JP2001002687A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体Info
- Publication number
- JP2001002687A JP2001002687A JP11172175A JP17217599A JP2001002687A JP 2001002687 A JP2001002687 A JP 2001002687A JP 11172175 A JP11172175 A JP 11172175A JP 17217599 A JP17217599 A JP 17217599A JP 2001002687 A JP2001002687 A JP 2001002687A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- hydrogen atom
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】血糖降下作用等を有し血糖降下剤等として有用
な化合物を提供。 【解決手段】一般式１ のホスホン酸ジエステル誘導体。一般式１の化合物の具
体例にはジエチル４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベン
ジルホスホナートがある。
な化合物を提供。 【解決手段】一般式１ のホスホン酸ジエステル誘導体。一般式１の化合物の具
体例にはジエチル４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベン
ジルホスホナートがある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なホスホン酸ジ
エステル誘導体に関する。
エステル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。
ある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。
有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規なホスホン酸ジエステル誘導
体が提供される。
般式（１）で表される新規なホスホン酸ジエステル誘導
体が提供される。
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって低
級アルキル基又は水素原子、Ｒ3は水素原子、低級アル
キル基又はフェニル低級アルキル基、Ｒ4及びＲ5は同一
又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原
子、Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、フェニル基又は基−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及び
Ｒ8はそれぞれ低級アルキル基であるか又は一方が水素
原子で他方が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ
低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基又は置換
基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選
ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示
す）、環Ａは芳香環又は複素環、Ｑは単結合又は置換基
として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニレン基、及びｎは１〜６の整数をそれぞ
れ示す。］ また、本発明によれば、上記ホスホン酸ジエステル誘導
体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む医薬
組成物、殊に血糖降下剤、並びに糖尿病予防及び治療剤
が提供される。
級アルキル基又は水素原子、Ｒ3は水素原子、低級アル
キル基又はフェニル低級アルキル基、Ｒ4及びＲ5は同一
又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原
子、Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、フェニル基又は基−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及び
Ｒ8はそれぞれ低級アルキル基であるか又は一方が水素
原子で他方が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ
低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基又は置換
基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選
ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示
す）、環Ａは芳香環又は複素環、Ｑは単結合又は置換基
として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニレン基、及びｎは１〜６の整数をそれぞ
れ示す。］ また、本発明によれば、上記ホスホン酸ジエステル誘導
体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む医薬
組成物、殊に血糖降下剤、並びに糖尿病予防及び治療剤
が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】本明細書において、「低級」なる
語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又
は分枝鎖状を意味する。従って、低級アルキル基なる語
には、これが単独で用いられる場合及び他の基の一部と
して用いられる場合のいずれも、炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４の直鎖上又は分枝鎖状アルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が包含される。
また低級アルコキシ基なる語も、同様に単独で用いられ
る場合及び他の基の一部として用いられる場合の両者に
おいて、炭素数１〜６の直鎖上又は分枝鎖状アルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等が包含される。更に、ハロゲン原子には、フッ素、塩
素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又
は分枝鎖状を意味する。従って、低級アルキル基なる語
には、これが単独で用いられる場合及び他の基の一部と
して用いられる場合のいずれも、炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４の直鎖上又は分枝鎖状アルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が包含される。
また低級アルコキシ基なる語も、同様に単独で用いられ
る場合及び他の基の一部として用いられる場合の両者に
おいて、炭素数１〜６の直鎖上又は分枝鎖状アルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等が包含される。更に、ハロゲン原子には、フッ素、塩
素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【０００８】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。
【０００９】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
【００１０】Ｎ−低級アルキルカルバモイル基として
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシル
カルバモイル基等を例示できる。
は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−tert−ブチルカ
ルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシル
カルバモイル基等を例示できる。
【００１１】ハロゲン置換低級アルキル基としては、フ
ルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロ
ロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、５
−クロロペンチル、６−クロロヘキシル基等を例示でき
る。
ルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロ
ロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、５
−クロロペンチル、６−クロロヘキシル基等を例示でき
る。
【００１２】モルホリノ低級アルキル基としては、モル
ホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノ
プロピル、４−モルホリノブチル、５−モルホリノペン
チル、６−モルホリノヘキシル基等を例示できる。
ホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノ
プロピル、４−モルホリノブチル、５−モルホリノペン
チル、６−モルホリノヘキシル基等を例示できる。
【００１３】イミダゾリル低級アルキル基としては、１
−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチ
ル、３−（１−イミダゾリル）プロピル、４−（１−イ
ミダゾリル）ブチル、５−（１−イミダゾリル）ペンチ
ル、６−（１−イミダゾリル）ヘキシル基等を例示でき
る。
−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチ
ル、３−（１−イミダゾリル）プロピル、４−（１−イ
ミダゾリル）ブチル、５−（１−イミダゾリル）ペンチ
ル、６−（１−イミダゾリル）ヘキシル基等を例示でき
る。
【００１４】置換基としてハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基
からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあ
るフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、
２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニ
ル、２−ヨードフェニル、２−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキ
シフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフ
ェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオ
キシフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−
エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニル
フェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−カル
ボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボ
キシフェニル、２−カルボキシ−４−クロロフェニル、
４−カルボキシ−２−クロロフェニル、４−ブロモ−２
−カルボキシフェニル、４−クロロ−２−エトキシカル
ボニルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、
２−エトキシカルボニル−４−メトキシフェニル、２−
カルボキシ−４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロ
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロ
ロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジ
メトキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェニル、
３，５−ジカルボキシフェニル、３，４−ビス（エトキ
シカルボニル）フェニル、３，５−ビス（エトキシカル
ボニル）フェニル基等を例示できる。
シ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基
からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあ
るフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、
２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニ
ル、２−ヨードフェニル、２−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキ
シフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフ
ェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオ
キシフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−
エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニル
フェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−カル
ボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボ
キシフェニル、２−カルボキシ−４−クロロフェニル、
４−カルボキシ−２−クロロフェニル、４−ブロモ−２
−カルボキシフェニル、４−クロロ−２−エトキシカル
ボニルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、
２−エトキシカルボニル−４−メトキシフェニル、２−
カルボキシ−４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロ
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロ
ロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジ
メトキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェニル、
３，５−ジカルボキシフェニル、３，４−ビス（エトキ
シカルボニル）フェニル、３，５−ビス（エトキシカル
ボニル）フェニル基等を例示できる。
【００１５】芳香環には、ベンゼン、ナフタレン、アン
トラセン、アズレン等の芳香族炭化水素系の単環及び多
環が含まれる。
トラセン、アズレン等の芳香族炭化水素系の単環及び多
環が含まれる。
【００１６】複素環には、フラン、チオフェン、ピロー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン等の、窒
素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の少なく
とも一つを有する５〜６員環が含まれる。
ル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン等の、窒
素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の少なく
とも一つを有する５〜６員環が含まれる。
【００１７】置換基として低級アルキル基もしくはハロ
ゲン原子を有することのあるフェニレン基としては、
１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−
フェニレン基の無置換フェニレン基に加えて、３−クロ
ロ−１，２−フェニレン、４−クロロ−１，２−フェニ
レン、５−クロロ−１，２−フェニレン、２−クロロ−
１，３−フェニレン、４−クロロ−１，３−フェニレ
ン、５−クロロ−１，３−フェニレン、２−クロロ−
１，４−フェニレン、３−クロロ−１，４−フェニレ
ン、３−メチル−１，２−フェニレン、４−メチル−
１，２−フェニレン、５−メチル−１，２−フェニレ
ン、２−メチル−１，３−フェニレン、４−メチル−
１，３−フェニレン、５−メチル−１，３−フェニレ
ン、２−メチル−１，４−フェニレン、３−メチル−
１，４−フェニレン基等の低級アルキル基及びハロゲン
原子から選ばれる置換基を有するフェニレン基を例示で
きる。
ゲン原子を有することのあるフェニレン基としては、
１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−
フェニレン基の無置換フェニレン基に加えて、３−クロ
ロ−１，２−フェニレン、４−クロロ−１，２−フェニ
レン、５−クロロ−１，２−フェニレン、２−クロロ−
１，３−フェニレン、４−クロロ−１，３−フェニレ
ン、５−クロロ−１，３−フェニレン、２−クロロ−
１，４−フェニレン、３−クロロ−１，４−フェニレ
ン、３−メチル−１，２−フェニレン、４−メチル−
１，２−フェニレン、５−メチル−１，２−フェニレ
ン、２−メチル−１，３−フェニレン、４−メチル−
１，３−フェニレン、５−メチル−１，３−フェニレ
ン、２−メチル−１，４−フェニレン、３−メチル−
１，４−フェニレン基等の低級アルキル基及びハロゲン
原子から選ばれる置換基を有するフェニレン基を例示で
きる。
【００１８】また、基−ＮＲ7Ｒ8としては、例えばアミ
ノ基に加えて、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ、Ｎ−（ハロゲン置換低級アルキル）
アミノ、Ｎ−（フェニル低級アルキル）アミノ、Ｎ−
（モルホリノ低級アルキル）アミノ、Ｎ−（イミダゾリ
ル低級アルキル）アミノ、ベンゼン環上に置換基の１〜
２個を有することのあるＮ−フェニルアミノ基等を例示
できる。ここでＮ−フェニルアミノ基のベンゼン環上置
換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群
から選ばれる基を例示できる。尚、かかるる置換基の例
は、それぞれ前述したとおりである。
ノ基に加えて、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ、Ｎ−（ハロゲン置換低級アルキル）
アミノ、Ｎ−（フェニル低級アルキル）アミノ、Ｎ−
（モルホリノ低級アルキル）アミノ、Ｎ−（イミダゾリ
ル低級アルキル）アミノ、ベンゼン環上に置換基の１〜
２個を有することのあるＮ−フェニルアミノ基等を例示
できる。ここでＮ−フェニルアミノ基のベンゼン環上置
換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群
から選ばれる基を例示できる。尚、かかるる置換基の例
は、それぞれ前述したとおりである。
【００１９】本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導
体は、血糖降下作用、脂質低下作用等を有し、血糖降下
剤や脂質低下剤として有用であり、また糖尿病や高脂質
血症の治療及び予防剤として有用である。
体は、血糖降下作用、脂質低下作用等を有し、血糖降下
剤や脂質低下剤として有用であり、また糖尿病や高脂質
血症の治療及び予防剤として有用である。
【００２０】之等医薬用途に適した本発明誘導体として
は、下記一般式（１’）で表わされるものを例示するこ
とができる。
は、下記一般式（１’）で表わされるものを例示するこ
とができる。
【００２１】
【化４】
【００２２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｑ及びｎは
前記に同じ。環Ａ'はベンゼン環、ピラジン環又はチオ
フェン環を示し、Ｒ4'及びＲ5'は、環Ａ'がピラジン環
又はチオフェン環のとき、それぞれ水素原子であり、環
Ａ'がベンゼン環のとき、それぞれ同一又は異なってハ
ロゲン原子であるか又は一方が水素原子で他方が水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニ
トロ基、アミノ基又はハロゲン原子を示す。］之等の内
では、環Ａ'がベンゼン環であるホスホン酸ジエステル
誘導体が好ましい。
前記に同じ。環Ａ'はベンゼン環、ピラジン環又はチオ
フェン環を示し、Ｒ4'及びＲ5'は、環Ａ'がピラジン環
又はチオフェン環のとき、それぞれ水素原子であり、環
Ａ'がベンゼン環のとき、それぞれ同一又は異なってハ
ロゲン原子であるか又は一方が水素原子で他方が水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニ
トロ基、アミノ基又はハロゲン原子を示す。］之等の内
では、環Ａ'がベンゼン環であるホスホン酸ジエステル
誘導体が好ましい。
【００２３】上記好ましい誘導体中には、Ｒ1及びＲ2が
それぞれ低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子で、Ｒ4'及
びＲ5'がそれぞれハロゲン原子であるもの、及びＲ4'が
水素原子でＲ5'が水素原子又はハロゲン原子であり且つ
Ｑが単結合又は置換基として低級アルキル基を有するこ
とのある１，４−フェニレン基であるものが包含され、
之等の内でも特に下記(i)及び(ii)のものは好ましい。 (i)Ｒ4'が水素原子で、Ｒ5'が水素原子又はハロゲン原
子で、Ｒ6が低級アルキル基、ヒドロキシ基又は基−Ｎ
ＨＲ8a（式中、Ｒ8aは低級アルキル基、フェニル低級ア
ルキル基、モルホリノ低級アルキル基又はフェニル基を
示す）で、Ｑが１，４−フェニレン基で、且つｎが１で
ある化合物、及び(ii)Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれ水素原子
で、Ｒ6が基−ＮＨＲ8b（式中、Ｒ8bは置換基として低
級アルコキシ基を有するフェニル基を示す）で、且つＱ
が単結合である化合物。
それぞれ低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子で、Ｒ4'及
びＲ5'がそれぞれハロゲン原子であるもの、及びＲ4'が
水素原子でＲ5'が水素原子又はハロゲン原子であり且つ
Ｑが単結合又は置換基として低級アルキル基を有するこ
とのある１，４−フェニレン基であるものが包含され、
之等の内でも特に下記(i)及び(ii)のものは好ましい。 (i)Ｒ4'が水素原子で、Ｒ5'が水素原子又はハロゲン原
子で、Ｒ6が低級アルキル基、ヒドロキシ基又は基−Ｎ
ＨＲ8a（式中、Ｒ8aは低級アルキル基、フェニル低級ア
ルキル基、モルホリノ低級アルキル基又はフェニル基を
示す）で、Ｑが１，４−フェニレン基で、且つｎが１で
ある化合物、及び(ii)Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれ水素原子
で、Ｒ6が基−ＮＨＲ8b（式中、Ｒ8bは置換基として低
級アルコキシ基を有するフェニル基を示す）で、且つＱ
が単結合である化合物。
【００２４】医薬用途に最も適した本発明誘導体の具体
例としては、ジエチル ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホ
スホナート及びジエチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイ
ル］ベンジルホスホナートを挙げることができる。
例としては、ジエチル ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホ
スホナート及びジエチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイ
ル］ベンジルホスホナートを挙げることができる。
【００２５】以下、本発明誘導体の製法につき詳述す
る。本発明誘導体は、例えば下記反応工程式に示す方法
に従って製造することができる。
る。本発明誘導体は、例えば下記反応工程式に示す方法
に従って製造することができる。
【００２６】
【化５】
【００２７】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びｎは
前記に同じ。Ｒ1a及びＲ2aは同一又は異なって低級アル
キル基を、Ｑ'は置換基として低級アルキル基もしくは
ハロゲン原子を有することのあるフェニレン基を、Ｘは
ハロゲン原子をそれぞれ示す。］ 反応工程式−１においては、まず化合物（２）を、過剰
量のハロ硫酸（３）と、０℃〜室温付近の温度で１０〜
１００時間処理することにより、化合物（４）に変換で
きる。該処理反応では、ハロ硫酸（３）が溶媒も兼ねる
ので、特に他の溶媒を必要としない。
前記に同じ。Ｒ1a及びＲ2aは同一又は異なって低級アル
キル基を、Ｑ'は置換基として低級アルキル基もしくは
ハロゲン原子を有することのあるフェニレン基を、Ｘは
ハロゲン原子をそれぞれ示す。］ 反応工程式−１においては、まず化合物（２）を、過剰
量のハロ硫酸（３）と、０℃〜室温付近の温度で１０〜
１００時間処理することにより、化合物（４）に変換で
きる。該処理反応では、ハロ硫酸（３）が溶媒も兼ねる
ので、特に他の溶媒を必要としない。
【００２８】次に得られる化合物（４）をアミン誘導体
（５）と反応させることにより、本発明化合物（１ａ）
を得ることができる。該反応は、無溶媒又は不活性溶媒
中、脱酸剤の存在下に行われる。ここで脱酸剤として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン等の３級アミン類
を好ましく例示できる。これらは１〜過剰モル量で使用
できる。上記脱酸剤は、溶媒を兼ねることもできるた
め、特に他の溶媒は必要としないが、勿論他の不活性溶
媒を用いて上記反応を行わせることもできる。ここで用
い得る溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状
エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフ
ェノン等のケトン類、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類等を例示できる。化合物（４）は、アミン誘導
体（５）に対して１〜少過剰量用いるのがよく、反応は
０℃〜溶媒の還流温度にて３〜１００時間を要して行わ
れる。
（５）と反応させることにより、本発明化合物（１ａ）
を得ることができる。該反応は、無溶媒又は不活性溶媒
中、脱酸剤の存在下に行われる。ここで脱酸剤として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン等の３級アミン類
を好ましく例示できる。これらは１〜過剰モル量で使用
できる。上記脱酸剤は、溶媒を兼ねることもできるた
め、特に他の溶媒は必要としないが、勿論他の不活性溶
媒を用いて上記反応を行わせることもできる。ここで用
い得る溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状
エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフ
ェノン等のケトン類、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類等を例示できる。化合物（４）は、アミン誘導
体（５）に対して１〜少過剰量用いるのがよく、反応は
０℃〜溶媒の還流温度にて３〜１００時間を要して行わ
れる。
【００２９】
【化６】
【００３０】［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ2bはＲ1aと同じ基
を示す。Ｑ"は単結合を示し、Ｙはハロゲン原子を示
す。］ 反応工程式−２において、アミン誘導体（５）とスルホ
ン酸ハライド（６）との反応は、前記反応工程式−１に
おけるアミン誘導体（５）と化合物（４）との反応と同
様にして行い得る。
Ｒ6、Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ2bはＲ1aと同じ基
を示す。Ｑ"は単結合を示し、Ｙはハロゲン原子を示
す。］ 反応工程式−２において、アミン誘導体（５）とスルホ
ン酸ハライド（６）との反応は、前記反応工程式−１に
おけるアミン誘導体（５）と化合物（４）との反応と同
様にして行い得る。
【００３１】かくして得られる化合物（７）は、次いで
これを亜リン酸ジエステル（８）と反応させることによ
って、本発明化合物（１ｂ）に変換することができる。
また、上記化合物（７）は、これを亜リン酸トリエステ
ル（９）と反応させることによって、本発明化合物（１
ｃ）に変換することもできる。
これを亜リン酸ジエステル（８）と反応させることによ
って、本発明化合物（１ｂ）に変換することができる。
また、上記化合物（７）は、これを亜リン酸トリエステ
ル（９）と反応させることによって、本発明化合物（１
ｃ）に変換することもできる。
【００３２】上記化合物（７）と亜リン酸ジエステル
（８）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、０〜
室温で１０分〜１０時間程度を要して行われる。上記不
活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。ま
た、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等のアルカリ金属水素化物やナトリウムメトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド等を例示できる。亜リン酸ジ
エステル（８）及び塩基の使用割合は、通常化合物
（７）に対しそれぞれ１〜過剰モル量とするのがよい。
（８）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、０〜
室温で１０分〜１０時間程度を要して行われる。上記不
活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。ま
た、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等のアルカリ金属水素化物やナトリウムメトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド等を例示できる。亜リン酸ジ
エステル（８）及び塩基の使用割合は、通常化合物
（７）に対しそれぞれ１〜過剰モル量とするのがよい。
【００３３】一方、化合物（７）と亜リン酸トリエステ
ル（９）との反応は、過剰量の亜リン酸トリエステル
（９）を用いて１００〜２００℃の温度で１〜２０時間
処理することにより実施される。尚、亜リン酸トリエス
テル（９）は溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要と
しないが、前述した芳香族乃至脂肪族炭化水素類やＤＭ
Ｆ等を溶媒として用いてもよい。
ル（９）との反応は、過剰量の亜リン酸トリエステル
（９）を用いて１００〜２００℃の温度で１〜２０時間
処理することにより実施される。尚、亜リン酸トリエス
テル（９）は溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要と
しないが、前述した芳香族乃至脂肪族炭化水素類やＤＭ
Ｆ等を溶媒として用いてもよい。
【００３４】
【化７】
【００３５】［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］ 反応工程式−３によれば、化合物（１ｄ）は、塩化リチ
ウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リ
チウムと反応させた後に、塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で
処理することにより、化合物（１ｅ）に変換することが
できる。該反応は、アセトニトリル、ＤＭＦ等の不活性
溶媒中、過剰量のハロゲン化リチウムを用いて、室温〜
溶媒の還流温度下に５〜１００時間程度を要して行われ
る。
Ｒ6、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］ 反応工程式−３によれば、化合物（１ｄ）は、塩化リチ
ウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リ
チウムと反応させた後に、塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で
処理することにより、化合物（１ｅ）に変換することが
できる。該反応は、アセトニトリル、ＤＭＦ等の不活性
溶媒中、過剰量のハロゲン化リチウムを用いて、室温〜
溶媒の還流温度下に５〜１００時間程度を要して行われ
る。
【００３６】
【化８】
【００３７】［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］ 反応工程式−４によれば、化合物（１ｄ）は、クロロト
リメチルシラン、クロロトリエチルシラン等のハロゲン
化トリアルキルシランと反応させ、後処理段階で、塩
酸、硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、化合物
（１ｆ）に変換することができる。該反応は、アセトニ
トリル、プロピオニトリル等の不活性溶媒中、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物塩
の存在下で実施できる。化合物（１ｄ）に対するハロゲ
ン化トリアルキルシラン及びアルカリ金属ヨウ化物の使
用量は、それぞれ２倍モル量以上とするのがよく、反応
は、室温〜溶媒の還流温度下に２〜５０時間程度で終了
する。上記各反応工程式に示す各工程における目的化合
物及び本発明化合物は、通常の単離、精製手段により容
易に単離精製できる。その手段としては、例えば吸着ク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽
出、再結晶、蒸留等の方法が例示できる。
Ｒ6、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］ 反応工程式−４によれば、化合物（１ｄ）は、クロロト
リメチルシラン、クロロトリエチルシラン等のハロゲン
化トリアルキルシランと反応させ、後処理段階で、塩
酸、硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、化合物
（１ｆ）に変換することができる。該反応は、アセトニ
トリル、プロピオニトリル等の不活性溶媒中、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物塩
の存在下で実施できる。化合物（１ｄ）に対するハロゲ
ン化トリアルキルシラン及びアルカリ金属ヨウ化物の使
用量は、それぞれ２倍モル量以上とするのがよく、反応
は、室温〜溶媒の還流温度下に２〜５０時間程度で終了
する。上記各反応工程式に示す各工程における目的化合
物及び本発明化合物は、通常の単離、精製手段により容
易に単離精製できる。その手段としては、例えば吸着ク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽
出、再結晶、蒸留等の方法が例示できる。
【００３８】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、
これを医薬として実用するに当たっては、通常適当な製
剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ
る。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常
この分野で使用されている充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応
じて適宜選択使用される。
これを医薬として実用するに当たっては、通常適当な製
剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ
る。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常
この分野で使用されている充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応
じて適宜選択使用される。
【００３９】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的な
ものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
等を例示できる。
種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的な
ものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
等を例示できる。
【００４０】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
【００４１】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００４２】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００４３】カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効
成分化合物を上記で提示した各種の製剤担体と混合して
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製
される。
成分化合物を上記で提示した各種の製剤担体と混合して
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製
される。
【００４４】本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射
剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、
希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。
剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、
希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。
【００４５】更に、本発明医薬組成物中には、必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を含有させることもできる。
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を含有させることもできる。
【００４６】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与
され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は
直腸内投与される。
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与
され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は
直腸内投与される。
【００４７】本発明薬剤中に含有されるべき一般式
（１）で表される有効成分化合物の量は、特に限定され
ず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１
〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。上記
医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日成人体重１ｋｇ
当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製
剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することがで
きる。
（１）で表される有効成分化合物の量は、特に限定され
ず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１
〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。上記
医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日成人体重１ｋｇ
当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製
剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することがで
きる。
【００４８】
【実施例】以下、本発明化合物の製造例を実施例として
挙げる。各実施例で得られた化合物は、その構造及び融
点を第１表に記載する。そして、油状物については、1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同表に示す。尚、1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメ
チルシラン）を用いて測定し、測定溶媒としては、重ク
ロロホルムを用いた。
挙げる。各実施例で得られた化合物は、その構造及び融
点を第１表に記載する。そして、油状物については、1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同表に示す。尚、1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメ
チルシラン）を用いて測定し、測定溶媒としては、重ク
ロロホルムを用いた。
【００４９】
【実施例１】 ジエチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイ
ル］ベンジルホスホナートの製造 ０℃に冷却したクロロ硫酸１５３ｇに、ジエチルベンジ
ルホスホナート６０ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了
後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ
込み、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮して、ジエチル４−クロロスル
ホニルベンジルホスホナート８０ｇを得た。
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイ
ル］ベンジルホスホナートの製造 ０℃に冷却したクロロ硫酸１５３ｇに、ジエチルベンジ
ルホスホナート６０ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了
後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ
込み、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮して、ジエチル４−クロロスル
ホニルベンジルホスホナート８０ｇを得た。
【００５０】次に、６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニ
ルアミド１．８５ｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、上記で
得られた化合物３．６ｇを０℃で滴下した。その後、室
温で４１時間攪拌した後、反応混合物中に水５０ｍｌを
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホ
ルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶
１．１ｇを得た。
ルアミド１．８５ｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、上記で
得られた化合物３．６ｇを０℃で滴下した。その後、室
温で４１時間攪拌した後、反応混合物中に水５０ｍｌを
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホ
ルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶
１．１ｇを得た。
【００５１】
【実施例２〜４３】実施例１と同様にして、第１表に記
載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
【００５２】
【実施例４４】 ジエチル ２−［Ｎ−［３−クロロ−
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモ
イル］エチルホスホナートの製造 ６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド１．８５ｇ
のピリジン１０ｍｌ溶液に、２−クロロエタンスルホニ
ル クロリド１．７９ｇを０℃で滴下した。その後室温
で２４時間攪拌した後、反応混合物中に１０％塩酸５０
ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗
生成物１．３ｇを得た。
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモ
イル］エチルホスホナートの製造 ６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド１．８５ｇ
のピリジン１０ｍｌ溶液に、２−クロロエタンスルホニ
ル クロリド１．７９ｇを０℃で滴下した。その後室温
で２４時間攪拌した後、反応混合物中に１０％塩酸５０
ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗
生成物１．３ｇを得た。
【００５３】次に、６０％水素化ナトリウムのＴＨＦ７
ｍｌ懸濁液に、亜リン酸ジエチル１．６６ｇのＴＨＦ３
ｍｌ溶液を０℃でゆっくり滴下し、０℃で１時間攪拌し
た。続いて、上記で得られた粗生成物１．３ｇのＴＨＦ
１０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を１０％塩酸５０ｍｌ中に注ぎ込み、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、更にクロロホルム−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．６
９ｇを得た。
ｍｌ懸濁液に、亜リン酸ジエチル１．６６ｇのＴＨＦ３
ｍｌ溶液を０℃でゆっくり滴下し、０℃で１時間攪拌し
た。続いて、上記で得られた粗生成物１．３ｇのＴＨＦ
１０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を１０％塩酸５０ｍｌ中に注ぎ込み、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、更にクロロホルム−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．６
９ｇを得た。
【００５４】
【実施例４５〜５３】実施例４４と同様にして、第１表
に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
【００５５】
【実施例５４】 ジエチル ３−［Ｎ−［２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］プロピ
ルホスホナートの製造 ６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド２．５５ｇ
のピリジン２０ｍｌ溶液に、３−クロロプロパンスルホ
ニル クロリド２．２９ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液
を０℃で滴下した。その後、室温で１８時間攪拌した
後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加え、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−
ジエチルエーテルより再結晶して、３−クロロ−Ｎ−
［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］プロピル
スルホンアミドの無色結晶４．０ｇを得た。
チルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］プロピ
ルホスホナートの製造 ６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド２．５５ｇ
のピリジン２０ｍｌ溶液に、３−クロロプロパンスルホ
ニル クロリド２．２９ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液
を０℃で滴下した。その後、室温で１８時間攪拌した
後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加え、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−
ジエチルエーテルより再結晶して、３−クロロ−Ｎ−
［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］プロピル
スルホンアミドの無色結晶４．０ｇを得た。
【００５６】次に、上記で得られた結晶１．７ｇに亜リ
ン酸トリエチル３．０ｍｌを加え、１６０℃で５時間加
熱攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル
＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、実施例４５と同一化合物の無色結晶０．
９１ｇを得た。
ン酸トリエチル３．０ｍｌを加え、１６０℃で５時間加
熱攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル
＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、実施例４５と同一化合物の無色結晶０．
９１ｇを得た。
【００５７】
【実施例５５〜６３】実施例５４と同様にして、第１表
に記載の実施例Ｎｏ．４４及び４６〜５３と同一化合物
を製造した。
に記載の実施例Ｎｏ．４４及び４６〜５３と同一化合物
を製造した。
【００５８】
【実施例６４】 エチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイ
ル］ベンジルホスホナートの製造 実施例１で得られた化合物２０ｇと臭化リチウム１．８
２ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、７２時間
加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した
結晶を濾取して、アセトニトリル１０ｍｌで２回洗浄し
た。次に、この結晶を水５０ｍｌに溶かし、室温攪拌
下、濃塩酸を加えてｐＨ２とした。析出した結晶を濾取
し、水１０ｍｌで２回洗浄して、目的化合物の無色結晶
０．６４ｇを得た。
−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイ
ル］ベンジルホスホナートの製造 実施例１で得られた化合物２０ｇと臭化リチウム１．８
２ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、７２時間
加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した
結晶を濾取して、アセトニトリル１０ｍｌで２回洗浄し
た。次に、この結晶を水５０ｍｌに溶かし、室温攪拌
下、濃塩酸を加えてｐＨ２とした。析出した結晶を濾取
し、水１０ｍｌで２回洗浄して、目的化合物の無色結晶
０．６４ｇを得た。
【００５９】
【実施例６５】 ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホン
酸の製造 実施例６で得られた化合物４．４ｇとヨウ化ナトリウム
９．０ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、室温
攪拌下、クロロトリメチルシラン６．５２ｇをゆっくり
と滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物中に１
０％塩酸５０ｍｌを加えた。減圧下にアセトニトリルを
留去後、析出した結晶を濾取し、アセトン−ジエチルエ
ーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．５ｇ
を得た。
モイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホン
酸の製造 実施例６で得られた化合物４．４ｇとヨウ化ナトリウム
９．０ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、室温
攪拌下、クロロトリメチルシラン６．５２ｇをゆっくり
と滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物中に１
０％塩酸５０ｍｌを加えた。減圧下にアセトニトリルを
留去後、析出した結晶を濾取し、アセトン−ジエチルエ
ーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．５ｇ
を得た。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】次に、本発明化合物を用いた製剤例及び薬
理試験例を挙げる。
理試験例を挙げる。
【００６９】
【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分として、実施例１で得られた化合物を用い、１
錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）
を、次の処方により調製した。
錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）
を、次の処方により調製した。
【００７０】 成 分 量（ｇ） 実施例１で得た化合物 ２５０ 乳糖（日本薬局方品） ３３．５ コーンスターチ（日本薬局方品） １６．５ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） １２．５ メチルセルロース（日本薬局方品） ６．０ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １．５ 全 量 ３２０．０ 即ち、上記処方に従い、実施例１で得た化合物、乳糖、
コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて
顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて
顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００７１】
【製剤例２】 カプセルの調製 有効成分として、実施例６で得られた化合物を用い、１
カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカ
プセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカ
プセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
【００７２】 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ルを得た。
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ルを得た。
【００７３】
【薬理試験例１】ラットにおける本発明化合物の血糖降
下作用を以下の通り試験した。
下作用を以下の通り試験した。
【００７４】即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１
群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注
射液；萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日1回４日
間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ
／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与
した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採
血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分した
後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラ
ットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させ
た。
群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注
射液；萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日1回４日
間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ
／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与
した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採
血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分した
後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラ
ットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させ
た。
【００７５】尚、対照群として供試化合物の代わりに５
％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由
摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコ
ース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコ
ース低下率を下式により求めた。 血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験
群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００ 得られた結果を下記第２表に示す。
％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由
摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコ
ース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコ
ース低下率を下式により求めた。 血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験
群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００ 得られた結果を下記第２表に示す。
【００７６】
【表９】
【００７７】上記表より、本発明に係わるホスホン酸ジ
エステル誘導体はいずれも血中グルコース低下作用を有
しており、血糖降下剤として有用であることが判る。
エステル誘導体はいずれも血中グルコース低下作用を有
しており、血糖降下剤として有用であることが判る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｚ 9/6533 9/6533 9/6553 9/6553 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA02 MA05 NA14 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって低級アルキル基
又は水素原子、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基又はフ
ェニル低級アルキル基、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子、Ｒ6は低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニ
ル基又は基−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ低
級アルキル基であるか又は一方が水素原子で他方が水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、
イミダゾリル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基の１〜２
個を有することのあるフェニル基を示す）、環Ａは芳香
環又は複素環、Ｑは単結合又は置換基として低級アルキ
ル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレ
ン基、及びｎは１〜６の整数をそれぞれ示す。］で表わ
されるホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｑ及びｎは前記に同じ。
環Ａ'はベンゼン環、ピラジン環又はチオフェン環を示
し、Ｒ4'及びＲ5'は、環Ａ'がピラジン環又はチオフェ
ン環のとき、それぞれ水素原子であり、環Ａ'がベンゼ
ン環のとき、それぞれ同一又は異なってハロゲン原子で
あるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニトロ基、アミ
ノ基又はハロゲン原子を示す。］で表わされる請求項１
に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項３】 環Ａ'がベンゼン環である請求項２に記
載のホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2がそれぞれ低級アルキル基
で、Ｒ3が水素原子で、Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれハロゲ
ン原子であるか或いはＲ4'が水素原子でＲ5'が水素原子
又はハロゲン原子であり且つＱが単結合又は置換基とし
て低級アルキル基を有することのある１，４−フェニレ
ン基である請求項３に記載のホスホン酸ジエステル誘導
体。 - 【請求項５】 (i)Ｒ4'が水素原子で、Ｒ5'が水素原子
又はハロゲン原子で、Ｒ6が低級アルキル基、ヒドロキ
シ基又は基−ＮＨＲ8a（式中、Ｒ8aは低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基又
はフェニル基を示す）で、Ｑが１，４−フェニレン基
で、且つｎが１である化合物、及び(ii)Ｒ4'及びＲ5'が
それぞれ水素原子で、Ｒ6が基−ＮＨＲ8b（式中、Ｒ8b
は置換基として低級アルコキシ基を有するフェニル基を
示す）で、且つＱが単結合である化合物から選ばれる、
請求項４に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項６】 ジエチル ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジル
ホスホナート及びジエチル ４−［Ｎ−［３−クロロ−
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモ
イル］ベンジルホスホナートから選ばれる化合物である
請求項５に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。 - 【請求項７】 請求項１記載のホスホン酸ジエステル誘
導体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む医
薬組成物。 - 【請求項８】 血糖降下剤である請求項７に記載の医薬
組成物。 - 【請求項９】 糖尿病予防及び治療剤である請求項７に
記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17217599A JP3972163B2 (ja) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17217599A JP3972163B2 (ja) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001002687A true JP2001002687A (ja) | 2001-01-09 |
| JP3972163B2 JP3972163B2 (ja) | 2007-09-05 |
Family
ID=15936975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17217599A Expired - Fee Related JP3972163B2 (ja) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3972163B2 (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005514413A (ja) * | 2001-12-26 | 2005-05-19 | ジェンザイム コーポレーション | リン酸塩輸送インヒビター |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| US7342037B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-03-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| WO2009017719A3 (en) * | 2007-07-30 | 2009-04-23 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Modulators of ccr9 receptor and methods of use thereof |
| US7666895B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-02-23 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| US8178699B2 (en) | 2008-07-30 | 2012-05-15 | Pfizer Inc. | Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof |
| US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US8278331B2 (en) | 2008-10-29 | 2012-10-02 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | N-acyl ureas exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| US8940756B2 (en) | 2012-06-07 | 2015-01-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US11185535B2 (en) | 2019-12-30 | 2021-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
| US11266635B2 (en) | 2019-08-12 | 2022-03-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11344536B1 (en) | 2019-08-12 | 2022-05-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11395818B2 (en) | 2019-12-30 | 2022-07-26 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
-
1999
- 1999-06-18 JP JP17217599A patent/JP3972163B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005514413A (ja) * | 2001-12-26 | 2005-05-19 | ジェンザイム コーポレーション | リン酸塩輸送インヒビター |
| US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
| US7342037B2 (en) | 2002-12-31 | 2008-03-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7666895B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-02-23 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US7737283B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-06-15 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| WO2009017719A3 (en) * | 2007-07-30 | 2009-04-23 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Modulators of ccr9 receptor and methods of use thereof |
| AU2008282903B2 (en) * | 2007-07-30 | 2011-06-30 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof |
| US8178699B2 (en) | 2008-07-30 | 2012-05-15 | Pfizer Inc. | Modulators of CCR9 receptor and methods of use thereof |
| US8278331B2 (en) | 2008-10-29 | 2012-10-02 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | N-acyl ureas exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
| US8940756B2 (en) | 2012-06-07 | 2015-01-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| USRE48731E1 (en) | 2012-06-07 | 2021-09-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US11813251B2 (en) | 2019-08-12 | 2023-11-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11266635B2 (en) | 2019-08-12 | 2022-03-08 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11344536B1 (en) | 2019-08-12 | 2022-05-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11576904B2 (en) | 2019-08-12 | 2023-02-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11426390B2 (en) | 2019-08-12 | 2022-08-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11433056B1 (en) | 2019-08-12 | 2022-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11529336B2 (en) | 2019-08-12 | 2022-12-20 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11534432B2 (en) | 2019-08-12 | 2022-12-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
| US11395818B2 (en) | 2019-12-30 | 2022-07-26 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
| US11844788B1 (en) | 2019-12-30 | 2023-12-19 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea |
| US11612591B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-03-28 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
| US11918564B1 (en) | 2019-12-30 | 2024-03-05 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea |
| US11793795B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-10-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
| US11801237B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-10-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
| US11185535B2 (en) | 2019-12-30 | 2021-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
| US11576903B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-02-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
| US11850241B1 (en) | 2019-12-30 | 2023-12-26 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea |
| US11850240B1 (en) | 2019-12-30 | 2023-12-26 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea |
| US11896585B2 (en) | 2019-12-30 | 2024-02-13 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
| US11903933B2 (en) | 2019-12-30 | 2024-02-20 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea |
| US11911370B1 (en) | 2019-12-30 | 2024-02-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3972163B2 (ja) | 2007-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3500468B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP3972163B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP2926273B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| WO1995024410A1 (fr) | Derive de diester phosphonique | |
| WO1995000524A1 (fr) | Derive de diester phosphonique | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| JP4032193B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP3972167B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP3785514B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP3985121B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| JPH03109393A (ja) | カルボン酸アミド誘導体 | |
| JP3985117B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| JP3972166B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| CN111662239B (zh) | 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途 | |
| JP2724396B2 (ja) | 骨粗鬆症予防治療剤 | |
| JP3533542B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP2559596B2 (ja) | オキサゾリン誘導体 | |
| HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH10298189A (ja) | クロム錯体 | |
| JPH0249307B2 (ja) | ||
| JP4011780B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| JP2794637B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP3059572B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤 | |
| JPH11130772A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| JPH06321781A (ja) | 血小板活性化因子拮抗剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070208 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070214 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070411 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070509 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070529 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100622 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |