JP2987484B2 - カルボスチリル誘導体の製造方法 - Google Patents
カルボスチリル誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルボスチリル誘導体の
製造方法、より詳しくは殊に精神分裂病治療剤として有
用な特定のカルボスチリル誘導体の製造方法に関する。
製造方法、より詳しくは殊に精神分裂病治療剤として有
用な特定のカルボスチリル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術とその課題】精神分裂病は、中枢のドーパミ
ン作動神経系の過剰活動に原因があるとされており（ド
ーパミン過剰仮説；融道男，代謝，第２２巻，ｐ４９
（１９８５）、ファルマシアレビュー，Ｎｏ．１０，
“こころと薬”日本薬学会編集等参照）、クロロプロマ
ジンを始めとするフェノチアジン系、ハロペリドールで
代表されるブチロフェノン系及びスルピライドのような
ベンズアミド系化合物等の抗ドーパミン作用、即ち中枢
のドーパミン受容体遮断作用のある薬剤が数多く開発さ
れ、精神分裂病の幻覚妄想、興奮等の所謂急性期の陽性
症状の改善の目的で広範囲に使用されている。
ン作動神経系の過剰活動に原因があるとされており（ド
ーパミン過剰仮説；融道男，代謝，第２２巻，ｐ４９
（１９８５）、ファルマシアレビュー，Ｎｏ．１０，
“こころと薬”日本薬学会編集等参照）、クロロプロマ
ジンを始めとするフェノチアジン系、ハロペリドールで
代表されるブチロフェノン系及びスルピライドのような
ベンズアミド系化合物等の抗ドーパミン作用、即ち中枢
のドーパミン受容体遮断作用のある薬剤が数多く開発さ
れ、精神分裂病の幻覚妄想、興奮等の所謂急性期の陽性
症状の改善の目的で広範囲に使用されている。
【０００３】しかしながら、これらの薬剤の多くは、慢
性期の陽性症状及び感情の鈍麻、情動の平板化、思考解
体等の所謂陰性症状の改善に対しては無効であると言わ
れている。更にこれらの薬剤は、線状体のドーパミン受
容体を遮断することにより、アカシジア、ジストニア、
パーキンソン様の運動障害及び遅発性ジスキネシア等の
重大な副作用が多く、更に過プロラクチン血症等の副作
用が問題となっており（ G.M.Simpson, E.H.Pi,J.J.Sra
mek,Jr.Drugs, ２１，ｐ１３８（１９８１）参照）、よ
り安全で臨床的に有効な薬剤の開発が望まれている。
性期の陽性症状及び感情の鈍麻、情動の平板化、思考解
体等の所謂陰性症状の改善に対しては無効であると言わ
れている。更にこれらの薬剤は、線状体のドーパミン受
容体を遮断することにより、アカシジア、ジストニア、
パーキンソン様の運動障害及び遅発性ジスキネシア等の
重大な副作用が多く、更に過プロラクチン血症等の副作
用が問題となっており（ G.M.Simpson, E.H.Pi,J.J.Sra
mek,Jr.Drugs, ２１，ｐ１３８（１９８１）参照）、よ
り安全で臨床的に有効な薬剤の開発が望まれている。
【０００４】本発明者は、精神分裂病の陰性症状の改善
のみならず、陽性症状の改善にも有効で、且つ従来の薬
剤の有しているような副作用の少ない精神分裂病治療薬
の開発を目的とし、強力なドーパミン受容体遮断作用を
有するカルボスチリル誘導体を見い出すべく鋭意研究を
重ねてきた。ここで、従来の薬剤の有している副作用と
は、フェノチアジン系薬剤では、強力なα遮断作用に基
づく起立性低血圧及び過鎮静であり、また強力なドーパ
ミン受容体遮断作用を有する薬剤では、線状体のドーパ
ミン受容体を遮断することによるカタレプシー、アカシ
ジア、ジストニア等の所謂錘体外路症状等の副作用であ
る。
のみならず、陽性症状の改善にも有効で、且つ従来の薬
剤の有しているような副作用の少ない精神分裂病治療薬
の開発を目的とし、強力なドーパミン受容体遮断作用を
有するカルボスチリル誘導体を見い出すべく鋭意研究を
重ねてきた。ここで、従来の薬剤の有している副作用と
は、フェノチアジン系薬剤では、強力なα遮断作用に基
づく起立性低血圧及び過鎮静であり、また強力なドーパ
ミン受容体遮断作用を有する薬剤では、線状体のドーパ
ミン受容体を遮断することによるカタレプシー、アカシ
ジア、ジストニア等の所謂錘体外路症状等の副作用であ
る。
【０００５】しかして、従来より各種のカルボスチリル
誘導体が、例えば抗ヒスタミン剤（特開昭５４−１３０
５８７号公報、特開昭５５−１２７３７１号公報、特開
昭５５−１２４７６６号公報等参照）、中枢神経抑制剤
乃至鎮痛剤（特開昭５４−１３０５８７号公報、特開昭
５６−４６８１２号公報、特開昭５６−４９３６１号公
報、特開昭６２−１４９６６４号公報等参照）、抗アレ
ルギー剤（特開昭５５−２６９３号公報等参照）、低酸
素症治療剤（特開昭６２−１３５４２３号公報等参照）
等の医薬用途に提案、開発されており、それらの中には
精神分裂病治療剤としての用途の示唆されたものもある
（特開昭５６−４６８１２号公報及び特開昭５６−４９
３６１号公報）が、之等各公報に具体的に開示されたカ
ルボスチリル誘導体は、精神分裂病治療剤に要求される
最も重要な作用であるドーパミン受容体遮断作用がいず
れも尚不充分であり、しかも之等は副作用であるα遮断
作用がかなり強く、その安全使用範囲の狭さより、精神
分裂病治療剤としての臨床的利用は困難であった。
誘導体が、例えば抗ヒスタミン剤（特開昭５４−１３０
５８７号公報、特開昭５５−１２７３７１号公報、特開
昭５５−１２４７６６号公報等参照）、中枢神経抑制剤
乃至鎮痛剤（特開昭５４−１３０５８７号公報、特開昭
５６−４６８１２号公報、特開昭５６−４９３６１号公
報、特開昭６２−１４９６６４号公報等参照）、抗アレ
ルギー剤（特開昭５５−２６９３号公報等参照）、低酸
素症治療剤（特開昭６２−１３５４２３号公報等参照）
等の医薬用途に提案、開発されており、それらの中には
精神分裂病治療剤としての用途の示唆されたものもある
（特開昭５６−４６８１２号公報及び特開昭５６−４９
３６１号公報）が、之等各公報に具体的に開示されたカ
ルボスチリル誘導体は、精神分裂病治療剤に要求される
最も重要な作用であるドーパミン受容体遮断作用がいず
れも尚不充分であり、しかも之等は副作用であるα遮断
作用がかなり強く、その安全使用範囲の狭さより、精神
分裂病治療剤としての臨床的利用は困難であった。
【０００６】即ち、上記α遮断作用の強さをエピネフィ
リン投与によるマウスの致死の５０％抑制するに要する
化合物の投与量（ＥＤ50mg／kg、経口投与）で示し、主
作用であるドーパミン受容体遮断作用の強さを、ドーパ
ミンアゴニストであるアポモルフィネ投与によって誘起
されるマウスの常同行動を５０％抑制するに要する化合
物の投与量（ＥＤ50mg／kg、経口投与）で示した時、前
記各公報に開示されたカルボスチリル誘導体は、総じて
ドーパミン受容体遮断作用が弱すぎ、また該作用の強い
ものではそれだけ副作用であるα遮断作用も強く、所望
の治療効果及び安全性の面で実用的ではなかった。
リン投与によるマウスの致死の５０％抑制するに要する
化合物の投与量（ＥＤ50mg／kg、経口投与）で示し、主
作用であるドーパミン受容体遮断作用の強さを、ドーパ
ミンアゴニストであるアポモルフィネ投与によって誘起
されるマウスの常同行動を５０％抑制するに要する化合
物の投与量（ＥＤ50mg／kg、経口投与）で示した時、前
記各公報に開示されたカルボスチリル誘導体は、総じて
ドーパミン受容体遮断作用が弱すぎ、また該作用の強い
ものではそれだけ副作用であるα遮断作用も強く、所望
の治療効果及び安全性の面で実用的ではなかった。
【０００７】しかるに、本発明者らは引き続く研究の結
果、前記各公報に具体的に開示のないある特定のカルボ
スチリル誘導体が、実に驚くべきことに、上記ドーパミ
ン受容体遮断作用が強くしかもα遮断作用は弱く、目的
に合致する精神分裂病治療剤として有効であるという事
実を発見した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。
果、前記各公報に具体的に開示のないある特定のカルボ
スチリル誘導体が、実に驚くべきことに、上記ドーパミ
ン受容体遮断作用が強くしかもα遮断作用は弱く、目的
に合致する精神分裂病治療剤として有効であるという事
実を発見した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】即ち、本発明は、下式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体の製造方法を
提供するものである。
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体の製造方法を
提供するものである。
【０００９】
【化２】
【００１０】 〔式中Ｒは２，３−ジクロロフェニル基を示す。〕本発明に係わる 上記式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体の製造方法を、以下に、反応式を挙げて詳述す
る。
ル誘導体の製造方法を、以下に、反応式を挙げて詳述す
る。
【００１１】
【化３】
【００１２】［式中Ｒは前記に同じ。Ｘ1 はハロゲン原
子又はメシチルオキシ、トシルオキシ基等のハロゲン原
子と同様の置換反応を起こす基を示す。］ 上記において式（３）で表わされる化合物と式（４）で
表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常の不活性
溶媒中、室温〜２００℃、好ましくは６０〜１２０℃の
温度条件下、数時間〜２４時間程度で完結する。不活性
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の
極性溶剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利に
は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行な
われる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の有機塩基等を使用できる。また上記反
応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃
化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行
ない得る。上記反応における式（３）で表わされる化合
物と式（４）で表わされる化合物との使用割合は、通常
前者に対し後者を等モル以上、好ましくは等モル〜５倍
モル、より好ましくは等モル〜１．２倍モルとすればよ
い。
子又はメシチルオキシ、トシルオキシ基等のハロゲン原
子と同様の置換反応を起こす基を示す。］ 上記において式（３）で表わされる化合物と式（４）で
表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常の不活性
溶媒中、室温〜２００℃、好ましくは６０〜１２０℃の
温度条件下、数時間〜２４時間程度で完結する。不活性
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の
極性溶剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利に
は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行な
われる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の有機塩基等を使用できる。また上記反
応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃
化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行
ない得る。上記反応における式（３）で表わされる化合
物と式（４）で表わされる化合物との使用割合は、通常
前者に対し後者を等モル以上、好ましくは等モル〜５倍
モル、より好ましくは等モル〜１．２倍モルとすればよ
い。
【００１３】
【化４】
【００１４】［式中、Ｒは前記に同じ、Ｘ2 はハロゲン
原子を示す。］ 反応式−２において式（５）で表わされる化合物と式
（６）で表わされる化合物との反応は、好ましくは塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、適当な溶媒中室温
〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で数時間〜１５
時間内に行なわれる。上記において適当な溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロゲン化炭化
水素として利用できる塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、
金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級
アミン類等を例示できる。上記反応においては、反応促
進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アル
カリ金属化合物を使用することもできる。式（５）で表
わされる化合物と式（６）で表わされる化合物との使用
割合は特に制限はないが、前者１モル当り後者を１モル
以上、通常は１〜５モル、好ましくは１〜１．２モル程
度用いるのがよい。
原子を示す。］ 反応式−２において式（５）で表わされる化合物と式
（６）で表わされる化合物との反応は、好ましくは塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、適当な溶媒中室温
〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で数時間〜１５
時間内に行なわれる。上記において適当な溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロゲン化炭化
水素として利用できる塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、
金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級
アミン類等を例示できる。上記反応においては、反応促
進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アル
カリ金属化合物を使用することもできる。式（５）で表
わされる化合物と式（６）で表わされる化合物との使用
割合は特に制限はないが、前者１モル当り後者を１モル
以上、通常は１〜５モル、好ましくは１〜１．２モル程
度用いるのがよい。
【００１５】
【化５】
【００１６】［式中、Ｒ及びＸ2 は前記に同じ。］ 式（７）の化合物と式（８）の化合物との反応は、適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわ
れる。使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコ
ール類、ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を例示できる。使用される
塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリアム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基
等を例示できる。式（８）の化合物の使用量としては、
式（７）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜３倍モル量使用するのがよい。該反応は、通
常室温〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃付近に
て、３〜３０時間程度にて反応は終了する。
な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわ
れる。使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコ
ール類、ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を例示できる。使用される
塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリアム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基
等を例示できる。式（８）の化合物の使用量としては、
式（７）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜３倍モル量使用するのがよい。該反応は、通
常室温〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃付近に
て、３〜３０時間程度にて反応は終了する。
【００１７】
【化６】
【００１８】［式中、Ｒ及びＸ1 は前記に同じ。］ 式（９）の化合物と式（１０）の化合物の反応は、適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在又は非存在下に行なうこ
とができる。ここで使用される溶媒としては水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の
低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。使
用される塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノネン−５−（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
等を例示できる。式（１０）の化合物の使用量は、式
（９）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は、
通常４０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃付近に
て、１〜１５時間程度にて反応は終了する。
な溶媒中、塩基性化合物の存在又は非存在下に行なうこ
とができる。ここで使用される溶媒としては水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の
低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。使
用される塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノネン−５−（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
等を例示できる。式（１０）の化合物の使用量は、式
（９）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は、
通常４０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃付近に
て、１〜１５時間程度にて反応は終了する。
【００１９】
【化７】
【００２０】［式中、Ｒ及びＸ1 は前記に同じ。］ 式（１１）の化合物と式（１２）の化合物の反応は、前
記式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応と同
様の条件下に行なわれる。
記式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応と同
様の条件下に行なわれる。
【００２１】上記反応式−１において、出発原料として
用いられる式（４）の化合物は、例えば下記反応式−６
に示す方法により製造される。
用いられる式（４）の化合物は、例えば下記反応式−６
に示す方法により製造される。
【００２２】
【化８】
【００２３】［式中、Ｒ及びＸ1 は前記に同じ。］ 式（１０）の化合物と式（１３）の化合物の反応は、前
記式（９）の化合物と式（１０）の化合物の反応と同様
の条件下に行なわれる。
記式（９）の化合物と式（１０）の化合物の反応と同様
の条件下に行なわれる。
【００２４】本発明の式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させること
により容易に酸付加塩とすることができる。該酸として
は例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることがで
きる。
リル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させること
により容易に酸付加塩とすることができる。該酸として
は例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることがで
きる。
【００２５】また本発明の式（１）で表わされるカルボ
スチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げ
ることができる。
スチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げ
ることができる。
【００２６】斯くして得られる各々の行程での目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プロパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プロパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００２７】式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使
用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或
いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には液
剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形する
のに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用され
ているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙
げることができる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を該治療中に含有せしめてもよい。
剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤
等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使
用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或
いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。注射剤として調製される場合には液
剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形する
のに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用され
ているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙
げることができる。尚、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を該治療中に含有せしめてもよい。
【００２８】上記精神分裂病治療剤中に含有されるべき
本発明に係わる式（１）の化合物の量は特に限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％、好ましくは１〜３０重量％である。
本発明に係わる式（１）の化合物の量は特に限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％、好ましくは１〜３０重量％である。
【００２９】上記精神分裂病治療剤の投与方法には特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単
独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単
独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。
【００３０】上記精神分裂病治療剤の投与量は、用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である式（１）の化合物
の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜２
００ｍｇ含有するのがよい。
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である式（１）の化合物
の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜２
００ｍｇ含有するのがよい。
【００３１】
【実施例】以下に実施例、薬理試験結果及び製剤例を掲
げる。
げる。
【００３２】
【実施例１】 （１） 炭酸カリウム４．０６ｇの水４００ｍｌ溶液に
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０
ｇ及び１，４−ジブロモブタン１５８ｇを加え３時間加
熱還流する。反応混合物をジクロロメタンにて抽出、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジ
クロロメタン）にて精製後、ｎ−ヘキサン−エタノール
より再結晶して、５０ｇの７−（４−ブロモブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０
ｇ及び１，４−ジブロモブタン１５８ｇを加え３時間加
熱還流する。反応混合物をジクロロメタンにて抽出、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジ
クロロメタン）にて精製後、ｎ−ヘキサン−エタノール
より再結晶して、５０ｇの７−（４−ブロモブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。
【００３３】無色針状晶 ｍｐ．１１０．５〜１１１．０℃ （２） ７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル４７ｇ及び沃化ナトリウム３５ｇのア
セトニトリル６００ｍｌ懸濁液を３０分間加熱還流す
る。更に１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
４０ｇ及びトリエチルアミン３３ｍｌを加え、３時間加
熱還流する。溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホル
ムに溶かし、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去して得られた残渣をエタノールより２回再結晶
して、５７．１ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得る。
ロカルボスチリル４７ｇ及び沃化ナトリウム３５ｇのア
セトニトリル６００ｍｌ懸濁液を３０分間加熱還流す
る。更に１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン
４０ｇ及びトリエチルアミン３３ｍｌを加え、３時間加
熱還流する。溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホル
ムに溶かし、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去して得られた残渣をエタノールより２回再結晶
して、５７．１ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得る。
【００３４】無色鱗片状晶 ｍｐ１３９．０〜１３９．５℃ （３） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇを２０ｍｌのエタノールに加
熱溶解し、攪拌下、飽和塩酸エタノール溶液を加え、析
出する結晶を濾取、これをエタノールより再結晶して
０．７５ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩を得る。
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇを２０ｍｌのエタノールに加
熱溶解し、攪拌下、飽和塩酸エタノール溶液を加え、析
出する結晶を濾取、これをエタノールより再結晶して
０．７５ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩を得る。
【００３５】ｍｐ２１４〜２２２℃（分解） 白色粉末状 （４） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶
解し、硫酸−エタノール（１ｍｌ濃硫酸／１０ｍｌエタ
ノール）４ｍｌを加え、溶媒を留去する。エタノール１
０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、加熱して溶液とし、再結
晶し、結晶を濾取後、更にエタノール−水より再結晶し
て１．０２ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・硫酸塩を得る。
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶
解し、硫酸−エタノール（１ｍｌ濃硫酸／１０ｍｌエタ
ノール）４ｍｌを加え、溶媒を留去する。エタノール１
０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、加熱して溶液とし、再結
晶し、結晶を濾取後、更にエタノール−水より再結晶し
て１．０２ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・硫酸塩を得る。
【００３６】ｍｐ２２０〜２２５℃ 白色粉末状 （５） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇ及びフマル酸２９０ｍｇを用
いて前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより再結
晶して０．９７ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・フマル酸塩を得る。
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇ及びフマル酸２９０ｍｇを用
いて前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより再結
晶して０．９７ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・フマル酸塩を得る。
【００３７】ｍｐ１９６〜１９８℃ 白色粉末状 （６） ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇ及びマレイン酸２９０ｍｇを
用いて、前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより
再結晶して０．９８ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・マレイン酸塩を得
る。
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．０ｇ及びマレイン酸２９０ｍｇを
用いて、前記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより
再結晶して０．９８ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジ
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル・マレイン酸塩を得
る。
【００３８】ｍｐ１７２〜１８０℃ 白色粉末状
【００３９】
ａ）マウスにおける抗アポモルフィネ作用 １群６匹として実験を行なった。試験化合物を経口投与
１時間後にアポモルフィネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）を皮
下投与し、発現する常同行動をＰuechらの方法（Ｎeuro
pharmacology，Ｖol. ２０，ｐ１２７９，１９８１）に
従ってスコア化し、そのスコアを指標として試験化合物
の抗アポモルフィネ作用を検討した。コントロール群の
スコアの平均値の５０％以下のスコアを動物を抗アポモ
ルフィネ作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
50値）を求めた。
１時間後にアポモルフィネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）を皮
下投与し、発現する常同行動をＰuechらの方法（Ｎeuro
pharmacology，Ｖol. ２０，ｐ１２７９，１９８１）に
従ってスコア化し、そのスコアを指標として試験化合物
の抗アポモルフィネ作用を検討した。コントロール群の
スコアの平均値の５０％以下のスコアを動物を抗アポモ
ルフィネ作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
50値）を求めた。
【００４０】ｂ）マウスにおける抗エピネフィリン致死
作用 Janssen,P.et al.Arzneim.Forsch.,１３，２０５（１９
６３）に従い、１群６匹として実験を行なった。試験化
合物を経口投与１時間後に、致死量であるエピネフィリ
ン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し４時間後のマウ
スの生存の有無を観察した。生存したマウスを抗エピネ
フィリン致死作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
50値）を求めた。
作用 Janssen,P.et al.Arzneim.Forsch.,１３，２０５（１９
６３）に従い、１群６匹として実験を行なった。試験化
合物を経口投与１時間後に、致死量であるエピネフィリ
ン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し４時間後のマウ
スの生存の有無を観察した。生存したマウスを抗エピネ
フィリン致死作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
50値）を求めた。
【００４１】供試化合物として実施例１の（２）で得ら
れた化合物（フリー）（表中、化合物１という）を用い
て得られた上記試験の結果を下記第１表に示す。
れた化合物（フリー）（表中、化合物１という）を用い
て得られた上記試験の結果を下記第１表に示す。
【００４２】尚、第１表には、比較のため以下の各比較
化合物及び対照としてクロロプロマジンをそれぞれ用い
て、同様の試験を行なって得られた結果を併記する。
化合物及び対照としてクロロプロマジンをそれぞれ用い
て、同様の試験を行なって得られた結果を併記する。
【００４３】比較Ｎｏ．１：７−｛３−〔４−（２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭５５−１２７
３７１号実施例１４３の化合物、特開昭５６−４６８１
２号の供試化合物７０） 比較Ｎｏ．２：７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１４９６６４号実施
例８、特開昭５６−４６８１２号実施例５０（供試化合
物２７）、特開昭５５−１２７３７１号実施例５０、特
開昭５５−１２４７６６号実施例５０及び特開昭５４−
１３０５８７号実施例６６の化合物、特開昭６２−１３
５４２３号） 比較Ｎｏ．３：７−｛３−〔４−（２−エトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭５６−４６８１２号実施例
４４、特開昭５５−１２７３７１号実施例４４、特開昭
５５−１２４７６６号実施例４４及び特開昭５４−１３
０５８７号実施例７７の化合物、特開昭６２−１３５４
２３号、特開昭５４−１６０３８９号） 比較Ｎｏ．４：７−｛４−〔４−フェニル−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル
（特開昭６２−１４９６６４号実施例９、特開昭５６−
４６８１２号実施例５４（供試化合物３０）、特開昭５
５−１２７３７１号実施例５４、特開昭５５−１２４７
６６号実施例５４及び特開昭５４−１３０５８７号実施
例７１の化合物、特開昭６２−１３５４２３号） 比較Ｎｏ．５：７−｛３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１３５４２３号のＮ
ｏ．６、特開昭６２−１４９６６４号実施例７、特開昭
５６−４６８１２号実施例４８、特開昭５５−１２７３
７１号実施例４８（供試化合物２５）、特開昭５５−１
２４７６６号実施例４８及び特開昭５４−１３０５８７
号実施例６４の化合物、特開昭６２−１３５４２３号供
試化合物６） 比較Ｎｏ．６：７−｛４−〔４−（２−ニトロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ］−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル（特開昭５６−４９３６１号記載の化
合物、特開昭５４−１６０３８９号） 比較Ｎｏ．７：７−｛３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］カルボスチリル
（特開昭５５−２６９３号記載の化合物、特開昭５６−
４６８１２号供試化合物７４、特開昭６２−１３５４２
３号供試化合物７）比較Ｎｏ．８：６−｛３−〔４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ン（特開昭５４−１６０３８９号実施例２９の化合物、
特開昭５６−４６８１２号） 比較Ｎｏ．９：６−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（特開昭５４−１
６０３８９号実施例３５の化合物、特開昭５６−４６８
１２号、特開昭５６−４９３６１号） 比較Ｎｏ．１０：６−｛３−〔４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（特開昭５４−１
６０３８９号実施例３６の化合物、特開昭５６−４６８
１２号、特開昭６２−１３５４２３号） 比較Ｎｏ．１１：７−〔３−（４−フェニル−１−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル（特開昭５６−４６８１２号供試化合物１１、
特開昭６２−１３５４２３号） 比較Ｎｏ．１２：７−｛３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭５６−４９３６１号供試化
合物Ｄ） 比較Ｎｏ．１３：７−｛３−〔４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１３５４２３号供試
化合物８、特開昭５６−４６８１２号供試化合物２６、
特開昭５４−１６０３８９号）
チルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（特開昭５５−１２７
３７１号実施例１４３の化合物、特開昭５６−４６８１
２号の供試化合物７０） 比較Ｎｏ．２：７−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１４９６６４号実施
例８、特開昭５６−４６８１２号実施例５０（供試化合
物２７）、特開昭５５−１２７３７１号実施例５０、特
開昭５５−１２４７６６号実施例５０及び特開昭５４−
１３０５８７号実施例６６の化合物、特開昭６２−１３
５４２３号） 比較Ｎｏ．３：７−｛３−〔４−（２−エトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭５６−４６８１２号実施例
４４、特開昭５５−１２７３７１号実施例４４、特開昭
５５−１２４７６６号実施例４４及び特開昭５４−１３
０５８７号実施例７７の化合物、特開昭６２−１３５４
２３号、特開昭５４−１６０３８９号） 比較Ｎｏ．４：７−｛４−〔４−フェニル−１−ピペラ
ジニル〕ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル
（特開昭６２−１４９６６４号実施例９、特開昭５６−
４６８１２号実施例５４（供試化合物３０）、特開昭５
５−１２７３７１号実施例５４、特開昭５５−１２４７
６６号実施例５４及び特開昭５４−１３０５８７号実施
例７１の化合物、特開昭６２−１３５４２３号） 比較Ｎｏ．５：７−｛３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１３５４２３号のＮ
ｏ．６、特開昭６２−１４９６６４号実施例７、特開昭
５６−４６８１２号実施例４８、特開昭５５−１２７３
７１号実施例４８（供試化合物２５）、特開昭５５−１
２４７６６号実施例４８及び特開昭５４−１３０５８７
号実施例６４の化合物、特開昭６２−１３５４２３号供
試化合物６） 比較Ｎｏ．６：７−｛４−〔４−（２−ニトロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ］−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル（特開昭５６−４９３６１号記載の化
合物、特開昭５４−１６０３８９号） 比較Ｎｏ．７：７−｛３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］カルボスチリル
（特開昭５５−２６９３号記載の化合物、特開昭５６−
４６８１２号供試化合物７４、特開昭６２−１３５４２
３号供試化合物７）比較Ｎｏ．８：６−｛３−〔４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ン（特開昭５４−１６０３８９号実施例２９の化合物、
特開昭５６−４６８１２号） 比較Ｎｏ．９：６−｛３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（特開昭５４−１
６０３８９号実施例３５の化合物、特開昭５６−４６８
１２号、特開昭５６−４９３６１号） 比較Ｎｏ．１０：６−｛３−〔４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−オン（特開昭５４−１
６０３８９号実施例３６の化合物、特開昭５６−４６８
１２号、特開昭６２−１３５４２３号） 比較Ｎｏ．１１：７−〔３−（４−フェニル−１−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル（特開昭５６−４６８１２号供試化合物１１、
特開昭６２−１３５４２３号） 比較Ｎｏ．１２：７−｛３−〔４−（４−シアノフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭５６−４９３６１号供試化
合物Ｄ） 比較Ｎｏ．１３：７−｛３−〔４−（４−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭６２−１３５４２３号供試
化合物８、特開昭５６−４６８１２号供試化合物２６、
特開昭５４−１６０３８９号）
【００４４】
【表１】
【００４５】但し、第１表中、抗アポモルフィネ作用の
項における（）内数値（％）は、該括弧の右に示す投与
量（ｍｇ／ｋｇ経口投与）における％コントロール値を
示す。即ち、例えば比較No．６における「３（６８
％）」は、３ｍｇ／ｋｇ経口投与では５０％有効用量に
達せず、該３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の％コントロール値
が６８％であることを示している。
項における（）内数値（％）は、該括弧の右に示す投与
量（ｍｇ／ｋｇ経口投与）における％コントロール値を
示す。即ち、例えば比較No．６における「３（６８
％）」は、３ｍｇ／ｋｇ経口投与では５０％有効用量に
達せず、該３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の％コントロール値
が６８％であることを示している。
【００４６】上記第１表より、本発明化合物は、比較Ｎ
ｏ．１〜７の化合物及び対照としたクロロプロマジンの
いずれに対しても、主作用であるドーパミン受容体遮断
作用の指標とする抗アポモルフィネ作用（Ａ）におい
て、非常に優れたものであり、しかも副作用であるα遮
断作用の指標とする抗エピネルフィリン作用（Ｂ）も非
常に少なく、主作用の選択性を示すＢ／Ａの点でもすべ
ての比較化合物及び対照化合物に比して有意に優れてい
ることが明らかである。尚、比較Ｎｏ．８〜１３の化合
物の抗アポモルフィネ作用（Ａ）は、いずれも１０ｍｇ
／ｋｇ以上であり、この作用が非常に弱いことが明らか
である。以上のことから、本発明化合物は、優れたドー
パミン受容体遮断作用を有しており、精神分裂病薬とし
て非常に有用であることが判る。
ｏ．１〜７の化合物及び対照としたクロロプロマジンの
いずれに対しても、主作用であるドーパミン受容体遮断
作用の指標とする抗アポモルフィネ作用（Ａ）におい
て、非常に優れたものであり、しかも副作用であるα遮
断作用の指標とする抗エピネルフィリン作用（Ｂ）も非
常に少なく、主作用の選択性を示すＢ／Ａの点でもすべ
ての比較化合物及び対照化合物に比して有意に優れてい
ることが明らかである。尚、比較Ｎｏ．８〜１３の化合
物の抗アポモルフィネ作用（Ａ）は、いずれも１０ｍｇ
／ｋｇ以上であり、この作用が非常に弱いことが明らか
である。以上のことから、本発明化合物は、優れたドー
パミン受容体遮断作用を有しており、精神分裂病薬とし
て非常に有用であることが判る。
【００４７】
【製剤例１】 ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造し
た。
た。
Claims (5)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中Ｘ1はハロゲン原子又はメシチルオキシ基若しく
はトシルオキシ基を示す〕で表わされる化合物と式 【化２】 〔式中Ｒは２，３−ジクロロフェニル基を示す〕で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする式 【化３】 〔式中Ｒは上記に同じ〕で表わされるカルボスチリル誘
導体の製造方法。 - 【請求項２】式 【化４】 で表わされる化合物と式 【化５】 〔式中Ｒは２，３−ジクロロフェニル基を示し、Ｘ2は
ハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物とを反応させ
ることを特徴とする式 【化６】 〔式中Ｒは上記に同じ〕で表わされるカルボスチリル誘
導体の製造方法。 - 【請求項３】式 【化７】 で表わされる化合物と式 【化８】 〔式中Ｒは２，３−ジクロロフェニル基を示し、Ｘ2は
ハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物とを反応させ
ることを特徴とする式 【化９】 〔式中Ｒは上記に同じ〕で表わされるカルボスチリル誘
導体の製造方法。 - 【請求項４】式 【化１０】 〔式中Ｘ1はハロゲン原子又はメシチルオキシ基若しく
はトシルオキシ基を示す〕で表わされる化合物と式 【化１１】 〔式中Ｒは２，３−ジクロロフェニル基を示す〕で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする式 【化１２】 〔式中Ｒは上記に同じ〕で表わされるカルボスチリル誘
導体の製造方法。 - 【請求項５】式 【化１３】 で表わされる化合物と式 【化１４】 〔式中Ｒは２，３−ジクロロフェニル基を示し、ｘ1は
ハロゲン原子又はメシチルオキシ基若しくはトシルオキ
シ基を示す〕で表わされる化合物とを反応させることを
特徴とする式 【化１５】 〔式中Ｒは上記に同じ〕で表わされるカルボスチリル誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7057049A JP2987484B2 (ja) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7057049A JP2987484B2 (ja) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1285573A Division JP2608788B2 (ja) | 1988-10-31 | 1989-10-31 | 精神分裂病治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304740A JPH07304740A (ja) | 1995-11-21 |
| JP2987484B2 true JP2987484B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=13044601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7057049A Expired - Lifetime JP2987484B2 (ja) | 1995-03-16 | 1995-03-16 | カルボスチリル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2987484B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU784211B2 (en) * | 1999-12-10 | 2006-02-23 | Wyeth | Combinations of (S)-2(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,- tetrahydro-7H-1,4-dioxino(2,3)-E indol-8-one and neuroleptics |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160389A (en) * | 1978-06-06 | 1979-12-19 | Hoechst Ag | Novel substituted phenylpiperazine derivative and its manufacture |
| JPS5646812A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
| JPS5649361A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS62135423A (ja) * | 1985-12-09 | 1987-06-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 低酸素症改善剤 |
-
1995
- 1995-03-16 JP JP7057049A patent/JP2987484B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160389A (en) * | 1978-06-06 | 1979-12-19 | Hoechst Ag | Novel substituted phenylpiperazine derivative and its manufacture |
| JPS5646812A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
| JPS5649361A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS62135423A (ja) * | 1985-12-09 | 1987-06-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 低酸素症改善剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07304740A (ja) | 1995-11-21 |
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