.3
5g）、K2CO3（4.64g）、NaI（150mg）及びCH3CN（150m
l）の混合物を100℃（浴温度）にN2下で18時間加熱し
た。TLC分析（シリカゲル、８％MeOH/CHCl3）により、R
f＝0.36で１つの主生成物が示され、出発物質の臭化物
の存在は示されなかつた。この反応混合物を室温にまで
冷却し、真空濃縮して油状物を得、それをEtOAc中に取
つた。この混合物を過して沈澱を除去し、液を真空
下で濃縮し、コハク色の油状物を得、それを真空下で固
化した。この固形物（5.86g）をCHCl3中に溶解し、フラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカゲル）にかけ、その
後、ヘキサン/CH2Cl2から再結晶して、２群になつた白
色の結晶物3.93gを得た。融点83〜85℃。TLC分析によ
り、痕跡量のゆつくりと移動する不純物が認められた。
ヘキサン/CH2Cl2から再結晶したところ、白色の針状物
3.1gが得られたが、それは、またTLCによればわずかに
不純物が混じつていた。この物質を再びフラツシユクロ
マトグラフイー（シリカゲル）にかけて、ヘキサン/CH2
Cl2から再結晶したところ、純粋な生成物2.67gが得られ
た。融点84〜85℃。
元素分析値（C17H24N3OSFとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.50 7.17 12.45 実測値 60.55 7.19 12.43 実施例 16 ３−〔４−〔１−（２−クロロフエニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
02g）、１−（２−クロロフエニル）ピペラジン（3.94
g）、K2CO3（7.01g）、NaI（250mg）及びCH3CN（130m
l）の混合物を100℃（浴温度）に20時間N2下で加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、過し、真空濃縮して、
コハク色の油状物を得た。この油状物をEtOAcにより磨
砕し、この混合物を過した。液を真空濃縮して、油
状の残留物6.07gを得、それをフラツシユクロマトグラ
フイー（シリカゲル）にかけたところ、油状の生成物4.
47gが得られた。アミンのHCl塩を、エーテル性HClを用
いてエーテル中で製造し、白色の固形物3.77gを得た。
融点182〜185℃。固形物をEtOAc（130ml）/CH2（30ml）
から再結晶して、白色の針状物3.01gを得た。融点185〜
187℃。
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
02g）、１−（２−クロロフエニル）ピペラジン（3.94
g）、K2CO3（7.01g）、NaI（250mg）及びCH3CN（130m
l）の混合物を100℃（浴温度）に20時間N2下で加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、過し、真空濃縮して、
コハク色の油状物を得た。この油状物をEtOAcにより磨
砕し、この混合物を過した。液を真空濃縮して、油
状の残留物6.07gを得、それをフラツシユクロマトグラ
フイー（シリカゲル）にかけたところ、油状の生成物4.
47gが得られた。アミンのHCl塩を、エーテル性HClを用
いてエーテル中で製造し、白色の固形物3.77gを得た。
融点182〜185℃。固形物をEtOAc（130ml）/CH2（30ml）
から再結晶して、白色の針状物3.01gを得た。融点185〜
187℃。
元素分析値（C17H24N3ClOS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.30 6.46 10.76 実測値 52.28 6.51 10.64 実施例 17 ３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（２−クロロフエニ
ル）ピペラジン二塩酸塩（3.4g）の溶液へ、K2CO3（8.7
g）及びNaI（200mg）を加えた。この混合物を、N2下で
攪拌しながら80℃に加熱した。
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（２−クロロフエニ
ル）ピペラジン二塩酸塩（3.4g）の溶液へ、K2CO3（8.7
g）及びNaI（200mg）を加えた。この混合物を、N2下で
攪拌しながら80℃に加熱した。
18時間後に、この混合物を室温に冷却し、過した。
液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、EtOAc/CH3OH（95:
5）を溶離液として用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フイーで処理した。生成物が含む画分を合わせ、真空濃
縮した。
液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、EtOAc/CH3OH（95:
5）を溶離液として用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フイーで処理した。生成物が含む画分を合わせ、真空濃
縮した。
アミンのHCl塩をEt2Oから沈澱させ、乾燥し、採集し
て生成物2.7gを得た。融点157〜159℃。
て生成物2.7gを得た。融点157〜159℃。
元素分析値（C17H24ClN3OS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.30 6.45 10.76 実測値 51.93 6.80 10.81 実施例 18 ３−〔４−〔１−（４−クロロフエニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（４−クロロフエニ
ル）ピペラジン二塩酸塩（3.4g）の溶液へ、K2CO3（8.7
g）及びKI（200mg）を加えた。この混合物を、N2下で攪
拌しながら、80℃に加熱した。
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（４−クロロフエニ
ル）ピペラジン二塩酸塩（3.4g）の溶液へ、K2CO3（8.7
g）及びKI（200mg）を加えた。この混合物を、N2下で攪
拌しながら、80℃に加熱した。
18時間後に、この混合物を室温まで冷却し、過し
た。液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、シリカ上のEtO
Ac/CH3OH（95:5）を溶離液として用いるクロマトグラフ
イーで処理した。生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮
した。
た。液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、シリカ上のEtO
Ac/CH3OH（95:5）を溶離液として用いるクロマトグラフ
イーで処理した。生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮
した。
アミンのHCl塩をEt2Oから沈澱させ、乾燥し、採集し
て、生成物2.33gを得た。融点186〜188℃（分解）。
て、生成物2.33gを得た。融点186〜188℃（分解）。
元素分析値（C17H24N3OSHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.30 6.45 10.76 実測値 52.17 6.51 10.85 実施例 19 ３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩
酸塩半水化物 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）ピペラジン（2.91g）の溶液へ、K2CO3
（3.5g）及びKI（200mg）を加えた。この混合物をN2下
で攪拌しながら80℃に加熱した。
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩
酸塩半水化物 無水CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−４
−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）ピペラジン（2.91g）の溶液へ、K2CO3
（3.5g）及びKI（200mg）を加えた。この混合物をN2下
で攪拌しながら80℃に加熱した。
18時間後に、混合物を室温にまで冷却し、過した。
液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、過し、次いで濃
縮した。この残留物をEtOAcを溶解液とするシリカ上の
クロマトグラフイーで処理し、生成物を含む画分を合わ
せ、真空濃縮した。
液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、過し、次いで濃
縮した。この残留物をEtOAcを溶解液とするシリカ上の
クロマトグラフイーで処理し、生成物を含む画分を合わ
せ、真空濃縮した。
アミンのHCl塩をEt2Oから沈澱させ、乾燥し、採集し
て、生成物3.7458gを半水化物として得た。融点138〜14
0℃。
て、生成物3.7458gを半水化物として得た。融点138〜14
0℃。
元素分析値（C18H24N3F3OS・HCl・1/2 H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.94 6.05 9.70 実測値 49.85 6.07 9.77 実施例 20 ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソチアゾリジン ３−（４−ブロモブチル）−1,4−ジオキソチアゾリ
ジン（3.37g）、１−（２−メトキシフエニル）ピペラ
ジン（2.80g）、K2CO3（4.60g）、NaI（190mg）及びCH3
CN（150ml）の混合物を、24時間還流加熱した（浴温度9
5℃）。TLC分析（シリカゲル、20％MeOH/CH2Cl2）によ
り、出発物質スルホキシドの消費と１つの主生成物の存
在（Rf＝0.43）が示された。この混合物を室温まで冷却
し、EtOAc（100ml）を加え、混合物を過した。液を
真空下で濃縮して油状物を得、それを20％MeOH/CH2Cl2
を溶離液として用いてシリカゲルを介して過した。Rf
＝0.43の物質を含む画分を真空濃縮して、泡状物4.83g
を得、それをMeOH/CH2Cl2に溶解し、次いでフラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル）により処理して、粗
生成物3.28gを得た。溶離液として50％MeOH/トルエンを
用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーで再び処理し
て、油状物2.98gを得、それを放置して固化した。この
固形物を50％のMeOH/EtOAc中に溶解し、シリカゲルを介
して過した。生成物を含む液を濃縮して約5mlと
し、その油状の液体に種晶を入れ、放置したところ、白
色の固形物0.91gが得られた。融点111〜113℃。母液を
真空濃縮して、固形物とし、それをCH2Cl2/Et2Oから再
結晶して、細い針状物をさらに0.79g得た。融点111〜11
3℃。
ラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソチアゾリジン ３−（４−ブロモブチル）−1,4−ジオキソチアゾリ
ジン（3.37g）、１−（２−メトキシフエニル）ピペラ
ジン（2.80g）、K2CO3（4.60g）、NaI（190mg）及びCH3
CN（150ml）の混合物を、24時間還流加熱した（浴温度9
5℃）。TLC分析（シリカゲル、20％MeOH/CH2Cl2）によ
り、出発物質スルホキシドの消費と１つの主生成物の存
在（Rf＝0.43）が示された。この混合物を室温まで冷却
し、EtOAc（100ml）を加え、混合物を過した。液を
真空下で濃縮して油状物を得、それを20％MeOH/CH2Cl2
を溶離液として用いてシリカゲルを介して過した。Rf
＝0.43の物質を含む画分を真空濃縮して、泡状物4.83g
を得、それをMeOH/CH2Cl2に溶解し、次いでフラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル）により処理して、粗
生成物3.28gを得た。溶離液として50％MeOH/トルエンを
用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーで再び処理し
て、油状物2.98gを得、それを放置して固化した。この
固形物を50％のMeOH/EtOAc中に溶解し、シリカゲルを介
して過した。生成物を含む液を濃縮して約5mlと
し、その油状の液体に種晶を入れ、放置したところ、白
色の固形物0.91gが得られた。融点111〜113℃。母液を
真空濃縮して、固形物とし、それをCH2Cl2/Et2Oから再
結晶して、細い針状物をさらに0.79g得た。融点111〜11
3℃。
元素分析値（C18H27N3O3Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.15 7.48 11.50 実測値 59.02 7.06 11.49 実施例 21 ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソチアゾリジン H2O（12ml）中のNaIO4（710mg）の溶液へ、テトラヒ
ドロフラン（THF、12ml）中の３−〔４−〔１−（４−
フルオロフエニル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−
４−チアゾリジノン１（1.02g）の溶液を加えた。得ら
れた混合物を室温で18時間撹拌した。TLC分析（シリカ
ゲル、30％MeOH/CHCl3）したところ、１と同じRf値、即
ち0.79を有する物質とともに主生成物がRf＝0.33で示さ
れた。混合物を過してNaIO3を除去した。液を真空
濃縮して、H2O（35ml）上に注ぎ、CH2Cl2（４×20ml）
により抽出した。合わせた抽出物をブライン（50ml）で
洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して油状物を得
た。シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理
したところ、１と同じRf値の物質185mgと油状物0.520g
が得られ、それを放置して固化した。
ラジニル〕ブチル〕−1,4−ジオキソチアゾリジン H2O（12ml）中のNaIO4（710mg）の溶液へ、テトラヒ
ドロフラン（THF、12ml）中の３−〔４−〔１−（４−
フルオロフエニル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−
４−チアゾリジノン１（1.02g）の溶液を加えた。得ら
れた混合物を室温で18時間撹拌した。TLC分析（シリカ
ゲル、30％MeOH/CHCl3）したところ、１と同じRf値、即
ち0.79を有する物質とともに主生成物がRf＝0.33で示さ
れた。混合物を過してNaIO3を除去した。液を真空
濃縮して、H2O（35ml）上に注ぎ、CH2Cl2（４×20ml）
により抽出した。合わせた抽出物をブライン（50ml）で
洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して油状物を得
た。シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー処理
したところ、１と同じRf値の物質185mgと油状物0.520g
が得られ、それを放置して固化した。
NaIO4（1.41g）、H2O（13ml）、１（2.02g）及びTHF
（20ml）を用いる第二の操作を同様の方法により実施し
て、生成物0.910gを得た。
（20ml）を用いる第二の操作を同様の方法により実施し
て、生成物0.910gを得た。
合わせた生成物1.43gを50％のMeOH/EtOC中に溶解し、
溶離液として50％MeOH/EtOAcを用いてシリカゲルを介し
て過した。生成物を含む画分を濃縮して約8mlとし、
種晶を入れ、放置したところ、白色の結晶性物質1.02g
が沈澱した。融点118〜119.5℃。
溶離液として50％MeOH/EtOAcを用いてシリカゲルを介し
て過した。生成物を含む画分を濃縮して約8mlとし、
種晶を入れ、放置したところ、白色の結晶性物質1.02g
が沈澱した。融点118〜119.5℃。
元素分析値（C17H24N3O2FSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 57.77 6.84 11.89 実測値 57.61 6.83 11.83 実施例 22 ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン 無水CH3CN 100ml中の２−メチル−３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（3.0g）、１−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジン（2.3g）、無水K2CO3（3.5
g）及びNaI（200mg）の懸濁液をN2下で80℃に加熱し
た。４時間後には、TLCにより調べたところ、出発物質
が残つていなかつた。混合物を室温まで冷却し、過
し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAcを溶離液
として用いるシリカ上のクロマトグラフイーで処理し
た。これにより、生成物2.18gが澄んだ油状物として得
られ、真空下（0.1mmHg）で一晩固化した。
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン 無水CH3CN 100ml中の２−メチル−３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（3.0g）、１−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジン（2.3g）、無水K2CO3（3.5
g）及びNaI（200mg）の懸濁液をN2下で80℃に加熱し
た。４時間後には、TLCにより調べたところ、出発物質
が残つていなかつた。混合物を室温まで冷却し、過
し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAcを溶離液
として用いるシリカ上のクロマトグラフイーで処理し
た。これにより、生成物2.18gが澄んだ油状物として得
られ、真空下（0.1mmHg）で一晩固化した。
元素分析値（C19H29N3O2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.78 8.04 11.56 実測値 62.55 7.94 11.17 実施例 23 ３−〔４−〔１−（４−フルオロフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン
塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の２−メチル−３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（４−
フルオロフエニル）ピペラジン（2.15g）の溶液へ、K2C
O3（3.5g）及びNaI（200mg）を加えた。
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン
塩酸塩 無水CH3CN 100ml中の２−メチル−３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（４−
フルオロフエニル）ピペラジン（2.15g）の溶液へ、K2C
O3（3.5g）及びNaI（200mg）を加えた。
この混合物をN2下で撹拌しながら80℃に加熱した。18
時間後に、この混合物を室温にまで冷却し、過した。
液を真空濃縮し、次いで残留物をEtOAc中にとり、ク
ロマトグラフイー処理した（シリカ、EtOAc溶離液）。
所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。
時間後に、この混合物を室温にまで冷却し、過した。
液を真空濃縮し、次いで残留物をEtOAc中にとり、ク
ロマトグラフイー処理した（シリカ、EtOAc溶離液）。
所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。
HCl塩が、Et2Oから沈澱し、それを採集して、乾燥し
たところ、生成物3.273gが白色の固形物として得られ
た。融点178〜182℃（分解）。
たところ、生成物3.273gが白色の固形物として得られ
た。融点178〜182℃（分解）。
元素分析値（C18H24FN3OS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.73 7.01 10.83 実測値 55.45 6.90 10.86 実施例 24 ３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン塩
酸塩 乾燥CH3CN 100ml中の２−メチル−３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（4.0g）及び１−（３−
クロロフエニル）ピペラジン塩酸塩（3.69g）の溶液
へ、K2CO3（8.8g）及びNaI（200mg）を加えた。この混
合物をN2下で撹拌しながら還流加熱した。
ジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン塩
酸塩 乾燥CH3CN 100ml中の２−メチル−３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（4.0g）及び１−（３−
クロロフエニル）ピペラジン塩酸塩（3.69g）の溶液
へ、K2CO3（8.8g）及びNaI（200mg）を加えた。この混
合物をN2下で撹拌しながら還流加熱した。
18時間後に、この混合物を室温まで冷却し、過し
た。溶液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、クロマトグラ
フイー処理した（シリカ、EtOAc（溶離液として））。
所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。遊離アミ
ンのHCl塩をEt2O及び過剰のHClから沈澱させ、次いでEt
2Oを真空除去し、生成物5.176gを白色の固形物として得
た。融点180〜183℃（分解）。
た。溶液を真空濃縮し、EtOAc中にとり、クロマトグラ
フイー処理した（シリカ、EtOAc（溶離液として））。
所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。遊離アミ
ンのHCl塩をEt2O及び過剰のHClから沈澱させ、次いでEt
2Oを真空除去し、生成物5.176gを白色の固形物として得
た。融点180〜183℃（分解）。
元素分析値（C18H26ClN3OS・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 53.46 6.73 10.39 実測値 53.27 6.88 10.27 実施例 25 ３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−メチル−４−チアゾリジノン
蓚酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアゾ
リジノン（5.03g）、１−（２−メトキシフエニル）ピ
ペラジン（4.06g）、K2CO3（7.28g）、NaI（190mg）及
びCH3CN（100ml）の混合物を48時間還流加熱した（浴温
度99℃）。TLC分析（10％EtOH/CH2Cl2）により、出発物
質臭化物の存在は示されず、１つの主生成物の生成、Rf
＝0.48が示された。反応混合物を室温にまで冷却し、
過し、液を真空濃縮し、シリカゲルを通過させて、コ
ハク色の油状物6.06gを得た。粗生成物をクロマトグラ
フイーで処理して、エーテル性HClで処理し、塩5.45gを
得た。粗塩を再結晶する試みは失敗したので、５％のNa
HCO3を利用して遊離の塩基としたところ、EtOAc抽出後
に、油状物3.82gが得られた。油状物をクロマトグラフ
イー処理したところ（シリカゲル、10％EtOH/CH2C
l2）、油状物2.2gが得られ、それを放置して固化した。
この固形物を再クロマトグラフイー処理し（シリカゲ
ル、10％EtOH/CH2Cl2）、Et2O（200ml）中に溶解し、蓚
酸塩をEt2O中の蓚酸の飽和溶液を加えることにより沈澱
させた。この蓚酸塩を真空乾燥し、EtOAcから再結晶し
て、白色の細かい針状物を得た。融点129〜131℃。
ラジニル〕ブチル〕−５−メチル−４−チアゾリジノン
蓚酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアゾ
リジノン（5.03g）、１−（２−メトキシフエニル）ピ
ペラジン（4.06g）、K2CO3（7.28g）、NaI（190mg）及
びCH3CN（100ml）の混合物を48時間還流加熱した（浴温
度99℃）。TLC分析（10％EtOH/CH2Cl2）により、出発物
質臭化物の存在は示されず、１つの主生成物の生成、Rf
＝0.48が示された。反応混合物を室温にまで冷却し、
過し、液を真空濃縮し、シリカゲルを通過させて、コ
ハク色の油状物6.06gを得た。粗生成物をクロマトグラ
フイーで処理して、エーテル性HClで処理し、塩5.45gを
得た。粗塩を再結晶する試みは失敗したので、５％のNa
HCO3を利用して遊離の塩基としたところ、EtOAc抽出後
に、油状物3.82gが得られた。油状物をクロマトグラフ
イー処理したところ（シリカゲル、10％EtOH/CH2C
l2）、油状物2.2gが得られ、それを放置して固化した。
この固形物を再クロマトグラフイー処理し（シリカゲ
ル、10％EtOH/CH2Cl2）、Et2O（200ml）中に溶解し、蓚
酸塩をEt2O中の蓚酸の飽和溶液を加えることにより沈澱
させた。この蓚酸塩を真空乾燥し、EtOAcから再結晶し
て、白色の細かい針状物を得た。融点129〜131℃。
元素分析値（C19H29N3O2SC2H2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.61 6.89 9.26 実測値 55.56 6.86 9.33 実施例 26 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−メチルフエニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.01g）、１−（３−メチルフエニル）
ピペラジン（3.17g）、K2CO3（5.30g）、NaI（230mg）
及びCH3CN（180ml）の混合物を20時間還流加熱した（油
浴温度;100℃）。TLC分析（シリカゲル、7.5％EtOH/CH2
Cl2）により、１つの主生成物、Rf＝0.53と痕跡量の出
発物質臭化物、Rf＝0.70が示された。反応混合物を室温
にまで冷却し、EtOAc（100ml）を加え、混合物を過し
た。液を真空下で濃縮し、それをEtOAc（150ml）で磨
砕した。この混合物を過し、次いで液を真空濃縮し
て油状物を得た。粗油状物をHPLC（Waters Prep 500シ
リカゲル、８％MeOH/EtOAc）処理して、油状物5.42g、R
f＝0.53を得た。このアミンの塩酸塩を、エーテル600ml
中の塩基の溶液へHCl/Et2OをpH＝２となるまで加えるこ
とにより、沈澱させ、白色の粉状物5.30gを得た。EtOH
から再結晶して、白色の結晶物2.91gを得た。融点204℃
（分解）。
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.01g）、１−（３−メチルフエニル）
ピペラジン（3.17g）、K2CO3（5.30g）、NaI（230mg）
及びCH3CN（180ml）の混合物を20時間還流加熱した（油
浴温度;100℃）。TLC分析（シリカゲル、7.5％EtOH/CH2
Cl2）により、１つの主生成物、Rf＝0.53と痕跡量の出
発物質臭化物、Rf＝0.70が示された。反応混合物を室温
にまで冷却し、EtOAc（100ml）を加え、混合物を過し
た。液を真空下で濃縮し、それをEtOAc（150ml）で磨
砕した。この混合物を過し、次いで液を真空濃縮し
て油状物を得た。粗油状物をHPLC（Waters Prep 500シ
リカゲル、８％MeOH/EtOAc）処理して、油状物5.42g、R
f＝0.53を得た。このアミンの塩酸塩を、エーテル600ml
中の塩基の溶液へHCl/Et2OをpH＝２となるまで加えるこ
とにより、沈澱させ、白色の粉状物5.30gを得た。EtOH
から再結晶して、白色の結晶物2.91gを得た。融点204℃
（分解）。
元素分析値（C20H31N3OS・2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 55.29 7.66 9.67 16.32 実測値 55.41 8.07 9.78 16.65 実施例 27 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−メトキシフエ
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン塩酸塩水和物 無水CH3CN 100ml中の2,2−ジメチル−３−（４−クロ
ロブチル）−４−チアゾリジノン（3.26g）及び１−
（２−メトキシフエニル）ピペラジン（2.8g）の溶液
へ、無水K2CO3（4.5g）及びNaI（200mg）を加えた。こ
の混合物を撹拌しながらN2下で80℃に加熱した。
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン塩酸塩水和物 無水CH3CN 100ml中の2,2−ジメチル−３−（４−クロ
ロブチル）−４−チアゾリジノン（3.26g）及び１−
（２−メトキシフエニル）ピペラジン（2.8g）の溶液
へ、無水K2CO3（4.5g）及びNaI（200mg）を加えた。こ
の混合物を撹拌しながらN2下で80℃に加熱した。
18時間後に、この混合物を室温にまで冷却し、過
し、真空濃縮し、EtOAc中にとり、再び過した。EtOAc
を真空除去し、残留物を、溶離液としてEtOAcを用いる
シリカ上のクロマトグラフイーで処理して、アミン4.2g
を得た。
し、真空濃縮し、EtOAc中にとり、再び過した。EtOAc
を真空除去し、残留物を、溶離液としてEtOAcを用いる
シリカ上のクロマトグラフイーで処理して、アミン4.2g
を得た。
HCl塩をEt2Oから沈澱させ、真空乾燥して、TLCにより
均一な一水和物が得られた。融点189〜192℃。収量は4.
465gであつた。
均一な一水和物が得られた。融点189〜192℃。収量は4.
465gであつた。
元素分析値（C20H31N3O2SHClH2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.60 7.93 9.72 実測値 55.28 7.61 9.53 カールフイツシヤーの滴定 計算値 4.17％ 実測値 4.36％ 実施例 28 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−クロロフエニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.02g）、１−（３−クロロフエニル）
ピペラジン塩酸塩（3.85g）、K2CO3（6.84g）、NaI（20
0mg）及びCH3CN（160ml）の混合物を、N2下で48時間還
流加熱した（浴温度95℃）。TLC分析（シリカゲル、7.5
％EtOH/CH2Cl2）により、Rf＝0.33で１つの主生成物が
示されたが、出発物質チアゾリジノンの存在は認められ
なかつた。混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100ml）を
加え、次いで混合物を過した。液を真空濃縮して油
状物を得、それをEtOAc中に再び溶解したところ、白色
の固形物が沈澱した。この混合物を過し、液を真空
濃縮して油状物を得た。HPLC（Waters Prep 500A、５％
EtOH/EtOAc）により粗生成物を精製して、油状物4.35g
を得た。油状物をEt2O（600ml）中に溶解し、次いでこ
の溶液をHCl/Et2O溶液によりpH＝２（ハイドロイオン
紙）となるまで酸性化し、次いで沈澱した塩（3.7g）を
EtOHから再結晶して、結晶性の固形物2.10gを得た。融
点205〜207℃。
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノ
ン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.02g）、１−（３−クロロフエニル）
ピペラジン塩酸塩（3.85g）、K2CO3（6.84g）、NaI（20
0mg）及びCH3CN（160ml）の混合物を、N2下で48時間還
流加熱した（浴温度95℃）。TLC分析（シリカゲル、7.5
％EtOH/CH2Cl2）により、Rf＝0.33で１つの主生成物が
示されたが、出発物質チアゾリジノンの存在は認められ
なかつた。混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100ml）を
加え、次いで混合物を過した。液を真空濃縮して油
状物を得、それをEtOAc中に再び溶解したところ、白色
の固形物が沈澱した。この混合物を過し、液を真空
濃縮して油状物を得た。HPLC（Waters Prep 500A、５％
EtOH/EtOAc）により粗生成物を精製して、油状物4.35g
を得た。油状物をEt2O（600ml）中に溶解し、次いでこ
の溶液をHCl/Et2O溶液によりpH＝２（ハイドロイオン
紙）となるまで酸性化し、次いで沈澱した塩（3.7g）を
EtOHから再結晶して、結晶性の固形物2.10gを得た。融
点205〜207℃。
元素分析値（C19H28N3ClOS2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 50.16 6.65 9.24 実測値 50.23 6.57 9.19 実施例 29 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオロ
メチル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４−チアゾ
リジノン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.06g）、１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピペラジン（4.07g）、K2CO3（5.11
g）、NaI（200mg）及びCH3CN（160ml）の混合物をN2下
で、24時間還流加熱した。この反応混合物を室温にまで
冷却し、過し、次いで液を真空濃縮し、コハク色の
油状物を得た。この油状物をEtOAcで磨砕し、混合物を
過した。液を真空濃縮し、油状の残留物を得、それ
をHPLC（シリカゲル、５％EtOH/EtOAc）でクロマトグラ
フイー処理して、生成物4.85gを得、冷却して固化し
た。この固形物をEt2O（500ml）中に溶解し、HCl塩を、
HCl/Et2Oの添加により沈澱させた。これを真空下で乾燥
し、イソプロパノールから再結晶して、白色の結晶物を
得た。融点184℃（分解）。
メチル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４−チアゾ
リジノン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.06g）、１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピペラジン（4.07g）、K2CO3（5.11
g）、NaI（200mg）及びCH3CN（160ml）の混合物をN2下
で、24時間還流加熱した。この反応混合物を室温にまで
冷却し、過し、次いで液を真空濃縮し、コハク色の
油状物を得た。この油状物をEtOAcで磨砕し、混合物を
過した。液を真空濃縮し、油状の残留物を得、それ
をHPLC（シリカゲル、５％EtOH/EtOAc）でクロマトグラ
フイー処理して、生成物4.85gを得、冷却して固化し
た。この固形物をEt2O（500ml）中に溶解し、HCl塩を、
HCl/Et2Oの添加により沈澱させた。これを真空下で乾燥
し、イソプロパノールから再結晶して、白色の結晶物を
得た。融点184℃（分解）。
元素分析値（C20H30F3Cl2N3SO・2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.18 6.19 8.60 実測値 49.24 6.52 8.84 実施例 30 2,2−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−メチルメルカ
プトフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チ
アゾリジノン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.17g）、１−（３−メチルメルカプト
フエニル）−ピペラジン（3.92g）、K2CO3（5.42g）、N
aI（240mg）及びCH3CN（180ml）の混合物をN2下で24時
間還流加熱した（浴温度100℃）。TLC分析（シリカゲ
ル、５％EtOH/EtOAc）により、出発物質の臭化物の存在
は認められず、１つの主生成物がRf＝0.23で認められ
た。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100ml）を加
え、次いで混合物を過した。液を真空濃縮し、油状
物を得、これをHPLC（シリカゲル、８％MeOH/EtOAc）に
よりクロマトグラフイー処理して、黄色の油状物5.60g
を得た。油状物をEt2O（450ml）中に溶解して、このア
ミンのHCl塩をHCl/Et2O溶液を加えることにより沈澱さ
せて、白色の固形物6.26gを得た。この粗生成物をEtOH
（250ml）及びHCl/Et2O溶液（2ml）から再結晶して、細
い結晶物3.79gを得た。融点202℃（分解）。
プトフエニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チ
アゾリジノン二塩酸塩 2,2−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.17g）、１−（３−メチルメルカプト
フエニル）−ピペラジン（3.92g）、K2CO3（5.42g）、N
aI（240mg）及びCH3CN（180ml）の混合物をN2下で24時
間還流加熱した（浴温度100℃）。TLC分析（シリカゲ
ル、５％EtOH/EtOAc）により、出発物質の臭化物の存在
は認められず、１つの主生成物がRf＝0.23で認められ
た。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100ml）を加
え、次いで混合物を過した。液を真空濃縮し、油状
物を得、これをHPLC（シリカゲル、８％MeOH/EtOAc）に
よりクロマトグラフイー処理して、黄色の油状物5.60g
を得た。油状物をEt2O（450ml）中に溶解して、このア
ミンのHCl塩をHCl/Et2O溶液を加えることにより沈澱さ
せて、白色の固形物6.26gを得た。この粗生成物をEtOH
（250ml）及びHCl/Et2O溶液（2ml）から再結晶して、細
い結晶物3.79gを得た。融点202℃（分解）。
元素分析値（C20H31N3OS22HCl） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 51.49 7.13 9.01 実測値 51.32 7.42 8.86 実施例 31 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−メトキシフエ
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン二塩酸塩 5,5−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.25g）、１−（２−メトキシフエニ
ル）ピペラジン塩酸塩（4.38g）、K2CO3（8.8g）、NaI
（300mg）及びアセトニトリル（2000ml）の混合物を窒
素下で110℃（浴温度）に加熱した。25時間後に、TLC分
析（シリカゲル、10％メタノール／酢酸エチル）したと
ころ、出発物質臭化物は存在せず、主生成物の存在がRf
＝0.20で示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸
エチル（150ml）を加え、次いで混合物を過した。
液を真空濃縮して、油状物を得、それを酢酸エチル中に
再溶解し、固形物を沈澱させた。混合物を過し、次い
で液を濃縮して、油状の残留物6.01gを得、それをク
ロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、１のシリカ
ゲルカラム、10％メタノール／酢酸エチル）したとこ
ろ、油状物3.02gを得た。この油状物をジエチルエーテ
ル（300ml）で磨砕したところ、ふわふわした白色の固
形物が沈澱し、過により取り出した。液をHCl/ジエ
チルエーテル溶液によりpH＝１となるまで酸性化して、
得られた塩（3.25g）を白色の固形物として採集した。E
tOH/酢酸エチルから一度再結晶した後に、塩を遊離塩基
として、油状物2.45gを得、それをジエチルエーテル中
に溶解した。この溶液を過し、次いで液をHCl/ジエ
チルエーテル溶液で再び酸性化して、塩2.60gを得た。E
tOH/エーテルから再結晶して、白色の固形物2.29gを得
た。融点213〜218℃（分解）。
ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン二塩酸塩 5,5−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.25g）、１−（２−メトキシフエニ
ル）ピペラジン塩酸塩（4.38g）、K2CO3（8.8g）、NaI
（300mg）及びアセトニトリル（2000ml）の混合物を窒
素下で110℃（浴温度）に加熱した。25時間後に、TLC分
析（シリカゲル、10％メタノール／酢酸エチル）したと
ころ、出発物質臭化物は存在せず、主生成物の存在がRf
＝0.20で示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸
エチル（150ml）を加え、次いで混合物を過した。
液を真空濃縮して、油状物を得、それを酢酸エチル中に
再溶解し、固形物を沈澱させた。混合物を過し、次い
で液を濃縮して、油状の残留物6.01gを得、それをク
ロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、１のシリカ
ゲルカラム、10％メタノール／酢酸エチル）したとこ
ろ、油状物3.02gを得た。この油状物をジエチルエーテ
ル（300ml）で磨砕したところ、ふわふわした白色の固
形物が沈澱し、過により取り出した。液をHCl/ジエ
チルエーテル溶液によりpH＝１となるまで酸性化して、
得られた塩（3.25g）を白色の固形物として採集した。E
tOH/酢酸エチルから一度再結晶した後に、塩を遊離塩基
として、油状物2.45gを得、それをジエチルエーテル中
に溶解した。この溶液を過し、次いで液をHCl/ジエ
チルエーテル溶液で再び酸性化して、塩2.60gを得た。E
tOH/エーテルから再結晶して、白色の固形物2.29gを得
た。融点213〜218℃（分解）。
元素分析値（C20H31N3O2S2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 53.32 7.38 9.33 15.74 実測値 53.40 7.46 9.34 15.76 実施例 32 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４
−チアゾリジノン塩酸塩 5,5−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4,00g）、１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピペラジン（4.15g）、K2CO2（6.22
g）、NaI（220mg）及びCH3CN（120ml）の混合物を、N2
下で20時間還流処理した（油浴温度＝97℃）。反応混合
物をTLC分析（シリカゲル、10％MeOH/EtOAc）により、
１つの主生成物Rf＝0.49が存在し、出発物質臭化物は存
在していないことが示された。混合物を室温まで冷却
し、EtOAc（150ml）を加え、次いで混合物を過した。
液を真空濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物
をEtOAc（200ml）で磨砕し、過し、この液を真空濃
縮して油状物を得た。粗油状生成物をクロマトグラフイ
ー処理（Waters Prep 500、２シリカゲルカラム、５％M
eOH/EtOAc）して、澄んだ油状物4.2gを得た。このアミ
ンのHCl塩を、pH＝２になるまで（ハイドロイオン紙）
ジエチルエーテル/HCl溶液を加えることにより沈澱させ
た。得られた塩を採集し、乾燥し、次いでエタノール／
酢酸エチルから再結晶して、結晶物2.85gを得た。融点1
69〜171℃。
メチルフエニル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４
−チアゾリジノン塩酸塩 5,5−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4,00g）、１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−ピペラジン（4.15g）、K2CO2（6.22
g）、NaI（220mg）及びCH3CN（120ml）の混合物を、N2
下で20時間還流処理した（油浴温度＝97℃）。反応混合
物をTLC分析（シリカゲル、10％MeOH/EtOAc）により、
１つの主生成物Rf＝0.49が存在し、出発物質臭化物は存
在していないことが示された。混合物を室温まで冷却
し、EtOAc（150ml）を加え、次いで混合物を過した。
液を真空濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物
をEtOAc（200ml）で磨砕し、過し、この液を真空濃
縮して油状物を得た。粗油状生成物をクロマトグラフイ
ー処理（Waters Prep 500、２シリカゲルカラム、５％M
eOH/EtOAc）して、澄んだ油状物4.2gを得た。このアミ
ンのHCl塩を、pH＝２になるまで（ハイドロイオン紙）
ジエチルエーテル/HCl溶液を加えることにより沈澱させ
た。得られた塩を採集し、乾燥し、次いでエタノール／
酢酸エチルから再結晶して、結晶物2.85gを得た。融点1
69〜171℃。
元素分析値（C20H28F3N3OSHClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 53.15 6.47 7.84 9.30 実測値 53.10 6.61 8.09 9.29 実施例 33 ５−フエニル−３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４−
チアゾリジノン蓚酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−フエニル−４−チア
ゾリジノン（4.67g）、１−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−ピペラジン（3.76g）、K2CO3（5.15g）、N
aI（300mg）及びCH3CN（150ml）の混合物をN2下で還流
加熱した（浴温度95℃）。17時間後に、TLC分析（シリ
カゲル、５％MeOH/EtOAc）により、出発物質臭化物の存
在と主生成物Rf＝0.33の存在が示された。この混合物を
室温まで冷却し、EtOAc（100ml）を加え、次いで混合物
を過した。この液を真空濃縮して、EtOAcで磨砕し
た。この混合物を過し、次いで液を再び真空濃縮し
て油状物7.59gを得た。粗生成物をクロマトグラフイー
処理（Waters Prep 500、２カラム、シリカゲル、５％M
eOH/EtOAc）して、油状物6.42gを得、これから、このア
ミンの蓚酸塩4.47gを製造した。固形物をEtOH/EtOAcか
ら再結晶し、白色の細い結晶物3.65gが得られた。融点1
40〜142℃。
チルフエニル）−４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４−
チアゾリジノン蓚酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−フエニル−４−チア
ゾリジノン（4.67g）、１−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−ピペラジン（3.76g）、K2CO3（5.15g）、N
aI（300mg）及びCH3CN（150ml）の混合物をN2下で還流
加熱した（浴温度95℃）。17時間後に、TLC分析（シリ
カゲル、５％MeOH/EtOAc）により、出発物質臭化物の存
在と主生成物Rf＝0.33の存在が示された。この混合物を
室温まで冷却し、EtOAc（100ml）を加え、次いで混合物
を過した。この液を真空濃縮して、EtOAcで磨砕し
た。この混合物を過し、次いで液を再び真空濃縮し
て油状物7.59gを得た。粗生成物をクロマトグラフイー
処理（Waters Prep 500、２カラム、シリカゲル、５％M
eOH/EtOAc）して、油状物6.42gを得、これから、このア
ミンの蓚酸塩4.47gを製造した。固形物をEtOH/EtOAcか
ら再結晶し、白色の細い結晶物3.65gが得られた。融点1
40〜142℃。
元素分析値（C24H28F3N3OSC2H2O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.41 5.46 7.59 実測値 56.31 5.56 7.53 実施例 34 ２−メチル−３−〔４−〔１−（２−ピリミジル）−４
−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノンマレイ
ン酸塩 乾燥CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−２
−メチル−４−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（２−
ピリミジニル）ピペラジン二塩酸塩（2.83g）の撹拌さ
れた溶液に、K2CO3（6.6g）とNaI（200mg）を加えた。
混合物をN2下で還流加熱した。
−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノンマレイ
ン酸塩 乾燥CH3CN 100ml中の３−（４−ブロモブチル）−２
−メチル−４−チアゾリジノン（3.0g）及び１−（２−
ピリミジニル）ピペラジン二塩酸塩（2.83g）の撹拌さ
れた溶液に、K2CO3（6.6g）とNaI（200mg）を加えた。
混合物をN2下で還流加熱した。
18時間後に、混合物を室温まで冷却して過した。
液を真空濃縮し、EtOAc中に取り、クロマトグラフイー
処理（シリカゲル、10:90 CH3OH/EtOAc）した。所望の
生成物を含む画分を合わせ、次いで濃縮した。
液を真空濃縮し、EtOAc中に取り、クロマトグラフイー
処理（シリカゲル、10:90 CH3OH/EtOAc）した。所望の
生成物を含む画分を合わせ、次いで濃縮した。
マレイン酸塩をEt2Oから沈澱させ、採集し、次いで乾
燥して、生成物3.18gを白色の固形物として得た。融点1
55〜157℃。TLC（シリカ、10:88:2 CH2OH/EtOAc/Et3N、
Rf＝0.26）により均一であつた。
燥して、生成物3.18gを白色の固形物として得た。融点1
55〜157℃。TLC（シリカ、10:88:2 CH2OH/EtOAc/Et3N、
Rf＝0.26）により均一であつた。
元素分析値（C16H25N5OSC4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 53.20 6.47 15.51 実測値 53.00 6.65 15.43 実施例 35 ３−〔４−〔１−（1,2−ベンジイソチアゾール−３−
イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（3.
50g）、１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン（3.87g）、K2CO3（6.09g）、NaI（200mg）
及びアセトニトリル（130ml）の混合物を窒素下で還流
加熱した（浴温度95℃）。30時間後に、TLC分析（シリ
カゲル、10％MeOH/EtOAc）により、出発物質臭化物が存
在していないのと主生成物（Rf0.21）と少量の生成物
（Rf0.30）の存在が示された。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル（150ml）を加え、混合物を過し
た。液を真空濃縮して、茶色の油状物を得、それをEt
OAcにより摩砕した。混合物を過し、液を、真空濃
縮後にクロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、シ
リカゲル、15％MeOH/EtOAc）して、黄色がかつた油状物
2.75gを得た。
イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
ノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（3.
50g）、１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン（3.87g）、K2CO3（6.09g）、NaI（200mg）
及びアセトニトリル（130ml）の混合物を窒素下で還流
加熱した（浴温度95℃）。30時間後に、TLC分析（シリ
カゲル、10％MeOH/EtOAc）により、出発物質臭化物が存
在していないのと主生成物（Rf0.21）と少量の生成物
（Rf0.30）の存在が示された。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル（150ml）を加え、混合物を過し
た。液を真空濃縮して、茶色の油状物を得、それをEt
OAcにより摩砕した。混合物を過し、液を、真空濃
縮後にクロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、シ
リカゲル、15％MeOH/EtOAc）して、黄色がかつた油状物
2.75gを得た。
クロマトグラフイー処理された遊離塩基（3.88g）を
酢酸エチル／ジエチルエーテル中に溶解し、得られた混
合物を過して、ふわふわした不溶性の物質を除去し、
次いで液をHCl/ジエチルエーテル溶液でpH＝１（ハイ
ドロイオン紙）となるまで酸性化した。得られた固形物
を採集し、55℃/3.0mmHgで乾燥し、ベージユ色の固形物
3.1gを得た。融点219〜222℃。EtOH（165ml）から再結
晶して、乾燥（78℃/0.30mmHg）後にコハク色の結晶物
2.65gを得た。融点220〜225℃。
酢酸エチル／ジエチルエーテル中に溶解し、得られた混
合物を過して、ふわふわした不溶性の物質を除去し、
次いで液をHCl/ジエチルエーテル溶液でpH＝１（ハイ
ドロイオン紙）となるまで酸性化した。得られた固形物
を採集し、55℃/3.0mmHgで乾燥し、ベージユ色の固形物
3.1gを得た。融点219〜222℃。EtOH（165ml）から再結
晶して、乾燥（78℃/0.30mmHg）後にコハク色の結晶物
2.65gを得た。融点220〜225℃。
元素分析値（C18H24N4OS2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 52.35 6.10 13.57 8.58 実測値 52.10 6.03 13.41 8.85 実施例 36 ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル
−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−5,5−ジメチル−４−チ
アゾリジノン（3.50g）、１−（1,2−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（3.70g）、K2CO3
（6.34g）、NaI（330mg）及びアセトニトリル（175ml）
の混合物を、窒素下で95℃（浴温度）に加熱した。21時
間後に、TLC分析（シリカゲル、５％MeOH/CH2Cl2）して
出発物質臭化物が存在しないことと主生成物、Rf＝0.33
の存在が示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸
エチル（150ml）を加え、混合物を過した。この液
を真空濃縮して油状物を得、それを酢酸エチルで磨砕し
た。この混合物を再び過し、液を濃縮後にクロマト
グラフイー処理（Waters Prep 500、１シリカゲルカラ
ム、３％MeOH/CH2Cl2）して、粘稠性の油状物3.48gを得
た。油状物をジエチルエーテル（500ml）中に溶解し、
溶液を過して、ふわふわした固形物を除去し、液を
HCl/ジエチルエーテル溶液によりpH＝１（ハイドロイオ
ン紙）になるまで酸性化した。得られた塩（3.23g）を
エタノール／酢酸エチルから再結晶して、白色の針状物
2.29gを得た。融点222〜227℃。
イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル
−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−5,5−ジメチル−４−チ
アゾリジノン（3.50g）、１−（1,2−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−ピペラジン塩酸塩（3.70g）、K2CO3
（6.34g）、NaI（330mg）及びアセトニトリル（175ml）
の混合物を、窒素下で95℃（浴温度）に加熱した。21時
間後に、TLC分析（シリカゲル、５％MeOH/CH2Cl2）して
出発物質臭化物が存在しないことと主生成物、Rf＝0.33
の存在が示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸
エチル（150ml）を加え、混合物を過した。この液
を真空濃縮して油状物を得、それを酢酸エチルで磨砕し
た。この混合物を再び過し、液を濃縮後にクロマト
グラフイー処理（Waters Prep 500、１シリカゲルカラ
ム、３％MeOH/CH2Cl2）して、粘稠性の油状物3.48gを得
た。油状物をジエチルエーテル（500ml）中に溶解し、
溶液を過して、ふわふわした固形物を除去し、液を
HCl/ジエチルエーテル溶液によりpH＝１（ハイドロイオ
ン紙）になるまで酸性化した。得られた塩（3.23g）を
エタノール／酢酸エチルから再結晶して、白色の針状物
2.29gを得た。融点222〜227℃。
元素分析値（C20H28N4OS2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 54.46 6.63 12.70 8.04 実測値 53.93 6.73 12.58 8.57 実施例 37 ３−〔４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン ３−（４−ブロモブチル）−5,5−ジメチル−４−チ
アゾリジノン（3.42g）、１−（２−ベンゾチアゾリ
ル）ピペラジン（3.10g）、K2CO3（6.19g）、NaI（250m
g）及びアセトニトリルの混合物を窒素下で65℃（浴温
度）に加熱した。19時間後に、TLC分析（５％メタノー
ル／メチレンクロライド）によつて、出発物質臭化物が
存在していないことと主生成物の存在、Rf＝0.29が示さ
れた。反応混合物を窒温まで冷却し、酢酸エチル（100m
l）を加え、混合物を過した。液を真空濃縮して固
形物を得、温酢酸エチル中に再溶解して、固形物を沈澱
させた。混合物を過して、液を真空濃縮して、オフ
ホワイトの固形物を得た。粗生成物をHPLC（Waters Pre
p 500、１シリカゲルカラム、５％メタノール／メチレ
ンクロライド）でクロマトグラフー処理して、固形物4.
05gを得た。融点99.5〜100.5℃。これをメチレンクロラ
イド／ヘキサンから再結晶して、細い針状物2.83gを得
た。融点101〜102℃。
ラジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン ３−（４−ブロモブチル）−5,5−ジメチル−４−チ
アゾリジノン（3.42g）、１−（２−ベンゾチアゾリ
ル）ピペラジン（3.10g）、K2CO3（6.19g）、NaI（250m
g）及びアセトニトリルの混合物を窒素下で65℃（浴温
度）に加熱した。19時間後に、TLC分析（５％メタノー
ル／メチレンクロライド）によつて、出発物質臭化物が
存在していないことと主生成物の存在、Rf＝0.29が示さ
れた。反応混合物を窒温まで冷却し、酢酸エチル（100m
l）を加え、混合物を過した。液を真空濃縮して固
形物を得、温酢酸エチル中に再溶解して、固形物を沈澱
させた。混合物を過して、液を真空濃縮して、オフ
ホワイトの固形物を得た。粗生成物をHPLC（Waters Pre
p 500、１シリカゲルカラム、５％メタノール／メチレ
ンクロライド）でクロマトグラフー処理して、固形物4.
05gを得た。融点99.5〜100.5℃。これをメチレンクロラ
イド／ヘキサンから再結晶して、細い針状物2.83gを得
た。融点101〜102℃。
元素分析値（C20H28N4OS2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 59.37 6.98 13.85 実測値 59.29 7.06 14.01 実施例 38 ３−〔４−〔１−（２−キノリニル）−４−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（２−キノリニル）ピペラジン（3.94g）、
K2CO3（6.97g）、NaI（230mg）及びアセトニトリル（15
0ml）の混合物を窒素下で80℃（浴温度）に加熱した。1
9時間後に、TLC分析（シリカゲル、13％MeOH/EtOAc）し
て、出発物質臭化物が存在していないことと１つの主生
成物Rf＝0.19の存在が示された。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル（100ml）を加え、次いで混合物を
過した。液を真空濃縮し、固形物とし、EtOAcで磨
砕した。この混合物を再び過して不溶性物質を除去
し、液を真空濃縮して、ベージユ色の固形物6.32gを
得た。粗生成物をHPLC（Waters Prep 500、１のシリカ
ゲルカラム８％MeOH/CH2Cl2）でクロマトグラフイー処
理して、固形物5.67gを得た。融点105〜107℃。これを
酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶して、オフホワ
イトの結晶物3.62gを得た。融点106〜107.5℃。
ル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（２−キノリニル）ピペラジン（3.94g）、
K2CO3（6.97g）、NaI（230mg）及びアセトニトリル（15
0ml）の混合物を窒素下で80℃（浴温度）に加熱した。1
9時間後に、TLC分析（シリカゲル、13％MeOH/EtOAc）し
て、出発物質臭化物が存在していないことと１つの主生
成物Rf＝0.19の存在が示された。反応混合物を室温まで
冷却し、酢酸エチル（100ml）を加え、次いで混合物を
過した。液を真空濃縮し、固形物とし、EtOAcで磨
砕した。この混合物を再び過して不溶性物質を除去
し、液を真空濃縮して、ベージユ色の固形物6.32gを
得た。粗生成物をHPLC（Waters Prep 500、１のシリカ
ゲルカラム８％MeOH/CH2Cl2）でクロマトグラフイー処
理して、固形物5.67gを得た。融点105〜107℃。これを
酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶して、オフホワ
イトの結晶物3.62gを得た。融点106〜107.5℃。
元素分析値（C20H26N4OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.83 7.07 15.12 実測値 64.78 7.07 15.18 実施例 39 5,5−ジメチル−３−〔４−〔１−（２−キノリニル）
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン 5,5−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.20g）、１−（２−キノリニル）ピペ
ラジン（3.70g）、K2CO3（6.55g）、NaI（200mg）及び
アセトニトリル（150ml）の混合物を窒素下で20時間還
流加熱した（浴温度95℃）。TLC分析（シリカゲル、10
％MeOH/EtOAc）により、出発物質臭化物が存在しないこ
とと主生成物、Rf＝0.31の生成が示された。反応混合物
を室温まで冷却し、44時間放置した。これに対して酢酸
エチル（100ml）を加え、次いで得られた混合物を過
した。液を真空濃縮して油状の固形物が得られ、それ
を酢酸エチル（200ml）中に再溶解して、白色の固形物
を沈澱させた。この混合物を重力により過し、液を
濃縮して、オフホワイトの固形物（6.86g）を得た。粗
生成物をクロマトグラフイー処理して（Waters Prep 50
0、１シリカゲルカラム、10％MeOH/EtOAc）、白色の固
形物（Rf＝0.26）4.22gを得た。融点107〜111℃。これ
を酢酸エチル／ヘキサン（1:2）から再結晶して、白色
の結晶物2.83gを得た。融点110.5〜111.5℃。
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン 5,5−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（4.20g）、１−（２−キノリニル）ピペ
ラジン（3.70g）、K2CO3（6.55g）、NaI（200mg）及び
アセトニトリル（150ml）の混合物を窒素下で20時間還
流加熱した（浴温度95℃）。TLC分析（シリカゲル、10
％MeOH/EtOAc）により、出発物質臭化物が存在しないこ
とと主生成物、Rf＝0.31の生成が示された。反応混合物
を室温まで冷却し、44時間放置した。これに対して酢酸
エチル（100ml）を加え、次いで得られた混合物を過
した。液を真空濃縮して油状の固形物が得られ、それ
を酢酸エチル（200ml）中に再溶解して、白色の固形物
を沈澱させた。この混合物を重力により過し、液を
濃縮して、オフホワイトの固形物（6.86g）を得た。粗
生成物をクロマトグラフイー処理して（Waters Prep 50
0、１シリカゲルカラム、10％MeOH/EtOAc）、白色の固
形物（Rf＝0.26）4.22gを得た。融点107〜111℃。これ
を酢酸エチル／ヘキサン（1:2）から再結晶して、白色
の結晶物2.83gを得た。融点110.5〜111.5℃。
元素分析値（C22H30N4OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.29 7.59 14.06 実測値 66.26 7.61 13.95 実施例 40 ３−〔４−〔１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−2,2−ジメチル
−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（40
0g）、１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン（3.62g）、K2CO3（7.25g）、NaI（400mg）
及びCH3CN（180ml）の混合物を窒素下で80℃に加熱し
た。20時間後に、TLC分析（シリカゲル、５％MeOH/CH2C
l2）により、出発物質臭化物が存在しないことと主生成
物、Rf＝0.40の存在が示された。混合物を室温まで冷却
し、EtOAc（100ml）を加え、次いで混合物を過した。
液を真空濃縮して油状物を得、それをEtOAc（150ml）
中に溶解して、少量の固形物が沈澱した。この混合物を
再び過し、次いで液を濃縮して、黄色がかつた茶色
の油状物を得た。油状物をクロマトグラフイー処理（Wa
ters Prep 500、１シリカゲルカラム、４％MeOH/CH2C
l2）して、黄色がかつた固形物5.10gを得た。
イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−2,2−ジメチル
−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（40
0g）、１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）
ピペラジン（3.62g）、K2CO3（7.25g）、NaI（400mg）
及びCH3CN（180ml）の混合物を窒素下で80℃に加熱し
た。20時間後に、TLC分析（シリカゲル、５％MeOH/CH2C
l2）により、出発物質臭化物が存在しないことと主生成
物、Rf＝0.40の存在が示された。混合物を室温まで冷却
し、EtOAc（100ml）を加え、次いで混合物を過した。
液を真空濃縮して油状物を得、それをEtOAc（150ml）
中に溶解して、少量の固形物が沈澱した。この混合物を
再び過し、次いで液を濃縮して、黄色がかつた茶色
の油状物を得た。油状物をクロマトグラフイー処理（Wa
ters Prep 500、１シリカゲルカラム、４％MeOH/CH2C
l2）して、黄色がかつた固形物5.10gを得た。
固形物（5.00g）をEtOAc（100ml）/Et2O（500ml）中
に溶解して、得られた雲つた溶液を過して、少量の茶
色の固形物を除去した。液をHCl/Et2O溶液によりpH＝
２になるまで酸性化した。得られた塩を採集して、乾燥
して、オフホワイトの粉末5.15gを得た。融点211〜214
℃。その塩の4.00gの試料をEtOH/酢酸エチルから再結晶
して、白色の針状物2.92gを得た。融点213〜216℃。
に溶解して、得られた雲つた溶液を過して、少量の茶
色の固形物を除去した。液をHCl/Et2O溶液によりpH＝
２になるまで酸性化した。得られた塩を採集して、乾燥
して、オフホワイトの粉末5.15gを得た。融点211〜214
℃。その塩の4.00gの試料をEtOH/酢酸エチルから再結晶
して、白色の針状物2.92gを得た。融点213〜216℃。
元素分析値（C20H28N4OS・2HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値 54.46 6.63 12.70 8.04 実測値 54.16 6.66 12.58 8.10 実施例 41 ３−〔４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン（4.0
5g）、K2CO3（7.01g）、NaI（250mg）及びアセトニトリ
ル（160ml）の混合物を窒素下で93℃（浴温度）に加熱
した。19時間後に、TLC分析（シリカゲル、５％メタノ
ール／メチレンクロライド）により出発物質臭化物が存
在していないことと主生成物、Rf＝0.26の存在が示され
た。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（100m
l）を加え、混合物を過した。液を真空濃縮して固
形物を得、それを酢酸エチル中に再び溶解し、白色の固
形物を沈澱させた。混合物を再び過して、液を真空
下で濃縮して、オフホワイトの固形物6.43gを得た。粗
生成物をHPLC（Waters Prep 500、１シリカゲルカラ
ム、５％メタノール／メチレンクロライド）でクロマト
グラフイー処理して、オフホワイトの固形物5.44gを得
た。固形物（3.08g）の試料をメチレンクロライド（15m
l）／ヘキサン（85ml）から再結晶して、結晶性の固形
物2.28gを得た。融点111〜112℃。
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン（4.0
5g）、K2CO3（7.01g）、NaI（250mg）及びアセトニトリ
ル（160ml）の混合物を窒素下で93℃（浴温度）に加熱
した。19時間後に、TLC分析（シリカゲル、５％メタノ
ール／メチレンクロライド）により出発物質臭化物が存
在していないことと主生成物、Rf＝0.26の存在が示され
た。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（100m
l）を加え、混合物を過した。液を真空濃縮して固
形物を得、それを酢酸エチル中に再び溶解し、白色の固
形物を沈澱させた。混合物を再び過して、液を真空
下で濃縮して、オフホワイトの固形物6.43gを得た。粗
生成物をHPLC（Waters Prep 500、１シリカゲルカラ
ム、５％メタノール／メチレンクロライド）でクロマト
グラフイー処理して、オフホワイトの固形物5.44gを得
た。固形物（3.08g）の試料をメチレンクロライド（15m
l）／ヘキサン（85ml）から再結晶して、結晶性の固形
物2.28gを得た。融点111〜112℃。
元素分析値（C18H24N4OS2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 57.42 6.42 14.88 実測値 57.36 6.38 14.83 実施例 42 ３−〔４−〔１−（３−イソキノリニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリジン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（３−イソキノリニル）ピペラジン（3.53
g）、K2CO3（6.22g）、NaI（300mg）及びアセトニトリ
ル（190ml）の混合物を窒素下で75℃（浴温度）に加熱
した。16時間後に、TLC分析（シリカゲル、40％EtOAc/
ヘキサン）して、出発物質臭化物が存在しないことと主
生成物の存在がRf＝0.22で示された（シリカゲル、５％
MeOH/CH2Cl2）。反応混合物を周囲温度まで冷却し、
過して、無機の固形物を温酢酸エチルで洗浄し、次いで
洗液を上記液と合わせ、真空濃縮して、緑色の固形物
を得た。固形物を温酢酸エチル（300ml）で磨砕し、混
合物を過した。液を真空下で濃縮し、固形物を得、
それをクロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、１
シリカゲルカラム、５％MeOH/CH2Cl2）して、緑色の固
形物5.10gを得た。固形物をメチレンクロライド／ヘキ
サンから再結晶して、明緑色の結晶物2.99gを得た。融
点145〜146.5℃。
ジニル〕ブチル〕−5,5−ジメチル−４−チアゾリジン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（4.
00g）、１−（３−イソキノリニル）ピペラジン（3.53
g）、K2CO3（6.22g）、NaI（300mg）及びアセトニトリ
ル（190ml）の混合物を窒素下で75℃（浴温度）に加熱
した。16時間後に、TLC分析（シリカゲル、40％EtOAc/
ヘキサン）して、出発物質臭化物が存在しないことと主
生成物の存在がRf＝0.22で示された（シリカゲル、５％
MeOH/CH2Cl2）。反応混合物を周囲温度まで冷却し、
過して、無機の固形物を温酢酸エチルで洗浄し、次いで
洗液を上記液と合わせ、真空濃縮して、緑色の固形物
を得た。固形物を温酢酸エチル（300ml）で磨砕し、混
合物を過した。液を真空下で濃縮し、固形物を得、
それをクロマトグラフイー処理（Waters Prep 500、１
シリカゲルカラム、５％MeOH/CH2Cl2）して、緑色の固
形物5.10gを得た。固形物をメチレンクロライド／ヘキ
サンから再結晶して、明緑色の結晶物2.99gを得た。融
点145〜146.5℃。
元素分析値（C22H30N4OSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.29 7.59 14.06 実測値 66.45 7.60 14.00
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/60 Ｃ０７Ｄ 277/60 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ ２１５ ２１５ ２１７ ２１７ ２３９ ２３９ ３３３ ３３３ 513/10 513/10
Claims (5)
- 【請求項１】次の式Ｉ の化合物またはその薬学的に許容され得る酸付加塩。 ただし、式中、ｎは０または１であり;Aは または （式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｑ、Ｓ及びＴは各々水
素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、低
級アルコキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメ
チルであり、ｍは１または２である）を示し;R1及びR2
は独立して、水素、低級アルキルもしくはアリールを示
すか、またはR1＋R2はそれらが結合している炭素原子と
一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタン、ピラン、チオピラン、ピロリジン、もしくは
ピペリジン環を形成し;R3及びR4は独立して水素もしく
は低級アルキルを示すか、またはR3＋R4はそれらが結合
している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、ピラン、チオピラン、
ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、上記の用語
「アリール」は、未置換のフェニル基、または各々が独
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノもしくはト
リフルオロメチルである１、２もしくは３の置換基で置
換されたフェニル基を示す。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物を含む抗精神病
剤。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物を含む鎮痛剤。
- 【請求項４】請求項１に記載の化合物を含む抗痙攣剤。
- 【請求項５】ａ）次の式III （式中、ｎ、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りであ
る）の化合物と、次の式IV （式中Ａは上記定義の通りである）の化合物を反応させ
るか、または ｂ）式Ｉ（式中ｎは０である）の化合物を酸化して式Ｉ
（式中ｎは１である）の化合物を得ることからなる請求
項１に記載の化合物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12362287A | 1987-11-20 | 1987-11-20 | |
| US123,622 | 1987-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01160975A JPH01160975A (ja) | 1989-06-23 |
| JP2617546B2 true JP2617546B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=22409774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63290346A Expired - Lifetime JP2617546B2 (ja) | 1987-11-20 | 1988-11-18 | ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4933453A (ja) |
| EP (1) | EP0316723B1 (ja) |
| JP (1) | JP2617546B2 (ja) |
| KR (1) | KR0130976B1 (ja) |
| AT (1) | ATE81123T1 (ja) |
| AU (1) | AU624092B2 (ja) |
| CA (1) | CA1317955C (ja) |
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| FI (1) | FI89916C (ja) |
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| HU (1) | HU206709B (ja) |
| IE (1) | IE62229B1 (ja) |
| IL (1) | IL88414A (ja) |
| NO (1) | NO176143C (ja) |
| NZ (1) | NZ226999A (ja) |
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| PT (1) | PT89020B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| ATE81123T1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-10-15 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
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