JPH06321781A - 血小板活性化因子拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なピリジル
チアゾリジン Ｎ−オキサイド誘導体又はその塩を有効
成分とする血小板活性化因子拮抗剤 Ｒ¹ ：水素原子又は炭化水素基 Ｒ⁴ ：水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基 Ｒ² ：水素原子、炭化水素基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、アシル基、アリールスルホニル
基、水酸基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、メ
ルカプト基（−ＳＨ）、アルキルチオ基又はアルキルス
ルホニル基 Ｒ³ ：下式 で示される基、オキソ基（＝Ｏ）、水素原子、置換基を
有していてもよい炭化水素基又は上式（Ｉ）中の の部分の記載が意味する基として、下式で示される基 【効果】 医薬、特に抗ＰＡＦ薬として、喘息等に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，下記一般式（Ｉ）で示
されるピリジルチアゾリジン Ｎ−オキサイド誘導体ま
たはその非毒性塩を有効成分とする血小板活性化因子
（ＰＡＦ）拮抗剤に関する。

【０００２】

【化１４】

【０００３】〔上式（Ｉ）中の各基は，夫々下記の意味
を有する。 Ｒ¹ ：水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素
基 Ｒ⁴ ：水素原子，低級アルキル基又は低級アルコキシ基 （なお，上式（Ｉ）中の

【０００４】

【化１５】

【０００５】の部分の記載は，ピリジン環のＮ−オキサ
イドが，同一又は異なる１乃至４個の前記基Ｒ⁴ で置換
されていてもよいことを意味する。） Ｒ² ：水素原子，置換基を有していてもよい炭化水素
基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アシ
ル基，置換基を有していてもよいアリールスルホニル
基，水酸基，アルコキシ基，アルカノイルオキシ基，メ
ルカプト基（−ＳＨ），アルキルチオ基又はアルキルス
ルホニル基 Ｒ³ ：下式

【０００６】

【化１６】 で示される基，オキソ基（＝Ｏ），水素原子，置換基を
有していてもよい炭化水素基又は上式（Ｉ）中の

【０００７】

【化１７】

【０００８】の部分の記載が意味する基として，具体的
には下式で示される基

【０００９】

【化１８】

【００１０】Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ：同一又は異って水素原子，置
換基を有していてもよい炭化水素基，ベンゼン環と縮合
していてもよいヘテロ環基（なお，ここに記載のヘテロ
環基とは，異種原子として窒素原子，酸素原子又は硫黄
原子を単数又は複数個有する単環又は多環のヘテロ環基
を意味し，置換基を有していてもよい。），置換基を１
乃至２個有していてもよいアミノ基，水酸基，低級アル
コキシ基，アラルキルオキシ基，アリールオキシ基又は
Ｒ⁵ とＲ⁶ とが隣接する窒素原子と一体となって形成す
る，窒素原子を１乃至２個，更に酸素原子を含んでいて
もよい単環飽和複素環基 Ｒ⁷ ：水素原子，シアノ基，アシル基，前記の式

【００１１】

【化１９】 で示される基，下式

【００１２】

【化２０】

【００１３】で示される基又は置換基を有していてもよ
い炭化水素基 Ｒ⁸ ：前記の，下式

【００１４】

【化２１】

【００１５】で示される基 Ｒ⁹ ：置換基を有していてもよい炭化水素基又はＮ−置
換ピペリジニル基 Ｒ¹⁰ ，Ｒ¹¹：同一又は異って低級アルキル基 Ｒ¹² ，Ｒ¹³：同一又は異って水素原子，置換基を有し
ていてもよい炭化水素基又は下式

【００１６】

【化２２】

【００１７】で示される基 Ｒ¹⁴ ，Ｒ¹⁵：同一又は異って水素原子又は置換基を有
していてもよい炭化水素基 Ｒ¹⁶：水素原子，置換基を有していてもよい炭化水素
基，低級アルコキシ基，アラルキルオキシ基，アリール
オキシ基，下式

【００１８】

【化２３】

【００１９】で示される基又は下式

【００２０】

【化２４】

【００２１】で示される基 Ｒ¹⁷ ，Ｒ¹⁸：水素原子，炭化水素基，Ｒ¹⁷とＲ¹⁸が隣
接する窒素原子と一体となって形成するピペリジニル
基，モルホリニル基又は４位に置換基を有していてもよ
いヒペラジニル基〕

【００２２】

【従来の技術】ＰＡＦは，気道平滑筋の収縮，血管透過
性の亢進，血小板の凝集，血圧降下等の生理活性を有
し，喘息，炎症，血栓症，腎炎，ショック等の諸症状を
惹き起こす因子と考えられている。それ故，ＰＡＦの生
理活性に拮抗する物質の研究が進められており，幾つか
の抗ＰＡＦ薬が報告されている。中でも下記に例示する
文献（１）〜（１８）に記載のピリジルチアゾリジン誘
導体は，強いＰＡＦ拮抗作用を有することが知られてお
り，これらの中には医薬としての開発が進められている
幾つかの化合物が包含されている。 （１）特開平２−１７９号

【００２３】

【化２５】

【００２４】（２）特開平２−２８１７６号

【００２５】

【化２６】

【００２６】（３）特開昭６３−２２５３７３号 （４）特開平１−１９０６７９号

【００２７】

【化２７】

【００２８】（５）特開平１−２７９８８３号

【００２９】

【化２８】

【００３０】（６）特開平１−２７９８８２号

【００３１】

【化２９】

【００３２】（７）特開平３−２７５６７８号

【００３３】

【化３０】

【００３４】（８）アメリカ特許５１４９７０４号

【００３５】

【化３１】

【００３６】（９）ヨーロッパ公開特許第４６３８７３
号

【００３７】

【化３２】

【００３８】（１０）特開平４−１２８２９１号

【００３９】

【化３３】

【００４０】（１１）特開平３−２８７５８７号

【００４１】

【化３４】

【００４２】（１２）特開平３−１９３７８５号

【００４３】

【化３５】

【００４４】（１３）特開昭５９−１３４７９８号

【００４５】

【化３６】

【００４６】（１４）特開昭６３−２２５８８号

【００４７】

【化３７】

【００４８】（１５）特開昭６３−２２５８９号

【００４９】

【化３８】

【００５０】（１６）特開平２−２８９５８６号

【００５１】

【化３９】

【００５２】（１７）特開平２−２１５７８９号

【００５３】

【化４０】

【００５４】（１８）Abstracts of the 203rd ACS Nat
ional Meating,5-10 April 1992,SanFransisco. CA; Am
erican Chemical Society,1992,Abstract No.Medi 161.

【００５５】

【化４１】

【００５６】（上記の夫々の一般式中の各基の定義につ
いては，夫々の文献参照。）

【００５７】

【発明が解決しようとする課題】上記の如く，種々の研
究がなされてきたにもかかわらず，現在においてもな
お，優れた新規ＰＡＦ拮抗薬の創製は，医療上の極めて
重要な課題である。こうした背景のもと，本発明者等は
先行技術である前記文献（１）〜（１８）に記載の各一
般式に共通して存在する化学構造である，ピリジルチア
ゾリジン骨格のＰＡＦ拮抗薬としての有用性に特に着目
し，ピリジルチアゾリジン骨格を有する種々の化合物の
ＰＡＦ拮抗作用について鋭意研究を重ねた結果，前記ピ
リジルチアゾリジン誘導体の代謝産物の一つであるピリ
ジルチアゾリジン Ｎ−オキサイド誘導体が，ピリジル
チアゾリジン誘導体と同様に，優れたＰＡＦ拮抗作用を
示すことを見出し，本発明を完成した。

【００５８】医薬品は一般に，生体内で酸化，還元，加
水分解，抱合等によって代謝を受け，不活化（無毒化）
されるのが通常であるが，本発明医薬が有効成分として
含有する化合物は，ピリジルチアゾリジン誘導体が有す
るピリジン環の窒素原子がオキサイド化された代謝物及
びその誘導体であるにも拘らず，ピリジルチアゾリジン
誘導体と同様に強力なＰＡＦ拮抗作用を示したことは，
本発明により初めて得られた全く意外な知見であった。

【００５９】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は，下記
一般式（Ｉ）で示されるピリジルチアゾリジン Ｎ−オ
キサイド誘導体又はその製薬学的に許容される非毒性の
塩を有効成分とする新規なＰＡＦ拮抗剤に関する。

【００６０】

【化４２】

【００６１】〔上式（Ｉ）中の各基は，夫々下記の意味
を有する。 Ｒ¹ ：水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素
基 Ｒ⁴ ：水素原子，低級アルキル基又は低級アルコキシ基 （なお，上式（Ｉ）中の

【００６２】

【化４３】

【００６３】の部分の記載は，ピリジン環のＮ−オキサ
イドが，同一又は異なる１乃至４個の前記基Ｒ⁴ で置換
されていてもよいことを意味する。） Ｒ² ：水素原子，置換基を有していてもよい炭化水素
基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アシ
ル基，置換基を有していてもよいアリールスルホニル
基，水酸基，アルコキシ基，アルカノイルオキシ基，メ
ルカプト基（−ＳＨ），アルキルチオ基又はアルキルス
ルホニル基 Ｒ³ ：下式

【００６４】

【化４４】

【００６５】で示される基，オキソ基（＝Ｏ），水素原
子，置換基を有していてもよい炭化水素基又は上式
（Ｉ）中の

【００６６】

【化４５】

【００６７】の部分の記載が意味する基として，具体的
には下式で示される基

【００６８】

【化４６】

【００６９】Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ：同一又は異って水素原子，置
換基を有していてもよい炭化水素基，置換基を有してい
てもよいベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環基
（なお，ここに記載のヘテロ環基とは，異種原子として
窒素原子，酸素原子又は硫黄原子を単数又は複数個有す
る単環又は多環のヘテロ環基を意味し，置換基を有して
いてもよい。），置換基を１乃至２個有していてもよい
アミノ基，水酸基，低級アルコキシ基，アラルキルオキ
シ基，アリールオキシ基又はＲ⁵ とＲ⁶ とが隣接する窒
素原子と一体となって形成する，窒素原子を１乃至２
個，更に酸素原子を含んでいてもよい単環飽和複素環基 Ｒ⁷ ：水素原子，シアノ基，アシル基，前記の式

【００７０】

【化４７】

【００７１】で示される基，下式

【００７２】

【化４８】

【００７３】で示される基又は置換基を有していてもよ
い炭化水素基 Ｒ⁸ ：前記の，下式

【００７４】

【化４９】

【００７５】で示される基 Ｒ⁹ ：置換基を有していてもよい炭化水素基又はＮ−置
換ピペリジニル基 Ｒ¹⁰ ，Ｒ¹¹：同一又は異って低級アルキル基 Ｒ¹² ，Ｒ¹³：同一又は異って水素原子，置換基を有し
ていてもよい炭化水素基又は下式

【００７６】

【化５０】

【００７７】で示される基 Ｒ¹⁴ ，Ｒ¹⁵：水素原子又は置換基を有していてもよい
炭化水素基 Ｒ¹⁶：水素原子，置換基を有していてもよい炭化水素
基，低級アルコキシ基，アラルキルオキシ基，アリール
オキシ基，下式

【００７８】

【化５１】

【００７９】で示される基又は下式

【００８０】

【化５２】

【００８１】で示される基 Ｒ¹⁷ ，Ｒ¹⁸：水素原子，炭化水素基，Ｒ¹⁷とＲ¹⁸が隣
接する窒素原子と一体となって形成するピペリジニル
基，モルホリニル基又は４位に置換基を有していてもよ
いヒペラジニル基〕

【００８２】上記化合物（Ｉ）を更に詳細に説明すると
以下の通りである。本明細書の一般式の定義において，
特に断わらない限り，「低級」なる用語は炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，
「低級アルキル基」としては，具体的には例えばメチル
基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチ
ル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペ
ンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル
基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル
基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル
基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，
１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル
基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチ
ル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブ
チル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

【００８３】また，「モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノカルボニル基」は，カルバモイル基のアミノ基に前記
「低級アルキル基」がモノ又はジ置換した基を意味す
る。従って，具体的には例えば，メチルアミノカルボニ
ル基，エチルアミノカルボニル基，プロピルアミノカル
ボニル基，イソプロピルアミノカルボニル基，ブチルア
ミノカルボニル基，イソブチルアミノカルボニル基，ペ
ンチルアミノカルボニル基，イソペンチルアミノカルボ
ニル基，ヘキシルアミノカルボニル基，イソヘキシルア
ミノカルボニル基，ジメチルアミノカルボニル基，ジエ
チルアミノカルボニル基，ジプロピルアミノカルボニル
基，ジイソプロピルアミノカルボニル基，ジブチルアミ
ノカルボニル基，ジペンチルアミノカルボニル基，ジヘ
キシルアミノカルボニル基，エチルメチルアミノカルボ
ニル基，メチルプロピルアミノカルボニル基，エチルプ
ロピルアミノカルボニル基，エチルイソプロピルアミノ
カルボニル基，ブチルメチルアミノカルボニル基，ブチ
ルプロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。

【００８４】化合物（Ｉ）において，「炭化水素基」
は，炭素と水素とだけからなる化合物の総称である炭化
水素の分子から１個の水素原子を除いた１価基を意味
し，殊に非環式炭化水素としては飽和炭化水素１価基で
あるアルキル基が，環式炭化水素基としては単環式飽和
炭化水素１価基であるシクロアルキル基，芳香族単環及
び多環式炭化水素１価基であるアリール基，非芳香族縮
合多環式炭化水素基，及び側鎖のある芳香族単環及び多
環式炭化水素の側鎖部分における１価基であるアラルキ
ル基やアラルケニル基が好適である。ここに，「アルキ
ル基」は，炭素数が１〜２０個の直鎖又は分岐状のもの
が好適であり，具体的には上記「低級アルキル基」の具
体例に加えて，さらにヘプチル基，５−メチルヘキシル
基，オクチル基，６−メチルヘプチル基，ノニル基，７
−メチルオクチル基，デシル基，８−メチルノニル基，
ウンデシル基，９−メチルデシル基，ドデシル基，１０
−メチルウンデシル基，トリデシル基，１１−メチルド
デシル基，テトラデシル基，１２−メチルトリデシル
基，ペンタデシル基，１３−メチルテトラデシル基，ヘ
キサデシル基，１４−メチルペンタデシル基，ヘプタデ
シル基，１５−メチルヘキサデシル基，オクタデシル
基，１６−メチルヘプタデシル基，ノナデシル基，１７
−メチルオクタデシル基，アイコシル基，１８−メチル
ノナデシル基等が挙げられる。

【００８５】「シクロアルキル基」は，炭素数が３〜７
個のものが好適であり，具体的にはシクロプロピル基，
シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，シクロヘプチル基等である。「アリール基」として
は，具体的にはフェニル基やナフチル基などが好適なも
のとして例示できる。「アラルキル基」としては，前記
「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記「アリール
基」で置換された基が好ましく，具体的にはベンジル
基，フェネチル基，１−フェニルエチル基，３−フェニ
ルプロピル基，２−フェニルプロピル基，１−フェニル
プロピル基，１−メチル−２−フェニルエチル基，４−
フェニルブチル基，３−フェニルブチル基，２−フェニ
ルブチル基，１−フェニルブチル基，２−メチル−３−
フェニルプロピル基，２−メチル−２−フェニルプロピ
ル基，２−メチル−１−フェニルプロピル基，１−メチ
ル−３−フェニルプロピル基，１−メチル−２−フェニ
ルプロピル基，１−メチル−１−フェニルプロピル基，
１−エチル−２−フェニルエチル基，１，１−ジメチル
−２−フェニルエチル基，５−フェニルペンチル基，４
−フェニルペンチル基，３−フェニルペンチル基，２−
フェニルペンチル基，１−フェニルペンチル基，３−メ
チル−４−フェニルブチル基，３−メチル−３−フェニ
ルブチル基，３−メチル−２−フェニルブチル基，３−
メチル−１−フェニルブチル基，６−フェニルヘキシル
基，５−フェニルヘキシル基，４−フェニルヘキシル
基，３−フェニルヘキシル基，２−フェニルヘキシル
基，１−フェニルヘキシル基，４−メチル−５−フェニ
ルペンチル基，４−メチル−４−フェニルペンチル基，
４−メチル−３−フェニルペンチル基，４−メチル−２
−フェニルペンチル基，４−メチル−１−フェニルペン
チル基，１−ナフチルメチル基，２−ナフチルメチル
基，２−（１−ナフチル）エチル基，２−（２−ナフチ
ル）エチル基，１−（１−ナフチル）エチル基，１−
（２−ナフチル）エチル基，３−（１−ナフチル）プロ
ピル基，３−（２−ナフチル）プロピル基，２−（１−
ナフチル）プロピル基，２−（２−ナフチル）プロピル
基，１−（１−ナフチル）プロピル基，１−（２−ナフ
チル）プロピル基，１−メチル−２−（１−ナフチル）
エチル基，１−メチル−２−（２−ナフチル）エチル
基，４−（１−ナフチル）ブチル基，４−（２−ナフチ
ル）ブチル基，３−（１−ナフチル）ブチル基，３−
（２−ナフチル）ブチル基，２−（１−ナフチル）ブチ
ル基，２−（２−ナフチル）ブチル基，１−（１−ナフ
チル）ブチル基，１−（２−ナフチル）ブチル基，２−
メチル−３−（１−ナフチル）プロピル基，２−メチル
−３−（２−ナフチル）プロピル基，２−メチル−２−
（１−ナフチル）プロピル基，２−メチル−２−（２−
ナフチル）プロピル基，２−メチル−１−（１−ナフチ
ル）プロピル基，２−メチル−１−（２−ナフチル）プ
ロピル基，５−（１−ナフチル）ペンチル基，５−（２
−ナフチル）ペンチル基，４−（１−ナフチル）ペンチ
ル基，４−（２−ナフチル）ペンチル基，３−メチル−
４−（１−ナフチル）ブチル基，３−メチル−４−（２
−ナフチル）ブチル基，６−（１−ナフチル）ヘキシル
基，６−（２−ナフチル）ヘキシル基，５−（１−ナフ
チル）ヘキシル基，５−（２−ナフチル）ヘキシル基，
４−メチル−５−（１−ナフチル）ペンチル基，４−メ
チル−５−（２−ナフチル）ペンチル基，ジフェニルメ
チル基（ベンズヒドリル基），トリチル基等が挙げられ
る。

【００８６】「アラルケニル基」は，前記「アリール
基」が低級アルケニル基に縮合したものであって，具体
的に例えば，２−フェニルエテニル基，３−フェニル−
１−プロペニル基，３−フェニル−２−プロペニル基，
１−メチル−２−フェニル−１−ブテニル基，４−フェ
ニル−２−ブテニル基，４−フェニル−３−ブテニル
基，５−フェニル−１−ペンテニル基，５−フェニル−
２−ペンテニル基，５−フェニル−３−ペンテニル基，
５−フェニル−４−ペンテニル基，６−フェニル−１−
ヘキセニル基，６−フェニル−２−ヘキセニル基，６−
フェニル−３−ヘキセニル基，６−フェニル−４−ヘキ
セニル基，６−フェニル−５−ヘキセニル基，２−（１
−ナフチル）エテニル基，２−（２−ナフチル）エテニ
ル基，３−（１−ナフチル）−２−プロペニル基，３−
（２−ナフチル）−２−プロペニル基，４−（１−ナフ
チル）−３−ブテニル基，４−（２−ナフチル）−３−
ブテニル基，５−（１−ナフチル）−２−ペンテニル
基，５−（２−ナフチル）−２−ペンテニル基，５−
（１−ナフチル）−４−ペンテニル基，５−（２−ナフ
チル）−４−ペンテニル基，６−（１−ナフチル）−２
−ヘキセニル基，６−（２−ナフチル）−２−ヘキセニ
ル基，６−（１−ナフチル）−５−ヘキセニル基，６−
（２−ナフチル）−５−ヘキセニル基等である。

【００８７】「非芳香族縮合多環式炭化水素基」として
は具体的にインダニル基

【００８８】

【化５３】

【００８９】（但し結合手はベンゼン環，飽和環のいず
れに結合するものであってもよいことを示す。以下同様
の結合手の表示は，同じ意味を示す），インデニル基

【００９０】

【化５４】

【００９１】テトラヒドロナフチル基

【００９２】

【化５５】

【００９３】ジヒドロナフチル基

【００９４】

【化５６】

【００９５】１，２−ベンゾ−１−シクロヘプテニル基

【００９６】

【化５７】

【００９７】フルオレニル基

【００９８】

【化５８】

【００９９】２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｆ〕イ
ンデニル基

【０１００】

【化５９】

【０１０１】１Ｈ−ベンズ〔ｆ〕インデニル基

【０１０２】

【化６０】

【０１０３】等芳香族炭化水素基に含まれない縮合多環
式炭化水素基が挙げられる。

【０１０４】化合物（Ｉ）において，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ が示す
「ベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環基」として
は，酸素原子，硫黄原子，及び／又は窒素原子を含む飽
和又は不飽和のヘテロ環基が好適であり，具体的にはピ
ロリル基，ピローリニル基，ピロリジニル基，イミダゾ
リル基，イミダゾリニル基，イミダゾリジニル基，ピラ
ゾリル基，ピラゾリニル基，ピラゾリジニル基，トリア
ゾリル基，テトラゾリル基，インドリル基，ベンズイミ
ダゾリル基，インダゾリル基，ピリジル基，ジヒドロピ
リジル基，テトラヒドロピリジル基，ピペリジニル基，
ピリミジニル基，ピリダジニル基，ピラジニル基，ピペ
ラジニル基，キノリル基，キナゾリニル基，キノキサリ
ニル基，フタラジニル基，シンノリニル基，などの窒素
原子のみを含有する単環又は二環式飽和又は不飽和ヘテ
ロ環基，チアゾリル基，チアゾリニル基，チアゾリジニ
ル基，イソチアゾリル基，チアジアゾリル基，ベンゾチ
アゾリル基，ベンゾイソチアゾリル基などの窒素原子と
硫黄原子を含有する単環又は二環式飽和又は不飽和ヘテ
ロ環基，オキサゾリル基，オキサゾリニル基，オキサゾ
リジニル基，イソオキサゾリル基，オキサジアゾリル
基，ベンズオキサゾリル基，ベンズイソオキサゾリル基
などの窒素原子と酸素原子を含有する単環又は二環式飽
和又は不飽和ヘテロ環基等の含窒素ヘテロ環基の他，チ
エニル基，テトラヒドロチエニル基等の含硫ヘテロ環基
やフリル基，テトラヒドロフリル基，ピラニル基，テト
ラドロピラニル基，ジオキゾリル基，ベンゾフリル基，
ベンゾピラニル基，ベンゾジオキソリン基などの含酸素
ヘテロ環基が挙げられる。これらのヘテロ環基はその結
合手が環炭素原子又は環窒素原子のいずれに，あるいは
ヘテロ環又はベンゼン環のいずれに有するものであって
もよい。また適当な置換基を有していてもよい。

【０１０５】また，「アシル基」は，殊に，ホルミル
基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブ
チリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル
基，ヘキサノイル基等の低級アルカノイル基，ベンジル
カルボニル基，３−フェニルプロパノイル基，２−フェ
ニルプロパノイル基，１−フェニルプロパノイル基，４
−フェニルブタノイル基，３−フェニルブタノイル基，
２−フェニルブタノイル基，１−フェニルブタノイル
基，２−メチル−３−フェニルプロパノイル基，５−フ
ェニルペンタノイル基，４−フェニルペンタノイル基，
３−フェニルペンタノイル基，２−フェニルペンタノイ
ル基，１−フェニルペンタノイル基，３−メチル−４−
フェニルブタノイル基，３−メチル−２−フェニルブタ
ノイル基，６−フェニルヘキサノイル基，５−フェニル
ヘキサノイル基，４−フェニルヘキサノイル基，３−フ
ェニルヘキサノイル基，２−フェニルヘキサノイル基，
１−フェニルヘキサノイル基，４−メチル−５−フェニ
ルペンタノイル基，４−メチル−３−フェニルヘキサノ
イル基，４−メチル−２−フェニルヘキサノイル基等の
アラルカノイル基，ベンゾイル基，１−ナフトイル基，
２−ナフトイル基や（ｏ，ｍ，又はｐ）−トルオイル
基，（ｏ，ｍ又はｐ）−フルオロベンゾイル基，（ｏ，
ｍ又はｐ）−クロロベンゾイル基，（ｏ，ｍ又はｐ）−
ブロモベンゾイル基，各種フルオロナフトイル基，各種
クロロナフトイル基，各種ブロモナフトイル基等の置換
又は未置換のアリールカルボニル基等が好適なものとし
て挙げられる。

【０１０６】また「低級アルコキシカルボニル基」とし
てはメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プ
ロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，
ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，３−メチルブ
トキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基，４
−メチルペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物（Ｉ）において，「アラルキル基」や「アリール
基」は前記炭化水素基中で示したアラルキル基やアリー
ル基で例示された基が好適である。前記「炭化水素基」
や「ベンゼン環と縮合していてもよいヘテロ環基」は，
更に置換基を有していてもよく，これらの置換基は，ハ
ロゲン原子，低級アルキル基，水酸基群（水酸基，メル
カプト基，アルコキシ基，低級アルキルチオ基，シクロ
アルキル低級アルコキシ基，シクロアルキル低級アルキ
ルチオ基，アラルキルオキシ基，アラルキルチオ基，ア
リールオキシ基，アリールチオ基，アリールオキシ低級
アルコキシ基，アリールオキシ低級アルキルチオ基，ア
リールチオ低級アルコキシ基，アリールチオ低級アルキ
ルチオ基），オキソ基群（オキソ基，デオキソ基），カ
ルボキシ基群（カルボキシ基，低級アルコキシカルボニ
ル基，ヘテロ環基置換カルボニル基，アシル基），シア
ノ基，カルバモイル基群（カルバモイル基，モノ若しく
はジ低級アルキルアミノカルボニル基，モノ若しくはジ
アラルキルアミノカルボニル基，モノ若しくはジアリー
ルアミノカルボニル基，ニトロ基，アミノ基群（アミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，モノ若しく
はジアラルキルアミノ基，モノ若しくはジアリールアミ
ノ基，Ｎ−アラルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ基）や
置換基を有していてもよいヘテロ環基の中から選択され
る。

【０１０７】ここに，「ハロゲン原子」としては，フッ
素原子，塩素原子，臭素原子が好適である。「低級アル
キル基」は前記のものを意味する。「アルコキシ基」
は，炭素数が１〜１０個の直鎖又は分岐状のものが好適
であり，具体的にはメトキシ基，エトキシ基，プロポキ
シ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ
基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペン
チルオキシ（アミルオキシ）基，イソペンチルオキシ
基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ
基，２−メチルブトキシ基，１，２−ジメチルプロポキ
シ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，ヘ
プチルオキシ基，５−メチルヘキシルオキシ基，オクチ
ルオキシ基，６−メチルヘプチルオキシ基，ノニルオキ
シ基，７−メチルオクチルオキシ基，デシルオキシ基，
８−メチルノニルオキシ基等が挙げられる。なお，「低
級アルコキシ基」は，上記「アルコキシ基」のうち，炭
素数が１乃至６個のものが挙げられる。「低級アルキル
チオ基」としては，上記「低級アルコキシ基」の酸素原
子が，硫黄原子となったもので，具体的には，メチルチ
オ基，エチルチオ基，プロピルチオ基，イソプロピルチ
オ基，ブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，ｔｅｒｔ
−ブチルチオ基，ペンチルチオ基，ネオペンチルチオ
基，２−メチルブチルチオ基，１，２−ジメチルプロピ
ルチオ基，１−エチルプロピルチオ基，ヘキシルチオ基
等が挙げられる。

【０１０８】「シクロアルキル低級アルコキシ基」や
「シクロアルキル低級アルキルチオ基」としては，前記
「低級アルコキシ基」や「低級アルキルチオ基」の任意
の水素原子が前記「シクロアルキル基」で置換された基
を意味し，具体的には例えばシクロプロピル−メトキシ
（又はメチルチオ）基（シクロプロピル−メトキシ基又
はシクロプロピル−メチルチオ基の意味。以下同じ），
２−シクロプロピル−エトキシ（又はエチルチオ）基，
１−シクロプロピル−エトキシ（又はエチルチオ）基，
３−シクロプロピル−プロポキシ（又はプロピルチオ）
基，２−シクロプロピル−プロポキシ（又はプロピルチ
オ）基，１−シクロプロピル−プロポキシ（又はプロピ
ルチオ）基，２−シクロプロピル−１−メチル−エトキ
シ（又はエチルチオ）基，４−シクロプロピル−ブトキ
シ（又はブチルチオ）基，５−シクロプロピルペンチル
−オキシ（又はチオ）基，６−シクロプロピルヘキシル
−オキシ（又はチオ）基，シクロブチル−メトキシ（又
はメチルチオ）基，２−シクロブチル−エトキシ（又は
エチルチオ）基，１−シクロブチル−エトキシ（又はエ
チルチオ）基，３−シクロブチル−プロポキシ（又はプ
ロピルチオ）基，２−シクロブチル−プロポキシ（又は
プメピルチオ）基，１−シクロブチル−１−メチル−エ
トキシ（又はエチルチオ）基，４−シクロブチル−ブト
キシ（又はブチルチオ）基，５−シクロブチルペンチル
−オキシ（又はチオ）基，６−シクロブチルヘキシル−
オキシ（又はチオ）基，シクロペンチル−メトキシ（又
はメチルチオ）基，２−シクロペンチル−エトキシ（又
はエチルチオ）基，１−シクロペンチル−エトキシ（又
はエチルチオ）基，３−シクロペンチル−プロポキシ
（又はプロピルチオ）基，２−シクロペンチル−プロポ
キシ（又はプロピルチオ）基，１−シクロペンチル−プ
ロポキシ（又はプロピルチオ）基，２−シクロペンチル
−１−メチル−エトキシ（又はエチルチオ）基，４−シ
クロペンチル−ブトキシ（又はブチルチオ）基，５−シ
クロペンチルペンチル−オキシ（又はチオ）基，６−シ
クロペンチルヘキシル−オキシ（又はチオ）基，シクロ
ヘキシル−メトキシ（又はメチルチオ）基，２−シクロ
ヘキシル−エトキシ（又はエチルチオ）基，１−シクロ
ヘキシル−エトキシ（又はエチルチオ）基，３−シクロ
ヘキシル−プロポキシ（又はプロピルチオ）基，２−シ
クロヘキシル−プロポキシ（又はプロピルチオ）基，１
−シクロヘキシル−プロポキシ（又はプロピルチオ）
基，２−シクロヘキシル−１−メチル−エトキシ（又は
エチルチオ）基，４−シクロヘキシル−ブトキシ（又は
ブチルチオ）基，５−シクロヘキシルペンチル−オキシ
（又はチオ）基，６−シクロヘキシルヘキシル−オキシ
（又はチオ）基，シクロヘプチル−メトキシ（又はメチ
ルチオ）基，２−シクロヘプチル−エトキシ（又はエチ
ルチオ）基，１−シクロヘプチル−エトキシ（又はエチ
ルチオ）基，３−シクロヘプチル−プロポキシ（又はプ
ロピルチオ）基，２−シクロヘプチル−プロポキシ（又
はプロピルチオ）基，１−シクロヘプチル−プロポキシ
（又はプロピルチオ）基，２−シクロヘプチル−１−メ
チル−エトキシ（又はエチルチオ）基，４−シクロヘプ
チル−ブトキシ（又はブチルチオ）基，５−シクロヘプ
チルペンチル−オキシ（又はチオ）基，６−シクロヘプ
チルヘキシル−オキシ（又はチオ）基等が挙げられる。

【０１０９】「アラルキルオキシ基」や「アラルキルチ
オ基」は，前記「低級アルコキシ基」や「低級アルキル
チオ基」の任意の水素原子が，前記「アリール基」で置
換された基を意味し，具体的には「アリール基」として
フェニル基のみで例示すれば，例えばペンジル−オキシ
（又はチオ）基，フェネチル−オキシ（又はチオ）基，
１−フェニル−エトキシ（又はエチルチオ）基，３−フ
ェニル−プロポキシ（又はプロピルチオ）基，２−フェ
ニル−プロポキシ（又はプロピルチオ）基，１−フェニ
ル−プロポキシ（又はプロピルチオ）基，２−フェニル
−１−メチル−エトキシ（又はエチルチオ）基，４−フ
ェニル−ブトキシ（又はブチルチオ）基，５−フェニル
ペンチル−オキシ（又はチオ）基，６−フェニルヘキシ
ル−オキシ（又はチオ）基等である。「アリールオキシ
基」や「アリールチオ」基としては具体的にはフェノキ
シ（又はフェニルチオ）基，ナフチル−オキシ（又はチ
オ）基等の芳香族単環又は多環式炭化水素ヒドロキシ又
はメルカプト化合物より誘導されたエーテル又はチオエ
ーテル残基が挙げられる。

【０１１０】「アリールオキシ低級アルコキシ基」，
「アリールオキシ低級アルキルチオ基」，「アリールチ
オ低級アルコキシ基」や「アリールチオ低級アルキルチ
オ基」は，前記「低級アルコキシ基」や「低級アルキル
チオ基」の任意の水素原子に前記「アリールオキシ基」
や「アリールチオ基」が置換した基を意味し，「アリー
ルオキシ基」や「アリールチオ基」としてフェノキシ
（又はフェニルチオ）基のみで例示すれば，フェノキシ
（又はフェニルチオ）−メトキシ（又はメチルチオ）
基，２−フェノキシ（又はフェニルチオ）−エトキシ
（又はエチルチオ）基，１−フェノキシ（又はフェニル
チオ）−エトキシ（又はエチルチオ）基，３−フェノキ
シ（又はフェニルチオ）−プロポキシ（又はプロピルチ
オ）基，２−フェノキシ（又はフェニルチオ）−プロポ
キシ（又はプロピルチオ）基，１−フェノキシ（又はフ
ェニルチオ）−プロポキシ（又はプロピルチオ）基，２
−フェノキシ（又はフェニルチオ）−１−メチル−エト
キシ（又はエチルチオ）基，４−フェノキシ（又はフェ
ニルチオ）−ブトキシ（又はブチルチオ）基，５−フェ
ノキシ（又はフェニルチオ）ペンチル−オキシ（又はチ
オ）基，６−フェノキシ（又はフェニルチオ）ヘキシル
−オキシ（又はチオ）基等である。「アシル基」や「モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基」は，前
記と同様の基が具体的置換基として挙げられる。「モノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基」は，アミノ基の一つ
又は二つの水素原子が前記「低級アルキル基」で置換さ
れた基を意味する。具体的にはメチルアミノ基，エチル
アミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，
ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，ペンチルアミノ
基，イソペンチルアミノ基，ヘキシルアミノ基，イソヘ
キシルアミノ基等，炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐
状のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基，ジ
メチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ
基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基，ジペ
ンチルアミノ基，ジヘキシルアミノ基等炭素数が１乃至
６個の直鎖又は分岐状のアルキル基でジ置換された対称
型のジアルキルアミノ基，エチルメチルアミノ基，メチ
ルプロピルアミノ基，エチルプロピルアミノ基，ブチル
メチルアミノ基，ブチルエチルアミノ基，ブチルプロピ
ルアミノ基等炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のア
ルキル基のうち相異なるアルキル基でジ置換された非対
称型のジアルキルアミノ基が挙げられる。

【０１１１】「モノ若しくはジアラルキルアミノ基」と
しては，ベンジルアミノ基，フェネチルアミノ基，３−
フェニルプロピルアミノ基，４−フェニルブチルアミノ
基，５−フェニルペンチルアミノ基，６−フェニルヘキ
シルアミノ基，１−ナフチルメチルアミノ基，２−ナフ
チルメチルアミノ基，１−ナフチルエチルアミノ基，２
−ナフチルエチルアミノ基，１−ナフチルプロピルアミ
ノ基，２−ナフチルプロピルアミノ基，１−ナフチルブ
チルアミノ基，２−ナフチルブチルアミノ基，ジフェニ
ルメチルアミノ基，２，２−ジフェニルエチルアミノ
基，３，３−ジフェニルプロピルアミノ基，４，４−ジ
フェニルブチルアミノ基，トリフェニルメチルアミノ基
等のモノアラルキルアミノ基，ジベンジルアミノ基，ジ
フェネチルアミノ基，ビス（３−フェニルプロピル）ア
ミノ基，ビス（４−フェニルブチル）アミノ基，ビス
（５−フェニルペンチル）アミノ基，ビス（６−フェニ
ルヘキシル）アミノ基などの対称型ジアラルキルアミノ
基，Ｎ−ベンジルフェネチルアミノ基，Ｎ−ベンジル−
３−フェニルプロピルアミノ基，Ｎ−ベンジル−４−フ
ェニルブチルアミノ基，Ｎ−ベンジル−５−フェニルペ
ンチルアミノ基，Ｎ−ベンジル−６−フェニルヘキシル
アミノ基，Ｎ−フェネチル−３−フェニルプロピルアミ
ノ基，Ｎ−フェネチル−４−フェニルブチルアミノ基，
Ｎ−フェネチル−５−フェニルペンチルアミノ基，Ｎ−
フェネチル−６−フェニルヘキシルアミノ基，Ｎ−（３
−フェニルプロピル）−４−フェニルブチルアミノ基，
Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−フェニルペンチル
アミノ基，Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−フェニ
ルヘキシルアミノ基，Ｎ−（４−フェニルブチル）−５
−フェニルペンチルアミノ基，Ｎ−（４−フェニルブチ
ル）−６−フェニルヘキシルアミノ基，Ｎ−（５−フェ
ニルペンチル）−６−フェニルヘキシルアミノ基などの
非対称型ジアラルキルアミノ基が挙げられる。

【０１１２】「Ｎ−アラルキル−Ｎ−低級アルキル基」
は，前記「モノアラルキルアミノ基」のアミノ基に前記
「低級アルキル基」が置換して三級化したアミノ基を意
味し，Ｎ−メチルベンジルアミノ基，Ｎ−エチルベンジ
ルアミノ基，Ｎ−プロピルベンジルアミノ基，Ｎ−ブチ
ルベンジルアミノ基，Ｎ−ペンチルベンジルアミノ基，
Ｎ−ヘキシルベンジルアミノ基，Ｎ−メチルフェネチル
アミノ基，Ｎ−エチルフェネチルアミノ基，Ｎ−プロピ
ルフェネチルアミノ基，Ｎ−ブチルフェネチルアミノ
基，Ｎ−ペンチルフェネチルアミノ基，Ｎ−ヘキシルフ
ェネチルアミノ基，Ｎ−メチル−３−フェニルプロピル
アミノ基，Ｎ−エチル−３−フェニルプロピルアミノ
基，Ｎ−プロピル−３−フェニルプロピルアミノ基，Ｎ
−ブチル−３−フェニルプロピルアミノ基，Ｎ−ペンチ
ル−３−フェニルプロピルアミノ基，Ｎ−ヘキシル−３
−フェニルプロピルアミノ基，Ｎ−メチル−４−フェニ
ルブチルアミノ基，Ｎ−エチル−４−フェニルブチルア
ミノ基，Ｎ−プロピル−４−フェニルブチルアミノ基，
Ｎ−ブチル−４−フェニルブチルアミノ基，Ｎ−ペンチ
ル−４−フェニルブチルアミノ基，Ｎ−ヘキシル−４−
フェニルブチルアミノ基などが代表的な具体的基として
挙げられる。また，本明細書中，「ヘテロ環基」とは，
ヘテロ原子として窒素原子，硫黄原子およびまたは酸素
原子を含んでいてもよく，かつベンゼン環と縮合してい
てもよい。飽和又は不飽和の５乃至６員ヘテロ環基を意
味し，具体的には前記「ベンゼン環と縮合していてもよ
いヘテロ環基」と同じ基が挙げられる。これらのヘテロ
環の縮合手についても，前記と同様，環炭素原子や環窒
素原子のいずれに，またヘテロ環やベンゼン環のいずれ
に結合するものであってもよい。また適当な置換基を有
していてもよい。

【０１１３】本発明医薬の有効成分としては化合物
（Ｉ）の薬理学上許容される非毒性の塩も包含される。
このような塩としては具体的には，塩酸，硫酸，硝酸，
リン酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸等の鉱酸や，酢酸，
シュウ酸，コハク酸，クエン酸，マレイン酸，リンゴ
酸，フマール酸，酒石酸，ピクリン酸，メタンスルホン
酸，エタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩，グルタ
ミン酸，アスパラギン酸等の酸性アミノ酸との塩，塩化
メチル，臭化メチル，ヨウ化メチル等のハロゲン化アル
キルとの結合による第４級アンモニウム塩等が挙げられ
る。また，本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）は
少なくとも２個以上の不整炭素原子を有しており，従っ
て化合物（Ｉ’）中には，幾何異性体，互変異性体，光
学異性体などの各種異性体が存在し，本発明医薬の有効
成分には，これらの分離された各異性体及びこれらの混
合物が含まれる。更に本発明医薬の有効成分には，化合
物（Ｉ）の水和物，各種の溶媒和物や結晶多形の物質も
含まれる。

【０１１４】本発明医薬の有効成分である具体的な化合
物としては，例えば，ＰＡＦ拮抗作用を有することが知
られている前記の文献（１）〜（１８）に記載のピリジ
ルチアゾリジン化合物のＮ−オキサイド誘導体が挙げら
れる。また，化合物（Ｉ）中，本発明医薬の有効成分と
して特に好適な化合物としては，基Ｒ¹ が水素原子であ
り，基Ｒ² が水素原子であり，基Ｒ³ が下式

【０１１５】

【化６１】

【０１１６】（式中，Ｒ¹⁹は前記の意味を有する。）で
示される基である化合物が挙げられ，更に好ましい化合
物としては，基Ｒ¹⁹が置換基を有していてもよい炭化水
素基である化合物が挙げられる。更に，本発明医薬の有
効成分として極めて代表的な化合物を以下に例示する
が，当然のごとく，本発明医薬の有効成分はこれらの化
合物に限定されるべきものではない。 １−（３−メチル−３−フェニルブチル）−４−〔［２
−（１−オキシド−３−ピリジル）−４−チアゾリジニ
ル］カルボニル〕ピペラジン；１−（３−フェニルプロ
ピル）−４−〔［２−（１−オキシド−３−ピリジル）
−４−チアゾリジニル］カルボニル〕ピペラジン；

【０１１７】本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）
は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を
利用し，種々の合成法を適用して製造することができる
が，その代表的な製造法としては，公知のピリジルチア
ゾリジン誘導体の合成方法において（例えば前出の文献
（１）特開平２−１７９号，（２）特開平２−２８１７
６号，（３）特開昭６３−２２５３７３号，（１０）特
開平４−１２８２９１号，（１３）特開昭５９−１３４
７９８号及び（１４）特開昭６３−２２５８８号等の各
公報に記載の方法参照），ピリジン環

【０１１８】

【化６２】

【０１１９】の代わりに，ピリジン環 Ｎ−オキサイド

【０１２０】

【化６３】

【０１２１】を用いて，上記各文献に記載の内容とほぼ
同様の操作により製造する方法を挙げることができる。
この方法により製造された各生成物は，遊離化合物，そ
の塩あるいは水和物や各種の溶媒和物として単離され，
精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造
できる。単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾
過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作
を適用して行なわれる。

【０１２２】

【発明の効果】本発明医薬は，ＰＡＦ拮抗作用を有し，
ＰＡＦによって惹起される種々の疾病の治療，予防に有
用である。殊に抗喘息剤，抗炎症剤，抗腫瘍剤，ショッ
ク症状の緩和剤，虚血性心疾患，肝疾患，血栓症および
腎炎の治療剤，臓器移植時の拒絶抑制剤等として利用で
きる。本発明医薬の抗ＰＡＦ作用は次の方法によって確
認された。 ＰＡＦに起因する血小板凝集に対する抑制試験：

【０１２３】試験方法；体重３ｋｇ／の雄性日本白色家
兎の耳動脈より３．８％クエン酸ナトリウム水溶液を１
容入れたプラスチックシリンジに血液を９容採取する。
血液を２７０×ｇで１０分間遠心することにより富血小
板血漿（ＰＲＰ：platelet rich piasma）とし，残りの
血液をさらに１１００×ｇで１５分間遠心して乏血小板
血漿（ＰＰＰ：platelet poor plasma ）を得た。ＰＲ
ＰをＰＰＰで希釈して血小板数を５０万個／μｌに調製
した後，ＰＡＦによる血小板凝集をボーンとクロス「ジ
ャーナル オブ フィジオロジー，第１６８巻，第１７
８〜１９５頁（１９６３年）」の方法により測定する。
すなわち，ＮＢＳヘマトレーサー（二光バイオサイエン
ス）を用い，ＰＡＦ（１０^-8Ｍ）によるＰＲＰの光透過
度の変化を測定した。なお，化合物はＰＡＦ添加の２分
前に加え，対照におけるＰＡＦによる最大光透過度に対
する抑制率からＩＣ₅₀値（５０％抑制濃度）を求める。

【０１２４】上記試験の結果，本発明医薬は良好なＰＡ
Ｆ拮抗作用を有することが確認され，特に後記製造例１
で製造された化合物を含有する医薬は，ＩＣ₅₀＝０．０
５４μＭの高いＰＡＦに起因する血小板凝集に対する抑
制作用を示した。又，本発明医薬は，ラットを用いた i
n vivo の実験においても良好なＰＡＦ拮抗作用を示し
た。一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩の１種また
は２種以上を有効成分として含有する本発明医薬製剤
は，通常用いられている製剤用の担体や賦形剤，その他
の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプ
セル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼布剤等に
調製され，経口的（舌下投与を含む）または非経口的に
投与される。本発明化合物の臨床投与量は適用される患
者の症状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定され
るが，通常成人１日当り０．１〜１００ｍｇであり，こ
れを１回であるいは数回に分けて投与する。

【０１２５】（処方例）以下に，本発明医薬の処方例を
掲記する。 処方例 １． 製造例１の化合物２０ｇ，乳糖５７ｇ，コーンスターチ
３８ｇを均一に混合する。次に１０％ヒドロキシプロピ
ルセルロース溶液４０ｇを加えて湿式造粒する。篩過
後，乾燥する。得られた造粒物にマグネシウム ステア
レート１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ５．６Ｒの臼杵
を用いて打錠し錠剤とする。 処方例 ２． 製造例１の化合物１５ｇ，結晶セルロース４０ｇ，結晶
乳糖１４４ｇ，マグネシウム ステアレート１ｇを均一
に混合し，カプセル充填機で３号カプセルに受てんしカ
プセル剤とする。 処方例 ３． 水８００ｍｌをとり，製造例１の化合物１ｇ及びＤ−マ
ンニトール５０ｇを順次加えて溶かし，水を加えて１ｌ
とする。この液を無菌的に濾過した後，バイアルに１ｍ
ｌずつ充填し，凍結乾燥し，用時溶解型の注射薬とす
る。

【０１２６】（製造例）以下に製造例を掲記し本発明医
薬の有効成分である化合物の製造方法について更に詳細
に説明する。なお，本発明医薬の有効成分である化合物
の原料化合物には，新規な化合物も含まれており，これ
らの化合物の製造方法については参考例として説明す
る。 参考例１

【０１２７】

【化６４】

【０１２８】ピリジン−３−アルデヒドジエチルアセタ
ール（８．３２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタ
ン（８０ｍｌ）の混合物に，氷冷下３−クロロ過安息香
酸（８．７１ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後氷冷し，３−
クロロ過安息香酸（０．８０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を
加え，室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃
縮し，得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈
後，炭酸カリウム（３０ｇ）を加え，室温で１２時間撹
拌した。不溶物を濾去し，得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１〜クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）で精製してピリジン−３
−アルデヒド＝１−オキシドジエチルアセタール（７．
６４ｇ，３８．７ｍｍｏｌ，８４％）を無色油状物とし
て得た。

【０１２９】理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９〜
７．４９（ｍ，２Ｈ），８．１４〜８．２６（ｍ，１
Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ １９７（Ｍ⁺ ） 参考例２

【０１３０】

【化６５】

【０１３１】ピリジン−３−アルデヒド＝１−オキシド
ジエチルアセタール（９４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と
６規定塩酸（２ｍｌ）の混合物を加熱還流下４時間撹拌
した。放冷後反応液に炭酸カリウムを加えて塩基性にし
た後，反応生成物を酢酸エチルで抽出し，抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮してピリジン−
３−アルデヒド＝１−オキシド（３３ｍｇ，０．２７ｍ
ｍｏｌ，５６％）を無色結晶として得た。

【０１３２】理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈ
ｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６５（ｂｒ，１
Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ １２３（Ｍ⁺ ） 参考例３

【０１３３】

【化６６】

【０１３４】Ｌ−システイン（４５３ｍｇ，３．７４ｍ
ｍｏｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物に室温でピリジン−
３−アルデヒド＝１−オキシド（４６０ｍｇ，３．７４
ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合物を滴下
し，室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮
して得られた残渣にエタノールを加えて再度減圧下濃縮
して２−（１−オキシド−３−ピリジル）チアゾリジン
−４−カルボン酸（８６８ｍｇ，定量的）を無色油状物
として得た。

【０１３５】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：３．００〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８９〜４．
１８（ｍ，１Ｈ），５．５４，５．７４（各ｓ，合わせ
て１Ｈ），７．２９〜７．５８（ｍ，５Ｈ），８．０９
〜８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２７，８．４５（各ｂ
ｒ，合わせて１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７（（Ｍ＋１）⁺ ） 製造例１

【０１３６】

【化６７】

【０１３７】２−（１−オキシド−３−ピリジル）チア
ゾリジン−４−カルボン酸（６３３ｍｇ，２．９３ｍｍ
ｏｌ）とジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物にト
リエチルアミン（０．４１ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ），ジ
フェニルホスホリルアジド（８０６ｍｇ，２．９３ｍｍ
ｏｌ）を順次加えた後，１−（３−メチル−３−フェニ
ルブチル）ピペラジンとジメチルホルムアミド（４ｍ
ｌ）の混合物を滴下し，室温で１２時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈した後，炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し，減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製して１−（３−メチル−３−フェニルブチル）−４
−〔［２−（１−オキシド−３−ピリジル）−４−チア
ゾリジニル］カルボニル〕ピペラジン（５３７ｍｇ，
１．２２ｍｍｏｌ，４２％）を無色油状物として得た。
１−（３−メチル−３−フェニルブチル）−４−〔［２
−（１−オキシド−３−ピリジル）−４−チアゾリジニ
ル］カルボニル〕ピペラジン（２０４ｍｇ，０．４６ｍ
ｍｏｌ）をエタノールに溶解し，得られた溶液にフマル
酸（５４ｍｇ）とエタノール（２．５ｍｌ）の混合物を
加え，得られた溶液を氷冷下１２時間静置した後，減圧
下濃縮し，得られた結晶をエタノールから再結晶して１
−（３−メチル−３−フェニルブチル）−４−〔［２−
（１−オキシド−３−ピリジル）−４−チアゾリジニ
ル］カルボニル〕ピペラジン フマル酸塩 ０．４水和
物（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，３０％）を無色結晶
として得た。

【０１３８】理化学的性状 融点 １７７℃ 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓ・０．４Ｈ₂ Ｏとし
て） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ５９．７５ ６．４１ ９．９５ ５．７０ 実験値 ５９．８２ ６．５７ ９．８３ ５．６９ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：１．２７（ｓ，６Ｈ），１．８０〜１．８４（ｍ，
２Ｈ），２．０４〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２０〜
２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８０，３．０６（各ｔ，合
わせて１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．２４
〜３．６０（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｂｒ，１Ｈ），
５．４９，５．８５（各ｓ，合わせて１Ｈ），６．６２
（ｓ，２Ｈ），７．１５〜７．４４（ｍ，７Ｈ），８．
０８〜８．３５（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１（（Ｍ−Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ＋１）⁺ ） 製造例１と同様にして，以下の製造例２の化合物を合成
した。 製造例２ １−（３−フェニルプロピル）−４−〔［２−（１−オ
キシド−３−ピリジル）−４−チアゾリジニル］カルボ
ニル〕ピペラジン フマル酸塩：

【０１３９】

【化６８】

【０１４０】理化学的性状 融点 １９２℃ 元素分析値（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₆ Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ５９．０７ ６．１０ １０．６０ ６．０７ 実験値 ５８．７８ ６．２１ １０．４５ ５．９８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３１〜２．
３８（ｍ，６Ｈ），２．５８〜２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．８０〜２．８５，３．０６〜３．１１（各ｍ，合わ
せて１Ｈ），３．２７〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５
１〜３．６８（ｍ，４Ｈ），４．１７〜４．２５（ｍ，
１Ｈ），５．５１，５．８７（各ｓ，合わせて１Ｈ），
６．６２（ｓ，２Ｈ），７．１５〜７．４８（ｍ，７
Ｈ），８．０８〜８．３７（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３（（Ｍ−Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ＋１）⁺ ）

【０１４１】前記製造例により合成した化合物の他に，
以下表１〜４に本発明医薬の成分である別の化合物（製
造例３〜１５）を示す。これらの化合物は，前記製造例
１及び２や，明細書中第３６〜３７頁に記載した合成経
路と方法，及び通常の当業者によって公知のそれらの変
法を用いて合成することができ，特別の実験を必要とす
るものではない。なお，当然のことながら，これらの化
合物は全て，前記一般式（Ｉ）で示されるピリジルチア
ゾリジン Ｎ−オキサイド誘導体に包含されるものであ
る。

【０１４２】

【表１】

【０１４３】

【表２】

【０１４４】

【表３】

【０１４５】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３０１ 8415−4Ｃ ３２５ 8415−4Ｃ ３５１ 8415−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上式（Ｉ）中の各基は，夫々下記の意味を有する。 Ｒ¹ ：水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素
   基 Ｒ⁴ ：水素原子，低級アルキル基又は低級アルコキシ基 （なお，上式（Ｉ）中の 【化２】 の部分の記載は，ピリジン環のＮ−オキサイドが，同一
   又は異なる１乃至４個の前記基Ｒ⁴ で置換されていても
   よいことを意味する。） Ｒ² ：水素原子，置換基を有していてもよい炭化水素
   基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アシ
   ル基，置換基を有していてもよいアリールスルホニル
   基，水酸基，アルコキシ基，アルカノイルオキシ基，メ
   ルカプト基（−ＳＨ），アルキルチオ基又はアルキルス
   ルホニル基 Ｒ³ ：下式 【化３】 で示される基，オキソ基（＝Ｏ），水素原子，置換基を
   有していてもよい炭化水素基又は上式（Ｉ）中の 【化４】 の部分の記載が意味する基として，具体的には下式で示
   される基 【化５】 Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ：同一又は異って水素原子，置換基を有して
   いてもよい炭化水素基，ベンゼン環と縮合していてもよ
   いヘテロ環基（なお，ここに記載のヘテロ環基とは，異
   種原子として窒素原子，酸素原子又は硫黄原子を単数又
   は複数個有する単環又は多環のヘテロ環基を意味し，置
   換基を有していてもよい。），置換基を１乃至２個有し
   ていてもよいアミノ基，水酸基，低級アルコキシ基，ア
   ラルキルオキシ基，アリールオキシ基又はＲ⁵ とＲ⁶ と
   が隣接する窒素原子と一体となって形成する，窒素原子
   を１乃至２個，更に酸素原子を含んでいてもよい単環飽
   和複素環基 Ｒ⁷ ：水素原子，シアノ基，アシル基，前記の式 【化６】 で示される基，下式 【化７】 で示される基又は置換基を有していてもよい炭化水素基 Ｒ⁸ ：前記の，下式 【化８】 で示される基 Ｒ⁹ ：置換基を有していてもよい炭化水素基又はＮ−置
   換ピペリジニル基 Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹：同一又は異って低級アルキル基 Ｒ¹²，Ｒ¹³：同一又は異って水素原子，置換基を有して
   いてもよい炭化水素基又は下式 【化９】 で示される基 Ｒ¹⁴，Ｒ¹⁵：同一又は異って水素原子又は置換基を有し
   ていてもよい炭化水素基 Ｒ¹⁶：水素原子，置換基を有していてもよい炭化水素
   基，低級アルコキシ基，アラルキルオキシ基，アリール
   オキシ基，下式 【化１０】 で示される基又は下式 【化１１】 で示される基 Ｒ¹⁷，Ｒ¹⁸：水素原子，炭化水素基，Ｒ¹⁷とＲ¹⁸が隣接
   する窒素原子と一体となって形成するピペリジニル基，
   モルホリニル基又は４位に置換基を有していてもよいヒ
   ペラジニル基〕で示されるピリジルチアゾリジン Ｎ−
   オキサイド誘導体又はその塩を有効成分とする血小板活
   性化因子拮抗剤。
2. 【請求項２】 基Ｒ² が水素原子，置換基を有していて
   もよい炭化水素基，カルボキシ基，低級アルコキシカル
   ボニル基，アシル基，置換基を有していてもよいアリー
   ルスルホニル基，水酸基，アルコキシ基，アルカノイル
   オキシ基，メルカプト基（−ＳＨ），アルキルチオ基又
   はアルキルスルホニル基であり，基Ｒ ³ が下式 【化１２】 で示される基，オキソ基（＝Ｏ），水素原子又は置換基
   を有していてもよい炭化水素基である請求項１記載のピ
   リジルチアゾリジン Ｎ−オキサイド誘導体またはその
   塩を有効成分とする血小板活性化因子拮抗剤。
3. 【請求項３】 基Ｒ¹ が水素原子であり，基Ｒ⁴ が水素
   原子であり，基Ｒ²が水素原子であり，基Ｒ³ が下式 【化１３】 （上式中，Ｒ¹⁹は水素原子，置換基を有していてもよい
   炭化水素基，カルボキシル基又はモノ若しくはジ低級ア
   ルキルアミノカルボニル基を意味する。）で示される基
   である請求項１記載のピリジルチアゾリジン Ｎ−オキ
   サイド誘導体またはその塩を有効成分とする血小板活性
   化因子拮抗剤。