JP2544939B2 - ベンゾヘテロ環誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンゾヘテロ環誘導体及びその塩に関する。

従来の技術 本発明のベンゾヘテロ環誘導体は、文献未載の新規化
合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物
を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 上記目的は、下記一般式（１）で表わされるベンゾヘ
テロ環誘導体及びその塩により達成される。

〔式中、Ｒは水素原子、 又は1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジル基を示す。上記
各基においてｌは０又は１を、ＤはCHNR⁵R⁶基（R⁵及
びR⁶はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級
アルキル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基又はアルキル基上
に水酸基を有することのあるフェノキシ低級アルキル基
を示す）又はNR⁷基（R⁷は水素原子、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスル
ホニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基、ベンゾイル低級ア
ルキル基、フェニル低級アルカノイル基、フェニル低級
アルコキシカルボニル基、フェニル環上に置換基として
ハロゲン原子又はニトロ基を有することがあり且つアル
キル基上にシアノ基を有することがあるフェニル低級ア
ルキル基、アルキル基上に水酸基を有することのあるフ
ェノキシ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル
基、アミン部分に置換基として低級アルキル基を有する
ことのあるアニリノ低級アルキル基を示す）を示し、ま
たR³は水素原子又は低級アルキル基を、R⁴はフェニル環
上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及び
ニトロ基からなる群から選ばれた基の１〜３個を有する
ことがあることがあるフェニル低級アルキル基、フェニ
ルチオ低級アルキル基又はアミン部分に置換基として低
級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル
基をそれぞれ示す。

R¹は水素原子、低級アルキル基、フェニル環上に置換
基としてハロゲン原子を有することのあるフェニル低級
アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基を示す。R²は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるフ
ェニル基を示す。

Ａは−CH₂−、Ｃ＝Ｏ又は−CR⁸＝ （R⁸は水素原子又は を示し、上記R⁹は水素原子、フェニル低級アルキル基又
はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有す
ることのあるベンゾイル基を示す）を示す。但しＡが上
記−CR⁸＝の場合、基R²は無置換とし、且つ基Ｒと基R⁸
とのいずれか一方が水素原子を示すものとする。

ＢはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は−CR¹⁰＝ （R¹⁰は水素原子、低級アルキル基、アミノ基又はピリ
ジル基を示す）を示す。但しＢが上記−CR¹⁰＝の場合、
R¹基は無置換とし、且つＡはＣ＝Ｏを示すものとす
る。〕 上記一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環誘導体
及びその塩（以下之等を本発明化合物と総称する）は、
心筋の収縮を増強する作用（陽性変力作用）、冠血流量
増加作用、降圧作用、ノルエピネフィリンによる血管収
縮抑制作用及び消炎作用を有し、例えばうっ血性心不
全、僧帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻脈
等の各種心臓疾患の治療のための強心剤、降圧剤及び消
炎剤として有用である。特に本発明化合物は、優れた陽
性変力作用、冠血流量増加作用及び降圧作用を有する反
面、心泊数の増加作用は殆んど有していない特徴があ
る。また本発明化合物は、低毒性であり、中枢性の副作
用、例えば嘔吐、運動機能の低下、振せん等が少ない特
徴をも有している。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体
的にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンタノイ
ル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示でき
る。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル基等のアルコキシ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキ
シカルボニル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、1,1−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基で
あるフェニルアルキル基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有す
ることのあるベンゾイル基としては、ベンゾイル、４−
メトキシベンゾイル、３−エトキシベンゾイル、２−プ
ロポキシベンゾイル、４−ｎ−ブトキシベゾイル、３−
ペンチルベンゾイル、２−ヘキシルベンゾイル、3,4−
ジメトキシベンゾイル、2,6−ジメトキシベンゾイル、
2,4,6−トリメトキシベンゾイル基等のフェニル環上に
置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基の１〜３個を有することのあるベンゾイル基を例示
できる。

アルキル基上に水酸基を有することのあるフェノキシ
低級アルキル基としては、フェノキシメチル、２−フェ
ノキシエチル、１−フェノキシエチル、３−フェノキシ
プロピル、４−フェノキシブチル、1,1−ジメチル−２
−フェノキシエチル、５−フェノキシペンチル、６−フ
ェノキシヘキシル、２−メチル−３−フェノキシプロピ
ル、２−フェノキシ−２−ヒドロキシエチル、３−フェ
ノキシ−２−ヒドロキシプロピル、１−フェノキシ−１
−ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロピル、４−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル、５
−ヒドロキシ−５−フェノキシペンチル、６−ヒドロキ
シ−６−フェノキシヘキシル、３−ヒドロキシ−５−フ
ェノキシペンチル、４−ヒドロキシ−６−フェノキシヘ
キシル、２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル基等の、
アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基であり且つ該アルキル基上に水酸基を有することの
あるフェノキシアルキル基を例示できる。

低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチルスル
ホニル、ペンチルスルホニル、ヘキルスルホニル基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスルホニル基
を例示できる。

ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイルメチ
ル、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイルエチル、３
−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、1,1−
ジメチル−２−ベンゾイルエチル、５−ベンゾイルペン
チル、６−ベンゾイルヘキシル、２−メチル−３−ベン
ゾイルプロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基であるベンゾイルアルキル基
を例示できる。

フェニル低級アルカノイル基としては、２−フェニル
アセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブ
チリル、５−フェニルペンタノイル、６−フェニルヘキ
サノイル、２−メチル−３−フェニルプロピオニル、2,
2−ジメチル−３−フェニルプロピオニル基等のアルカ
ノイル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノ
イル基であるフェニルアルカノイル基を例示できる。

フェニル低級アルコキシカルボニル基としては、ベン
ジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニ
ル、１−フェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプ
ロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニ
ル、1,1−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニ
ル、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、６−フェ
ニルヘキシルオキシカルボニル、２−メチル−３−フェ
ニルプロポキシカルボニル基等のアルコキシ部分が炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基であるフェ
ニルアルコキシカルボニル基を例示できる。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子又はニトロ
基を有することがあり且つアルキル基上にシアノ基を有
することのあるフェニル低級アルキル基としては、前記
例示の無置換フェニル低級アルキル基の他、４−ニトロ
ベンジル、３−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、
５−（２−ニトロフェニル）ペンチル、４−フルオルベ
ンジル、３−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、３
−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−ヨードベ
ンジル、2,6−ジクロロベンジル、3,4−ジクロロベンジ
ル、2,4−ジブロモベンジル、2,4,6−トリクロロベンジ
ル、2,4−ジニトロベンジル、６−（４−クロロフェニ
ル）ヘキシル、５−（２−クロロフェニル）ペンチル、
３−（３−クロロフェニル）プロピル、２−（2,6−ジ
クロロフェニル）エチル、３−シアノ−３−フェニルプ
ロピル、１−フェニル−１−シアノメチル、２−フェニ
ル−２−シアノエチル、２−シアノ−３−フェニルプロ
ピル、４−シアノ−４−フェニルブチル、５−シアノ−
５−フェニルペンチル、６−シアノ−６−フェニルヘキ
シル、３−シアノ−５−フェニルペンチル、４−シアノ
−６−フェニルヘキシル、２−シアノ−４−フェニルブ
チル、３−シアノ−３−（2,6−ジクロロフェニル）プ
ロピル、３−シアノ−３−（３−ニトロフェニル）プロ
ピル、ジフェニルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3,3
−ジフェニルプロピル、3,4−ジフェニルブチル、4,5−
ジフェニルペンチル、6,6−ジフェニルヘキシル基等
の、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及びニト
ロ基から選ばれる基の１〜３個を有することがあり且つ
アルキル基上にシアノ基を有することがあり、アルキル
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
り、また上記置換又は無置換のフェニル基を１〜２個有
することのあるフェニル低級アルキル基を例示できる。

フェニルチオ低級アルキル基としては、フェニルチオ
メチル、２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオエ
チル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオブ
チル、1,1−ジメチル−２−フェニルチオエチル、５−
フェニルチオペンチル、６−フェニルチオヘキシル、２
−メチル−３−フェニルチオプロピル基等のアルキル部
分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である
フェニルチオアルキル基を例示できる。

アミン部分に置換基として低級アルキル基を有するこ
とのあるアニリノ低級アルキル基としては、アニリノメ
チル、２−アニリノエチル、１−アニリノエチル、３−
アニリノプロピル、４−アニリノブチル、５−アニリノ
ペンチル、６−アニリノヘキシル、1,1−ジメチル−２
−アニリノエチル、２−メチル−３−アニリノプロピ
ル、Ｎ−メチル−アニリノメチル、２−（Ｎ−メチルア
ニリノ）エチル、１−（Ｎ−エチルアニリノ）エチル、
３−（Ｎ−プロピルアニリノ）プロピル、４−（Ｎ−ブ
チルアニリノ）ブチル、1,1−ジメチル−２−（Ｎ−ペ
ンチルアニリノ）エチル、５−（Ｎ−ヘキシルアニリ
ノ）ペンチル、６−（Ｎ−メチルアニリノ）ヘキシル、
２−メチル−３−（Ｎ−エチルアニリノ）プロピル基等
のアミン部分に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基を有することかあり、アルキル部分が
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるアニ
リノアルキル基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれた基の１〜
３個を有することがあるフェニル低級アルキル基として
は、前記例示の無置換フェニル低級アルキル基、ハロゲ
ン置換フェニル低級アルキル基及びニトロ基置換フェニ
ル低級アルキル基の他、例ば４−メトキシベンジル、３
−エトキシベンジル、２−プロポキシベンジル、４−ｎ
−ブトキシベンジル、３−ペンチルオキシベンジル、２
−ヘキシルオキシベンジル、２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル、１−（３−エトキシフェニル）エチル、３
−（２−プロポキシフェニル）プロピル、４−（４−ｎ
−ブトキシフェニル）ブチル、3,4−ジメトキシベンジ
ル、2,6−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベ
ンジル、ジフェニルメチル、2,2−ジフェニルエチル、
3,3−ジフェニルプロピル、3,4−ジフェニルブチル、4,
5−ジフェニルペンチル、6,6−ジフェニルヘキシル基等
の、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基か
ら選ばれる基の１〜３個を有することがあり、アルキル
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
り、また上記置換又は無置換のフェニル基を１〜２個有
することのあるフェニル低級アルキル基を例示できる。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルキル基には、前記例示の無置
換フェニル低級アルキル基及びハロゲン置換フェニル低
級アルキル基が包含される。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、２−プロポキシカルボニルエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルエチル、３−ブトキシカルボニルプロピ
ル、４−tert−ブトキシカルボニルブチル、1,1−ジメ
チル−２−ペンチルオキシカルボニルエチル、５−ヘキ
シルオキシカルボニルペンチル、６−メトキシカルボニ
ルヘキシル、２−メチル−３−エトキシカルボニルプロ
ピル基等の、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基であり、アルコキシ部分が炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるアルコキシカ
ルボニルアルキル基を例示できる。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル基としては、４−フルオロフェニル、
３−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、４−ヨードフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4
−ジブロモフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル基等
のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子の１〜３個
を有することのあるフェニル基を例示できる。

前記一般式（１）に属する本発明のベンゾヘテロ環誘
導体は、その有する基Ａ及び基Ｂの種類に応じて更に細
分類される。その具体例は、下記一般式（1A）〜（1E）
で表わされる。

〔式中Ｒ、R¹及びR²は前記に同じ〕 〔式中Ｒ、R¹及びR²は前記に同じ〕 〔式中Ｒ、R¹及びR⁸は前記に同じ〕 〔式中Ｒ及びR¹⁰は前記に同じ〕 〔式中Ｒ、R¹及びR²は前記に同じ〕 上記各群に属する本発明のベンゾヘテロ環誘導体は、
例えば下記反応式に示される方法により製造される。

〔式中Ｒ、R¹及びR²は前記に同じ。Ｂ′はＣ＝Ｏ又は
Ｃ＝Ｓを示す。R¹¹はハロゲン原子、置換基としてハ
ロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基又はイ
ミダゾリル基を示す。R¹²はハロゲン原子、イミダゾリ
ル基又は基−SM（Ｍはアルカリ金属）を示す。またＢ′
がＣ＝Ｓの時、R¹¹及びR¹²は両者でチオ基（＝Ｓ）を形
成してもよい。〕 上記において、Ｍで示されるアルカリ金属としてはナ
トリウム、カリウム等を例示できる。

上記化合物（２）と化合物（３）との反応は、適当な
溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下に実施でき
る。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、エチレングリコール
モノメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド（HMPA）等の極性溶媒等を単独で
又は組合せて使用できる。

塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基性化合
物、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、1,5−
ジアザビシクロ［4,3,0］ノネン−５（DBN）、1,8−ジ
アザビシクロ［5,4,0］ウンデセン−７（DBU）、1,4−
ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン（DABCO）等の有機塩
基性化合物を使用できる。

上記反応における化合物（３）の使用量は、化合物
（２）に対して通常等モル〜大過剰量、好ましくは等モ
ル〜約５倍モル量とされ得る。尚、化合物（３）として
二硫化炭素（CS₂）を用いる場合、これは通常大過剰量
使用されるのがよい。また、上記反応は、通常０〜150
℃程度、好ましくは０〜120℃程度の温度下に、１〜20
時間程度を要して行なわれる。

〔式中Ｒ、R¹及びＢ′は前記に同じ。R¹³は低級アルコ
キシ基を示す。〕 上記化合物（４）の環化反応は、通常NH₃の存在下、
適当な溶媒中で実施される。溶媒としては、前記反応式
−１において例示した各種溶媒をいずれも使用できる。
反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは70〜170℃付
近の温度下に１〜15時間程度を要して行なわれる。また
上記反応は必要に応じてオートクレーブ中で行なっても
よい。

〔式中Ｒ及びR²は前記に同じ。R¹⁴は低級アルコキシ基
又はフェノキシ基を、R¹⁵は低級アルカノイル基を示
す。〕 化合物（５）の還元反応は、例えば適当な溶媒中、
接触還元触媒を用いて行なわれるか、又は適当な不活
性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金
属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩
等との混合物等を還元剤として用いて行なわれる。

上記の接触還元法を採用する場合、溶媒としては、
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等のエーテル
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、DMF等の
非プロトン性極性溶媒等を使用できる。また、接触還元
触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パ
ラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネ
ーニツケル等を用いることができる。触媒の使用量は、
化合物（５）に対して通常0.02〜１倍重量程度とするの
がよく、反応は、通常50〜150℃付近、好ましくは50〜1
00℃付近の温度下、水素圧１〜10気圧程度で行なわれ、
一般に0.5〜10時間程度で終了する。

また上記の方法を採用する場合、還元剤としては、
例えば鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等
の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウ
ム等の硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウム等のア
ンモニウム塩との混合物等を使用できる。不活性溶媒と
しては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジ
オキサン等を使用できる。上記還元反応の条件は、用い
られる還元剤の種類に応じて適宜選択でき、例えば塩化
第一錫と塩酸とを還元剤とする場合、有利には０〜150
℃付近で、0.5〜10時間程度反応を行なうのがよい。還
元剤の使用量は、化合物（５）に対して少なくも等モル
量、通常等モル〜５倍モル量程度とされる。

かくして得られる化合物（６）を化合物（７）に導く
反応は、低級アルカノイル化剤の存在下で行なわれる。
低級アルルカノイル化剤としては、例えば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級ア
ルカン酸無水物、アセチルクロライド、プロピオニルブ
ロマイド等の低級アルカン酸ハライド等を使用できる。
低級アルカノイル化剤として酸無水物又は酸ハライドを
使用する場合には、反応系内に塩基性化合物を存在させ
てもよい。該塩基性化合物としては、例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩やトリエチルアミ
ン、ピリジン、ピペリジン等の有機塩基等を例示でき
る。

上記反応は、無溶媒下及び溶媒中のいずれでも進行す
るが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれるのがよい。
溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、酢酸、無水酢酸、水、ピリジン
等を例示できる。之等低級アルカノイル化剤の使用量
は、化合物（６）に対して少なくとも等モル量程度、一
般には等モル〜大過剰量とするのがよい。反応温度は通
常０〜150℃程度、好ましくは０〜100℃程度とされ、一
般に５分〜15時間程度で反応は完了する。また、低級ア
ルカノイル化剤として低級アルカン酸を使用する場合、
更に反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸類やｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等のスルホン酸類を添加しておくのがよく、こ
の場合反応温度は特に50〜120℃程度とするのがよい。

更に、化合物（６）の環化反応及び化合物（７）の環
化反応は、それぞれ適当な溶媒中、塩基性化合物又は
酸、好ましくは酸の存在下又は不存在下に実施できる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、
エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール
類、THF、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジフ
ェニルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ピリジン、ア
セトン等やDMF、DASO、HMPA等の極性溶媒等を単独で又
は組合せて使用できる。

塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等の無機塩基性化合物、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基
性化合物を使用できる。また酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸、硝酸、ポリリン酸等の無機酸、パラ
トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸等の有機酸を使用することができる。

上記反応は通常−20〜200℃程度、好ましくは０〜170
℃程度で行なわれ、一般に５分〜30時間程度で終了す
る。

尚、上記化合物（５）の還元反応によれば、その還元
反応条件で得られる化合物（６）を単離することなく、
直接化合物（1d）に誘導できる場合もある。

〔式中Ｒ及びR¹⁰は前記に同じ。R¹⁶は水素原子又は低級
アルキル基を、R¹⁷は酸素原子、硫黄原子又は基NHを、
またR¹⁸はアミノ基又は低級アルキルチオ基をそれぞれ
示す。〕 上記化合物（８）と化合物（９）との反応は、無溶媒
又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下
に実施できる。ここで塩基性化合物及び溶媒としては、
前記反応式−１において示したものと同様のものをいず
れも使用できる。化合物（９）の使用量は、無溶媒系で
の反応の際には通常大過剰量とされ、溶媒系での反応の
際には化合物（８）に対して、少なくとも等モル量、好
ましくは等モル〜７倍モル量とされるのが好適である。
反応は、通常50〜250℃程度、好ましくは70〜200℃程度
で、0.5〜10時間程度で終了する。

〔式中Ｒ、R¹、R¹⁶及びＢ′は前記に同じ。Ｒ^２′は水
素原子又は低級アルキル基を、Ｒ^２″は上記Ｒ^２′基又
はＭ（アルカリ金属）を示す。〕 化合物（10）と化合物（11）との反応は、適当な溶媒
中で行なわれる。用いられる溶媒としては前記反応式−
１において示したものと同様のものの他、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸等の低級ア
ルカル酸等を使用できる。化合物（11）は、化合物（1
0）に対して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル〜５倍モル量程度使用できる。上記反応は、一般
に室温〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃程度で、通
常１〜10時間程度を要して行なわれる。

上記で得られる化合物（12）の環化反応は、適当な塩
基性化合物の存在下に、適当な溶媒中で行なわれる。こ
こで塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属
カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無
機塩基性化合物、ナトリウムエチラート、ナトリウムメ
チラート、カリウム−tert−ブトキシド等とのアルコラ
ート等、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基性化合物等
を使用できる。かかる塩基性化合物の使用量としては、
化合物（12）に対して通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。また
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、tert−ブタノール等のアルコール類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ−
メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、無水酢酸
等の極性溶媒又は之等の混合溶媒を使用できる。上記反
応は、通常室温〜150℃程度、好ましくは室温〜100℃程
度付近にて好適に進行し、一般に１〜10時間程度で完結
する。

〔式中Ｒ、R¹、R²及びR¹³は前記に同じ。〕 上記化合物（13）の環化反応は、前記反応式−１に示
す化合物（２）の環化反応と同様の条件下に実施とする
ことができる。

〔式中R¹、R²、Ａ及びＢは前記に同じ。R_aは （Ｄは前記に同じ）又は （R³及びR⁴は前記に同じ。）を示す。〕 上記反応式−７によれば、化合物（14）又はそのカル
ボキシ基の活性化された誘導体と、化合物（15）［アミ
ン又はそのアミノ基の活性化された化合物］とを、通常
のアミド結合生成反応に従い反応させることにより、化
合物（1g）を製造できる。該アミド結合生成反応は、公
知の各種方法、例えば（イ）混合酸無水物法、例えば化
合物（14）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合
酸無水物とし、これにアミン（15）を反応させる方法；
（ロ）活性エステル法、例えば化合物（14）をｐ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等
の活性エステルとし、これにアミン（15）を反応させる
方法；（ハ）カルボジイミド法、例えば化合物（14）に
アミン（15）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合さ
せる方法；（ニ）その他の方法、例えば化合物（14）を
無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これ
にアミン（15）を反応させる方法；化合物（14）と低級
アルコールとのエステルにアミン（15）を高圧高温下に
反応させる方法；化合物（14）の酸ハロゲン化物、即ち
カルボン酸ハライドにアミン（15）を反応させる方法等
により実施できる。また化合物（14）をトリフェニルホ
スフイン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルクロロホス
フエート等のリン化合物で活性化し、これにアミン（1
5）を反応させる方法等によることもできる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、用いられ
る混合酸無水物は、通常のシヨツテン−バウマン反応に
より得られ、これを通常単離することなくアミン（15）
と反応させることにより、化合物（1g）が製造される。
シヨツテン−バウマン反応は、該反応に慣用される塩基
性化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、DBN、DBU、DABCO等
の有機塩基性化合物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基性化合物の存在下に行なわれる。ま
た、該反応は、通常−20〜100℃程度、好ましくは０〜5
0℃程度で、５分〜10時間程度、好ましくは５分〜２時
間程度を要して実施される。

かくして得られる混合酸無水物とアミン（15）との反
応は、通常−20〜150℃程度、好ましくは10〜50℃程度
で、５分〜10時間程度、好ましくは５分〜５時間程度行
なわれる。また、上記酸無水物法は、適当な溶媒中又は
非存在下で行なわれる。溶媒としては、混合酸無水物法
に慣用の溶媒をいずれも使用できる。具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等を
例示できる。尚、混合酸無水物の製造において使用され
るアルキルハロカルボン酸としては、例えばクロロ蟻酸
メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示でき、これ
らは通常化合物（14）に対して少なくとも等モル量、好
ましくは約１〜２倍モル量用いられるのが好ましい。ま
たアミン（15）は、通常化合物（14）に対して少なくと
も等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用いられるの
がよい。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれ
ば、反応に影響を与えない適当な溶媒、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒中
で、０〜150℃程度、好ましくは10〜100℃程度の温度下
で、５〜30時間程度を要して行なわれる。アミン（15）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合
は、後者に対して前者を通常少なくとも等モル量、好ま
しくは等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。

上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（15）
を反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン
化水素剤の存在下、適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロ
ゲン化水素剤としては、通常公知の各種の塩基性化合
物、例えば上記シヨツテン−バウマン反応に用いられる
塩基性化合物の他、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ
ート等を例示できる。尚、アミン（15）を過剰量使用し
て脱ハロゲン化水素剤として兼用できる。また溶媒とし
ては、上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メ
チルセロソルブ等のアルコール等、ピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等やこれらの混合溶媒等を使用でき
る。アミン（15）とカルボン酸ハライドとの使用割合
は、特に限定がなく広範囲内で適宜選択できる。通常前
者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル〜２倍モル量程度用いるのがよい。該反応は、通
常−30〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間程度で完結する。

尚、上記カルボン酸ハライドは、例えば化合物（14）
とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶媒の存在下に反応さ
せて製造できる。溶媒としては、反応に影響を与えない
もの各種のもの、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、TH
F、ジエチルエーテル等のエーテル類、DMF、DMSO等を使
用できる。ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸
基をハロゲン原子に変える、通常のハロゲン化剤、例え
ば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五
塩化リン、五臭化リン等を使用できる。化合物（14）と
ハロゲン化剤との使用割合は、特に限定されず適宜選択
されるが、無溶媒下で反応を行なう場合には、通常前者
に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行なう場
合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程
度、好ましくは２〜４倍モル量程度とされるのがよい。
反応温度（及び反応時間）も、特に限定されないが、通
常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃程度とされ、
反応は一般に30分〜６時間程度で終了する。

また、化合物（14）をトリフェニルホスフイン、シア
ノリン酸ジエチル、ジエチルクロロホスフエート等のリ
ン化合物で活性化し、これにアミン（15）を反応させる
方法は、反応に悪影響を与えない適当な溶媒、具体的に
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性
溶媒中で実施できる。上記反応は、アミン（15）自体が
塩基性化合物として働くため、これを理論量より過剰量
用いることにより良好に進行するが、必要に応じて、他
の塩基性化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基性化合物及び炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩基性化合物を用いることもで
きる。該反応は、０〜150℃程度、好ましくは０〜100℃
程度で、１〜30時間程度で終了する。なお、化合物（1
4）に対するリン化合物及びアミン（15）の使用割合
は、それぞれ通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
１〜３倍モル量とされるのがよい。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ及びｌは前記に同じ。R¹⁹は低級
アルカノイルオキシ基を、R²⁰は低級アルカノイル基
を、低級アルコキシカルボニル基又はフェニル環上に置
換基として低級アルコキシ基を有することのあるベンゾ
イル基を、R²¹及びR²²は夫々水素原子又は低級アルキル
基を、R²³は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基
又はアルキル基上に水酸基を有することのあるフェノキ
シ低級アルキル基を、Ｒ^23′は上記R²³基と同一基又は
水素原子を示す。またX¹はハロゲン原子、低級アルカン
スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又は
アラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕 上記において、X¹で定義されるハロゲン原子としては
具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子を、低級アル
カンスルホニルオキシ基としては具体的にはメタンスル
ホルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホ
ニルオキシ、イソプロパンスルニルオキシ、ブタンスル
ホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタ
ンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等
を、アリールスルホニルオキシ基としては具体的にはフ
エニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルスルホニ
ルオキシ、２−メチルフエニルスルホニルオキシ、４−
ニトロフエニルスルホニルオキシ、４−メトキシフエニ
ルスルホニルオキシ、３−クロロフエニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基等を、またアラルキ
ルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジルスル
ホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホニルオキシ、
４−フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベン
ジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニル
オキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メ
トキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジル
スルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキ
シ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニルオキシ
基等をそれぞれ例示できる。

化合物（16）とヒドロキシルアミン（17）との反応
は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不
存在下に行ない得る。塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基性化合物、ピペリジン、ピリジ
ン、トリエチルアミン、DBN、DBU、DABCO、酢酸ナトリ
ウム等の有機塩基性化合物を使用できる。不活性溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない各種のもの、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、エ
チレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、HMPA等
を使用できる。ヒドロキシルアミン（17）の使用量は、
化合物（16）に対して通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜５倍モル量程度とするのがよい。反応
温度は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃
程度とするのがよく、一般に１〜15時間程度で反応は終
了する。

化合物（18）及び化合物（19）の還元は、それぞれ適
当な溶媒中、触媒の存在下、接触水素添加することによ
り行ない得、溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサ
ン、THF、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールモ
ノメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル等のエステル類、DMF等の非プロトン性極性溶媒等
を、また触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム
−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸
銅、ラネーニツケル等をそれぞれ用い得る。触媒の使用
量は、原料化合物に対して通常0.02〜１倍量程度とする
のがよい。反応温度は、通常−20℃〜室温付近、好まし
くは０℃〜室温付近、水素圧は通常１〜10気圧とするの
がよく、一般に0.5〜10時間程度で反応は終了する。

また、上記化合物（18）及び化合物（19）の還元は、
以下の水素化還元剤を用いる方法でも行ない得る。ここ
で水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムナ
トリウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等を例示で
き、その使用量は通常原料化合物に対して少なくとも等
モル量程度、好ましくは等モル〜10倍モル量程度とする
のがよい。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、THF、エチルエーテル、ジグライム等
のエーテル類等を用いて、通常−60〜50℃程度、好まし
くは−30℃〜室温付近にて、10分〜15時間程度で行われ
る。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジ
ボランを用いる場合には、THF、ジエチルエーテル、ジ
グライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

化合物（18）を化合物（19）に導く反応は、前記反応
式−３の項において詳述した化合物（６）を化合物
（７）に導くアルカノイル化反応と同様にして実施され
る。その際用いられる低級アルカノイル化剤、塩基性化
合物、溶媒、それらの使用量、反応温度、反応時間等も
また同様である。

化合物（1h）と化合物（20）との反応及び化合物（1
k）と化合物（20）との反応は、それぞれ前記反応式−
７に示した化合物（14）と化合物（15）との反応と同様
の反応条件下に行ない得る。

化合物（1h）と化合物（22）との反応もまた、前記反
応式−７の（ニ）の項で示したカルボン酸ハライドとア
ミン（15）との反応と同様の操作及び条件下に実施でき
る。該反応の際にはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム
等のアルカリ金属ヨウ化物を反応系内に添加存在させる
こともできる。

化合物（1h）と化合物（21）との反応及び化合物（1
j）と化合物（21）との反応は、それぞれ無溶媒又は適
当な溶媒中、還元剤の存在下に行なわれる。ここで溶媒
としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、酢酸、ジオキサン、TH
F、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を
例示できる。還元法としては、蟻酸、水素化硼素ナトリ
ウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等の水素化還元剤を用いる方法、パラジウム
黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニツケ
ル等の接触還元触媒を用いる接触還元法等を採用でき
る。還元剤として蟻酸を用いる場合、反応温度として
は、通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜150℃程度付
近が適当であり、反応は１〜10時間程度にて終了する。
蟻酸の使用量は、原料化合物に対して大過剰量とするの
がよい。また水素化還元剤を使用する場合、反応温度は
通常−30〜100℃程度、好ましくは０〜70℃程度が適当
であり、反応は30分〜12時間程度にて完結する。水素化
還元剤の使用量は、原料化合物に対して通常等モル〜20
倍モル量程度、好ましくは１〜５倍モル量程度とするの
がよい。特に還元剤として水素化アルミニウムリチウム
を使用する場合、溶媒としてジオキサン、THF、ジエチ
ルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を使用するの
が好ましい。接触還元触媒を用いる場合には、通常常圧
〜20気圧程度、好ましくは常圧〜10気圧程度の水素雰囲
気中、通常−30〜100℃程度、好ましくは０〜60℃程度
の温度で反応を行なうのがよく、通常１〜12時間程度で
反応は終了する。触媒の使用量は、原料化合物に対して
通常0.1〜40重量％程度、好ましくは１〜20重量％程度
とするのがよい。また化合物（21）の使用量は、原料化
合物に対して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル〜大過剰量とするのがよい。

尚、上記において、R²⁰が低級アルカノイル基又はベ
ンゾイル基である化合物（1i）及び化合物（1m）は、こ
れらを還元することによって、R²³が低級アルキル基又
はフエニル低級アルキル基である化合物（1k）に誘導し
得る。この還元には、前記化合物（18）及び化合物（1
9）の還元のうち、水素化還元剤を用いる方法を適用で
き、この場合、反応温度は、通常−60〜150℃程度、好
ましくは−30〜100℃程度とするのがよい。

また、上記で得られる化合物（1i）は、これを加水分
解反応させることによって、化合物（1h）に誘導でき
る。この加水分解反応には、通常の加水分解反応条件を
いずれも採用できる。具体的には、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム
の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳
香族スルホン酸等の有機酸の存在下に、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサ
ン、エチレングリコール等のエーテル類、酢酸等及び之
等の混合溶媒等の適当な溶媒中で、通常室温〜200℃程
度、好ましくは室温〜150℃程度の温度下に、0.5〜18時
間程度を要して実施される。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、ｌ、R²³及びＲ^23′は前記に同
じ。〕 化合物（16）と化合物（23）との反応は、無溶媒又は
適当な溶媒中、脱水剤の存在下又は不存在下に行なわれ
る。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、DMF、DMSO、Ｎ−
メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等を使用で
きる。脱水剤としては、例えばモレキユラーシーブ等の
通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三
弗化硼素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を使用できる。反応は、通常室温〜250℃程度、好ま
しくは50〜200℃程度にて行なわれ、一般に１〜48時間
程度で終了する。化合物（23）の使用量は、特に制限さ
れないが、化合物（16）に対して通常少なくとも等モル
量、好ましくは大過剰量とするのがよい。また脱水剤
は、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸の場合には触媒
量用いられる。かくして得られる化合物（1n）は、一般
に単離されることなく、次の還元反応に供される。

化合物（1n）の還元反応は、前記反応式−８に示す化
合物（18）又は化合物（19）の還元反応と同様の反応条
件下に行ない得る。

尚、上記反応において、化合物（23）としてＲ^23′が
水素原子である化合物を用いる場合には、下記化合物
（1p） 〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、R²³及びｌは前記に同じ。〕 が生成し、該化合物は引続く還元反応により下記化合物
（1q） 〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、R²³及びｌは前記に同じ。〕 に誘導できる。この還元反応は、前記反応式−８に示す
化合物（19）の還元反応と同様にして実施できる。

〔式流R¹、R²、Ａ、Ｂ、R³、R⁴及びX¹は前記に同じ。〕 化合物（1r）と化合物（24）との反応は、前記反応式
−８に示す化合物（1h）と化合物（22）の反応と同様に
して実施できる。

また、上記で得られる化合物（1s）の内で、R⁴がフェ
ニル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原
子及びニトロ基からなる群から選ばれた基の１〜３個を
有することがあるフェニル低級アルキル基である化合物
は、これを適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、THF等のエーテル類、之等の混合溶媒等の中で、
酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウム−黒等の接触
還元触媒の存在下に、０〜100℃程度で、水素圧１〜10
気圧で、0.5〜10時間程度処理（このとき塩酸等の鉱酸
を加えてもよい）するか又は臭化水素酸水溶液中で加熱
処理することにより、上記置換基を有することのあるフ
ェニル低級アルキル基の脱離反応（脱フェニル低級アル
キル化）を行ない得、かくして化合物（1r）を誘導でき
る。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ及びｌは前記に同じ。R²⁴はフェ
ノキシ低級アルキル基を示す。〕 化合物（1h）と化合物（25）との反応は、無溶媒又は
適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下に行
なわれる。溶媒としては、例えばジオキサン、THF、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、DMF、DMSO、HMPA、Ｎ−
メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等を単独で
又は混合して使用できる。塩基性化合物としては、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基性化合
物、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の有機塩基性化合物等を使用できる。反
応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは室温〜120℃程
度にて行なわれ、一般に１〜24時間程度で終了する。化
合物（26）の使用量は、特に制限されないが、化合物
（1k）に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜５倍モル量とするのがよい。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ及びＤは前記に同じ。X²はハロゲ
ン原子を示す。〕 化合物（26）と化合物（27）との反応は、一般に適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は不存在下に行なわ
れる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノ
ール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコ
ール類、ピリジン、アセトン、DMF、DMSO、HMPA等の非
プロトン性極性溶媒等を使用できる。塩基性化合物とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ト
リエチルアミン等を使用できる。反応は、通常室温〜18
0℃程度、好ましくは100〜120℃程度にて行なわれ、一
般に３〜30時間程度で終了する。化合物（26）の使用量
は、特に制限されないが、化合物（27）に対して通常少
なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量とす
るのがよい。尚、上記反応においては、触媒として銅粉
を用いることができ、この場合反応はより有利に進行す
る。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、ｌ、X¹及びR²⁴は前記に同じ。R
²⁵は低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル低級アルキ
ル基、フェニル環上にハロゲン原子又はニトロ基を有す
ることがあり且つアルキル基上にシアノ基を有すること
があるフェニル低級アルキル基、アルキル基上に水酸基
を有することのあるフェノキシ低級アルキル基、フェニ
ルチオ低級アルキル基又はアミン部分に置換基として低
級アルキル基を有することのあるアニリノ低級アルキル
基を示す。R²⁶は低級アルカノイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基を有することのあるベンゾイル基、フェニル低級
アルカノイル基又はフェニル低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕 化合物（1v）と化合物（28）との反応は、前記反応式
−８に示す化合物（1h）と化合物（22）の反応と同様に
して実施できる。

化合物（1v）と化合物（29）との反応は、前記反応式
−８に示す化合物（1h）と化合物（20）の反応と同様に
して実施できる。

化合物（1v）と化合物（25）との反応は、前記反応式
−11に示す化合物（1h）と化合物（25）の反応と同様に
して実施できる。

尚、上記で得られる化合物（1w）の内で、R²⁵がフェ
ニル環上にハロゲン原子又はニトロ基を有することがあ
るフェニル低級アルキル基である化合物は、これを前記
反応式−10の項に示した化合物（1s）の脱フェニル低級
アルキル化反応と同様の反応によって、化合物（1v）を
誘導できる。

また、上記で得られる化合物（1x）は、前記反応式−
８の項に示した化合物（1i）の加水分解反応による化合
物（1h）の製造と同様の加水分解反応によって、化合物
（1v）に誘導することができる。

〔式中Ｒ、R²、Ａ、Ｂ及びX²は前記に同じ。R1′は水素
原子以外の前記R¹基を示す。〕 化合物（1z）と化合物（30）との反応は、一般に適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。溶媒と
しては、例えばジエチルエーテル、THF、ジオキサン、
エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類、DMF、DMSO、HMPA、アンモニア水等及び之等の混
合溶媒等を使用できる。塩基性化合物としては、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、金属カ
リウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ｎ−ブ
チルリチウム等のアルキルリチウム類等を使用できる。
反応は、通常０〜150℃程度、好ましくは０〜100℃程度
にて行なわれ、一般に30分〜24時間程度で終了する。化
合物（30）の使用量は、特に制限されないが、化合物
（1z）に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜２倍モル量とするのがよい。

前記反応式−10において出発原料として用いられる化
合物（24）及び前記反応式−13において出発原料として
用いられる化合物（28）のうちのある種のものは、例え
ば下記反応式−15に示す方法に従い製造することができ
る。

〔式中X²は前記に同じ。X³はハロゲン原子を示す。Ｅは
低級アルキレン基を示す。R²⁷はフエニル環上に置換基
として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基か
らなる群より選ばれた基の１〜３個を有することのある
フエニル基を示す。〕 化合物（31）と化合物（32）との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行ない得る。化合物（32）
の使用量は、化合物（31）に対して通常少なくとも等モ
ル量、好ましくは等モル〜1.5倍モル量とするのがよ
く、反応は、通常０〜150℃程度、好ましくは室温〜100
℃付近にて好適に進行し、一般に１〜24時間程度で完了
する。ここで溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−
１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ
等のアルコール類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、THF、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ピリジン、アセ
トニトリル等やこれらの混合溶媒等を使用できる。塩基
性化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
DBN、DBU、DABCO、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の
有機塩基性化合物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等の無機塩基、炭酸塩、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラート等のアルコラート等を使用できる。ま
た上記反応系内には、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
アイオダイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等
のアルキルアンモニウムハライド類、1,4,7,10−テトラ
オキサシクロドデカン、1,4,7,10,13−ベンタオキサシ
クロペンタデカン、1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシク
ロオクタデカン等のクラウンエーテル類等の相関移動触
媒等を加えることができ、これによれば上記反応がより
一層有利に進行する。

〔式中R¹、Ｂ′、R⁹及びX²は前記に同じ。〕 化合物（34）と化合物（35）との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下又は不存在下に実施される。
溶媒としては、例えば前記反応式−７の（ニ）に示すカ
ルボン酸ハライドとアミン（15）との反応に例示された
ものの他、Ｎ−メチルピロリドン等を使用できる。塩基
性化合物としても、上記反応式−７の（ニ）に示すカル
ボン酸ハライドとアミン（15）との反応に例示されたも
のと同様のものを使用できる。反応は、通常室温〜250
℃程度、好ましくは室温〜200℃程度にて好適に進行
し、一般に１〜20時間程度で完結する。化合物（35）の
使用量は、化合物（34）に対して少なくとも等モル量、
好ましくは等モル〜２倍モル量程度とされるのが適当で
ある。尚、該反応においては、反応系内に沃化銅等のハ
ロゲン化銅、銅粉等を添加することにより、より有利に
進行する。

〔式中R¹、Ｂ′及びX¹は前記に同じ。R²⁸はフェニル低
級アルキル基を、R²⁹はフェニル環上に置換基として低
級アルコキシ基を有することのあるベンゾイル基を示
す。〕 化合物（1bb）と化合物（36）との反応は、前記反応
式−８に示す化合物（1h）と化合物（22）との反応と同
様にして実施できる。

化合物（1cc）は、前記反応式−10に示す化合物（1
s）の還元反応と同様の還元反応により、化合物（1bb）
に導くことができる。

化合物（1bb）と化合物（37）との反応は、前記反応
式−８に示す化合物（1h）と化合物（20）との反応と同
様にして実施できる。

尚、上記で得られる化合物（1dd）は、前記反応式−
８の項に示した化合物（1i）の加水分解反応による化合
物（1h）の製造と同様の加水分解反応によって、化合物
（1bb）に誘導することができる。

〔式中R¹、R²、Ａ及びＢは前記に同じ。〕 化合物（14）と化合物（38）との反応は、適当な溶媒
中又は無溶媒で、脱水剤の存在下に実施できる。溶媒と
しては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、THF等のエー
テル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、
DMF、DMSO、HMPA等やこれらの混合溶媒等を使用でき
る。脱水剤としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、チオ
ニルクロライド、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、
メタンスルホン酸−五酸化リン、五酸化リン、ポリリン
酸、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等のリン
化合物等を使用できる。化合物（38）の使用量は、化合
物（14）に対して、通常ほぼ等モル〜５倍モル量程度、
好ましくは等モル〜２倍モル量程度とされ、反応は、一
般に０〜250℃程度、好ましくは室温〜200℃程度の温度
下に、１〜10時間で終了する。

上記反応式−18及び前記反応式−９において出発原料
として用いる化合物（14）は、例えば下記反応式−19及
び−20に示す各方法に従い製造される。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、X²及びX³は前記に同じ。R³⁰は
芳香族アミンを示す。〕 化合物（39）と化合物（40）又は化合物（41）との反
応は、一般にフリーデルークラフツ反応と呼ばれるもの
であり、適当な溶媒中、ルイス酸の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、この種の反応に通常使用される各種
溶媒のいずれでもよく、例えば二硫化炭素、ニトロベン
ゼン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエタ
ン等を例示できる。ルイス酸としても通常の各種のもの
を使用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等を例示
できる。ルイス酸の使用量は、通常化合物（39）に対し
て、２〜６倍モル量、好ましくは３〜４倍モル量程度と
され、化合物（40）又は化合物（41）の使用量は、同化
合物（39）に対して、通常少なくとも等モル量、好まし
くは等モル〜３倍モル量程度とされる。反応は、通常20
〜120℃程度、好ましくは40〜70℃程度付近で行なわ
れ、一般に0.5〜24時間程度で終了する。

化合物（42）と化合物（43）（R³⁰として示す芳香族
アミン）との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で行なわ
れる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種の不
活性溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ブタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロト
ン性極性溶媒、アセトニトリル等を使用できる。化合物
（43）（芳香族アミン）としては、ピリジン、キノリン
等を使用できる。該化合物（43）の使用量は、化合物
（42）に対して少なくとも等モル量、好ましくは大過剰
量とするのがよい。反応温度は50〜200℃程度、好まし
くは70〜150℃程度とされるのがよく、３〜10時間程度
で反応は完結する。

また、上記で得られる化合物（44）の加水分解反応
は、水中で、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無
機塩基性化合物の存在下に、室温〜150℃程度で１〜10
時間程度で実施できる。

〔式中R¹、Ｒ^２′、Ｒ^２″、Ｂ′及びR¹⁶は前記に同
じ。R³¹は低級アルキル基を示す。〕 化合物（45）と化合物（10）との反応は、前記反応式
−５に示した化合物（10）と化合物（11）との反応と同
様にして実施できる。

化合物（46）から化合物（47）を得る環化反応もま
た、上記反応式−５に示した化合物（12）の環化反応と
同様にして実施できる。

また、化合物（47）の加水分解反応は、前記反応式−
８の項において、化合物（1i）から化合物（1h）を得る
場合に詳述した加水分解反応と同様にして実施できる。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ及びR⁷は前記に同じ。X⁴は前記X¹
基又は水酸基を示す。〕 化合物（48）と化合物（49）との反応は、用いる化合
物（49）のX⁴の種類に応じて、以下のごとくして行なわ
れる。即ち、X⁴がX¹基以外の各基（ハロゲン原子、低級
アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基又はアラルキルスルホニルオキシ基）である化合物
（49）を用いる場合、上記反応は、不活性溶媒中、塩基
性縮合剤の存在下又は不存在下に実施される。上記不活
性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、酢
酸、酢酸エチル、DMF、DMSO、HMPA等を使用できる。塩
基性縮合剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化
物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
金属アルコラート、ピリジン、トリエチルアミン等の第
３級アミン等を使用できる。化合物（48）と化合物（4
9）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選
択され、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、
好ましくは等モル〜５倍モル量程度とするのがよい。反
応は、通常40〜120℃程度、好ましくは50〜100℃程度に
て行なわれ、一般に５〜30時間程度で終了する。

また、X⁴が水酸基である化合物（49）を用いる場合、
上記反応は、脱水縮合剤の存在下に、無溶媒又は適当な
溶媒中で行なわれる。上記脱水縮合剤としては、例えば
ポリリン酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦リン酸、メ
タリン酸等のリン酸塩類、正亜リン酸等の亜リン酸類、
五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸等の
酸類、リン酸ナトリウム、ボロンフォスフェート、リン
酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類、活
性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニッケル等を使
用できる。溶媒としては、例えばDMF、テトラリン等の
高沸点溶媒の使用が望ましい。化合物（48）と化合物
（49）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜
選択され、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量、好ましくは等モル〜２倍モル量程度とするのがよ
く、脱水縮合剤の使用量は化合物（48）に対して通常触
媒量以上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度とするのが
よい。また、上記においては、酸化反応を防止するため
に、不活性ガス気流、例えば二酸化炭素又は窒素気流中
で、反応を行なうのが望ましい。反応は常圧及び加圧下
のいずれでも進行するが、通常常圧を採用するのが好適
である。反応温度は通常100〜350℃程度、好ましくは12
5〜255℃程度とされ、一般に３〜10時間程度で反応は終
了する。尚、化合物（49）は、塩の形態で使用すること
もできる。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、X⁴及びR²⁵は前記に同じ。〕 化合物（48）と化合物（50）との反応は、無溶媒又は
溶媒中で、塩基性化合物の存在下に実施される。上記溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジメ
チルエーテル、THF、ジオキサン、モノグライム、ジグ
ライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、DMF、DMSO、HMPA等を使用できる。塩基性化合物と
しては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸銀等の無機塩基性化合物、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラー
ト、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニ
リン等の有機塩基性化合物を使用できる。また、反応は
沃化ナトリウム、沃化カリウム等の金属沃化物の存在下
に行なわれるのが有利である。化合物（48）と化合物
（50）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜
選択されるが、反応を無溶媒で行なう場合は前者に対し
て後者を通常大過剰量用いるのがよく、反応を溶媒中で
行なう場合は、通常前者に対して後者を２〜10倍モル
量、好ましくは２〜４倍モル量程度用いるのがよい。反
応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜160℃程度
にて行なわれ、一般に１〜30時間程度で終了する。

化合物（51）と化合物（52）との反応は、前記反応式
−21に示す化合物（48）と化合物（49）との反応と同様
にして実施できる。

〔式中R¹、R²、Ａ、Ｂ、Ｘ及びR25は前記に同じ。〕 化合物（48）と化合物（53）との反応は、前記反応式
−21に示す化合物（48）と化合物（49）との反応と同様
にして実施できる。

化合物（54）と化合物（52）との反応は、酸の存在下
に、無溶媒又は適当な溶媒中で行なわれる。酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等を使用できる。溶
媒としては、例えばテトラリン、DMF、DMSO、HMPA等の
高沸点溶媒を使用できる。化合物（54）と化合物（52）
との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択さ
れるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、
好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよく、上記反
応は通常50〜250℃程度、好ましくは150〜200℃程度の
温度条件下に行なわれ、一般に１〜24時間で終了する。

本発明の一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環誘
導体のうち、塩基性基を有する化合物は、これに医薬的
に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩
とすることができる。該酸としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイ
ン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸等の有機酸を挙げることができる。

また、本発明の一般式（１）で表わされるベンゾヘテ
ロ環誘導体のうち、酸性基を有する化合物は、これに医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等
を挙げることができる。

かくして得られる各々の工程での目的化合物は、通常
の分離手段により容易に単離精製することができる。該
分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層ク
ロマトグラフィー等を例示できる。

尚、本発明は、光学異性体及び立体異性体も当然に包
含するものである。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用で
きる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイル
ムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として
は例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調整される。注射剤
として調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液として等張であるのが好ましく、これらの
形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エ
チルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場
合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せし
めてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形
するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常医薬製剤中に１〜70重量％、好ましくは１〜30重量
％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤
は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投
与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り
体重1kg当り約0.01〜10mg程度とするのがよい。また投
与単位形態中に有効成分を0.1〜200mg含有せしめるのが
よい。

実 施 例 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙
げる。

参考例１ ３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン11g及び
塩化アルミニウム27gの無水塩化メチレン100ml溶液に、
45〜50℃、撹拌下に、クロロアセチルクロリド9gの無水
塩化メチレン30ml溶液を滴下した。次いで同温度にて1.
5時間撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、析出晶
を取した。これをメタノールで洗浄後、DMF−メタノ
ールより再結晶して、６−クロロアセチル−３−メチル
−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン16gを得た。

淡黄色微細針状晶 mp.208〜211℃ 参考例２ ６−クロロアセチル−３−メチル−3,4−ジヒドロ−
２−キナゾロン16gを、ピリジン80ml中で1.5時間加熱還
流し、熱時析出晶を取し、ジエチルエーテル及び少量
のメタノールで洗浄し、得られた６−ピリジニウムアセ
チル−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン・
クロリドを３％水酸化ナトリウム水溶液90mlに溶解し、
１時間加熱還流した。活性炭処理後、濃塩酸を加えてpH
1〜２とし、析出晶を取し、水及びメタノールにて洗
浄後、DMF−メタノールにて再結晶し、６−カルボキシ
−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン9.5gを
得た。

無色粉末状晶 mp.304〜306℃ 参考例３ ４−アミノイソフタール酸ジメチル43g及びメチルイ
ソシアネート36.4mlを、アセトン50mlに分散させ、ステ
ンレスオートクレーブ中、70〜80℃で６時間加熱した。
冷後、得られた結晶を取し、エタノールより再結晶し
て、４−（３−メチルウレイド）イソフタ−酸ジメチル
26gを得た。

このものを乾燥エタノール250mlに分散させ、ナトリ
ウムエチラート1gを加えて２時間加熱還流した。反応終
了後、析出晶を取し、水及びエタノールで洗浄して、
６−メトキシカルボニル−３−メチル−2,4−キナゾリ
ンジオン24gを得た。

参考例４ ６−メトキシカルボニル−３−メチル−2,4−キナゾ
リンジオン23gを、2.5N水酸化ナトリウム水溶液200ml及
びメタノール20ml中に分散させ、70〜100℃にて、1.5時
間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、濃塩酸
を加えて酸性とし、析出晶を取した。これを水及びエ
タノールで洗浄後、DMF−水より再結晶して、６−カル
ボキシ−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン18gを得
た。

白色粉末状 mp.304〜306℃ 実施例１ ２−アミノメチル−４−［４−（3,4−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン1,1g及びトリ
エチルアミン0.8gの無水塩化メチレン30ml溶液に、氷冷
撹拌下に、トリクロロメチルクロロホルメート0.2mlの
塩化メチレン5ml溶液を滴下した。滴下後、氷冷下に１
時間、次いで室温下に１時間撹拌後、5N水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、終夜撹拌し、その後、有機層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；メタノール：ジクロロメタン＝1:10）にて精製後、
クロロホルム−メタノールより再結晶して、６−［４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］
−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン0.35gを得た。

無色粉末状晶 mp.235〜237℃ 実施例２ ２−メチルアミノメチル−４−［４−（3,4−ジメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン1.5g及
びトリエチルアミン1.5mlの無水塩化メチレン100ml溶液
に、０〜５℃にてホスゲン0.47gの塩化メチレン10ml溶
液を滴下し、同温度にて２時間撹拌後、反応混合物を氷
冷した1N塩酸中に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてpH7〜7.5とした。水層を２回クロロホルム
で抽出し、少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；メタノール：ジクロロメタ
ン＝1:10→水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロ
メタン＝1:10:15）にて精製後、メタノール−エタノー
ルにて再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベン
ゾイル）−４−ピペラジニル］−３−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−２−キナゾロン1.1gを得た。

無色粉末状晶 mp.144.5〜146℃ 実施例３ ２−イソプロピルアミノメチル−４−［４−（3,4−
ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン
1g及びカルボニルジイミダゾール0.5gのアセトニトリル
3ml溶液を、室温にて１時間撹拌後、10分間加熱還流し
た。冷却して得られた析出晶を取し、DMF−エタノー
ルより再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル］−３−イソプロピル−3,
4−ジヒドロ−２−キナゾロン0.65gを得た。

無色針状晶 mp.243〜254℃ 実施例４〜14 実施例１〜３と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記第１表に示す各化合物を得た。

実施例15 ２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル］ニトロベンゼン5g及び５％パラジウム
−炭素0.5gを、エタノール50〜80mlに懸濁させ、60〜65
％、５気圧にて、水素添加した。水素添加終了後、触媒
を別し、液を濃縮して、２−（Ｎ−フェノキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（3,4−ジメ
トキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン4.5g
を得た。

次に、得られた２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−［４−（3,4−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン2gを、無水ピリ
ジン20mlに溶解させ、オートクレーブ中、150℃で15時
間加熱撹拌した。その後、溶媒を濃縮して得られた残渣
を、塩化メチレンに溶解させ、1N塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で順次洗浄し、炭酸カリウムにて乾燥
後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール−エタノ
ールから再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−メチル−3,4−
ジヒドロ−２−キナゾロン1,1gを得た。

無色粉末状晶 mp.144.5〜146℃ 上記実施例15と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１及び３〜14を得た。

実施例16 ６−カルボキシ−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−
キナゾロン1.5g及びシアノリン酸ジエチル1.45gの無水D
MF10ml溶液に、氷冷撹拌下に、１−ベンジル−４−アミ
ノピペリジン1.5g及びトリエチルアミン1mlの無水DMF3m
l溶液を滴下した。同温度で１時間撹拌後、反応混合物
に氷水50mlを加え、析出晶を取した。これをメタノー
ル−エタノールより再結晶して６−（１−ベンジル−４
−ピペリジルアミド）−３−メチル−3,4−ジヒドロ−
２−キナゾロン・１塩酸塩・１水和物1.9gを得た。

無色針状晶 mp.287〜290℃ 実施例17 ２−メチルアミノメチル−４−［４−（3,4−ジメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン1.0g及
び二硫化炭素7mlのエタノール20ml溶液を、５時間加熱
還流後、冷却し、析出晶を取した。これをメタノール
より再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル］−３−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−チオン0.7gを得た。

無色微細針状晶 mp.158〜170℃ 実施例18 ３−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］−６−エトキシカルボニルアミノベンズア
ルデヒド2gに、10％アンモニア含有エタノール溶液50ml
を加え、オートクレーブ中130℃にて８時間加熱撹拌し
た。溶媒を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；メタノール：ジクロロメ
タン＝1:50）にて精製後、メタノール−ジエチルエーテ
ルにて再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル］−２−キナゾロン1.0gを
得た。

淡黄色粉末状 mp.140〜145℃ 実施例19 ４−クロロ−２−キナゾロン10g及びベンジルピペラ
ジン11.6mlをエタノール100ml中、60〜70℃にて、1.5時
間加熱撹拌した。その後、溶媒を留去し、得られる残渣
に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣にジエチルエーテル
を加え、析出晶を取し、メタノール−クロロホルムよ
り再結晶して、４−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−２−キナゾロン0.35gを得た。

無色針状晶 mp.242〜245℃ 実施例20〜25 実施例19と同様にして、適当な出発原料を用いて、下
記第２表に示す各化合物を得た。

実施例26 ３−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］アンスラニル酸1g、チオアセタミド1g及び
ジエチレングリコールジメチルエーテル1mlの混合物
を、160〜170℃にて１時間加熱した。放冷後、反応混合
物にクロロホルム1.5mlを加えて冷却し、析出晶を取
した。これをメタノールより再結晶して、６−［４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］
−２−メチル−４−キナゾロン0.5gを得た。

無色針状晶 mp.252〜254℃ 実施例27 ３−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］アンスラニル酸1g、硫酸Ｓ−メチルイソチ
オ尿素0.37g及び炭酸カリウム0.37gをジエチレングリコ
ールジメチルエーテル10ml及びDMF3mlの混液中に懸濁さ
せ、130℃にて２時間加熱後、不溶物を別し、液を
濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開液；メタノール：ジクロロメタン＝1:20）
で精製後、クロロホルム−メタノールより再結晶して、
６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−２−アミノ−４−キナゾロン0.4gを得た。

淡黄色プリズム状晶 mp.183〜185℃ 実施例28及び29 実施例26及び27と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記第３表に示す化合物を得た。

なお、第３表に示す実施例29で得られた化合物のNMR
スペクトル分析結果は、次の通りである。

NMR（CDCl₃）δppm: 3.17（4H,broad s） 3.65（4H,broad s） 3.74（3H,s）、3.75（3H,s） 6.74（1H,d,J＝9Hz） 6.86（2H,m） 7.25（1H,dd,Ja＝9Hz,Jb＝3Hz） 7.45（1H,s） 7.47（1H,d,J＝9Hz） 7.70（1H,s） 実施例30 ２−メトキシカボニル−４−［４−（3,4−ジメトキ
シベンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン0.4g及び
メチルイソシアネート0.12gのアセトン20ml溶液を、オ
ートクレーブ中、50℃で4.5時間加熱した。溶媒を留去
して、２−（３−メチルウレイド）−５−［４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］安息香
酸メチルを得た。

このものを無水エタノール20mlに溶解し、ナトリウム
エチラート0.1mMを加えて、60℃で30分間加熱後、反応
混合物を1N塩酸で中和した。その後、水に注ぎ込み、ク
ロロホルムにて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をエタノール−DMFより再結
晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル］−３−メチルキナゾリン−2,4−ジ
オン0.26gを得た。

無色粉末状 mp.215〜217℃ 実施例31 ２−メトキシカルボニル−４−［４−（3,4−ジメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル］アニリン0.8gを
酢酸5mlに溶解し、これに室温撹拌下に、イソシアン酸
カリウム0.16gの水溶液2mlを滴下した。その後、60℃に
昇温し、２時間加熱撹拌し、溶媒を留去して、２−ウレ
イド−５−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル］安息香酸メチルを得た。

このものを無水メタノール20mlに溶解し、0.2mMのナ
トリウムメチラートを加え、室温で１時間撹拌した。反
応混合物に1N塩酸を加えてpH7〜7.5とした後、溶媒を濃
縮し、得られた残渣をDMFより再結晶して、６−［４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］
−2,4−キナゾリンジオン0.16gを得た。

無色粉末状 NMR（DMSO−d₆）δppm: 3.10（4H,broad s） 3.60（4H,broad s） 3.74（3H,s）、3.75（3H,s） 6.96（3H,s） 7.04（1H,d,J＝9Hz） 7.27（1H,d,J＝3Hz） 7.36（1H,dd,Ja＝9Hz,Jb＝3Hz） 実施例32〜70 実施例30及び31と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記第４表の（１）に示す各化合物を得た。また、
第４表の（２）に之等各化合物中のある種のものについ
て測定されたNMRスペクトル分析結果を示す。

実施例71 ６−カルボキシ−３−メチル−2,4−キナゾリンジオ
ン5g及び４−アミノ−１−ピペリジン5.1mlをDMF80mlに
分散させ、これに０〜５℃にて、シアノリン酸ジエチル
3.79ml及びトリエチルアミン3.48mlのDMF20ml溶液を20
分間を要して滴下した。同温度で２時間、次いで室温で
一晩撹拌し、反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出晶を
取し、エタノールより再結晶して、６−（１−ベンジル
−４−ピペリジルアミド）−３−メチル−2,4−キナゾ
リンジオン7.0gを得た。

白色粉末状 mp.262〜264℃（分解） 上記実施例71と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例４〜８、12、13、40、42、52〜56、59〜61及
び67で得られる化合物と同一化合物を製造できる。

実施例72 ６−（１−ベンジル−４−ピペリジルアミド）−３−
メチル−3,4−ジヒドロ−2,4−キナゾリンジオン6g及び
10％パラジウム−炭素0.6gを、水30ml及びエタノール50
mlの混液中に分散させ、これに濃塩酸5mlを加えて、常
圧で約70℃にて水素添加した。反応終了後、触媒をセラ
イト過して除去し、液を濃縮した。残渣をエタノー
ル−水より再結晶して、６−（４−ピペリジルアミド）
−３−メチル−3,4−ジヒドロ−2,4−キナゾリンジオン
・塩酸塩4gを得た。

白色粉末状晶 mp.297〜299℃（分解） この実施例72と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例14、34、39、52及び70の各化合物を得
る。

実施例73 ６−（４−ピペリジルアミド）−３−メチル−3,4−
ジヒドロ−2,4−キナゾリンジオン1g、ｐ−メトキシベ
ンジルクロリド0.5ml及びトリエチルアミン1.3mlを、DM
F20mlに分散させ、室温にて一晩撹拌した。反応混合物
を水中に注ぎ込み、得られた結晶を取し、エタノール
より再結晶して、６−［１−（４−メトキシベンジル）
−４−ピペリジルアミド］−３−メチル−2,4−キナゾ
リンジオン・1/4水和物1.2gを得た。

白色粉末状 mp.268〜269℃（分解） この実施例73と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例４、８、９、12、42、57、59及び61の各
化合物を得る。

実施例74 ６−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−メチル−
2,4−キナゾリンジオン1g、フェニルグリシジルエーテ
ル0.83ml及び炭酸カリウム0.51gをメタノール5ml及びDM
F5mlの混液中に分散させ、50℃で３時間撹拌した。反応
終了後、不溶物を去し、液を濃縮し、残渣をクロロ
ホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝10:1）
により精製後、アセトニトリルより再結晶して、６−
［４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−
１−ピペラジニルカルボニル］−３−メチル−2,4−キ
ナゾリンジオン0.4gを得た。

白色粉末状 mp.202〜204℃（分解） この実施例74と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例７、32及び46の各化合物を得る。

実施例75 ６−カルボキシ−３−メチル−2,4−キナゾリンジオ
ン1.8g、3,4−ジアミノピリジン1g及びメタンスルホン
酸−五酸化リン30gの混合物を70℃にて２時間加熱撹拌
した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、析出晶を取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝80:20:5）にて精
製後、DMFより再結晶して、６−［イミダゾ（4,5−ｃ）
ピリジン−２−イル］−３−メチル−2,4−キナゾリン
ジオン1gを得た。

白色粉末状 mp.300℃以上 実施例76 ６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン0.2
gに、飽和塩化水素ガス含有エタノール1mg及びメタノー
ル20mlを加え、10時間加熱還流し、冷却後、析出晶を
取し、水−メタノールより再結晶して、６−（１−ピペ
ラジニル）−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン・２
塩酸塩0.12gを得た。

白色粉末状 mp.330〜337℃ NMR（DMSO−d₆）δppm: 2.84（4H,broad s） 2.99（4H,broad s） 3.20（3H,s） 3.10−4.0（3H,broad） 7.04（1H,d,J＝9Hz） 7.24（1H,d,J＝3Hz） 7.35（1H,dd,Ja＝9Hz,Jb＝3Hz） この実施例76と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例14、20、22、24、34、39、52及び69の各
化合物を得た。

実施例77 ６−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−メチル−
2,4−キナゾリンジオン1g、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノエチルクロリド1.04g、ヨウ化ナトリウム1.38g及
びトリエチルアミン2.29mlを、DMF10ml中に分散させ、7
0℃にて６時間加熱撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ
込み、クロロホルム抽出後、炭酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール
＝10:1）にて精製後、エタノール−ジエチルエーテルよ
り再結晶して、６−［４−（２−Ｎ−メチルアニリノエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル］−３−メチル−
2,4−キナゾリンジオン・1/4水和物0.4gを得た。

淡褐色粉末状 mp.188〜190℃（分解） この実施例77と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例６〜９、13、19、23、25、38、42〜47、
51、54、56、58、62、63及び65〜67の各化合物を得た。

実施例78 ６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン0.2
8gを、60％水素化ナトリウム31mgを懸濁させた無水DMF5
ml溶液中に、室温下に加えた。35〜40℃にて30分間撹拌
後、室温に戻し、ヨウ化メチル0.1gを含むDMF1ml溶液を
滴下し、室温で1.5時間撹拌後、反応混合物を氷水に注
ぎ込み、クロロホルムで抽出し、水洗を３回行ない、炭
酸カリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣にｎ−ヘキ
サン−ジエチルエーテルを加えて結晶化し、アセトニト
リルより再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］−1,3−ジメチル−2,4
−キナゾリンジオン0.27gを得た。

無色粉末状晶 mp.240〜245℃ この実施例78と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例37〜39、45及び66の各化合物を得た。

実施例79 ６−ブロム−2,4−キナゾリンジオン6.0g、４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジン2.9g、炭酸
カリウム1.8g及び銅粉0.2gを、３−メトキシブタノール
60mlに混和し、５時間還流した。反応液を過し、液
を減圧濃縮乾固し、残渣をメタノール−クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を留去し、得られた残渣をプ
レパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
精製し、DMFで再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキ
シベンゾイル）−１−ピペラジニル］−2,4−キナゾリ
ンジオン450mgを得た。

無色粉末状 NMR（DMSO−d₆）δppm: 3.10（4H,broad s） 3.60（4H,broad s） 3.74（3H,s）、3.75（3H,s） 6.96（3H,s） 7.04（1H,d,J＝9Hz） 7.27（1H,d,J＝3Hz） 7.36（1H,dd,Ja＝9Hz,Jb＝3Hz） この実施例79と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１〜４、10、11、15、17〜39、44〜51、
58、62〜66、68及び70の各化合物を得た。

実施例80 ６−アミノ−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン29.
8g、ビス（β−ブロムエチル）アミン・臭化水素酸塩50
g及びDMF70mlの混合物を80〜90℃にて３時間撹拌した。
室温まで冷却後、炭酸ナトリウム8.2gを加え、80〜90℃
にて４時間撹拌した。室温まで冷却して、析出晶を取
し、エタノール−塩酸にて塩酸塩とし、エタノールで洗
浄後、乾燥し、メタノール−水から再結晶して、６−
（１−ピペラジニル）−３−メチル−2,4−キナゾリン
ジオン・２塩酸塩25gを得た。

無色粉末状 mp.330〜337℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δppm: 2.84（4H,broad s） 2.99（4H,broad s） 3.20（3H,s） 3.10−4.0（3H,broad） 7.04（1H,d,J＝9Hz） 7.24（1H,d,J＝3Hz） 7.35（1H,dd,Ja＝9Hz,Jb＝3Hz） この実施例80と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１〜３、10、11、15、17、26〜31、37〜
39、44〜51、58、62〜66及び68の各化合物を得た。

実施例81 （ａ） ６−アミノ−３−メチル−2,4−キナゾリンジ
オン11.04gを、メタノール70mlに懸濁させ、これにジ−
β−ブロムエチルエーテル13.5gを加え、10時間撹拌還
流を行なった。冷後、炭酸カリウム3.06gを加えて10時
間還流し、冷却して析出晶を取し、これを水40mlに溶
解し、希水酸化ナトリウム溶液にて弱アルカリ性とし
た。母液を留去し、残渣にイソプロパノールを加え、析
出晶を取して、６−（４−モルホリノ）−３−メチル
−2,4−キナゾリンジオン5.2gを得た。このものの生成
はIR及びNMRスペクトル分析により確認された。

（ｂ） ６−（４−モルホリノ）−３−メチル−2,4−
キナゾリンジオン2.61g及び４−ベンジルアミン11.5gを
封管中に入れ、170〜200℃で５時間加熱した。減圧濃縮
により４−ベンジルアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、エタノールか
ら再結晶して、６−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン0.2gを得
た。

淡黄色針状晶 mp.237〜238℃ 実施例82 （ａ） ６−アミノ−３−メチル−2,4−キナゾリンジ
オン95.5gに、ケチレンクロロヒドリン82gを加え、約16
0℃にて10時間撹拌し、放冷後、反応液に10N水酸化ナト
リウム水溶液100mlを加えて分液し、有機層を水酸化カ
リウムで乾燥した。水酸化カリウムを去し、母液を減
圧濃縮して、６−［ビス−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）］−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン91gを得
た。このものの生成はIR及びNMRスペクトル分析により
確認された。

（ｂ） ６−［ビス−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）］−2,4−キナゾリンジオン10g、４−ベンジルアミ
ン3.2g及びポリリン酸7.6gの混合物を、160〜170℃にて
約６時間加熱反応させた。その後、反応液を放冷し、水
約500mlを滴下して溶解させた。48％水酸化ナトリウム
水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、炭酸カ
リウムを用いて脱水後、クロロホルムを留去し、エタノ
ールより再結晶して、６−（４−ベンジン−１−ピペラ
ジニル）−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン8.5gを
得た。

淡黄色針状晶 mp.237〜238℃ 実施例83 ６−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−３−メ
チル−2,4−キナゾリンジオン16g、４−ベンジルアミン
6.2g及びメタノール70mlの混合物を、15時間撹拌還流さ
せた。冷後、炭酸ナトリウム3.06gを加えて８時間撹拌
還流させ、冷後、析出晶を取した。これをエタノール
より再結晶して、６−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン6.2gを得
た。

淡黄色針状晶 mp.237〜238℃ 上記実施例81〜83と同様にして、適当な出発原料を用
いて、前記実施例13、19、23、25、38、44〜47、51、6
2、63、65及び66の各化合物を得た。

実施例84 ６−アミノ−１−メチル−2,4−キナゾリンジオン3.2
g、N,N−（ジ−２−ヒドロキシエチル）−3,4−ジメト
キシベンズアミド5.9g及び85％リン酸8.6gを撹拌下に、
165〜175℃にて4.5時間加熱反応させ、放冷後、水約50m
lを滴下して溶解させ、48％水酸化ナトリウム水溶液を
用いて中和し、クロロホルムで抽出した。炭酸カリウム
で脱水後、クロロホルムを留去し、メタノール−クロロ
ホルムで再結晶して、６−［４−（3,4−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル］−１−メチル−2,4−
キナゾリンジオン・塩酸塩4.5gを得た。

無色針状晶 mp.231〜239℃（分解） 上記実施例84と同様にして適当な出発原料を用いて、
前記実施例１〜３、10、11、15、17、18、26〜31、38、
39、45〜51、58、62〜66、68及び70の各化合物を得た。

〈薬理試験例〉 血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜13kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタール・
ナトリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にか
ける。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈
内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳
頭筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニ
ユーレより、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧
で潅流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバル
ビタール・ナトリウム塩30mg/kgを静脈内投与して麻酔
し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3
V）、5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで、乳頭筋
の発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔動
脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及
び血流量はインク書き記録計により記録した。この方法
の詳細は、遠藤と橋本により既に報告されている（Am.
J.Physiol.218,1459−1463,1970）。

供試化合物は、10〜30μの容量で４秒間で動脈内投
与した。供試化合物の変力作用は、薬物投与前の発生張
力に対する％変化として表わした。冠血流量に対する作
用は、投与前からの絶対値の変化（ml/分）として表わ
した。

以下の本発明化合物を用いて得られた結果を第５表に
示す。

供試化合物 1.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン 2.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾ
ロン 3.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−３−メチル−3,4−ジヒドロ−キナゾリン
−２−チオン 4.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−３−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−２−
キナゾロン 5.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン 6.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−2,4−キナゾリンジオン 7.6−（１−ベンジル−４−ピペリジルアミド）−３−
メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン・塩酸塩・１
水和物 8.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−1,3−ジメチル−2,4−キナゾリンジオン 9.6−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）
−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン・塩酸
塩 10.6−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン 11.6−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１
−ピペリジルカルボニル］−３−メチル−2,4−キナゾ
リンジオン 12.6−｛１−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）エチル］−
４−ピペリジルアミド｝−３−メチル−3,4−ジヒドロ
−２−キナゾロン・1/4水和物 13.6−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）
−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン 14.6−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−３−メ
チル−2,4−キナゾリンジオン 15.6−［１−（４−メトキシベンジル−４−ピペリジル
アミド］−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロ
ン・塩酸塩 16.6−［４−（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニル］−３−メチル−2,4−キナゾ
リンジオン 17.6−［４−（1,1−フェニルシアノメチル）−１−ピ
ペラジニル］−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン 18.6−［４−（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］−３−メチル−2,
4−キナゾリンジオン 19.6−（４−エトキシカルボニルアミノ−１−ピペリジ
ル）−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン 20.6−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル］−１−メチル−2,4−キナゾリンジオン・
塩酸塩 21.6−［４−（３−ベンゾイルプロピル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル］−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２
−キナゾロン・塩酸塩 22.6−（４−アミノ−１−ピペリジル）−３−メチル−
2,4−キナゾリンジオン・１水和物 23.6−［Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−Ｎ−
メチルアミド］−３−メチル−3,4−ジヒドロ−２−キ
ナゾロン・塩酸塩 24.6−［４−（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル］−３−メチル−3,
4−ジヒドロ−２−キナゾロン・塩酸塩 製剤例１ ６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−3,4−ジヒドロ−２−キナゾロン 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ６−［４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル］−３−メチル−2,4−キナゾリンジオン500
mg ポリエチレングリコール（分子量:4000） 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g ポリオキシエチレンソルビタン 0.4 g モノオレエートメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 g メチル−パラベン 0.18g プロピル−パラベン 0.02g注射用蒸留水 100 ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナ
トリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物、ポ
リエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルタ
ーペーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して1m
lずつアンプルに分注し、注射剤を調製する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＵ Ｃ０７Ｄ 239/80 Ｃ０７Ｄ 239/80 239/88 239/88 239/90 239/90 239/95 239/95 239/96 239/96 401/04 ２３９ 401/04 ２３９ 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒは水素原子、 又は1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジル基を示す。上記
   各基においてｌは０又は１を、ＤはCHNR⁵R⁶基（R⁵及
   びR⁶はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルカ
   ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級
   アルキル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキ
   シ基を有することのあるベンゾイル基又はアルキル基上
   に水酸基を有することのあるフェノキシ低級アルキル基
   を示す）又はNR⁷基（R⁷は水素原子、低級アルカノイ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスル
   ホニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ
   基を有することのあるベンゾイル基、ベンゾイル低級ア
   ルキル基、フェニル低級アルカノイル基、フェニル低級
   アルコキシカルボニル基、フェニル環上に置換基として
   ハロゲン原子又はニトロ基を有することがあり且つアル
   キル基上にシアノ基を有することがあるフェニル低級ア
   ルキル基、アルキル基上に水酸基を有することのあるフ
   ェノキシ低級アルキル基、フェニルチオ低級アルキル
   基、アミン部分に置換基として低級アルキル基を有する
   ことのあるアニリノ低級アルキル基を示す）を示し、ま
   たR³は水素原子又は低級アルキル基を、R⁴はフェニル環
   上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及び
   ニトロ基からなる群から選ばれた基の１〜３個を有する
   ことがあるフェニル低級アルキル基、フェニルチオ低級
   アルキル基又はアミン部分に置換基として低級アルキル
   基を有することのあるアニリノ低級アルキル基をそれぞ
   れ示す。 R¹は水素原子、低級アルキル基、フェニル環上に置換基
   としてハロゲン原子を有することのあるフェニル低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
   を示す。R²は水素原子、低級アルキル基又はフェニル環
   上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェ
   ニル基を示す。 Ａは−CH₂−、Ｃ＝Ｏ又は−CR⁸＝ （R⁸は水素原子又は を示し、上記R⁹は水素原子、フェニル低級アルキル基又
   はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を有す
   ることのあるベンゾイル基を示す）を示す。但しＡが上
   記−CR⁸＝の場合、基R²は無置換とし、且つ基Ｒと基R⁸
   とのいずれか一方が水素原子を示すものとする。 ＢはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又は−CR¹⁰＝ （R¹⁰は水素原子、低級アルキル基、アミノ基又はピリ
   ジル基を示す）を示す。但しＢが上記−CR¹⁰＝の場合、
   R¹基は無置換とし、且つＡはＣ＝Ｏを示すものとす
   る。〕 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩。