JPH0249307B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイソカルボスチリル誘導体に関
する。 本発明のイソカルボスチリル誘導体は、文献未
載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わさ
れる。 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はハロゲン原子を示す。Ａは低級アル
キレン基を示す。ｎは０又は１〜３の整数を示
す。〕 本発明の化合物は抗ヒスタミン作用及び中枢神
経抑制作用を有し、抗ヒスタミン剤及び中枢神経
抑制剤として有用である。 例えばグツドマン・デルマン薬理書〔上〕薬物
治療の基礎と臨床、第781〜835頁〔広川書店発行
（1974年）〕、新応用薬理学 羽野壽著第307〜319
頁〔永井書店発行（1970）〕、新薬と臨床、第20
巻、第11号、第129〜133頁（1971）、基礎と臨床、
第10巻、第10号、第17〜27頁（1976）等の種々の
医学及び製薬学の出版物に記載されているよう
に、抗ヒスタミン剤は、アレルギーの抗原抗体反
応により生成する結合型ヒスタミンの遊離を抑制
するのではなく、活性型ヒスタミンとヒスタミン
受容体との結合を阻止（競合的拮抗）して抗ヒス
タミン作用を発現する。それ故本発明の抗ヒスタ
ミン剤はヒスタミンとヒスタミン受容体との結合
に起因する種々の疾病、例えばくしやみ、鼻汁、
目と鼻と喉のかゆみ、呼吸気道のアレルギー症
状、枯草熱、花粉症、急性ジンマシン（かゆみ、
浮腫、発赤等）、血管浮腫、痒症、アトピー性
皮膚炎、昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性
皮膚炎、血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、
アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎や角膜炎
等のアレルギー性疾患の治療薬または予備薬とし
て有効である。また抗ヒスタミン剤はヒスタミン
以外のオータコイド類が重要な役割を果している
と思われる全身アナフイラキシーを治療する際に
補助薬として用いられる。さらに抗ヒスタミン剤
は胃の酸分泌能を測定するための診断薬としても
使用される。 また本発明の化合物は、中枢神経抑制作用とし
て例えば長期単独隔離マウス闘争行動抑制作用、
マウス闘争行動抑制作用、各種麻酔及び睡眠薬等
の麻酔及び睡眠増強作用、筋弛緩作用、眼瞼下垂
作用、体温降下作用、自発運動抑制作用、嗅球摘
出ラツト（OBラツト）情動過多抑制作用、抗メ
タンフエタミン作用、メタンフエタミン群毒性低
下作用、鎮痛作用、抗エピネフリン作用等を有
し、従つて本発明の化合物を有効成分とする中枢
神経抑制剤は、例えば中枢性筋弛緩薬、睡眠導入
薬、手術前薬、抗分裂病薬、鎮静及び静穏薬、抗
不定薬、抗躁うつ病薬、解熱鎮痛薬、降圧薬等と
して有用である。 上記一般式(1)においてＲ及びＡで示される各基
は、より具体的には夫々次の通りである。低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等を例示出来る。低級アルコ
キシ基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等を例示できる。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素、臭素、沃素原子等を例示できる。低級
アルキレン基としては、炭素数１〜６の直鎖もし
くは分枝状のアルキレン基、例えばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチル
トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等を例示できる。 本発明化合物は種々の方法で製造できる。具体
的には例えば下記反応行程式−１に示す如くして
製造できる。 〔反応行程式−１〕 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ、Ａ及びｎは
前記に同じ。〕 反応行程式−１に示すように、一般式(1)で表わ
されるイソカルボスチリル誘導体は一般式(2)で表
わされるハロゲノアルコキシイソカルボスチリル
誘導体と一般式(3)で表わされるピペラジン誘導体
とを反応させることにより製造される。一般式(3)
で表わされるピペラジン誘導体は公知の方法又は
公知の方法に準じて容易に製造される。 上記において一般式(2)で表わされる化合物と一
般式(3)で表わされる化合物との反応は、無溶媒又
は不活性溶媒中、室温〜200℃、好ましくは60〜
120℃の温度条件下、数時間〜24時間で完結する。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコール、ジメチルエ
ーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶剤を使用できる。上記反応はより有
利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として
用いて行なわれる。上記反応に用いられる塩基性
化合物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン等の第三級アミン類等の広範囲にわたる
公知の塩基性化合物から選択し得る。また上記反
応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウ
ム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物
を添加して行ない得る。上記反応における一般式
(2)で表わされる化合物と一般式(3)で表わされる化
合物との使用割合としては特に限定がなく、広い
範囲内で適宜選択し得るが、通常前者に対し後者
を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モ
ル、より好ましくは等モル〜1.2倍モルとすれば
よい。かくして本発明の一般式(1)で表わされる本
発明化合物を製造できる。 一般式(2)で表わされるハロゲノアルコキシイソ
カルボスチリル誘導体は新規の化合物であり、例
えば反応行程式−２の方法により製造される。 〔反応行程式−２〕 〔式中Ａ及びＸは前記に同じ。X¹はハロゲン原
子を示す。〕 公知の一般式(4)のイソカルボスチリル誘導体と
公知の一般式(5)で表わされる化合物との反応は、
好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤と
し、適当な溶媒中室温〜200℃好ましくは室温〜
150℃で数時間〜15時間に行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示
できる。また脱ハロゲン化水素剤として使用でき
る塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリ
ウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン等の第三級アミン類等を挙げることができ
る。上記反応においてはまた反応促進剤として沃
化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金
属化合物を使用することもできる。一般式(4)で表
わされるイソカルボスチリル誘導体と一般式(5)で
表わされる化合物との使用割合は特に制限はない
が、前者１モル当り後者を１モル以上通常は１〜
５モル好ましくは１〜1.5モル用いるのがよい。
かくして本発明において出発原料として用いられ
る一般式(2)で表わされる化合物が収得される。 本発明の化合物はまた下記反応行程式−３に示
す方法によつても製造することが出来る。 〔反応行程式−３〕 〔式中Ｒ、Ａ及びｎは前記に同じ。X²はハロゲ
ン原子を示す。〕 反応行程式−３において、一般式(1)で表わされ
る本発明の化合物は一般式(4)で表わされるイソカ
ルボスチリル誘導体と一般式(6)で表わされるピペ
ラジン誘導体とを反応させることにより製造され
る。一般式(6)で表わされるピペラジン誘導体は公
知の方法又は公知の方法に類似する方法により容
易に製造される。一般式(4)で表わされるイソカル
ボスチリル誘導体と一般式(6)で表わされるピペラ
ジン誘導体との反応は前記反応行程式−２の一般
式(4)で表わされるイソカルボスチリル誘導体と一
般式(5)で表わされる化合物との反応における反応
条件を適用しうる。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。かくして得られ
る各々の行程での目的化合物は、通常の分離手段
例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイー等により容易に単離精製することがで
きる。 本発明は光学異性体も当然に包含するものであ
る。 一般式(1)の化合物及びその酸付加塩は、之を抗
ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤として用いるに
当り、通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態と
される。担体としては使用形態に応じた薬剤を調
製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希
釈剤あるいは賦形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤の投与単位
形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤及び懸濁剤）、軟膏剤等を例
示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を例示できる。 丸剤の形態に成形するに際しては、担体として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トランガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。 坐剤の形態に形成するに際しては、担体として
従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を挙げることができる。 注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁
剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好まし
い。注射剤の形態に成形するのに際しては、担体
としてこの分野に於いて慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビタ
ンエステル等を挙げることができる。この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを治療剤中に含有せしめて
もよい。更に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品が必要に応じて該治療剤に添
加されるのと同じように、通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤、保存剤等が該治療剤に添加され
得る。 ペースト及びクリームの形態に成形するに際し
ては、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示
できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤中に含有さ
せるべき一般式(1)の化合物又はその酸付加塩の量
は特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常全組成物中１〜70重量％とするのが好ましい。 また上記抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤
は、その使用に際し特に制限はなく各種形態に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与され、注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖溶液、アミノ酸溶液等の通常の補液
と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて
注射剤は単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔
内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され、
また軟膏剤の場合には塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤と
しての投与量は使用目的、症状等により適宜選択
され、通常一般式(1)の化合物又はその酸付加塩を
１日当り40μｇ〜２mg／Kg・day程度含有する製
剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよい。 製剤例 １ ６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プ
ロポキシ〕−３，４−ジヒドロイソカルボスチリ
ル ５mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 ２ ６−｛３−〔４−（３−エトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロイ
ソカルボスチリル 10mg コーンスターチ 130mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 42mg 計 200mg 通常の方法に従い、上記組成の錠剤を製造す
る。 本発明化合物についての薬理試験結果を以下に
示す。 供試化合物 １ ６−｛３−〔４−（３−エトキシフエニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロイソカルボスチリル ２ ６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロイソカル
ボスチリル Ａ クロルプロマジン（比較化合物） (a) メタンフエタミン、Ｌ−ドーパにより誘発
されるマウスのジヤンピング行動に対する抑
制作用 一昼夜絶食させた体重17〜25ｇのddy系雄
性マウスを用いる。一群６匹とする。供試化
合物を経口投与し、40分後にメタンフエタミ
ン４mg／Kgを腹腔内投与し、さらにメタンフ
エタミン投与15分後にＬ−ドーパ400mg／Kg
を腹腔内投与する。Ｌ−ドーパ投与後60分間
のマウスのジヤンピング回数を測定する。マ
ウスは１匹づつ２のガラス製ビーカーに入
れて測定し、Ｌ−ドーパ投与後１時間のジヤ
ンピング回数が10回以下のものを抑制陽性と
し、それ以上の回数のものを陰性とする。一
群６匹のうち３匹が陽性になり得る供試化合
物の有効投与量（ED₅₀値）を算出する。尚
生理食塩水投与群についての１時間のジヤン
ピング回数は150〜200回である。〔H.Lal、
F.C.colpaert and P.Laduron、European J.
Pharm.、30、113〜116（1975）参照〕得られ
る結果を第１表に示す。

【表】 (b) マウスエピネフリン拮抗作用 一昼夜絶食させた体重17〜20ｇのddy系雄
性マウスを使用する。一群10とする。供試化
合物を経口投与し、１時間後にエピネフリン
40mg／Kgを腹腔内投与する。エピネフリンを
投与後24時間経過するまでの間のマウスの生
存数及び死亡数を測定し、この生存数より
ED₅₀値を算出する。尚生理食塩水投与対照
群では10匹ともエピネフリン投与から数分以
内に死亡する。〔Loew.E.R.and Micetich
A.、J.Pharmacol.Exp.Ther.、93、434〜443
（1948）参照〕 得られる結果を第２表に示す。

【表】 以下に参考例と実施例について述べる。 参考例 ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソカルボ
スチリル0.5ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶
解し、炭酸カリウム0.7ｇを加え１時間室温にて
撹拌する。その後１，３−ブロムクロロプロパン
0.7ｇを加え12時間室温にて反応する。反応終了
後、反応混合物を水に注ぎ、析出晶を取し、水
洗する。リグロイン−ベンゼンより再結晶して、
0.4ｇの６−（３−クロロプロピル）−３，４−ジ
ヒドロイソカルボスチリルを得る。 実施例 １ ６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロイソカルボスチリル4.8ｇ及び沃化ナトリウム
3.5ｇをイソプロパノール50mlに混合し、３時間
加熱還流する。次にイソプロパノール40mlを加
え、さらに４−（３−クロロフエニル）ピペラジ
ン4.4ｇ及びトリエチルアミン3.0ｇを加え撹拌下
70〜80℃で７時間反応する。反応液を２％炭酸水
素ナトリウム水溶液80mlに投入し、有機層をクロ
ロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水
してクロロホルムを留去する。エタノールより再
結晶して、mp194〜195℃の無色鱗片状晶の６−
｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロイソカル
ボスチリル2.7ｇを得る。 実施例 ２ ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソカルボ
スチリル1.6ｇ及び50％油性NaH0.48ｇをジメチ
ルホルムアミド30mlと混合し、撹拌する。次にそ
の中に１−クロロ−３−〔４−（３−クロロフエニ
ル）ピペラジニル〕プロパン4.6ｇを加え、50〜
60℃で2.5時間加温する。反応液を減圧留去し、
残留物をクロロホルム抽出する。クロロホルムを
留去後、得られる残渣をエタノールより再結晶し
て、mp194〜195℃の無色鱗片状晶の６−｛３−
〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロポキシ｝−３，４−ジヒドロイソカルボスチ
リル1.3ｇを得る。 実施例１及び２と同様にして適当な出発原料を
用いて以下の化合物を得る。

【表】 実施例 ６ 適当な出発原料を用い、実施例１及び２と同様
にして６−｛３−［４−（３−エトキシフエニル）−
１−ピペラジニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロイソカルボスチリルを得る。融点：172〜173
℃、無色鱗片状晶（エタノール−水より再結晶）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基又はハロゲン原子を示す。Ａは低級アル
   キレン基を示す。ｎは０又は１〜３の整数を示
   す。〕で表わされるイソカルボスチリル誘導体又
   はその塩。