SE434945B - Karbostyrilderivat - Google Patents

Karbostyrilderivat

Info

Publication number
SE434945B
SE434945B SE7902794A SE7902794A SE434945B SE 434945 B SE434945 B SE 434945B SE 7902794 A SE7902794 A SE 7902794A SE 7902794 A SE7902794 A SE 7902794A SE 434945 B SE434945 B SE 434945B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbon atoms
crystals
dihydrocarbostyril
propoxy
group
Prior art date
Application number
SE7902794A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7902794L (sv
Inventor
K Banno
T Fujioka
Y Oshiro
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE7902794L publication Critical patent/SE7902794L/sv
Publication of SE434945B publication Critical patent/SE434945B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1902794-2 lO 2 2 och m betecknar vardera 0 eller ett heltal l-6, men summan av ß och m bör ej överstiga 5; kol-kolbindningen i 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet utgöres av en enkelbindning eller en dubbelbindning, och substi- tutionsläget för sidokedjan R3 (cnz) 2)¿-åH(cH2)mN<::j/// Qï:::;N-R5 _l__L4 . är någon av 4-, S-, 6-, 7- eller 8-ställningarna, och syra- additionssaltet därav, förutsatt att när R2 är en fenyl- -o-(ca grupp bör R5 inte vara en alkylgrupp med l till 4 kol- atomer som kan ha fenylgrupper som substituenter.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har antihistaminverkan och reglerande verkan på centrala nervsystemet och kan användas såsom antihistaminika och medel som har reglerande inverkan på centrala nerv- systemet. , Såsom visas i olika artiklar i medicinska och far- maceutiska publikationer, t ex Goodman, Gilman: "Phar- macology“ (den första volymen); "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO“ (Fundamental and Clinic of Pharmaco- therapy), pp 781-835 [utgiven av Hirokawa Shoten Co., (l974)]; “SHIN-OY0 YAKURIGAKU“ (New applied pharmaco- logy) av Hisashi Uno, p 307 till 319 (utgiven av Nagai co., (197o)]; "sHIN'YAKU To RINsHo" (Journal of New Remedies & Clinic), Vol. 20, nr ll, pp l29-133 (l97l); och "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinics), Vol. , nr 10, pp l7-27 (1976), hindrar vanligtvis ett anti- histaminika ej att ett histamin av kombinerad typ, som bildas vid antigen-antikroppreaktioner i en allergi, isoleras utan det hindrar att en histamin av aktiv typ kombineras (kompetitiv antagonism) med en histaminac- ceptor för att visa antihistaminverkan. De antihistami~ niska medlen enligt föreliggande uppfinning är därför, verksamma såsom medel för att behandla och förebygga 1902794-2 3 olika allergiska sjukdomar och symptom, som framkallas genom kombination av histamin och histaminacceptor, såsom nysningar, snörvlingar, prickar vid ögon, näsa och hals, allergiska symptom i andningsorganen, hösnuva, pollinoser, akut urtikaria (klåda, ödem, rodnad och liknande), vaskulärt ödem, pruritus, atopisk dermatit, insektsbett, kontaktdermatit, såsom "urushi kabure", urtikaria vid serumsjukdomar, allergisk rinit, aller- gisk konjuktivit eller korneit. Vidare kan också anti- histaminikat användas såsom komplement för att bota allmän anafylax, mot vilken antacoider av annat slag än histamin kan spela en viktig roll. Därtill kan anti- histaminikat också användas såsom diagnostika för mätning av surheten i magen, ' I vissa av de nämnda farmaceutiska artiklarna har rapporterats att 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxi)propoxi- -3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid med följande formel OH CH | 3 ocngcacnznnc - C113 C}{3 N H o visar antihistamineffekt i viss utsträckning (pA2 = 5,02), [OYO YAKURI (Applied Pharmacology), vol ll, nr 4, pp 437-462 (l976)]. Vidare visar DE PA 2302027 (svarande mot US PS 3 910 924) (2-hydroxi-3-amino)propoxi-(3,4- -dihydro)-karbostyrilderivat med ß-adrenergisk blockeran- de verkan.
Man har emellertid ej tidigare känt till att de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning har antihistamin-verkan och reglerande verkan pà centrala nervsystemet. 7902794-2 ' 4 Den reglerande inverkan på centrala nervsystemet hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning känne- tecknas därav att de har starkt reglerande inverkan på rörelseförmågan vad avser utkämpande av strider hos en mus, som varit ensam och isolerad från andra möss under en lång tidsperiod. Jämfört med Diazepam, som är känd som en förening med stark sådan aktivitet, har förening- arna enligt föreliggande uppfinning enastående reg- lerande inverkan vad avser mössens förmåga att slåss och därför är föreliggande föreningar mycket använd- bara, särskilt såsom sedativa medel, medel mot ångest och medel mot mano-depressiv psykos. Vidare har för- eningarna enligt föreliggande uppfinning god effekt vad gäller att öka anestesi och sömn då de användes i kombination med anestetika och hypnotika.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är också användbara såsom pre-anestetika och insomnings- medel förutom den ovannämnda starkt reglerande effekten vad avser möss förmåga att slåss.
Vad beträffar den reglerande inverkan på centrala nervsystemet har föreliggande föreningar olika ”ia _ farmakologiska effekter, såsom muskelrelaxerande verkan, inhiberande verkan vad avser uppkräkning av apomorfin, de har ptotisk verkan, hypotermiverkan, reglerande inverkan på spontana rörelser, reglerande verkan pâ hypermotion hos råttor, anti-metanfetaminverkan, redu- cerande verkan på metanfetamingrupptoxiciteter, anal- getisk verkan och anti-noradrenalinverkan men de har endast svag aktivitet vad avser antikolinverkan, kardio- inhiberande verkan och katalepsiframkallande verkan.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är därför användbara såsom medel för styrning av centrala nerv- systemet såsom muskelrelaxerande medel, insomningsmedel, pre-operativa läkemedel, medel mot schizofreni, sedativ, medel mot ångest, medel mot mano-depressiv psykos, febernedsättande medel, analgetika och "depressors" utan att visa biverkningar såsom törst, konstipation, takykordi, 7902794-2 parkinsonism och/eller fördröjd dyschezi, som uppvisas av konventionella medel med inverkan på centrala nerv- systemet.
I föreliggande uppfinning avser uttrycket "alkyl med l-6 kolatomer" en alkylgrupp men en rak eller grenad kedja och med l.till 6 kolatomer, och exempel på sådana grupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl, butylisobutyl, tert-butyl, sek-butyl, pentyl, hexyl och liknande.
Uttrycket "alkenyl med 2 till 4 kolatomer" avser en alkenylgrupp med rak eller grenad kedja med 2 till 4 kolatomer och exempel på sådana grupper är vinyl, allyl, 2-butenyl, l-metyl-allyl och liknande. Ett exem- pel på uttrycket "alkynyl med 2 till 4 kolatomer" innefattar etynylgruppen, 2-propynylgruppen, 2~butynyl- gruppen, l~metyl-2-propynyl-gruppen och liknande.
Uttrycket “fenylalkyl, vari alkylengruppen har l till 4 kolatomer" avser en fenylalkylgrupp, som är sammansatt av en fenylgrupp med en alkylengrupp med rak eller grenad kedja och med l till 4 kolatomer och exempel på sådana grupper innefattar bensyL 2-fenyletylgruppen, l-fenyletylgruppen, 3-fenylpropylgruppen, 4-fenylbutyl- gruppen, l,l-dimetyl-2-fenyletylgruppen och liknande.
Uttrycket "alkyl med l till 4 kolatomer" avser en alkylgrupp med en rak eller grenad kedja, som har 1 till 4 kolatomer, som exempel på sådana grupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- -butyl och liknande. Exempel på uttrycket "halogen" är fluor, klor, brom och jod. Uttrycket "alkanoyloxi med 1 till 4 kolatomer" avser en alkanoyloxigrupp som har en rak eller grenad kedja och som har l till 4 kolatomer och exempel på sådana grupper är formyloxigruppen, acetyloxigruppen, propionyloxigruppen, butyryloxi- ~ gruppen och liknande. Uttrycket "C3_8-cykloalkyl" avser en cykloalkylgrupp med 3 till 8 kolatomer och exempel på en sådan grupp är cyklopropylgruppen, cyklo- pentylgruppen, cyklohexylgruppen, cykloheptylgruppen och cyklooktylgruppen och liknande. Uttrycket "Cl_4- 7902794-2 lO 6 -alkoxigrupp“ avser en rak eller grenad alkoxigrupp med l till 4 kolatomer och exempel på sådana grupper är metoxigruppen, etoxigruppen, propoxigruppen, isopropoxi- gruppen, butoxigruppen, isobutoxigruppen, t-butoxi- gruppen och liknande.
Som konkreta exempel på en fenylgrupp, som kan ha l till 3 substituerade grupper, valda ur den grupp, som innefattar halogenatomer, Cl_4-alkylgrupper och Cl-C4-alkoxigrupper må nämnas en fenylgrupp, 2~metoxifenyl- grupp, 4~metoxifenylgrupp, 3-metoxifenylgrupp, 2-etoxi- fenylgrupp, 4-butoxifenylgrupp, 3,4-dimetoxifenylgrupp, 3,4,5-trimetoxifenyl, 3-isopropoxifenylgrupp, 2-metyl- fenylgrupp, 3-metylfenylgrupp, 4-metylfenylgrupp, 2-etylfenylgrupp, 4-butylfenylgrupp, 3,4-dietylfenyl- grupp, 3,4,5-trimetylfenylgrupp, 2-klorfenylgrupp, 3-bromfenylgrupp, 4-fluorfenylgrupp, 3-klorfenylgrupp, 4-klorfenylgrupp, 2-fluorfenylgrupp, 3,4-diklorfenyl- grupp, 3,4,5-triklorfenylgrupp, 4-klor-3-metylfenyl- grupp, 2-metoxi-3-klorfenylgrupp, 4-bromfenylgrupp, 2-bromfenylgrupp, 4-jodfenylgrupp och liknande.
Uttrycket "Cl_4-alkanoylgrupp" avser en alkanoyl- grupp med rak eller grenad kedja och med l till 4 kol- atomer och exempel på sådana grupper är en formylgrupp, acetylgrupp, propionylgrupp, butyrylgrupp, isobutyryl- grupp, och liknande.
De konkreta exemplen på C1_4-alkylgruppen, som kan ha en substituerad grupp, såsom hydroxi, fenyl eller Cl_4-alkanoyloxi, innefattar en hydroximetylgrupp, 2-hydroxietylgrupp, 3-hydroxipropylgrupp, 4-hydroxi- butylgrupp, 2-hydroxipropylgrupp, acetyloximetylgrupp, 2-acetyloxietylgrupp, 2-propionyloxietylgrupp, 3-acety1- °XiPr°PY19ruPP| 4-hnqmyloxflmmylgrupp, 2-acetyloxipropyl- grupp, bensylgrupp, 2-fenyletylgrupp, 1-fenyletylgrupp, 3-fenylpropylgrupp, 4-fenylbutylgrupp, l,l-dimetyl-2- -fenyletylgrupp och liknande. 79-02794-2 I Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan fram-ställas enligt olika metoder exempelvis såsom visas i följande reaktionsprocesschema-1 och reaktionsprocess- schema-2: Reaktionsprøcesschema-l R6 I e o(cu2)ßcH(cH2)mx1 F? /°“2>Q\ 5 mn Il al* (2) ' (3) 6 R (on ) I i / 2 Q\ 5 _w________> o(cH2)¿cH(c¿2)mN N-R .R2 \»_«___~/ ä “u » N (mn ål 0 (la) vari Rl, Rz, R4, Rs, X, 2, m, n, Q, kol-kol-bindningen i 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och ställningen för den substituerade sidokedjan 'l90279lr-2 a 6 _ R > -o(cH¿)ßcH(cH2)mN\ x ,N- Ru alla är desamma som definierats ovan, R6 betecknar väte, hydroxi eller alkyl med l-4 kolatomer, ställningen av den substituerade sidokedjan R6 ' 1 -0(CH2)ßCH(CH2)mX är endera av 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ställning i karbo- styrilskelettet, X1 betecknar en halogenatom eller en annan avlägsningsbar grupp, såsom mesityloxi eller tosyl- oxi, som kan genomgå en substitutionsreaktion pä liknan- de sätt som en halogenatom. ' ~ Såsom uttryckes genom reaktionsprocesschema-l framställes den förening, som åskådliggöres med den allmänna formeln (la) [vari R3 definieras på annat sätt än alkanoyloxigrupp med l-4 kolatomer eller 3,4,5- -trimetoxibensoyloxi såsom definieras i den allmänna formeln (l)] genom att man bringar ett halogenalkoxi- karbostyrilderivat med den allmänna formeln Q) afizremfimaxmfi ett aminderivat med den allmänna formeln (3) som lätt l kan framställas på känt sätt eller enligt metoder, som liknar kända metoder.
Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (3) kan genomföras i frånvaro eller i närvaro ett inert lösningsmedel vid rumstemperatur till 200°C, företrä- desvis vid en temperatur från 60 - l20°C under åtskil- liga timmar upp till 24 h. Vad beträffar de inerta lös- ningsmedlen, kan eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykol, dimetyleter etc, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen etc, en lågalkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol etc, ett aprotiskt polärt ?90279l|'2 » 9 lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid etc, användas. Reaktionen kan med fördel genomföras med hjälp av en basisk förening såsom dehydrohalogenerande medel.
Den basiska förening, som användes i denna reaktion, kan väljas bland ett stort antal kända basiska för- eningar och den kan utgöras av kaliumkarbonat, natrium- karbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natrium- amid, natriumhydrid, en tertiär amin, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin eller kinolin. Reaktionen kan också ske under användning av al.alimetalljodid, t ex kaliumjodid eller natriumjodid, såsom reaktionsacce- lerator. För mängdförhållandet av föreningen med den allmänna formeln (2) och föreningen med den allmänna formeln (3) i den angivna reaktionen gäller inga sär- skilda begränsningar och mängdförhållandet kan väljas inom ett vidsträckt intervall, men vanligen är det önskvärt att den senare föreningen användes i ekvimolär mängd till ett överskott, företrädesvis ekvimolär mängd till 5 ggr den molära kvantiteten av den förra föreningen, och i synnerhet ekvimolär mängd till 1,2 ggr den molära mängden av den förra föreningen.
En förening med den allmänna formeln (lc) [vari R3 enligt definitionen i den allmänna formeln (l) betecknar en alkanoyloxigrupp med l-4 kolatomer eller 3,4,5-trimetoxibensoyloxigrupp] framställes enligt en metod som kommer till uttryck i följande reaktions- processchema-2. 1 7902794-2 Reakticnsprocesschema-2 I? _ .
(X) Rl _ n + R7X2 or (R7)2O \ (4) _ (5) 7 Y of: (ca ) ' , / 2 Q\ ..5 o(c.~.z)ica(c¿z)m.\ul\_ul .N-f. 112 | ' I R" :fl 0 (le) . (x) R vari Rl, R2, R4, R5 i 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och , X, 1, m, n, Q, kol-kol-bindningen ställningen för den substituerade sidokedjan 7902794 -2 ll 7 OR (cH ) | 1,/ 2 Q\\\ 5 -0(CH2)zCH(CH2)mN\ X ,N~R .Ru alla är desamma som definierats ovan, X2 betecknar en 7 betecknar en alkanoylgrupp med halogenatom, och R l-4 kolatomer eller 3,4,5-trimetoxibensoylgruppen.
En förening med den allmänna formeln (lc) enligt föreliggande uppfinning kan sålunda erhållas genom att man bringar att reagera ett hydroxialkoxikarbostyril- derivat med den allmänna formeln (lb) med en syra- halogenid eller en syraanhydrid med den allmänna formeln (4) eller (5).
Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (lb) och en förening med den allmänna formeln (4) eller (5) kan genomföras i'frånvaro eller i närvaro av lämpligt lösningsmedel och i frånvaro eller närvaro av lämplig basisk förening. Reaktionen kan med fördel genomföras i närvaro av den basiska föreningen.
Vad beträffar de lösningsmedel, som användes i denna reaktion, kan detta lösningsmedel utgöras av ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen, halogenerade kolväten, såsom kloroform eller metylen- klorid, aceton, pyridin, dimetylsulfoxid, dimetylform- amid eller liknande. Vad beträffar den basiska för- eningen, som användes i den beskrivna reaktionen, kan denna utgöras av en tertiär amin, såsom trietylamin eller pyridin, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumhydrid eller liknande.
Mängdförhållandet mellan en förening med den all- männa formeln (4) eller (5) och en förening med den allmänna formeln (lb) kan vara sådant att den förra föreningen användes i minst ekvimolär mängd i förhål- lande till den andra, företrädesvis ekvimolär mängd upp till 5 ggr den molära mängden av den senare. Den angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan rums- 1902194-2 12 temperatur och l50°C, företrädesvis inom intervallet rumstemperatur ech l0O°C, under många timmar upp till h.
Det utgångsmaterial, som användes enligt förelig- gande uppfinning, dvs en förening med den allmänna formeln (2) utgöres av kända föreningar (US PS 4 072 683) eller nya föreningar och dessa föreningar kan lätt fram- ställas enligt följande reaktionsprocesschema-3 Och -4.
Reaktionsprocesschema-3 \ (6) haloqenerande halogenerande medel medel oH 112 oRB R2 * Hydrolys - H V ° ï O , 1 (vn, R- e (mn, H1 (7) (9) oss 7902794-2 13 vari Rl, R2, X och kol-kolbindningen i 3- och 4-ställ- ningarna i karbostyrilskelettet alla är desamma som ovan, ställningen för den substituerade hydroxigruppen är någon av 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ställning i karbo- styrilskelettet, n' är ett heltal l eller 2, R8 be- tecknar alkyl med l-4 kolatomer eller alkanoyl med 1-4 kolatomer. _ I reaktionsprocesschemat-3 kan en förening med den allmänna formeln (7) erhållas genom att man bringar att reagera en hydroxikarbostyril med den allmänna formeln (6) med ett haloqeneringsmedel, eller att man hydrolyserar en förening med den allmänna formeln (9), som framställts genom att man bringar att reagera en alkoxí- eller alkanoyloxikarbostyril, som åskådliggöres med den allmänna formeln (8), med ett halogenerande medel. Halogeneringsreaktionen kan ske med användning av ett känt halogeneringsmedel.'Exempel_på sådana halo- generingsmedel är fluor, klor, brom, jod, xenondi- fluorid, sulfurylklorid, natriumhypoklorit, underklor- syrlighet, underbromsyrlighet, blekpulver, jodklorid eller liknande. Mängden halogeneringsmedel kan lämp- ligen variera inom ett vidsträckt intervall alltefter det antal halogenatomer, som skall införas i föreningen (6) eller (7). I det fall då man önskar införa en halogenatom användes halogeneringsmedlet vanligen i ekvimolär mängd eller i överskott, företrädesvis l till 1,5 ggr den molära mängden av utgångsföreningen.
I det fall då man önskar införa 2 halogenatomer använ- des halogeneringsmedlet i en mängd av 2 ggr molerna till ett stort överskott, företrädesvis 2 till 3 ggr molerna i respektive utgângsförening. En sådan halo- generingsreaktion genomföres vanligen i lämpligt lös- ningsmedel, såsom vatten, metanol, etanol, kloroform, koltetraklorid, ättiksyra eller en blandning därav.
För reaktionstemperaturen gäller inga särskilda restrik- tioner utan den kan lämpligen varieras inom ett vid- sträckt intervall men vanligen genomföres reaktionen 790-27914-2 lO 14 vid en temperatur från ca -20 till l0O°C, företrädesvis O9C till rumstemperatur. Reaktionen är avslutad inom en period på ao min till 2o n, i Hydrolysreaktionen av föreningen med den allmänna formeln (9) varierar alltefter tvpen av R8 i fornæin(9);l då exempelvis R8 betecknar en alkanoylgrupp med l-4 kol- atomer kan hydrolysreaktionen genomföras under de van- liga hydrolysbetingelser som gäller för en ester. Konkret kan nydrolysen genomföras i närvaro av en basisk för- ening, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, barium- hydrokid, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat, en mineral- syra, såsom svavelsyra eller saltsyra, en organisk syra, såsom ättiksyra, en aromatisk sulfonsyra, i ett lös- ningsmedel, sâsom vatten, metanol, etanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran eller bensen. Reaktionstempe- raturen är vanligen rumstemperatur till l50°C, före- trädesvis 50 till l0O°C. Reaktionen är avslutad inom l till 12 h. Då R8 betecknar en alkylgrupp med l-4 kolatomer kan alternativt hydrolysreaktionen genomföras under de vanliga hydrolysbetingelser som gäller för, etrar. Konkret kan reaktionen genomföras med aluminium- klorid, bortrifluorid, bortribromid, bromvätesyra eller trimetylsilylklorid, såsom katalysator i ett lösningsmedel, såsom vatten, metanol, etanol, bensen, metylenklorid eller kloroform, vid en temperatur inom intervallet o till 2oo°c, företräaeevie mellan rums- temperatur och l20°C, under åtskilliga upp till 12 h.
I båda hydrolysreaktionerna gäller ej några restrik- tioner vad avser mängden använd katalysator och kata- lysatorn användes vanligen i överskott i förhållande till den förening (9), som skall hydrolyseras. 7902794-2 Reaktionsprocesschema-4 H6 _ I 1 R6 0(CH2)¿CH(CH2)mX ' 3 I 1 2 X (CH2)¿CH(CH2)mX n ll 0 (X)n R (10) (2) vari Rl, R2, R6, X, X1, ß, m, n, kol-kol-bindningen i 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och ställningen för en substituerade sidokedjan 6 R | -o (C52) zcfl (cflymxlt alla är desamma som definierats ovan, X3 betecknar halogen, ställningen för den substituerade hydroxi- gruppen är någon av 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna på karbostyrilskelettet.
I reaktionsprocesschema-4 kan reaktionen mellan föreningen med den_allmänna formeln (lO) och föreningen meä den allmänna fOINElII (ll) ned fördel genomföras med en basisk förening såsom ett dehydrohalogenerande medel, i ett lämpligt lösningsmedel vid rumstemperatur till 200°C, företrädesvis mellan 50 och l50°C, under åtskilliga timmar upp till 15 h. Exempel på lämpliga lösningsmedel är en lågalkohol, såsom metanol, etanol eller isopro- panol, en keton, såsom aceton eller metyletylketon, en eter, såsom dioxan, dietylenglykol, dimetyleter, ett aromatiskt kolväte, såsom toluen eller xylen, dimetylformamid, dimetylsulfoxid och hexametylfosforyl- triamid. Exempel på en basisk förening, som kan användas 1902194-2 ' 16- såsom dehydrohalogenerande medel, är natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriummetoxid,natriumetoxid, kaliumetoxid, natrium- hydrid, kaliummetall, natriumamid, en tertiär amin, såsom pyridin, kinolin, trietylamin eller tripropylamin.
I den angivna reaktionen kan en alkalimetalljodid, såsom kaliumjodid eller natriumjodid, användas såsom reaktionsaccelerator. För mängdförhållandet mellan en förening med den allmänna formeln (10) och en förening med den-allmänna formeln (ll) i.den angivna reaktionen gäller inga särskilda restriktioner men det är önskvärt att den senare föreningen användes i ekvimolär mängd eller mera, vanligen l till 1,5 ggr, företrädesvis l till 1,2 ggr den molära kvantiteten av den förstnämnda föreningen. En förening med den allmänna formeln (2), som användes såsom utgångsmaterial i föreliggande uppfinning, kan sålunda erhållas. ' Av föreningarna med de allmänna formlerna (6), (8) och (10), vilka föreningar utgör utgångsmaterial i reaktionerna, som visas i reaktionsprocesschema-3 och -4, inkluderar de föreningar, som har substituerade grupper, vari Rl betecknar alkyl med l-6 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer eller fenylalkyl, vari fenylgruppen har l-4 kolatomer, nya föreningar.
Dessa föreningar kan lätt framställas med hjälp av en känd hydroxikarbostyril, vari Rl betecknar väte, såsom utgângsmaterial och denna förening bringas reagera med en alkylhalogenid, en alkenylhalogenid, en alkynyl- halogenid eller fenylalkylhalogenid i närvaro av en basisk förening, såsom alkalimetall, t ex natriummetall eller kaliummetall, en alkalimetallamid, såsom natrium- amid eller kaliumamid, eller natriumhydrid, i ett lämp- ligt lösningsmedel, såsom bensen, tetrahydrofuran, dioxan, dimetylsulfokid, dimetylformamid, hexametyl- fosforyltriamid, vid en temperatur från O till 70°C, företrädesvis från O till rumstemperatur, under 30 min till 12 h, varefter man hydrolyserar den på detta sätt 'l9ü279lr-2 17 bildade föreningen under betingelser, som liknar hydro- lysbetingelserna för den förening, som åskådliggöres med den allmänna formeln (9), vari alkylgruppen har 1-4 kolatomer, såsom visas i reaktionsprocesschema-3.
I den angivna reaktionen kan mängdförhållandet basisk förening, alkylhalogenid, alkenylhalogenid, alkynyl- halogenid eller fenylalkylhalogenid till utgångs- materialet lämpligen väljas inom ett vidsträckt inter- vall, men vanligen användes en mängd av 2-10, före- trädesvis 2-4, gånger antalet mol av utgångsföreningen.
Den önskade föreningen, som åskådliggöres med 'formeln (l) kan framställas på detta sätt.
Av de föreningar, som åskådliggöres med den allmänna formeln (l) kan en förening med den allmänna formeln (ld), vari 1 och m vardera betecknar l_och R3 betecknar hydroxi, framställas enligt följande reak- tionsprocesschema-5. " Reaktionsprocesschema-5 / \ g u ocflây H2 - cazcn-cnzx (12) " __ __) I? o mn al (10) i (13) , (CH ) /.2Q\ - .UH (emo rr' N-R” I 2 '\ N oss. csæca s: N45 _ 2 2 \ I / a" i RH (3) x “_"__”“_ _“"”7 (lå) 190279h-2 18 vari Rl, R2, R4, R5, x, n, Q, kol-ko;-binaningen 1 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och ställningen för den substituerade hydroxigruppen alla är desamma som definierats ovan, X4 betecknar en halogen- atom, Y betecknar ' I /O\ (BH 4 .. -. ..
-CH - CH2 eller -CHCHZX , och stallningarna for de substituerade sidokedjorna -OCHZY och OH (CH )Q / 2 \ ' s -ocnzcncnzn X N-R R4 är någon av 4-, S-, 6-, 7- eller 8-ställningarna i karbo- styrilskelettet. I _ ' I reaktionsprocesschema-5 kan reaktionen mellan hydroxikarbostyrilderivatet med den allmänna formeln (l0) och en epihalogenhydrin med den allmänna formeln (l2) genomföras i närvaro av en lämplig basisk förening, .t ex en oorganisk basisk förening, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkæixmat,netrümnetoxkL natriumetoxid, natriumhydrid, natriummetall, kaliummetall, natriumamid, eller en organisk basisk förening, såsom piperidin, pyridin, trietvlamin, i frånvaro eller i närvaro av ett lösningsmedel såsom en lågalkohol, t ex metanol, etanol, isopropanol, en keton, såsom aceton eller metyletylketon, en eter, såsom eter, dioxan, dietylenglykol, dimetyleter, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen, eller vatten. I denna reaktion kan mängden av en förening med den allmänna formeln (12) lämpligen variera inom ett vidsträckt intervall, men vanligen användes denna förening i ekvi- molär mängd eller mera, företrädesvis 5 - lÖ ggr den molära mängden av den förening, som åskådliggöres med den allmänna formeln (10). Reaktionen kan ske vid en temperatur mellan 0 och l50°C, företrädesvis mellan 50.och 100°C. Vid den angivna reaktionen reagerar en 7902791» " 2 19 epihalogenhydrin med den allmänna formeln (12) med en hydroxigrupp i den förening, som åskådliggöres med den allmänna formeln (10), varvid man erhåller föreningar med (2,3-epoxi)propoxigrupp eller 3-halogen-2-hydroxi- propoxigrupp. Vanligen kan reaktionsprodukten erhållas såsom en blandning av dessa föreningar.
Den på detta sätt erhållna reaktionsprodukten kan bringas reagera med en amin, som åskâdliggöres med formeln (3) i befintligt skick utan separations- eller reningsförfarande. Vidare kan reaktionsprodukten bringas reagera med en amin, som åskâdliggöres med formeln (3) sedan produkten renats med en vanlig separation, om- kristallisation eller kolonnkromatografi för erhål- lande av en renad förening med en 2,3-epoxipropoxigrupp eller 3-halogen-2-hydroxipropoxigrupp.
Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (13) och en förening med~den allmänna formeln (3) kan genomföras i frånvaro eller i närvaro av ett inert lösningsmedel, av det slag som vanligen användes, vid rumstemperatur till 200°C, företrädesvis mellan so ooh 12o°c, och reaktionen är avslutad mellan flere timmar och 24 h. I den angivna reaktionen kan det inerta lösningsmedlet utgöras av en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykol eller dimetyleter. Lös- ningsmedlet kan också utgöras av ett aromatïskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen, av lågalkoholer, såsom metanol, etanol, lsopropanol, eller av polära lösnings- medel, såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoxid.
I den angivna reaktionen kan vidare en vanlig basisk förening tillsättas. Exempel på sådana basiska föreningar är oorganiska basiska föreningar, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat och natriumamid, och tertiära aminer, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin och kinolin. Mängden av respektive föreningar, som skall bringas reagera, kan variera inom ett vidsträckt inter- vall men vanligen är det önskvärt att föreningen med den allmänna formeln (3) användes i ekvimolär mängd 'zso2'wa-2 i ' eller i överskott, företrädesvis ekvimolär mängd till ggr den molära mängden, och i synnerhet 1 till 1,2 ggr den molära mängden av den förening, som âskådliggöres i den allmänna formeln (13). I Av de föreningar med den allmänna formeln (1) kan en förening med den allmänna formeln (lf), vari Rl betecknar alkyl med l-6 kolatomer, alkenyl med 2-4 _kolatomer, fenylalkyl, vari alkylengruppen har l-4 kolatomer,.framställas genom att man bringa: att rea- gera en förening, vari Rl betecknar väte, med en halo- genförening med den allmänna formeln (14) såsom förkla- ras i reaktionsprocesschema-6 enligt följande: Reaktionsprocesschema-6 fl13 (CHQQ o(cH2)¿cH(cH2)mN \N-_a5 H2 . I _ I R” - Rgxs '(111) H3 ' (ca > | ' 2 Q owayßcfucnymm/ \N__Rs R? t I ._ Ru ”f 0 mn ag 7902794~2 21, vari R2,-R3, R4, R5, X, 1, m, n, Q, kol-kol-bindningen i karbostyrilskelettets 3- och 4-ställningar och ställ- ningen för den substituerade sidokedjan É3 ccH2)Q -o(cH2)lcH(ca2)mN \ I N-as I Ru alla är desamma som angivits ovan, R9 betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-4 kolatomer, en alkynylgrupp med 2-4 kolatomer, en fenylalkylgrupp, vari alkylengruppen har l-4 kol- atomer, X5 betecknar en halogenatom.
I reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (le) och en förening med den allmänna formeln (14) användes dansenare föreningen i ekvimolär mängd till 3 ggr den molära mängden av'den förstnämnda för- eningen, företrädesvis i ekvimolär mängd i förhållande till den förstnämnda föreningen. samme reak- tionsbetingelser för reaktion mellan föreningar [vari Rl såsom definierats i allmänna formlerna (6), (8) eller (10) betecknar väte] och en alkylhalogenid, alkenylhalogenid, alkynylhalogenid eller fenylalkyl- halogenid kan också tillämpas.
Den förening, som åskådliggöres med den allmänna formeln (1) enligt uppfinningen, kan också framställas enligt reaktionsprocesschema-7. Sålunda kan en förening med den allmänna formeln (l) framställas genom att man bringar att reagera en förening med den allmänna formeln (10) med en förening med den allmänna formeln (15) i överensstämmelse med en känd metod eller ett analogi- förfarande. 1902794-2 22 Reaktionsprocesschema-7 R6 (CH ) | 2 Q , + x6(cH2)ßca(cH2) N \\'N_R° // m \_i__/ Ru ß" _ ¶ ' us) R (cnz) I ',/ Q o(cH2)ßcH(cH2)mN N_R5 ¶ in (X)n '1 0 (la) vari Rl, R2, R6, 34, R5, x, 1, m, n, Q, kol-kolbindningen i 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet, läget för den substituerade hydroxigruppen och läget för den substituerade sidokedjan ' R6 ' (CH ) I /I 2Q\Nm5 -O(CH2)¿Cï(CH2)mN\\\_%___~// RH lO vsozvsu-2 23 alla är desamma som definierats ovan, X6 betecknar halo- gen eller en annan avlägsningsbar grupp, som vid en substitutionsreaktion reagerar på liknande sätt som halogenatomen, såsom mesityloxi eller tosyloxi. Då 2 betecknar l kan X6 och R3 atomen.
I reaktionsprocesschema-7 kan en förening med den allmänna formeln (l) framställas genom att man bringar att reagera en förening med den allmänna formeln (10) bilda en epoxiring över syre- med en förening med den allmänna formeln (l5), som lätt kan framställas genom kända förfaranden eller förfaranden, som är analoga med kända förfaranden. vid genomförandet av reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (10) och en förening med den allmänna formeln (l5) kan reaktionsbetingelserna i reaktionen mellan föreningen med den allmänna formeln (lO) och en förening med den allmänna formeln (ll) såsom visas i reaktionsprocesschema-4 tillämpas.
Vid genomförandet av reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (15), vari X6 och R3 bildar en epoxigrupp över syreatomen,och en förening med den allmänna formeln (10) kan reaktionsbetingelserna i reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (10) i en förening med den allmänna formeln (12) såsom visats i reaktionsprocesschema-5 också tillämpas.
I dessa fall användes en förening med den allmänna formeln (15) i minst ekvimolär mängd till en förening med den allmänna formeln (10), företrädesvis ekvimolär mängd till 3 ggr den molära mängden av den senare föreningen. ?9~0279lr-2 í 24 Reaktionsprocesschema-S ' §6 (cH2)Q 0(CH2),¿cH(cn2)mN \NH L / _ ü Ru . “ (16) Ruxß or (Rllw) ¶ (18) (19) '1 (X)~n R 6 R10X7 í I: /( cae ) Q\ (11) Owfla) ßcmcnymn N-Rll H6 _ *I*' 1 _ (c1æ2)Q\ [ 2' L, _o(cH2)ßcH(cH2)m1~1_/ . N_Rl0_ \ 'T R n? __ í . l | _ i RÅ l ~_ _* \ x" ' . N N 0 _. .(X)n Ål o (lb) I mn Rl (H12) (lg) (2 ) ï (cH2)Q\ (Blek 0(CH2)ßcH(cH2)mN Ng H2 I Rll (X)n (11) lvsozvsu-2 6, X, Z, m, n, Q, kol-kol-bindningen vari R1, R2, R3, R4, R i karbostyrilskelettets 3- och 4-ställningar och ställ- ningen för den substituerade sidokedjan alla är desamma 7 8 som ovan, X , X och X9 betecknar halogen, Río betecknar ~alkyl med en substituerad grupp: såsom hydroxi, Cl'4 11 fenyi eller cl_4-alkanøyloxi, c3_8-cykioaikyi, R betecknar Cl_4-alkanoyl eller bensoyl, R betecknar halogen, Cl_4-alkyl eller Cl_4-alkoxi, q betecknar 0 eller ett heltal l till 3. ' I reaktionsprocesschema-8 kan utgångsmaterialet med den allmänna formeln (16) lätt erhållas genom att man bringar att reagera en förening [motsvarande den allmänna formeln (3), vari Rs betecknar väte] med en förening med den allmänna formeln (2) såsom visas i reaktionsprocesschema-1. Vidare kan en förening med den allmänna formeln (16) också framställas genom katalytisk reduktion för debensylering av en förening motsvarande den allmänna formeln (l), vari R5 betecknar bensyl.
Debensyleringsreaktionen kan genomföras under samma betingelser som användes vid vanlig_katalytisk reduktion.
Sålunda kan reaktionen genomföras i ett inert lösnings- medel. Exempel på sådana lösningsmedel är vatten, låg- alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol, etyl- acetat, ättiksyra, toluen, xylen eller liknande. Exempel på katalysator, som kan användas vid reaktionen, är palladium-träkol, palladiumsvart, platina, Raney-nickel eller liknande. Debensyleringsreaktionen genomföres under ett tryck på l till 30 atm, företrädesvis l till 3 atm, vid rumstemperatur till lOO°C, företrädesvis vid rumstemperatur till 60°C under 30 min till 6 h.
I reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (16) och en känd förening med den allmänna formeln (17) kan man ha samma reaktionsbetingelser som då man bringar en förening med den allmänna formeln (2) att reagera med en förening med den allmänna formeln (3). I reak- tionen mellan en förening med den allmänna formeln (16) 1 1902794-2' fzo 26 med en känd förening med den allmänna formeln (18), kan vidare samma reaktionsbetingelser tillämpas som i reaktionen mellan en förening med den allmänna for- meln (lb) och en förening med den allmänna formeln (4) eller (5) såsom visas i reaktionsprocesschema-2.
Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (16) och en förening med den allmänna formeln (20) genomföras i frånvaro eller närvaro av ett basiskt kondensationsmedel i ett lämpligt inert lösningsmedel. vad beträffar exempel på sådana inerta lösningsmedel må nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen eller xylen, eller liknande, en lågalkohol, såsom metanol, etanol, propanol, butanol eller liknande, pyridin, aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid eller hexametylfosforyltriamid eller liknande. Exempel på basiska kondensationsmedel är natriumkarbonat, kalium- karbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kalium- hydrid, trietylamin eller liknande.
Mängden förening med den allmänna formeln (20) är minst ekvimolär i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (16), företrädesvis ekvimolär till 3 ggr den molära kvantiteten'av den senare för- eningen. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur till 1so°c, företrädesvis mellan 1oo och 15o°c 1 3 till h. ' 'Pl90279lf-2 27 Reaktionsprocesschema-Q 6 6 § ,,(cH2)QfoH É 1 0(CH2)¿CH(CH2)mN\A OÉ 0(CH2)¿CH(CH2)mX <><>n ål (21) - (2) - ¶ ¶ (CH ) -X9' halogenerande H / 2 Q eller sulfo- ' N\ 9"' nerande medel 6 _ ”X (214) O(CH ) 5 ( ) /,,(cH2)Q-X9' CH CH N 2 2. 2 H1 \A_X9| (22) i H2N-Rl3 (23) 6 T //(cH2>Q 0(ca2)ßcH(cH2)mN N-Rl3 2 Rll n al (11) 1 'rsozvsu-z i ' lO 28 vari Rl, R2, R4, R , X, ß, m, n, Q, kol-kol-bindningen i karbostyrilskelettets 3- och 4-ställningar och ställ- ningen för den substituerade sidokedjan alla är desamma som angivits ovan, A betecknar en etylengrupp, som kan ha Cl_4-alkylgrupp såsom substituerad grupp, X9' be- tecknar halogen eller en annan avlägsningsbar grupp såsom mesityloxi eller tosyloxi, som kan utsättas för substitutionsreaktion av samma slag som halogen, Rl3 betecknar C3_8-cykloalkyl, fenyl som kan ha l till 3 substituerade grupper, som utgöres av halogen, Cl_4- -alkyl, Cl_4-alkoxi och/eller Cl_4-alkyl med en Cl_4- -alkanoyloxigrupp, hydroxigrupp och fenylgrupp.
Såsom framgår av reaktionsprocesschema-9 fram- ställes en förening med den allmänna formeln (22) genom att man bringar att reagera en förening med den allmänna formeln (21) med ett halogeneringsmedel eller ett sulfonerat förestrande medel, och genom att man bringar att reagera en förening med den allmänna formeln (2) med en förening med den allmänna formeln (24). En förening med den allmänna formeln (21) fram- ställes genom att man bringar att reagera en förening med den allmänna formeln (2) med en förening, som åskådliggöres med den allmänna formeln /(CH2) Q-OH HN (25) \ APOH [vari Q och A har ovan angiven betydelsel. Särskilt kan reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) med en förening med den allmänna formeln (24) eller (25), som framställes enligt ett känt eller analogt förfarande, genomföras under samma reaktions- betingelser som gäller vid reaktionen mellan en för- ening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (3).
Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (Zl) och ett halogenerande medel genomföres i ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på sådana lösningsmedel är eter, såsom dioxan eller tetrahydro- 7902794-2 29 furan, halogenerade kolväten, såsom kloroform eller metylenklorid. Exempel på sådana halogenerande medel är N,N-dietyl-1,2,2-triklorvinylfonmmfid, fosfimïæmtaklorbd, fosforpentabromid, fosforoxiklorid eller liknande.
Mängden halogenerande medel är minst 2 ggr den *molära mängden av en förening med den allmänna formeln (21) och föreningen användes vanligen i överskott.
Reaktionen genomföres vid rumstemperatur till lO0°C, företrädesvis vid 40 till 7o°c 1 l till e h. lO Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (21) och ett sulfonerat förestrande medel genomföres i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel i ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på sådana inerta lösningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen eller liknande, en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller liknande, pyridin, dimetylsulf- oxid, dimetylformamid, hexametylfosforyltriamid.
Exempel på sulfonerade förestringsmedel är alkansulfo- nylhalogenider, såsom mesitylklorid, mesitylbromid, tosylklorid eller liknande, eller arylsulfonylhalo- genider.
Exempel på kondenserande medel är tertiära aminer, såsom trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat.
Det sulfonerade förestrande medlet användes i en mängd av minst 2 ggr den molära mängden av en förening med den allmänna formeln (2l), företrädesvis 2 till 4 ggr den molära mängden. Reaktionen genomföres vid -30 till lOO°C, företrädesvis vid O till 50°C, i l till l5 h.
Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (22) och en förening med den allmänna formeln (23) genomföres i närvaro eller frånvaro av ett basiskt kondenserande medel i ett lämpligt inert lösningsmedel.
Exempel på sådana inerta lösningsmedel är lågalkoholer, t ex metanol, etanol, isopropanol, butanol eller lik- nande, aromatiska kolväten, t ex bensen, toluen, xylen --._-_....... .. _ ...__ _. 'l90279ß-2 io -15 - 30 eller liknande, ättiksyra, etylacetat, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforyltriamid eller liknande.
Exempel på basiska kondenserande medel är natriumkar- bonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, natriummetylat, natriumetylat, pyridin, trietylamin eller liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (23) användes i minst ekvimolär mängd till en förening med den all- männa formeln (22) företrädesvis ekvimolär mängd till ggr den molära mängden av den senare föreningen.
Reaktionen genomföras mellan 40 och l20°C, före- trädesvis mellan 40 och lO0°C, under l till 15 h.
Reaktionsprocesschema-10 , 6 . 6 R o . ' H4 (X)n (25) (13) vari Rl, R2, R4, R6, R13, x, ß, m, n, Q, A, ko1-ko1- -bindningen i karbostyrilskelettets 3- och 4-ställningar och den substituerade sidokedjans ställning alla har tidigare angiven betydelse, Xlo betecknar halogen eller ' en annan avlägsningsbar grupp, såsom mesityloxi eller tosyloxi, som vid substitutionsreaktion reagerar på liknande sätt som halogen.
Utgångsmaterialet till föreningar med de allmänna formlerna (25) och (26) kan framställas enligt kända förfaranden eller analogiförfaranden. '1902794-2 31 Vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (25) och en förening med den allmänna formeln (26) kan reaktionsbetingelserna för reaktion mellan en förening med den allmänna formeln (22) och en förening med den allmänna formeln (23) såsom visats i reaktions- processchema-9 tillämpas.
Om nödvändigt kan föreningar med de allmänna formlerna (la), (lg), (lh), (li) och (lj), vilka framställes enligt de metoder, som visats i reaktions- processchema-7 till 10, överföras till motsvarande esterformer genom alkanoylering eller 3,4,5-trimetoxi- bensoylering av en motsvarande förening, vari R6 be- tecknar hydroxi, enligt den metod, som visats i reaktions- processchema-2.
Av de karbostyrilföreningar med den allmänna formeln (1) kan vidare en förening, vari kol-kol-bindningen i karbostyrilskelettets 3- och 4-ställningar utgör en enkelbindning,överföras till en förening, vari kol-kol- bindningen i 3- och 4-ställningarna är en dubbelbindning, genom dehydrering av den förstnämnda föreningen.
Alternativt kan av de karbostyrilföreningar med den allmänna formeln (l) en förening, vari kol-kol- bindningen i karbostyrilskelettets 3- och 4-ställningar, betecknar en dubbelbindning, överföras till en förening, vari kol-kol-bindningen i 3- och 4-ställningarna beteck- nar en enkelbindning och som dessutom saknar halogen- atomer, alkenylgrupper och alkynylgrupper, erhållas genom att den förstnämnda föreningen reduceras kata- lytiskt. _ Föreningar med den allmänna formeln (1) kan lätt överföras till sina syraadditionssalter genom att för- eningarna bringas reagera med farmaceutiskt godtagbara syror. Exempel på sådana syror är oorganiska syror, såsom saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, hromvätesyra och liknande, organiska syror, såsom oxalsyra, malein- syra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, bensoe- syra och liknande. De föreningar, som framställts enligt d19o2?9u-2 32 metoderna i de ovannämnda olika reaktionsprocesscheman kan lätt isoleras och renas genom vanliga separations- metoder, såsom lösningsmedelsextraktion, spädning, omkristallisation, kolonnkromatografi, preparativ tunn- skiktskromatografi.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning inbe- griper också de optiska isomererna.
Vad beträffar antihistaminika och medel som verkar reglerande på centrala nervsystemet kan föreningar med den allmänna formeln (1) användas i form av en farmaceutisk komposition tillsammans med konventio- nella farmaceutiskt godtagbara bärare. Exempel på bärare, som användes, beror på den önskade formen av farmaceutisk komposition, som inbegriper spädnings- medel eller excipienter, såsom fyllmedel, spädnings- medel, bindemedel, vätmedel, sprängmedel, ytaktiva medel, smörjmedel. ' ' Inga särskilda restriktioner gäller administra- 1 tionsformerna och föreningarna kan användas i vilken som helst önskad form såsom antihistaminika och medel som verkar reglerande på centrala nervsystemet, och typiska enhetsformer är tabletter, piller, pulver, vätskor, suspensioner, emulsioner, granulat, kapslar, É suppositorier, injektioner (lösningar och suspensioner) och salvor. I syfte att åstadkomma tablettform kan bärare, som användes i stor omfattning inom detta område, också användas, t ex excipienter, såsom laktos, sackaros, natriumklorid, lösning av glukos, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin_cellu- É losa, kiselsyra; bindande medel, såsom vatten, etanol, I propanol, enkel sirap, glukos, stärkelselösning, gelatinlösning, karboximetylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kalciumfosfat och polyvinylpyrrolidon; sprängmedel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, laminariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, Tweens (varumärke för fettsyraestrar av polyoxietylensorbitan, framställt av Atlas Powder § Co., Ltd., USA), natriumlaurylsulfonat, monoglyceriden då av stearinsyra, stärkelse, laktos; medel mot sönderfall, lO 'I90279ü-2 33 såsom sackaros, stearin, kokosnötsmör, hydrerade oljor; absorptionsaccelererande medel, såsom en kvaternär ammo- _ niumbas, natriumlaurylsulfat; vätmedel, såsom glycerol eller stärkelse, adsorberande medel, såsom stärkelse, laktos, kaolin,bentonit, kolloidal kiselsyra, smörj- medel, såsom renad talk, stearinsyrasalt, borsyrepulver, Macrogol (ett varumärke för polyetylenglykol, framställt av Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan), fast polyetylenglykol.
För att åstadkomma pillerform kan bärare som är kända och användes i stor omfattning inom detta område, användas, t ex excipienter såsom glukos, laktos, stär- kelse, kokosnötsmör, hydrerade vegetabiliska oljor, kaolin och talk; bindemdel, såsom pulvriserad gummi- arabikum, pulvriserad dragant, gelatin och etanol, sprängmedel, såsom laminaria och agar-agar är inklude- rade. Då det är fråga om tabletter kan dessa vidare överdragas med vanliga överdragningsmaterial för fram- ställning av tabletter med överdrag av socker, tabletter med överdrag av gelatinfilm, tabletter, som har överdrag av tarmbeläggning, tabletter överdragna med filmer eller tabletter med dubbla skikt eller flerdubbla skikt.
För att åstadkomma formen av suppositorier kan bärare, som är kända och användes i stor utsträckning inom detta område användas, t ex polyetylenglykoler, kokosnötsmör, högre alkoholer, estrar av högre alko- holer, gelatin och halvsyntetiserade glycerider.
För att åstadkomma injektionsberedningar sterili- seras lösningar och suspensioner och de göres företrä- desvis isotoniska gentemot blod. Vid framställning av injektionsberedningar kan varje typ av bärare, som vanligen användes inom detta omrâde, användas, t ex _vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxylerad iso- stearylalkohol, polyoxylerad isostearylalkohol, poly- oxietylensorbitol, sorbitanestrar. I dessa fall kan lämpliga mängder natriumklorid, glukos eller glycerol tillsättas till de önskade beredningarna för att dessa 190-2194-2 lO 34 skall bli isotona. Vidare kan vanliga upplösande medel, buffertmedel, analgetika, konserveringsmedel, tillsättas, liksom färgämnen, konserveringsmedel, parfymer, kryddor, sötningsmedel och andra läkemedel kan också tillsättas till de önskade beredningarna om så är nödvändigt.
I För att framställa beredningar i form av pastor och krämer kan spädningsmedel, som är kända och an- vändes i stor utsträckning inom detta område, också användas, t ex vit vaselin, paraffin, glycerol, cellu- losadcrivat, polyetylenglykoler, silikoner och bentonit.
Mängden av föreningarna med den allmänna formeln (l) eller syraadditionssalterna därav_i det antihista- miniska medlet eller medlet, som reglerar det centrala nervsystemet, är ej särskilt kritisk utan kan variera inom ett vidsträckt intervall, men vanligen föredrar man en mängd av l till 70 vikt% av hela kompositionen.
De angivna medlen med antihistaminisk verkan och reglerande inverkan på centrala nervsystemet, kan användas i olika former beroende på ändamålet utan några särskilda restriktioner. Exempelvis administreras tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granulat och kapslar oralt.-Injektionsberedningar administreras intavenöst, ensamma eller blandade med injektionstransfusioner, såsom glukoslösningar och aminosyralösningar. Om nödvändigt administreras injek- tionsberedningar ensamt intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperítonealt. Suppositorier admi- nistreras till rektum och salvor administreras genom bestrykning. _ e Dosen av föreliggande medel väljes alltefter användningsomrâdet, ändamålet och tillståndet och symptomen och vanligen administreras en farmaceutisk komposition, som innehåller 40 yg - 2 mg/kg - dag av I föreningen med den allmänna formeln (l) eller dess syraadditionssalt, 3 - 4 ggr dagligen. 7902794 '-2 Exempel på beredning av tablett-l 7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]- 3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg totalt 200 mg Exempel på beredning av tabell-2 7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxil- 3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid 10 mg Majsstärkelse 130 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 42 mg totalt 200 mg _ Genom att gå tillväga på vanligt sätt framställdes tabletter med de angivna sammansättningarna.
Resultat från farmakologiska provningar med för- eningarna enligt föreliggande uppfinning visas nedan.
(I) Test avseende antihistaminaktivitet vad beträffar testmetoden för bestämning av anti- histaminaktiviteten för en förening in vitro är en metod där man använder en utskalad tunntarm av ett marsvin allmänt accepterad.
Ett marsvin av hankön med kroppsvikten 300 till 500 g, dödades genom venesektion. En tunntarm med längden 15 cm, som utskalats från ileocecalområdet, doppades i Tyrode's lösning (som framställes av 0,8 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl2, 1,0 g glukos, 1,0 g NaHCO3, 0,065 g NaH2PO4.2H20 och O,2l35 g MgCl2.6H2O, vilket spädes till 1000 ml totalvolym genom tillsats av vatten).
Därefter skäres tunntarmsvävnaden till en längd av 2,5 till 3,0 cm och suspenderas i ett organbad, som är fyllt med 30 ml Tyrode's lösning. Organbadet hålles vid en temperatur av 36°C och man blåser en blandning av gas, som består av 5 % C02 och 95 % 02 i badet. 10 min -efter blåsningen tillsättes 10-GM histamin till badet n 7902794-2 lO 36 för att man skall undersöka vävnadens sensitivitet och en reaktionskurva (kontroll) med avseende på histamin- dosen erhålles. Då histaminreaktionskurvan (kontroll) blir konstant tillsättes lO-6 g/ml av den förening, som skall testas, till badet och ytterligare histamin tillsättes 5 min senare för att man skall få en dos- reaktionskurva. Retraktionen av tunntarmen registreras av en skrivare med penna via ett isotont överförings- system [TD-ll2S tillverkad av Hihon Kodenl. Anti- histaminaktiviteten hos testföreningen bestämmes såsom pA2-värdet enligt “Van Rossam"-metoden [J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299 (1Q63)] uttryckt så att den maximala retraktionen av tunntarmen, som . framkallas av histaminet visat i kontrollkurvan, är 100 %. Resultaten visas i tabell l.
Testade föreningar ' ' [Föreningar enligt föreliggande-uppfinning (l-39)] Förening nr Namn på föreningarna l 5-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)Pšopoxil- -3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid 2 7-[2-hydroxi-3-(4wfenylpiperazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid 3 s-k1or-s-{ z-hyaioxi-s- L 4- (4-k1orfeny1) - piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril- monohydroklorid 4 6,8-diklor-5-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydro- kloria ' ' 5-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyrildihydroklorid 6 7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyrilainyarokloria ' 7 l-metyl-S-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid lO l5 Förening III' 8 ll 12 13 14 16 17 18 19 21 22 7902791: ~ 2 _ 37 Namn på föreningarna l-bensy1-5-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydro- klorid l~metyl-5-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi1- -3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid -{4-[4-(4-metylfenyl)piperazinyl]butoxi} -3,4-dihydrokarbostyril n 1-allyl-5-{2-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)- piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril l-bensyl-7-[3-(4-fenylpipérazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril W 4-metyl-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]- karbostyril I 7-[3-(4-bensylpiperåzinyl)propoxi]-3,4- ' -dihydrokarbostyril 7-{3-[4-(4-metylfenyl)piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 7-{3-[4-(4-k1orfeny1)p1peraziny11pr0p0x1}- -3,4-dihydrokarbostyril 7-{3-[4-(2-metoxifenyl)piperazinyl]prcpoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 7-{3-[3-metyl-4-(4-klorfenyl)piperazinyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid 8-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril -[2-acety1oxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril -[2-(3,4,5-trimetoxibensoyloxi)-3-(4-fenyl- piperazínyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril 7-{3-[4-(2-metoxifenyl)piperazinyl]propoxi}- -karbostyrildihydroklorid n-u-w ~.--. n. 7902794-2 38 Förening - nr ' Namn på föreningarna 23 1-(2Fpn4§myD-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid 24 7-{3-[4-(3-fluorfenyl)piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 7-[2-metyl-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril 26 A ' 4f[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxilkarbostyril 27 4-fenyl-7-[3-(4-fenylpiperazínyl)prnpoxiJ- karbostyril ' 28 6-klor-8-brom-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]- -3 , 4-ainydrokarbostyri:Laihydrokloria 29 7-{3-[4-(3,4,5-trimetoxifenyl)piperázinyll- , propoxi}-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid 5f[3-(4-cyklohexylpiperazinyl)propoxi]-3,4- ' -dihydrokarbostyril 31 5-[3-(4-fenylhomopiperazinyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 32 5-{3-[4-(2-acetyloxietyl)piperazinyl]propoxiÉ- . -3,4-dihydrokarbostyril É ' i 33 3 5-{3-[4-(2-hydroxietyl)piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril ¶ 34 5-[3-(4~acetylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydro- É karbostyril i 5-[3-(4-bensoylpiperazinyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 36 6-[3-(4-fenylpiperaáinyl)propoxilkarbostyril 37 _ 7-[3-(4-fenylpipçrazínyl)propoxilkarbostyril 38 l-hexyl-7-[3-(4-fenyipiperazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid 39 7-{3-[4-(3-klbrfenyl)piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril T902794'2 3 9 TABELL K l Tëstflê ' + 'Éšï-šåïn, f ošlcranmg ü nr f: 1 8,08 21 9,04 2 7,75 . 22 7,93 3 _ ,8,31 _ 23 9 9,23 93 8,95 29 9,59 8,87 25 _ 9,21 6 9,39 26- 8,66 7 9,88 '_ 27" 9,01 8 10,80 28 _ 9,68 9 10,58 \ ' 29 8,57 8,90 30 > 7,35 11 I 9,21 31 - 9,58 12 ' 8,21 9 ' 32 7,52 13 9,39 33 7,02 _ 19 _ 9,10 38 7,29 9,98 35 8,58 16 9,63 36 _ _ 7,99 17 9,06 l -375 9,53 18 0,66 38 9 8,93 19 7,99 39 ' 9,79 ' 8,91 l 2902794-2 'och uppvaknandet mätes med upprätningsreflex såsom 40 (II) Anestesi och förlängning av sömnen.
(A) Halotananestesiökande aktivitet Möss av hankön tillhörande ddy-stammen med kropps- vikten ca 20 g användes. En testgrupp består av 10 möss.
En vattenhaltig gummi-arabikum-suspension av test- föreningen (80 mg av en förening som skall testas och 1 g gummi-arabikum/100 ml fysiologisk NaCl-lösning) administreras oralt till varje mus med en dos på 8 mg av testföreningen/kg kroppsvikt. 1 h efter administrering placeras varje mus i en respiratorkammare (13 x 13 x 24 cm) och syrgas innehållande 4 % Halothane [2-brom-2-klor- -l,l,l-trifluoretan] får strömma in'i kammaren med - hastigheten 2 liter/min under 3 min. Én bedövad mus tas ut ur kammaren och tiden mellan anestesins början index. Mössen i kontrollgruppen tillfördes oralt en vattenhaltig fysiologisk lösning med l % gummi-arabikum med dosen 0,1 ml/10 g kroppsvikt. [Referens: M.J. Turn- bull och J.W. Watkins: Br. J. Pharmac., 58, 27-35 (l976)].
Resultaten visas i tabell 2. - 5 '79027911-2 41 TABELL 2 Testad _ (Døs: 8 mg/ägètad förening 'rid förening Tid nr _(_xrx_i_fl nr (_m_i_x_1_)__ 1 9,3 2 11,9 _ 21 8,1 1 3,9 2 11,7 1 5,6 . 22 10,17 1 17,1 3 7.91 3,1: 23 7,6 1 1,2 u 7,1» 1 2,7 21: 11,6 1 6,7 _ 5 16,9 1 7,9 25, 7,8 1 3,3 6 16,8 1 6,2 26- 8,5 13,7 7 8,9 1 2,14 27 7,8 1 3,2 8 7,5 i 3,3 " 28 10,2 1 5,8 9 9,5 i 3,2 _ 29 ' 9,3 111,11 7,9 i 3,7 30 7,9 i' 3,7 11 6,8 1 2,2 31 8,2 1 3,9 12 7,5 1 3,5 32 7,9 13,1 13 _ 8,1 1 2,7 33 _ 7,14 1 2,6 111 7,5 1 14,3- 31: 7,8 1 3,17 12,7 i 3,5 35 1 7 3,2 f- 3,7 16 11,1: 1 5,6 '36 15,3 1 3,1 17 13,6 1 5,2 37 _ 13,1 1 6,7.) 18 8,14 1 2,5 39 15,0 1 2,9 19 9,3 i' 3,5 9,8 1 3,7 . 79027914-2 42 (B) Halotananestesiökande aktivitet Samma metod som nämnts i (II)-(A) användes men den mängd-testförening, som administrerats oralt, ändra- des i 4 steg till dosen 0,5 mg/kg, l mg/kg, 2 mg/kg respektive 4 mg/kg för mätning av sambandet mellan dosen och styrkan av den anestesiökande aktiviteten.
Resultaten visas i tabell 3. 7902794-2 43 mH= H m.md ä: HH. Émfi HHm H m~wH må H ëfi mW N m m uc_mGfl:0uOm ~=wmnfldøHwmmfl umwflcw mflficwußmu HHM H @_@ wßw H @_m @.~ H H.m H.m H :HN _ m.~ H m.m H.m H æ.= _m.m H.m_QH @.~ H N.w H.m H.m.m m.m H m.æ H.~ H -m m.~ H m.= m; H a; HJ H Qm m6 H in .HJ H H6 ÄN H m6 im H mmm Hmx\ma H mx\me m_o mx\ms o >.m H m.w wa H m; N.H H H_N~ HH: H @.m m.N H m_w im H m; mvïma N .5 u®v«>fi»xm w©Gmxwwm0uwmG< M Qflümšä Hmuflnumnoßzwm Hoøwummøfimm Hmflflflwußumiwuwwwmu WGMEÜHÛHU WÜH. 7902?9l|~2 _ 44 (C) Förlängande effekt på hexabarbitalframkallad sömn.
Möss av hankön tillhörande ddy-stammen med kropps- vikten 20 till 25 g fick svälta i 24 h. En testgrupp bestod av 10 möss. En vàttenhaltig gummi-arabikum- suspension av testföreningen (0,05 g av testföreningen och l g gummi-arabikum/100 ml fysiologisk NaCl-lösning) administrerades oralt i den dos, som nämns i tabell 4. l h efter administreringen administrerades 0,7 % av Na-saltet av hexabarbital intraperitonealt med dosen 70 mg/kg kroppsvikt. Tiden mellan sömnens inträdande till uppw-raknandet mättes med upprätnzirngsreflexen som index (Referens: A.M. Hjort, De E. J. Beer och D.W.-Fassett; J. Pharmac. .Exptl. Ther., 63, 421 (l963)]. 7902794 -2 45 TABELL 4 Testaå förening Dos Sömn (min) " f ' (mg/kg) [medelv. 1 sa] Förening enl. uppfinningen Fysiologisk saltlösning - , 36,52 1 10,15 Förening 6 . 0,5 43,76 i 6,09 " 1,0' 51,24 1 11,75 " 2,0 54,11 1 7,80 " 4,0 ' 65,13 1 11,59 _ _ _" _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ §,Q _ _ _ _ _ §5¿83 1 12¿2g _ _ _ Fysiologisk saltlösning - _ ' 32,14 1 6,25 Förening nr 17 0,125 39,51 1 8,45 " 0,25 45,57 1 10,05 " I . ' 0,5 51,77 1- 6,60 " 5 1,0 56,92 1 6,13 Känd referensföfening Fysiologisk saltlösning - 35,07 1 4,98 Haloperidol 4 43,01 1 19,22 " s ' 46,83 i 13,94 " 6 . 16 _ 66,81 1 14,32 1902194-2 l5 46 (III) Förmåga att inhibera stidslusten hos möss, som isolerats ensamma under lång tidsperiodf Enskilda möss av hankön tillhörande ddy-stammen ooh med kroppsvikten 15-20 g uppföddes separat i resp bur under 1 mån. En testgrupp bestod av 10 par möss.
Varje medlem i ett muspar-utväljes då en mus tas till hemburen för en annan mus och de två mössen slåss kontinuerligt under 30 s. EDSO-värdena beräknas genom att man administrerar respektive testförening till varje testgrupp av möss. Testföreningens förmåga att hämma stridslusten bestämmes som positiv i det fall då den_mns, som tillförts föreningen, fortsätter att slåss inom 5 s på l min. Då.mössen fortsätter att slåss mer än 5 min tvingas de isär i syfte att hålla antalet skadade möss nere. , ' [Referens: C.Y. Yen, R. L. Stanger och N. Millman: : Arch. Int. Pnarmacoayn., 123, ive (19s9)]. f Resultaten visas i tabell 5. _ . _ _ iEê§EEE_â Testad förening 2 " Enso (mg/kg) É Förening enl. unpfinningen É Förening nr 5 1,28 (o,63 - 2,72) É " 6 o,7o (o,51 - 1,12) å " 9 1,52 (o,7a - 3,53) É " 37 0,78 (o,22 - 1,38) ; " 39 0,96 (o,s2 - 2,31) É " 17 o,92 Referensförening: i Diazepam' ' 7,29 (4,o4 - 18,6) -visas av kontrollgruppen. 7902794 -2 47 (IV) Analgetisk aktivitet.
Möss av hankön tillhörande ddy-stammen med kropps- vikten 15-23 g användes. En testgrupp bestod av 10 möss.
De föreningar, som skulle testas, administrerades oralt med metoder liknande den metod, som nämnts i (II).5O min efter administrering injiceras 0,1 mg av en 0,6 % vatten- haltig ättiksyralösning/10 g kroppsvikt intraperitonealt.
I de fall då mössen tillföres referensföreningen (Halo- peridol) oralt, göres injektionen 110 min efter admini- strationen. Antalet konvulsioner efter 10 min räknas 'under 10 min och ED50-värdet för respektive förening beräknas jämfört med antalet konvulsioner, som upp- [Referens: R. Koster, M. Ander- sson och E.I. Debeer: Fed. Prcc., 18, 412 (1959)].
Resultaten visas i tabell 6.
TABELL 6 Testad förening Förening enl. uppfinningen Förening nr 6 2,31 (1,53 - 3,46) " 37 1,52 (0,7l - 3,15) " 31 1,92 (l,28 - 4,31) Känd referensförening 3 Haloperidol 2,31 (l,26 - 5,31) (V) Test avseende akut toxicitet (LDSO) Möss av ddy-stammen med kroppsvikten 20-22 g användes. En testgrupp bestod av 10 möss.
Oral administrering: Den förening, som skall testas, suspenderasi.en 1%~ig vattenhaltig fysiologisk NaCl-lösning av gummi- arabikum.
Intravenös administrering: Den förening, som skall testas, löses i en vatten- haltig 50 % propylenglykollösning Resultaten visas i tabell 7. ' vsozvsa-2 48 .cwššmumlæww wwcmnßsfiflflu cwxnms >m mwmë >m“m:«:vGm>:m Umš mx\mE oOm um>fl_0®GmHm> Eomwm mwøëmuwwn mm S00 Hm .wa .ß_.m mcnmmcflcwumw :w cmmcwscflummø umflflcw ummuficwumm muwcm mmm Amcwuwnuwfidfläum Hmuov uwøumänømoq mm .| w«~ . m~m @H~ _ omw mm~ oofifi Nmq _ omwfi omm omm :ššš .mæšå .ßMÛCÜ>M.HH_.GH UHNHO cwx:os,>m mmm: mm _ | www oßm w- _ _ www OHM wONfl. www OOwfl o«~ o~m ^mx\wa,. .mx\mav uww:w>muu:fl MAMHN GÛMCNS >N MMDÉ Aomoå ß .Smmca Emmmwmwn nmnficwhmu damm Hm = h H.. .- Ö É S ß . =.
Q un mcflcwuwm nflwmnflcnflummfl .acw mcficwumm ,mcfl:wuww wmum0H iii 790279ß-2 49 I det följande visas några referensexempel för e framställning av föreningar, som användes såsom utgångs- material för framställning av de önskade föreningarna enligt uppfinningen. ' REFERENSEXEMPEL l ,5 g 5-acetyloxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 200 ml ättiksyra. Denna lösning omrördes under kylning med vatten och 60 ml ättiksyralösning innehållande 16 g brom tillsatt droppvis under 30 min och reaktionen genomfördes i 2 h vid samma temoeratur. Reaktions- blandningen hälldes i 300 ml vatten och fick stå i 3 h och de härvid utfällda kristallerna avskildes genom filtrering och omkristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 2l g 8-brom=5-acetyloxi-3,4-dihydrokarbo- styril i form av färglösa nållika kristaller med smäu-.punkten 237g-2å9°c. _ ' Pâ detta sätt erhållna 21 g'8-brom-5-acety1oxi~ -3,4-dihydrokarbostyril dispergerades i 150 ml 8N-salt-' syra. Dispersionen uppvärmdes under âterloppskokning i 3 h och fick sedan svalna. Olösligt material, som därvid bildades, avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades och omkristalliserades ur metanolfvatten, varvid man erhöll 14 g 8-brom-5-hydroxi- -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nâlliknande kristaller med smältpunkten 212-2l3°C.
REPERENSEXEMPEL 2 16,4 g 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 300 ml ättiksyra. Denna lösning omrördes vid rumstem- peratur och 50 ml ättiksyralösning innehållande 7 g klor tillsattes droppvis och reaktionen fick fortsätta i 3 h under omröring. Reaktionsblandningen hälldes i 500 ml vatten och fick stå i l h och den därvid bildade fällningen avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades sedan. Omkristallisation ur etanol- -vatten gav 13,5 g 6-klor-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbo- styril i form av färglösa, nålliknande kristaller med smältpunkten 209-2l0°C. ..~,.muíl.iíuw~m~fom . l- ~»...-.....-.-. -. '3-9027911-2 50 REFERENSEXEMPEL 3 16,4 g 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 300 ml ättiksyra.Denna lösning omrördes vid rumstem- peratur och 80 ml ättiksyralösning innehållande 14 g klor tillsattes droppvis och reaktionen fick fortgå i 3 h under omröring. På liknande sätt som beskrivits i referensexempel 2 omkristalliserades råa kristaller ur metanol, varvid man erhöll l6'g 6,8-dikl0r-5-hydroxi- -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, nälliknande kristaller med smältpunkten 259-260°C.
REFERENSEXEMPEL 4 ' ,4 g 7-metoxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 300 ml ättiksyra. Denna lösning omrördes under kylning med is och 100 ml ättiksyralösning innehållande 27 g sulfurylklorid tillsattes droppvis och det hela fick stå över natten. Reaktionsblandningen hälldes i l liter isvatten och den bildade fällnifigen avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Omkris- _tallisation ur metanol gav 30 g 6,-klor-7-metoxi-3,4- -dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller med smältpunkten 2l2°C.
På detta sätt erhållna 30 g 6-klor-7-metoxi-3,4- -dihydrokarbostyril dispergerades i 300 ml 47 % HBr- -vattenlösning och uppvärmdes i 4 h under återlopps- kokning. Efter kylning av reaktionsblandningen av- skildes olösligt material genom filtrering, man tvät- tade med vatten och torkade. Omkristallisation ur metanol-kloroform gav 25 g 6-klor-7-hydroxi-3,4-dihydro- karbostyril i form av färglösa nâlliknande kristaller med smältpunkten 264-466°C.
REFERENSEXEMPEL 5 4 35 g 8-metoxi-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 200 ml ättiksyra. Denna lösning-omrördes under kylning och lOO ml ättiksyralösning innehållande 16 g klor till- sattes och det hela fick stå över natten. Reaktions- I blandningen hälldes i l liter vatten och den därvid bildade fällningen avskildes genom filtrering, tvätta- ___._..__._.-._.._._-.. _., -.--- - 790279l| '2 51 des med vatten och torkades. Omkristallisation ur kloro- form gav 42 g 5,6-diklor-8-metoxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av blekröda nålliknande kristaller med smält- punkten 2o1-2o2°c. i De härvid erhållna 42 g 5,6-diklor-8-metoxi-3,4- -dihydrokarbostyril dispergerades i 500 ml vattenhaltig 47 % HBr-lösning och det hela uppvärmdes i 4 h under återloppskokning. Efter kylning av reaktionsblandningen avskildes olösligt material genom filtrering, man tvätta- de med vatten och torkade. De på detta sätt erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 29 g 5,6-diklor-8-hydroxi-3,4-dihydrokarbo- styril i form av färglösa nâlliknande kristaller med smältpunkten 223-235°c.
REFERENSEXEMPEL 6 På liknande sätt som nämnts i referensexemnel 5 erhölls 8-brom-5-hydroxikarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller (omkristallisationslösningsmedel: metanol) med smältpunkten 266-267°C (sönderdelning).
REFERENSEXEMPEL 7 V 22,7 g 8-brom-5-metoxi-3,4-dihydrokarbostyril och g koppar(I)klorid blandades med 100 ml dimetylsulf- oxid och uppvärmdes vid 135-l40°C i 4 h under omröring.
Efter avslutad reaktion blandades reaktionsblandningen med 200 g is och 50 ml koncentrerad saltsyra och man omrörde vid rumstemperatur i 1 h. De utfällda kristal- lerna avskildes genom filtrering, tvättades först med utspädd saltsyra och sedan med vatten och torkades.
De på detta sätt erhållna råa kristallerna omkristal- liserades ur ligroin-bensen, varvid man erhöll 13 g 8-klor-5-metoxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av blekt orang nålliknande kristaller med smältpunkten l65°C.
De på detta sätt erhållna 13 g 8-klor-5-metoxi- -3,4-dihydrokarbostyril och 35 g aluminiumklorid dispergerades i 30 ml bensen och det hela uppvärmdes i 2 h under återloppskokning. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och den därvid bildade fällningen 1so2?9u-2 lO 52 avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Omkristallisation ur isopropanol gav 8 g 8-klor-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknánde kristaller med smältpunkten 206-2o7°c. ' REFERrNsExEMPEn 8 ,6 g 8-klor-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och l8 g kaliumkarhonat suspenderades.l6O ml isopropyl- alkohol, därefter tillsattes 40 ml epiklorhydrin och reaktionen utfördes vid 70-80°C i 6 h. Reaktionsbland- ningen koncentrerades under förminskat tryck och den erhållna återstoden omrördes med lOQ ml 2N natrium- hydroxfldunder kylning. Olösligt materlal avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. De råa kristallerna omkristalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 18,5 g 8-klor-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4- -dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller med emälrpunkren 161-l6s°c.
~REFERENSEXEMPEL 9 ,0 g 6-klor-7-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och 3,7 g natriumhydroxid blandades med 100 ml metanol och det hela upphettades vid 40-SOOC under omröring i 3 h, varefter tillsattes l5O ml epiklorhydrin och man uppvärmde i 5 h under återloppskokning._Efter av- slutad reaktion koncentrerades reaktionsblandningen* under förminskat tryck till torrhet. Den erhållna åter- É stoden blandades med 100 ml 2N natriumhydroxid och om- E rördes väl. Olösligt material avskildes genom filtre- ring, tvättades med vatten och torkades. De erhållna räa kristallerna omkristalliserades ur metanol-etanol, varvid man erhöll 19,7 g 6-klor-7-(2,3-epoxipropoxi)~ -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa kristaller » med smältpunkten 190-l92°C. * REFERENSEXEMPEL 10-13 _ Pâ liknande sätt som nämnts i referensexemplen 8-9 erhölls följande föreningar; l5 7902794 '-2 53 Referens- Kristallform Smält- exempel (lösningsmedel för 'punkt nr Förening omkristallisation) (°C) 6-klor-5-(2,3-epoxi- färglösa propoxi)-3,4-dihydro- kristaller karbostyril (isopropanol) 218-22! ll 6,8-diklor-5-(2,3- färglösa -epoxipropoxi)-3,4- kristaller -dihydrokarbostyríl (metanol) 177-178 12 8-brom-5-(2,3-epoxi- _ färglösa, nållik- propoxi)-3,4-díhydro- nande kristaller karbostyril (metanol) 220-222 13 5,6-diklor-8-(2,3- färglösa -epoxipropoxi)-3,4- 'kristaller -dihydrokarbostyríl (metanol) 183-184 nzzranausz-zxßimßi. 14 ^ 24,3 g 8-brom-5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och 9 g kaliumhydroxid blandades med 150 ml isopropanol och det hela omröraes vid vo-soPc i ao min. Därefter tillsattes 25 g 1,3-bromklorpropan och man uppvärmde i 6 h vid återloppskokning. Efter avslutad reaktion hälldes reaktionsblandningen i 200 ml 2N natrium- hydroxid (vattenlösning) och därvid bildat olösligt material avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. De erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur etanol, varvid man erhöll 21,5 g 8-brom-5-(3-klorpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller med smältpunkten 1s4-1as°c. ' REFERENSÉXEMPEL 15 g 6-klor-8-brom-7-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och 3 g kaliumhydroxid blandades med 120 ml isopro- panol och det hela omrördes vid 50-60°C i l h. Därefter tillsatte man 10 ml 3-brom-1-klorpropan och man om- rörde vid 70-80°C i 6 h. Reaktionsblandningen koncen- trerades under förminskat tryck till torrhet och den erhållna återstoden extraherades med kloroform. Kloro- formskiktet tvättades med vatten och torkades. Därefter avlägsnades kloroformen genom destillation och den bildade återstoden omkristalliserades ur etanol, varvid 7-902794-2 54 .man erhöll 6,2 g 6-klor-8-brom-7-(3-klorgropoxi)-3,4- -dihydrokarbostyril i form av fäfglösa nålliknande kristaller med-smältpunkten 87-88°C.
REFERENSEXEMPEL 16-19 7 På liknande sätt som nämnts i referensexempel 15 erhölls följande föreningar.
Referens- Krístallform Smält- 'exempel A (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallísation) (°C) 16 _¿-metyl-6-(3-k1or- färglösa nållik- propoxi)karbostyril nande kristaller 183 17 4-metyl-7-(3-klor- färglösa nållik- ' - propoxí)karbostyríl nande kristaller 169-170 18 5-(2-metyl-3-k1or- färglösa nållik- propoxí)-3,4-dihydroxí- nande kristaller karhostyril (etanol) 139-140 19 7-(2-metyl-3-klor- färglösa nållik- _propoxí)-3,4-dihydro- nande kristaller karbostyril - (etanol-vatten) 75-76 REFERENSEXEMPEL 20 - é 18,3 g sflns-trimetoxianilin och 31,2 g bisßß-brom- i etyl)aminmonohydrobromid blandades med 170 ml metanol och man återloppskokade under uppvärmning i kvävgasström i 10 h. Efter avkylning av reaktionsblandningen till- sattes 5,3 g vattenfritt natriumkarbonat till bland- ningen och man återloppskokade under uppvärmning i ytter- ligare 10 h. Under förminskat tryck avlägsnades omkring 70 ml metanol genom destillation och blandningen fick stå för att svalna vid rumstemperatur. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med en liten mängd etanol. Omkristallisation ur etanol gav 38 g 4-(3,4,5-trimetoxifenyl)piperazinmonohydrobromid i form av färglösa plattliknande kristaller med smält- punkten 227-22§°C.
Därefter löstes denna förening i 20 % natriumhydroxid (vattenlösning) och man extraherade med kloroform. , Kloroformskiktet tvättades med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning 3 ggr och torkades sedan och kloro- 7902794-2 55 - formen avlägsnades genom destillation. En fri form av 4-(3,4,5-trimetoxifenyl)piperazin erhölls som en enda substans i form av ett färglöst visköst oljigt material.
Den kemiska strukturen för denna förening identifiera- des med NMR och IR.
EXEMPEL 1 4,4 g 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 3,4 g 4-fenylpiperazin dispergerades i'6O ml metanol och fick reagera vid 50-60°C i 3 h. Efter av- slutad reaktion koncentrerades reaktionsblandningen under förminskat tryck. Den erhållna återstoden för- sattes med 5 ml koncentrerad saltsyra och 30 ml etanol för jämn upplösning av återstoden och ytterligare 200 ml aceton tillsattes. De utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och torkades. Omkristalli- sation ur vatten gav 6,5 g 5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl- piperazinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydro- klorid i form av färglösa nålliknande kristaller med smältpunkten 239-24l°C.
ExEMPEL 2 ' 4,4 g 6-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 3,4 g 4-fenylpiperazin dispergerades i 80 ml iso- propanol och fick reagera vid 50-60°C i 3 h under om- röring, varefter 5 ml koncentrerad saltsyra tillsattes och man koncentrerade till torrhet under förminskat tryck. Den på detta sätt erhållna återstoden omkris- talliserades ur varmt vatten, varvid man erhöll 6,1 g 6-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyrilmonohydroklorid.l/2-hydrat i form av färg- lösa nålliknande kristaller med smältpunkten 223-224°C.
EXEl-IPEL 3 2,9 g 1-(3-metylbuty1)-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4- -dihydrokarbostyril och 1,7 g 4-fenylpiperazin blan- dades med 50 ml metanol och det hela fick reagera vid 50-60°C i 3 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och den erhållna återstoden löstes i 50 ml aceton. Till denna lösning sattes 20 ml ?90279#-2 lO ' - 56 av en acetonlösning innehållande l,l g oxalsyra, och därefter uppsamlades den bildade fällningen genom fil- trering, man tvättade med aceton och torkade. Omkristal- lisation ur etanol-eter gav 2,1 g l-(3-metylbutyl)-5-[2- hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbo- styrilmonooxalat i form av färglösa kristaller. Denna produkt konstateras vara en enda förening vid tunn- skiktskromatografi (sílikagel) (framkallningslösnings- medel: kloroform:metanol = 9:1).
Elementaranalys: C29H3907N3 _ H 7,26, Beräknat (%)= ~ c 64,3o, N 7,76 Funnet (%)= c 64,á2, H 7,10, N 7,48 IR-spektrum: 3400 cm'l (OH), 1680 cm'l (-co-) NMRx: 6 = 6,8 - 7,3 ppm (aromatisk proton, 8H) 0,92 ppm (metylproton, 6H) (X Anm.: NMR-mätningarna genomfördes med de-DMSO) Den erhållna föreningen neutraliserades på vanligt sätt och de råa kristallerna omkristalliserades ur etanol varvid man erhöll l-(3-metylbutyl)-S-[2-hydroxi-3- -(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prismaliknande kristaller med smält- punkten 156-1s7°c. _ ExEmPEL 4 I 3,4 g 1-(3-fenylpropy1)-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4- -dihydrokarbostyril och 2,0 g 4-(4-metylfeny1)piperazin blandades med 50 ml metanol och fick reagera på liknande sätt som nämnts i exempel 3. De erhållna råa kristallerna omkristalliserades ur metanol-eter, varvid man erhöll 4,2 g l-(3-fenylpropyl)-5-{2-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)- piperazinyl1propoxi}-3,4-dihydrokarbostyrilmonooxalat i form av av färglösa kristaller. 2 Elementaranalys: C34H4lO7N3 H 6,85, H 6,52, N 6,96 1 N 6,81 Beräknat (%): Funnet (%): IR-spektrum: 7 3480 cm'1 (on), 1675 cm'1 (c=o) C 67,64, C-67,85, pNMR**= s 2902794-2 57 6,6 - 7,4 ppm (aromatisk proton, l2H) 2,30 ppm (metylproton, 3H) (xx NMR-mätningarna genomfördes med de-DMSO) EXEMPEL 5-23 Med metoder liknande de som nämnts i exemplen 1-4 erhölls följande föreningarzr Kristallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallisation) (°C) s s-Fz-hydroxi-s-(a- färgussa krisuaner 263 -fÉhylpiperazinyl)- (metanol-eter) proponi7;3,4-díhydro- karbostyril 6 6-{2-hy<1roxi-3-_[1ï- fäpgussa' nåuik- 212-214 -(4-klorfenyl)piper- nande kristaller azinyl7propoxi}-3,4- (etanol) -díhydrokarbostyríl- monohydroklorid.l/2- hydrat . 7 7-{2-nydmxi-3-¿í- färglösa nånik- 66-70 “ -(4-k1grfenyl)piper- nande kristaller azínyl/propoxí}-3,4- (isoptopanol) -díhydrokarbostyríl- monoklorid.monohydrat 8 8~brom-5-/2?hydroxí-3- färglösa kristaller 174-176 -(4-fen 1p1perázínyl)- (metanol) propogšš;3,4-dihydro- karbostyril 9 8-klor-5j¿2?hydroxi- färglösa kristaller 226-228 -3-(4-feny1piperazinyl)- (metanol-eter) propoxi7;3,4-dihydro- karbostyrilmonohydro- klorid.3/2-hydrat 8-klgr-5-{2-hydroxi- färglösa nållik- 228-230 -3-1§~(4-k12rfenyl)- nande kristaller piperazinyl/propoxi}- (metanol-eter) -3,4-dihydrokarbostyril- ' monohydroklorid ll 6-klor-51[2?hydroxi-3- färglösa nållik- 218-225 -(4-fen 1piperazinyl)- nande kristaller propo3i§-3,4~dihydro- ~ (metanol-eter) karbostyrildíhydro- k1orid.monohydrat r 7902794-2 58 Krístallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallisation) (ÛC) 12 s,s-ai1<1°r-s-_/_ï-.hyaw>¿i- färgwsa kristaller 251-253 -3-(4-fienylpiperazinyl)- (Vatten) propog§/-3,4-díhydro- karbostyrílmonohydro- klorid 13 8-klor-5-{2-hydroxí-3- fiärglösa kristaller 156-158 -¿4-(2-klorfenyl)piper- (etanol) azinyl7nropoxí}-3,4- ~díhydrokarbøstyríl ' 14 8-§rom-5~{2-hydroxi-3- färglösa kristaller 226-228 _-L4-(2-metq§lfenyl)- (metancl-acer) piperazinyl/propoxi}- _ -3,4-dihydr0karbostyril- dihydrokloríd e-k1°r-7-_/_ï-hyamxi-3- ' färgwsa nånik- 171-173 -(4-fenllpiperazínyl)- nande kristaller_ propogi/-3,4-díhydro- (metanol-vatten) karbostyríl 16 6-klor-7-{2-hydroxí-3- färglösa kristaller 183-184 -Ä4-(2-mecq§ifeny1)- (etanol) piperazínyl/propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyríl 17 l-metyl-5-Ä2-hydroxi-3- färglösa nållik- 143-145 ' -(4-fen lpipetazínyl)- _ nande kristaller prop03i>-3,4-dihydro- (n-hexan-bensen) karbostyríl ' 18 l-erya-s-Lí-hydroxi-s- färgussa kristaller 201-203 -(4-fen lpiperazinyl)- _ (etanol-eter) (sönder- propo3šš-3,4-díhydro- deln.) _ karbostyríl.mono-oxalat 19 l-allyl-5-{2-hydroxí-3- färglösa nållik- 123-124 -L4-(4-metylfeny1)- nande kristaller piperazínyl7bropoxí}- (lígroin-bensen) -3,4-dihydrokarbostyríl zo l-bensya-s-ß-riydroxi-s- ~ färglösa nåuik- 148-150 -(4-fen1lpiperazínyl)- -nande kristaller propo$i/-3,4-díhydro- (petroleumbensin~ karbostyríl -eter) 21. ö-iï-hydrøxí-lFfli- färglösa kristaller 218-219 -fenylpiperazínyl)- (metanol) propox¿7karbostyri1. l/2-hydrat l5 7902794 ' 2 59 Krístallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallisation) (°C) 22 s-bf°m-s¿¿§>hydr0xi- färglösa piatnlik- 179-182 " -3-(4-fenylpiperazínyl)- nande kristaller propori7karbostyril (metanol) 23 6,8-diklor-5:f2- färglösa pulverlik- 158-161 -hydroxi-3fL4-(4- nande kristaller -k1orfenyl)piper- (metanol) azinyl7§ropoxí}-3,4- -dihydrokarbostyril. monohydrok1orid.1/2- hydrat EXEMPEL 24 2,4 g 4-metyl-7-(2,3-epoxipropoxi)karbostyril och 1,8 g 4-fenylpiperazin blandades med 30 ml etanol och det hela uppvärmdes i 3 h under återloppskokning.
Efter kylning av reaktionsblandningen uppsamlades de utfällda kristallerna genom filtrering och tvättades med eter. De erhållna råa kristallerna löstes i 50 ml metanol och 3 ml koncentrerad saltsyra och blandningen koncentrerades sedan under förminskat tryck till torrhet.
Den erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol- -eter, varvid man erhöll 2,7 g (utbyte: 63 %) 4-metyl- -7-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxilkarbostyril- monohydroklorid i form av färglösa kristaller med smäitpunkcen 190-191°c.
EXEMPEL 25 På liknande sätt som nämnts i exempel 24 erhölls 4-metyl-6-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi1- karbostyril-l/2-hydrat i form av färglösa kristaller (omkristalliserat ur etanol) med smältpunkten 212-2l3°C.
EXEMPEL 26 4,8 g 5-(3-klorpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 4 gfll-fenylpiperazin blandades med 40 ml toluen och uppvärmdes under 24 h under återloppskokning. Därefter koncentrerades reaktionsblandningen under förminskat tryck till torrhet. Den erhållna återstoden löstes i 80 ml kloroform och kloroformskiktet tvättades 2 ggr 7902794-2 60 med en 5,0 % vattenlösning av natriumvätekarbonat, tvätta- des ytterligare 2 ggr med vatten, torkades med vatten- fritt natriumsulfat och kloroformen avlägsnades genom destillation. Återstoden försattes med hexan och olös- ligt material uppsamlades genom filtrering, varefter olösligt material löstes i 30 ml 5 % HCl-metanollösning och koncentrerades under förminskat tryck till torrhet.
Den erhållna återstoden omkristalliserades ur metanol- -eter, varvid man erhöll 3,2 g 5-[3-(4-fenylpiperazinyl)- ä propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid i form av färglösa kristaller mea smältpunkten 262°c (sönderdelning).
EXEHPEL 27 4,5 g 6-(2-kloretoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 3,3 g natriumjodid blandades med 50 ml aceton och det hela uppvärmdes i 5 h under återloppskokning. Därefter tillsattes 40 ml dimetylformamid'till reaktionsbland- ningen och acetonet avlägsnades genom destillation vid 40-45°C under förminskat tryck. Vidare tillsattes 3,8 g fenylhydrazin till reaktionsblandningen och reaktionen genomfördes vid 60-70°C i 7 h under omröring. Reaktions- blandningen koncentrerades under förminskat tryck till torrhet och återstoden löstes i 80 ml kloroform. Kloro- formskiktet tvättades 2 ggr med en 5 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och tvättades 2 ggr med vatten.
Efter torkning av kloroformskiktet avlägsnades kloro- formen genom destillation. Den erhållna återstoden _ renades med kolonnkromatografi (silikagel: Wako gel C-200, ett varumärke, tillverkat och sålt av Wako Chemical Cc., Ltd; elueringsmedel kloroform:metanol = 20:l), därefter överfördes den önskade föreningen till hydro- kloriden med etanol, som var mättad med väteklorid och etanolen avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Den erhållna återstoden omkristalliserades ur metanol-eter, varvid man erhöll 3,8 g 6-[2-(4-fenyl- piperazinyl)etoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid. monohydrat i form av färglösa kristaller med smältpunkten 196-19s°c. 61 EXEMPEL 28-72 Pâ liknande sätt som nämnts i exemplen 26-27 erhölls följande föreningar.
Exempel nr 28 29 31 32 33 34 36 37 38 Förening -lfieíß-fenylpiperazinyl)- etogi/-3,4-dihydrokarbo- styrildihydrokloríd 6-f3¿¿š>(2-men°xifeny1)- piperazinyl7nropoxi}- karbostyrildihydro- klorid 7~l§;(4-fenylpiperazinyl)- eto3í7-3,4-dihydrokarbo- styril ' 7-Äše(4-fenylpiperazinyl)- propoxÉ?L3,4-dihydro- karbostyrildihydroklorid. 3/4-hydrat 8-12;(4-fenylpiperazínyl)- etoaä7-3,4-dihydrokarbo- styrildihydroklorid.l/4- .hydrat l-metyl~5jL3-(4-fen1l-- píperazinyl)propoai/-3,4- -dihydrokarbostyril~ dihydroklorid.l/2~hydrat 8-bromr5-{3-1ÄÄ(4-metyl-_ fenyl)piperazinyl - propoxí}-3,4-dihydro- karbostyril -{4-lz¥(4-getylfenyl)- piperazinyl/~butoxi}-3,4- -dihydrokarbostyríl -{5-1zF(2-metoxifenyl)- piperazinjš7pentyloxí}- -3,4-díhydrokarbostyril -{2-lÄ;(4-metylfenyl)- piperaziny!7etoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril 6115-(4~fenylpiperazinyl)- propoxi7karbostyril ' 7902794 -2 Kristallform (lösningsmedel för ' omkrístallisatíon) färglösa flinglik- nande kristaller (metanol-eter) färglösa kristaller (metanol) färglösa nållik- nande kristaller (etanol) färglösa nållík- nande kristaller ~(metanol-eter) färglösa kristaller (metanol-eter) färglösa kristaller (etanol-eter) blekt gulaktiga nålliknande kristaller (ligroin-bensen) färglösa plattlik- nande kristaller (metanol) färglösa nållík- nande kristaller (etanol) färglösa plattlík- nande kristaller (etanol) färglösa flinglík~ nande kristaller (metanol) Smält- punkt (°C) 270 (sönder- deln.) 241-242 (sönder- deln.) l7l-175 213-215 255 (sönder- deln.) 226-228 181-182 170-172 1s4¿1s6 179-182 226-227 . vsozvsu-2 Exempel nr 39 40 41 42 43 44 46 47 62 Förening' 8-(3-[š-(2-metoxifenyl)- piperazínyl]-propoxi}- karbostyríl.dihydro- klorid 7-[§-(4-fenylpiper- azinyl)propoxi]karbo- styril 8-brom-5-[3-(4-fenyl- piperazínyl)prøpoxi]- karbostyri1.dihydro- k1orid.monohydrat 7-{3-[Ä-(4-metylfenyl)- píperazinyl]-propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril -(3-[Ä-(2-etoxifeny1)f píperaziny1]-propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril l-{3~[Ã{2fetoxifenyl)- piperaziny§7-propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril _ 6-klor-7-[5-(4-fenyl- _ piperazínyl)-propox{]- -3,4-dihydrokarbostyríl. dihydroklorid.mono- hydrat 6-brom-7~[3~(4-fenyl- piperazínyl)propoxi]- -3,4~dihydrokarbostyril. dihydroklorid 7-{3-[Ä-(2-klorfeny1)- piperazinyL]-propox1}- -3,4-dihydrokarbostyril .7-{3-¿š-(3-k1°ffeny1)- piperazinyl]propoxí}- -3,4-dihydrokarbostyril 7-{3-¿š4(4-k10rfeny1)- piperazinyl]-propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril Kristallfórm (lösningsmedel för omkristallisation) färglösa nållik- nande kristaller (metanol-eter) gulaktiga nållik- nande kristaller (metanol) färglösa nållik- nande kristaller (metano1)Å _ gulaktiga nållik- nande kristaller (etanol) färglösa nållik- nande kristaller (etanol)V färglösa nållík- nande kristaller (etanol) färglösa nållik- nande kristaller (metanol-eter) färglösa nållik- nande kristaller (metanol-eter) blekt gulaktiga, prísmaliknande kristaller (etanol) färglösa nållik- .nande kristaller (etanol) blekt gulaktiga, prismalíknande kristaller (etanol) Smält- punkt (°C) 242-245 (sönder- deln.) 237-238 206 l49~l50 155-156 140-142 280 (sönder- deln.) 255-258 146-147 156-158 200-202 ' Exempel Ill' 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 63 Förening 7-{3-[Ã-(2-metoxifenyl)- piperazinyl]-propoxí}- -3,4-dihydrokarbostyril I 7-{3-[Ä-(4-metoxifenyl)- piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-LB-(4-fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbo- styril 8-[:3-(4-fenylpiper- azínyl)propoxi]~3,4- -díhydrokarbostyril 7-[Ã-(4-fenylpiper- azínyl)butoxi]-3,4- -dihydrokarbostyríl -{3-[Ä~(2-metoxi- feny1)pi§erazinyl]- propoxí}~3,4-dihydro- karbostyril 7-{3-[Ä-(2-metoxifeny1)* piperazinyllpropoxil- karbostyril l-bensyl-7-[§-(4~Eenyl- piperazinyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril l-allyl-7-L3-(4-fenyl- piperazínyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril. dihydrokloríd l-propargyL9-[§-(4- -fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,ó-díhydro- karbostyril.dihydro- klorid l-hexy1-7-[§-(4-fenyl- piperazinyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril. dihydroklorid 7902794-2 Kristallform (lösningsmedel för omkrístallisation) färglösa pulverlik- nande kristaller färglösa nållík- nande kristaller (etanol) färglösa plattlik- nande kristaller (etanol) färglösa plattlik- nande kristaller (etanol) färglösa nållik- nande kristaller (iso-propanol) färglösa prismalik-. nande kristaller (metanol) färglösa pulverlik- nande kristaller (etanol) blekt gulaktiga, nålliknande kristaller (etanol) färglösa kristaller (etanol) 'blekt brunaktiga nålliknande kristaller (metanol) färglösa kristaller (etanol-aceton-eter) Smält- punkt (°C) l34-l37 146-149 184-185 112-114 123-124 194-196 229-232 125-127 189-192 215-216 176-181 79027911-2 64 'Kristallform Smält- Exempel (lösningsmedel för ' punkt nr Förening omkristallísacion) (°C) 61 l-(§ffenylpropyl)- färglösa flinglik- 201-202 -I¿§-(4-fenylpiper- nande kristaller azínyl)propogi7;3,4- , (etanol) -dihydrokarbostyríl. monohydroklorid 62 l-bsnsyl-s-ß-(a- blslsf gul-amiga 113 . -fenylpiperazinyl)- nålliknande proponi7F3,4- kristaller -díhydrokarbostyríl (ligroin) 63 l-etyl-7fÄ3¿(4-fenyl- färglösa kristaller 222-224 piperazínyl)prupoxi7; (etanol) -3,4-díhydrokarbo- styri1.díhydroklorid sa 1-msfy1-7-LE-(4-fssX1- färglösa kristaller 204-207 piperazinyl)proponi/“ (etanol) -3,4-dihydrokarbostyril. díhydroklorid 65 4-metyl-7jÄ3;(4-fenzl- färglösa kristaller 260-265 piperazinyl)propogi/- (metanol-eter) -3,4-díhydrokarbostyril( dihydrokloríd.dihydrat _ es s-jfš-(a-sssfylgfpsr- färglösa nällfk- 143-145 azinyl)proponi/-3,4- nande kristaller -díhydrokarbostyríl _(etanol) 67 s-ß-(a-bsnsöylpipsf- färglösa pläfflik- 240 azínyl)proponi/-3,4- nande kristaller (sönder- ~dihydrokarbostyril. (metanol-eter) deln.) hydrokloríd. ss s-ü-Lï-(z-sssfylöxi- färglösa nållils- 131-132 etyl)piperazinyl7F nande kristaller propoxí}-3,4-d1hydro- (isoprcpanol) karbostyril 69 s-ß-jj-(z-györöxisfyn- färglösa flingllk- 158-159 piperazinxl/propoxi}-3,4- nande kristaller -dihydrokarbostyril (vatten) 70 4-fenyl-7-1§;(4-fenZl- färglösa nållik- 198-199 piperazinyl)propogi/- nande kristaller karbostyril (metanol) 71 4-fenyl-7-Ä3¿(4-fenZl- färglösa nållik- l38-140 piperazinyl)propoxi/- nande kristaller ~3,4-dihydrokarbostyríl (eter-hexan) 72 4-fsny1-7-.{3-[1I-(2- färglösa nålllk- 161-162 -metoxífenyl)piper- azinyl7§ropoxi}- karbostyril nande kristaller (isopropanol-vatten) 1G 2,0 , 7902794-2 65 EXEMPEL 73 4,8 g 7-(3-klorpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 3,5 g natriumjodid blandades med 50 ml aceton och uppvärmdes i 3 h under återloppskokning. Därefter till- sattes 40 ml dimetylformamid och acetonet avlägsnades genom destillation vid 40-45°C under förminskat tryck.
Vidare tillsattes 4,0 g 4-(3-fluorfenyl)-piperazin och 3,0 g trietylamin och reaktionen genomfördes vid 70-80°C i '7h under omröring. Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck till torrhet.
Den erhållna återstoden försattes med 60 ml av en vattenhaltig lösning av 5 % natriumvätekarbonat och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet extra- herades 2 ggr med vatten och torkades och därefter avlägsnades kloroformen genom destillation. Den er- hållna återstoden försattes med eter och olösligt material uppsamlades genom filtrering och torkades.
Omkristallisation ur metanol gav 6,2 g 7-{3-[4-(3- -fluorfenyl)piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av blekt gulaktiga, nålliknande kristaller med smältpunkten 174-l76°C.
EXEMPEL 74 2,4 g 7-(3-klorpropoxi)-3,4~dihydrokarbostyril, l g pyridin och 2,6 g 4-(3,4,5-trimetoxifenyl)piperazin blandades i 20 ml dimetylsulfoxid, varefter man omrörde vid 80-90°C i 5 h. Reaktionsblandningen hälldes i 80 ml 2 % vattenhaltig lösning av natriumvätekarbonat och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroform- skiktet tvättades med vatten, avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden torkades och kloroformen löstes i 30 ml etanol och torkad vätekloridgas blåstes genom etanollösningen. De utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och omkristalliserades ur metanol-etanol, varvid man erhöll 3,2 g (utbyte 61 %) 7-{3-[4-(3,4,5-trimetoxifenyl)piperazinyl]propoxi}-3,4- dihydrokarbostyrildihydroklorid i form av färglösa nål- liknande kristaller med smaltpunkten 22s-221°c (sönaer- I delning). . 7902794-2 66 EXEMPEL 75-80 På samma sätt som nämnts i egempel 74 erhölls följande föreningar: Krístallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallísation) (°C) 75 5~{3-Äzr(2-fluorfenyl)- färglösa nållik- 175-178 piperazínyl7nropoxi}-3,4- nande kristaller -díhydrokarbostyril (metanol) 76 7-{3-LÃ-(2-fluorfenyl)- 'färglösa nållik- 154-156 piperazinyl7bropoxi}-3,4- nande kristaller -dihydrokarbostyril (metanol) 77 s-{3-¿ï-(3-¿1u°rfeny1)- färgwsa nånik- 17s-1so piperazinyljpropoxi}-3,4- nande kristaller -dihydrokarbostyril ~ (metanol) 7s 5-{3-¿K-(3,4,s-:ri- _ färgussa krisuauer zos-zos metoxifenyl)piperazinyl]- (metanol-eter)~ (sönder- propoxi}-3,4-dihydro- deln.) karbostyrildíhydrokloríd ~ 79 5-{3-ÄÃ-(3,4-dimetpxi- blekt gulaktiga 190-192 feny1)piperazinyl/- nållíknande propoxi}-3,4-dihydro- kristaller karbostyril (etanol) eo 7-{3-¿ï-<3,4-aime¿°xi- brunaktiga 146-147 fenyl)piperazinyl/- nålliknande -propoxi}-3,4-dihydro- _kristaller (etanol) karbostyril EXEMPEL 81 2,5 g 7-(3-klor-2-metylpropoxi)-3,4-dihydrokarbo- styril och 1,8 g natriumjodid blandades med 30 ml aceton och omrördes vid rumstemperatur över natten. Därefter tillsattes 20 ml dimetylformamid och aceton avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Ytterligare -1,5 g trietylamin och1,8g ßfenylpiperazin tillsattes och reaktionen genomfördes vid 70-80°C i 6 h under om- röring. Reaktionsblandningen hälldes sedan i 70 ml 2 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och det orga- niska skiktet extraherades med-kloroform. Kloroform- skiktet tvättades med vatten och torkades. Kloroformen avlägsnades genom destillation och den erhållna åter- stoden tvättades med petroleumeter. Omkristallisation t..
Cr 7902794-2 67 ur metanol-vatten gav 2,8 g (utbyte 74 %) 7-[2-metyl-3- -(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa flingliknande kristaller med smält- punkten 14s-147°c.
EXEI-IPEL '82 På liknande sätt som beskrivs i exempel 81 erhölls -[2-metyl-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydro- karbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller (omkristallisationslösningsmedel: etanol) med smält- ymmten 167-1s9°c). “ EXEMPEL 83 2,7 g 4-metyl-7-(3-klorpropoxi)karbostyril och 1,8 g natriumjodid blandades med 50 ml aceton och man uppvärmde i 3 h under återloppskokning. Därefter till- sattes 50 ml dimetylformamid och acetonet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Därefter tillsattes 1,5 g trietylamin och 1,8 g 4-fenylpiper- azin och man omrörde i 3gh vid 80-90°C och dimetyl- formamid avlägsnades genom destillation under för- minskat tryck. Den erhållna återstoden försattes med % vattenlösning av natriumvätekarbonat för åstad- kommande av kristallisation av produkten och den bil- dade fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten, tvättades med isopropanol, tvättades ytter- ligare med eter och torkades. De erhållna råa kristal- lerna dispergerades i 80 ml metanol och löstes genom att man tillsatte 5 ml koncentrerad saltsyra och där- efter koncentreradesunder förminskat tryck till torrhet.
Den på detta sätt erhållna återstoden omkristalli- serades ur metanol-eter, varvid man erhöll 3,6 g (utbyte: 80 %) 4-metyl-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxiIkarbo- styrildihydroklorid i form av färglösa kristaller med smältpunkten 253-254°C (sönderdelning).
EXEMPEL 84 På liknande sätt som angivits i exempel 83 erhölls 4-metyl-6-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]karbostyril. dihydroklorid.trihydrat i form av blekt brunaktiga kris- taller (ur etanol) med smältpunkten 285-290°C Gfinmudehu). 7902794-2 .1o' _ ss EXEMPEL 85 2,4 g 5-(3-klorpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 1,7 g natriumjodid blandades med 30 ml aceton och man uppvärmde i 3 h under återloppskokning. Därefter tillsattes 30 ml dimetylformamid till reaktionsbland- ningen och acetonet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Härefter tillsatte man 1,5 g trietylamin, 1,8 g 4-fenylhomopiperazin och man upp- värmde vid 60-70°C i S h under omröring. Reaktions- blandningen nälldes i 80 ml 3 % vattenlösning av natriumvätekarbonat och det organiska skiktet extra- herades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den på detta sätt erhållna återstoden omkristalliserades ur ligroin-bensen, varvid man erhöll 3,2 g (utbyte ss %> 5-[3-(4-feny1homopipèraziny1>- propoxí]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa flingliknande kristaller med smältpunkten 122-l25°C.
EXEMPEL 86-88 På liknande sätt som angivits i exempel 85 erhölls följande föreningar: ' Krístallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallisation) (°C) 86 7f[§-(4-fenylhomopiper- blekt gulaktiga 72-74 azinyl)propogi7-3,4- flingliknande -dihydrokarbostyríl kristaller (petrgle- umeter,'kp 60-80 Cï 87 s¿[šë(4-ayk1°hexy1¿_ sfarglösa nå11ik- 173-176 piperazinyl)propoki/- nande kristaller -3,4-díhydrokarbostyríl (etanol) 88 71L§-(4-cyk1oh§kylpiper- färglösa nållik- lli-125 nande kristaller (ligroín-bensen) azínyl)propoki/~3,4- -díhydrokarbostyril LTI '2902794-2 69 EXEMPEL 89 24 g 5-(3-klorpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och. 17 g natriumjodid blandades med 300 ml aceton och man uppvärmde i 3 h under återloppskokning. Därefter till- sattes 300 ml dimetylformamid, 12 g trietylamin och 18 g 4-bensylpiperazin och reaktionen genomfördes vid 60-70°C i 7 h under omröring. Reaktionsblandningen koncentre- rades under förminskat tryck, varvid man erhöll en viskös vätska och därefter tillsattes 300 ml 3 % vatten- lösning av natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet extraherades med kloroform, tvättades med vatten.
Efter det att kloroformskiktet torkats avlägsnades kloroformen genom destillation.-Den erhållna återstoden tvättades med eter och omkristalliserades ur metanol varvid man erhöll 32 g (utbyte 84 %) 5-[3-(4-bensyl- piperazinyl)propoxi1-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller med smältpunkten 157-l59°C.
EXEMPEL 90 och 91 _ Pâ liknande sätt som beskrivits i exempel 89 erhölls följande föreningar: Kristallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallisation) (OC) 90 e-[fí-(ltbensyupiperazinyl)- färgwsa nåuik- 114-116 propogi/-3,4-dihydrokarbo- nande kristaller styríl (isopropanol) 91 7-[5-(4-bensy13iper- färgwsa nånik- 126-127 azinyl)propogi/-3,4- nande kristaller -dihydrokarbostyríl (etylacetat-eter) EXEMPEL 92 2,4 g 7-(3-klorpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 1,8 g natriumjodid blandades med 30 ml aceton och omrördes vid 50-60°C i 3 h varefter 30 ml dimetylform- amid tillsattes. Efter det att acetonet avlägsnats genom destillation under förminskat tryck inblandades 1,5 g trietylamin och 2,3 g 4-(4-klorfenyl)-3-metyl- piperazin och man omrörde vid 70f80°C i 7 h. Reaktions- 7-9102794-2 l5 70 blandningen koncentrerades under förminskat tryck och 50 ml 3 % vattenhaltig lösning av natriumvätekarbonat tillsattes tilldet på detta sätt erhållna viskösa återstående materialet och det organiska skiktet extra- herades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden försattes med 50 ml metanol och 5 ml koncentrerad saltsyra och bland- ningen koncentrerades under förminskat tryck till torr- het. Återstoden omkristalliserades ur etanol, varvid man erhöll 3,1 g (utbyte 75 %) 7-{3-[3-metyl-4-(4- -klorfenyl)piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril. dihydroklorid i form av färglösa kristaller med smält- punkten 235-242°c._ EXEMPEL 93 och 94 På liknande sätt som nämnts i exempel 92 erhölls u följande föreningar: Krístallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förenínåéf omkristallisatíon) (OC) 93 8-brom-6-k1or-7-l3;(4- färglösa nållik- 229-232 -fenylgiperaziny1)- nande kristaller (sönder- propogi/-3,4-díhydro- (etanol) deln.) karbostyri1-díhydro- klorid ' ' ¿ï,7 g (utbyte: em] 94 äflš-(4-fenylpiperazinyl)- färglösa flinglík- 206-208 propogš7karbostyríl nande kristaller (etanol) ÉXEHPEL 95 f _ ,1 g 7-(3-klor-2-hydroxipropoxi)-3,4-dihydro- karbostyril och 8 g 4-fenylpiperazin blandades med 50 ml dimetylformamid och bringades reagera vid 50-60°C i'5 h under omröring. Reaktionsblandningen koncentre- rades till torrhet under förminskat tryck och den er- hållna återstoden löstes i 80 ml kloroform, varefter kloroformskiktet tvättades 3 ggr med en 5 % vatten- haltig lösning av natriumvätekarbonat och 3 ggr med 1902794-2 71 vatten och torkades med vattenfritt natriumsulfat.
Kloroformen avlägsnades genom destillation under för- minskat tryck och den erhållna återstoden renades med sili- kB9elkObmvflGIflBtO9rafi Isilikagelz Wako C-200, extraherande lösningsmedel: kloroformzmetanol = 30:l (vol/vol)]. i Den extraherade produkten överfördes sedan till hydro- kloriden med etanol innehållande väteklorid och etanolen avlägsnades genom destillation under förminskat tryck.
Den erhållna återstoden omkristalliserades ur vatten varvid man erhöll 5,6 g 7-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiper- azínyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril.monohydroklorid. l/2-hydrat i form av färglösa kristaller med smält- punkten l22°C (sönderdelning).
EXEMPEL 96-115 På liknande sätt som beskrivits i exempel 95 erhölls följande föreningar: ' Kristallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallísation) (°C) 96 s-fl-nydmxi-a-(zrfenybipe- fargussa nåuik- 239-241 ïaZiHYJ-JPY-'OEIOXÜ-BA-dihyd- nande kristaller rokarbostyril.monohydroklorid (vatten) 97 6jÄ2rhydroxi-3-(4-feny1- färglösa nållik- 223-224 piperazinyl)propogí7r3,4- nande kristaller -dihydrokarbostyril. (vatten) monohydroklorid.l/2-hydrat es s-nuer-s-jfí-nyamxi-a- färgnss. amorf 226-228 -(4-fen2lpiperaziny1)- (metanol-eter) proponi/-3,4-díhydro~ karbostyri1.monohydro- k1orid.3/2-hydrat 99 8jk1or-5-{2-hydroxí-3- färglösa nållik- 228-230 jL4-(Q:klorfeny1)píper- nande kristaller azinyl/propoxi}-3,4- (metanol-eter) -dihydrokarbostyril. monohydroklorid 100 6-k1or~5-/2rhydroxi-3- färglösa nållik- 218-225 nande kristaller -(4-fen¥lBiperazinyl)- ( I ) metano -eter proponi -3,4-dihydro- karbostyri1.dihydro- k1orid.monohydrat 7902794-2 Exempel nr 101 102 103 104 105 ' 106 107 108 109 110 72 Förening 6,8-diklor-5jÄ2Ähydroxi- -3-(4-f§nylpiperaziny1)- propogi/-3,4-dihydrokarbo- styri1.monohydroklorid_ 81[ï-hydroxi-3-(4-fienyl- piperazinyl)propoki/- -3,4-dihydrokarbostyril. monohydroklorid 6-{2-hydroxi-3f¿Ä;(4- _ -k1orfeny1)piperaziny1/' propoxi}3,4-dihydro- karbostyril.monohydro- klorid.l/2~hydrat 7-{2-hydroxi-3-1z;(4F__ -klorfenyl)piperazinyl/- propoxi}-3,4-dihydro- karbostyri1.monohydro- klorid 8-brom-5jÄï-hydroxi-3- -(4-fenzlpiperazinyl)- _ propoki/-3,4-dihydro- karbostyril 8fëromr5-{2-hydroxi-3- j¿§-(2-metq§ifeny1)- piperaziny1/propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril. dihydroklorid e-k10r-7-ß-hydroxi-3- ~ -(4~fen 1piperazinyl)- propoki§Ä3,4-dihydro- karbostyril 6jklor-7-{2-hydroxis3- K jL4-(2-metq§ifenyl)- piperazinxl/propoxi}- -3,4-dihydrokarhostyril l-metyl-5¶[ï-hydroxi-3- -(4-fenZlpiperaziny1)- propoki/-3,4-dihydrd- karbostyríl l-etyl-5f¿ï-hydroxi-3- -(4-fenZlpiperazinyl)- propo5i/-3,4-dihydro- karbostyri1.monooxa1at Kristallform (lösningsmedel för omkristallisation) färglösa kristaller _ (vatten) färglösa kristaller (metanøl-eter) färglösa nållik- nande kristaller (etanol) färglösa nållik- nande kristaller (isopropanol) färglösa kristaller , (metanol) färglösa kristaller (metanol-eter) färglösa nållik- nande kristaller (metanol-vatten) färglösa kristaller (etanol) färglösa nållik- nande kristaller (n~hexan-bensen) färglösa kristaller (etanol-eter) Smäl t- punkt (°C) 251-253 263 212-214 66-70 174-176 226-228 171-173 183-184 143-145 201-203 (sönder- deln.) UI 7902794-'2 _:'__, ...-... 73 Krístallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallísatíon) (°C) lll 8-k1or-5-{2-hydroxi¥3- färglösa kristaller 156-158 -[Ä~(2-klorfenyl)piper- (etanol) azinyl]propoxi}-3,4- ~ _ -díhydrokarbostyril 112 l-allyl-5~{2-hydroxí-3- färglösa nållik- 123-124 -[Ä~(4-metylfeny1)- nande kristaller piperazínyL7propoxi}- (lígroin-bensen) -3,4-dihydrokarbostyríl ll3 l-bensyl-5-[2-hydroxi-3- färglösa nållík- l48~l5O -(4-fenylpíperazínyl)- nande kristaller propoxi]-3,4-dihydro- (petrolegmeter karbostyril RP 60~80 C) 114 6-[2-hydroxi-3-(4- färglös; amorf 218-219 -fenylpiperaziny1)- (metanol) propoxi]-3,4¥dihydro- karbostyri1.l/2-hydrat _ 115 8-brom-5-[2-hydr0xi-3- färglösa plattlík- 179~l82 nande kristaller' (metanol) -(4~fenylpiperazinyl)- propoxi]karbostyril EXEMPEL 116 0,55 g natriumhydrid (ca 50 % i olja) tvättades med petroleumeter och därefter tillsattes 30 ml dimetyl~ formamid och 36 g 7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och det hela omrördes vid rums- temperatur i l h. Reaktionsblandningen försattes med 1,2 g etylbromid och den omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Reaktionsblandningen hälldes 1 150 ml vatten och det organiska skiktet extraherades med kloroform.
Kloroformskiktet tvättades med vatten 2 ggr, torkades med vattenfritt natriumsulfat och kloroformen avlägsna- des genom destillation. Den erhållna återstoden försattes med en liten mängd etanol för utfällning av kristaller.
'Kristallerna uppsamlades genom filtrering och löstes i 70 ml metanol och 3 ml koncentrerad saltsyra, varefter man koncentrerade till torrhet under förminskat tryck. Återstoden omkristalliserades ur etanol, varvid man erhöll 4,1 g (utbyte 88 æ) l-ecyl-v-[s-(4-feny1piper- azinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid i form av färglösa kristaller med smältpunkten 222-224°C. 790279lr-2 74 EXEMPEL ll7 0,3 g natriummetall löstes i.8O ml etanol och denna lösning försattes med 3,6 g 5-[3-(4-fenylpiperazinyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril varefter man tillsatte 1 1,5 g bensylklorid och uppvärmda i 5 h under återlopps- kokning. Reaktionsblandningen koncentrerades under för- minskat tryck till torrhet. Den erhållna återstoden för- sattes med vatten och olösligt material uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades.
De råa kristallerna oukristalliserades ur ligroin, var- vid man erhöll 3,9 g (utbyte 86 %) l-bensyl-5-[3-(4- -fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril b: C| i form av bleka gulaktiga nålliknande kristaller med smältpunkten ll3°C.
EXEMPEL 118-123 På liknande sätt som nämnts i exempel 117 erhölls följande föreningar: ~ Kristallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening - omkristallísatíon) (°C) 118 lábensyl-7-Ä3-(4-feny1- blekt gulaktíga 125-127 píperaziny1)propoxi]- nållíknande . -3,4-dihydrokarbostyril kristaller ' _ (etanol) 119 l-metyl-7-[É-(4-fenyl- " färglösa kristaller 204-207 piperazínyl)propoxi]- (etanol) -3,4-dihfdrpkarbostyril- dihydrok orid 120 1-a11y1-7-_/_3-(f»-feny1~ färglösa kristaner 189-192 piperazínyl)propoxi]- _ (etanol) -3,4-dihydrokarbostyril. díhydroklorid- 121 PpI0PêI9YlVfÄß'(4' - blekt gulaktiga 215-216 -fenylpiperazínyl)- ' nållíknande propoxi]-3,4-díhydro- kristaller karbostyríl.díhydro- (metanol) kloríd 7902794 -2 75 Kristallform Smält- Exempel (lösningsmedel för punkt nr Förening omkristallisatíon) (°C) 122 l-hexyl-7-[É-(4-feny1- färglösa kristaller 176-181 píperaziny1)propoxi]- (etanol-aceton-eter) -3,4-dihydrokarbostyríl. dihydroklorid 123 l-(3-fenylpropyl)-7- färglösa flinglik- 201-202 nande kristaller -[B-(4-fenylpíperazínyl)-- _(etanol) propoxi]-3,4~dihydro- karbostyríl.monohydro- klorid EXEMPEL 124 1,0 g 4-metyl-7-[3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]- karbostyrildihydroklorid och 0,3 g palladiumsvart dispergerades i 200 ml etanol och vätgastrycket hölls ,vid 2 atm vid rumstemperatur och en katalytisk reduk- tion genomfördes vid 70-80°C under 8 h. Efter kylning. avlägsnades palladiumsvart genom filtrering och moder- luten koncentrerades till torrhet. Återstoden omkristal- liserades i en blandning av metanol-eter, varvid man erhöll 0,6 g (utbyte: 60 %) 4-metyl-7-[3-(4-fenylpiper- azinyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril.dihydroklorid. dihydrat i form av färglösa kristaller med smältpunkten 260-265°c. 0 EXEMPEL 125 2 g 5-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi1- -3,4-dihydrokarbostyril blandades med 30 ml aceton och vidare tillsattes l2 ml acetylklorid varefter man uppvärmde i 10 h under âterloppskokning. Efter det att reaktionsblandningen kylts uppsamlades det utfällda materialet genom filtrering och tvättades med aceton.' De på detta sätt erhållna råa kristallerna löstes i 80 ml vatten och gjordes basiska med ammoniakvatten varefter man extraherade med kloroform, torkade och kloroformen avlägsnades genom destillation. Återstoden renades med silikagelkolonnkromatografi varvid mæierhöll 0,5 g 5-[2-acetyloxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]- 7902791: -2 01 ÅO 76 -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa kristaller med smältpunkten 159-l6l°C.
EXEMEL 126 På liknande sätt som nämnts i exempel 125 erhölls .7-[2-acetyloxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril i form av färglösa kristaller med -smältpunkten 13o-132°c.
EXEMPEL l27 1,9 g 5-[2-hydroxi-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och 0,24 g natriumhydrid disper- gerades i 40 ml xylen och uppvärmdes i 1 h under åter- loppskokning. Därefter sänktes temperaturen i badet till 13o°c och 140 g 3,4,5-crimetqxibensoylklorid tillsattes portionsvis och man uppvärmde i 8 h under återloppskokning. Xylenet avlägsnades från reaktions- blandningen genom destillation och återstoden hälldes i 80 ml vatten och extraherades med kloroform. Kloroform- skiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Återstoden omkristalli- serades ur etanol varvid man erhöll 1,5 g 5-{2-(3,4,5- -trimetoxibensoyloxi)-3-(4-fenylpiperazinyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa kristaller med smältpunkten 125-l27°C. § EXEMPEL 128 2,0 g 5-(3-piperazinylpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril blandades med 15 ml aoetanhydrid och 10 ml ättiksyra och man uppvärmde i 5 h under återloppskokning. Reak-- 4 tionsblandningen koncentrerades till torrhet under för- 3 minskat tryck. Återstoden omkristalliserades ur etanol varvid man erhöll 5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxiï- -3,4-dihydroxikarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller med smältpunkten 143-l45°C.
EXEMPEL 129 2,0 9 5-(3-piperaåinylpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 1,5 g bensoylklorid blandades med 20 ml pyridin och romrördes vid 50-60°C i 3 h. Reaktionsblandningen koncen- trerades till torrhet under förminskat tryck. Återstoden överfördes till hydrokloridsaltet och omkristalliserades lO 7902794-2 77 ur metanol-eter varvid erhölls 5-[3-(4-bensoylpiperazi- nyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbostyrilhydroklorid i form av färglösa plattliknande kristaller med smältpunkten 24o°c (sönaerdeifiing) .
EXEMPEL 130 2,0 g 5-(3-piperazinylpropoxi)-3,4-dihydrokarbo- styril och 3 ml etyl-2-brometylacetat och 1,5 ml tri- etylamin blandades med 20 ml dimetylformamid vid 50-6000 i 8 h under omröring. Reaktionsblandningen koncentre- radcs under förminskat tryck och den erhållna viskösa återstoden försattes med 30 ml 2% vattenlösning av na- triumvätekarbonat och extraherades med kloroform. Klo- roformskiktet tvättades med vatten, torkades och klo- roformen avlägsnades genom destillation. Återstoden renades med silikagelkolonnkromatografi och omkristal- liserades ur isopropanol varvid erhölls 5-{3-[4-(2-ace- tyloxietyl)piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller med smält- punkten 131-l32°C.
EXEMPEL 131 2,0 g 5-{3-[4-(2-acetyloxietyl)piperazinyl]prop- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril blandades med 30 ml metanol och 5 ml koncentrerad saltsyra och det hela uppvärmdes i 2 h under âterloppskokning. Reaktionsblandningen kon- centrerades under förminskat tryck till torrhet. Åter- stoden omkristalliserades ur vatten varvid erhölls 5-{3- -[4-(2-hydroxietyl)piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokar- bostyril i form av färglösa flingliknande kristaller med smältpunkten 158-l59°C. 7 EXEMPEL l32 61,6 g natriumjodid löstes i 2 liter acetonitril, varpå 65 g 6-brom-5-klorpropoxikarbostyril tillsattes och reaktionsblandningen âterflödeskokades genom upp- hettning i 6 h. En blandning av 45,6 g fenylpiperazin och 43 ml trietylamin sattes till reaktionsblandningen, varpå hela blandningen återflödeskokades genom upphett- ning i 5,5 h. Efter det att reaktionen var fullbordad 7902794-2 l5 78 uppsamlades den i reaktionsblandningen bildade fällningen genom filtrering, varpå den tvättades med vatten och eter i nämnd ordning samt torkades för erhållande av en återstod. 12 g.av återstoden löstes i 1,4 liter me- tanol och 40 ml koncentrerad klorvätesyra, varpå den erhållna lösningen behandlades med aktivt kol och lös- ningen fick stå över natten. De i lösningen utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, varefter en blandning av metanol-vatten (400 ml - 20 ml) sat- tes till de samlade fällniugarna, varpå 23,3 ml 2n na- triumhydroxidlösning tillsattes under upphettning vid återflödesbetingelser. Efter det att blandningen svalnat uppsamlades de utfällda kristallerna genom filtrering för erhållande av 8,55 g 6-brom-5-[3-(4-fenyl-l-pipe- razinyl)propoxi]karbostyril. Färglösa plattliknande kristaller med smp 177-l78°C. ' g EXEMPEL 133 ' - Med samma förfarande som angivits i exempel 26 eller 27 erhålles en förening enligt följande: 7-{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- karbostyrilmonohydrokloridmonohydrat. Färglösa nållik- nande kristaller (ur metanol) med smp 262-263°C.
EXEMPBL 134 ' Genom ett förfarande som beskrivits i exempel 26 och 27 framställdes följande föreningar: 7~{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}kar- bostyril.monohydroklorid-monohydrat smp= 262 - 2e3°c Färglösa nâlliknande kristaller (ur metanol) 7-{3-[4-(2,5-dimetylfenyl)-l~piperazinyl]propoxí}kar- bostyril smp= 162 - 1s3°c Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropanol) f-I O l5 7902794 -2 79, 7-{3-[4-(2,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}kar- bostyril smp= 187 -_;s9°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2-metyl-5-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- karbostyril ' smp= 182 - 1s3°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(3-klor-4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxí}- karbostyril smp= 209 - z1o°c _ _ Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2-metyl-3-klorfenyl)-l-piperazinyl]própoxi}- karbostyril smp= 192 - 193°c _ Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2,3-diklortenyl)-l-piperazinyl]propoxi}kar- bostyril smp= 192 - 19s°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) 7-{3-[4-(3,4-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}kar- bostyril smp= 209 - 21o°c ( .
Brunaktiga prismaliknande kristaller (ur etanol- -kloroform) 6-klor-7-{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]prop- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril.l/2 hydrat smp= 155 - 1s6°c ' Färglösa nålliknande kristaller (ur metanol-etanol) 79027911-2 l5 - 80 l-n-hexyl-6-klor-7-{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-pipera- zinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril.monooxalat smp= 17s°c Farglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) l-allyl-6-klor-7-{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril.monoogalat smp= 111 - 172°c Färglösa nälliknande kristaller (ur isopropanol) l-(3-fenylpropyl)-6-klor-7-{3-[4-(2,3-dimetylfényl)-l- -piperazinyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril.monooxalat smp= 218 - 219°c l Färglösa nålliknande kristaller fur metan-l-vat- ten) 8-brom-5-{6-[4-(2,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]hexyloxi}- karbostyril l Smp: 125 - l26OC Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) s-{3-[4-(2-klor-6-mety1feny1)-1-p1peraziny1]propøxi}- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 206 - zo9°c Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2-klor-6-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 162 - 1ß4°c Färglösa prismallknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 197 - 19a°c Färglösa plattliknande krisraller (ur etylacetat) 7902794 ' 2 81 7-{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril. smp=.1s3 - 1s4°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(3,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 225 - 226°c a Ljusgula nàlliknande kristaller -{3-[4-(2,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 170 - 17z°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- reform) 7-{3-[4-(2,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 153 - 1ss°c Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) -{3-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbosçyril ' smp= 206 - 2o7°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) 7-{3-[4-(2,3-diklorfenyl)-L-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 170 - 172°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) 1902194-2 _ 82 -{3-[4-(3,4-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= las - 19o°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) 7-{3-[4-(3,4-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril Smp: 180 - l82°C Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) -{3-[4-(3,5-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp; 224 - 22s°c_ Färglösa prismaliknande kristaller (ur etánol-klo- roform) I -{3-[4-(3,4-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4~ -dihydrokarbostyril smp= zoo - 2o1°c Färglösa nålliknande kristaller (ur metanol) 7-{3-[4-(3,4-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 110 - 171°c Gulaktiga prismaliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(3-klor-4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-ainyarøkarbostyril smp= 192 - 193°c _ Ljusgulaktiga nâlliknande kristaller (ur metanol- -kloroform) ' O LO l5 7902794 -2 83 7-{3-[4-(3-klor-4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 151 - 1sa°c Ljusgulaktiga nálliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(2-metyl-3-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 202 - 2o3°c Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) -{3-[4-(2-metyl-5-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- ~3,4-dihydrøkarbostyril smp= 173 - 11e°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) 7-{3-[4-(2-metyl-3-klørfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}~ -3,4-dihydrokarbostyril smp= 162 - 1e3°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) 7-{3-[4-(2-metyl-5-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 138 - 1s9°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(3,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= zoa - 2o9°c Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(2,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril 7902794-2 l5 84 smp= 166 - 1e7°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(3,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4~ -dihydrokarbostyril smp= 167 - 168°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur metanol) 7-{3-[4-(2,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 148 - 1so°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}karbosty- ril.monohYdroklorid smp= 236 - 237°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) -{3~[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]propoxi}-3,4-dihyd- rokarbostyril smp= 265 - 2ss°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) -{3-[4-(3-fluorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril ' ' smp= 181 - 1sa°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril ' smp= 168 - 1s9°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) L”. lO 7902794- 2 85 7-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]propoXi}karbosty- ril smp= 128 - 131°c Färglösa amorfa kristaller (ur etanol-vatten) -{3-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 171 - 179°c Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 171 - 17z°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 195 - 19s°c Färglösa flingliknahde kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 151 - 1s3°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 169 - 171°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) -{3-[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-dihyd- rokarbostyril smp= 168 - 1s9°c Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol) ._ .,._. ..-l-.u-...W-p-ø- - .~ s. ...W i-.lnt-w-.uu- ..,,- . ...en .,,_.,.._...-_.............. --.__ 79027914 - 2. l5 86 -{3-[4-(3-bromfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-dihyd- rokarbostyril smp= 190 - 192°c Färglösa plattliknande kristaller (ur kloroform- -etanol) 7-{3-[4-(3-bromfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-dihyd- rokarbostyril ' l smp=-159 - 1so°c Färglösa nälllknande kristaller (ur eLanol) -{3-[4-(4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 124 - 1ss°c Färglösa plattliknande kristaller 7~{3-[4-(4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril “ I smp= 134 - 13s°c Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol) 6,8-diklor-5-{2-metyl-ß-[4-(3-fluorfenyl)-l-piperazi- nyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril smp= 133 - 13s°c ' Färglösa prismaliknande kristaller l-bensyl-6-klor-5-[3-(4-bensyl-l-homopiperazinyl)prop- oxi]-3,4-dihydrokarbostyril Oljig substans 27 _ nu - l,5738 6-klor-5-[3-(4-bensyl-l-homopiperazinyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 121 - 124°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) l5 790279lP2 87 7-[5-(4-fenyl-l-piperazinyl)pentyloxi]-3,4-dihydrokar- bostyril ^ smp= 156 - 1ss°c Gula nälliknande kristaller (ur etanol) l-etyl-7-{3-[4-(4-bromfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril.monohydrobromid smp= 144 - 14s°c Färglösa nålliknande kristaller 7-{3-[4-(4-bromfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril l smp= 220 - 222°c _ Färglösa nálliknande kristaller a-k10r-s-{3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperaziny1]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 133 - 1s4°c Färqlösa flingliknande kristaller (ur etanol) l-metyl-7-{3-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril Smp: 78 - 79°C Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol- -vatten) _ 8-klor~5-[3-(4-fenyl-l-piperazioyl)propoxi]-3,4-dihyd- rokarbostyril _ smp= 133 - 134,s°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 6-brom-5-[3-(4-fenyl-l-piperaàinyl)propoxi]-3,4-dihyd- rokarbostyril -smp= 160 - 16100 Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) 79027911-2 '-1 C; l5 88 4-fenyl-6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 163 f 1es°c f 'Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) l 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl)propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 147 - 149°c _ Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- ' nol-vatten) 6-{3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril } smp= 193 - 194°c Ljusgula prismaliknande kristaller (ur metanol) l-etyl-6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]-3,4-dihyd- rokarbostyril ' smp= 1oo°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur ligroin) l-bensyl-6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril l Smp: 95°C Färglösa nålliknande kristaller (ur ligroin-eter) l-bensyl-5-[3-(4-bensyl-1-piperazinyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril smp= 1os - 11o°c Färglösa nâlliknande kristaller (ur isopropanol) 4-metyl-6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]karbosty- r11.1/4-hyarat ' smp= 201 - 2o2°c Färglösa flingliknande kristaller (ur metanol) lO 1902794-2 89 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butoxi]-3,4-dihydrokarbo- styril , smp= 142 - 144°c Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) 8-{3-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril i smp= 151 - 1s9°c' Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2,5-diklorfenyl)-1-piperazinyl]propoxi}-kar- bostyril smp= 187 - 1s9°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2-metyl-5-klorfenyl)-l~piperazinyl]propoxi}- karbostyril - smp= 182 - 1a3°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(3,4-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}kar- bostyril smp= 209 - 21o°c Brunaktiga prismaliknande kristaller (ur etanol- -kloroform) i 7-{3-[4-(2,5-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propøxi}kar- bostyril smp= 162 - 1s3°c Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropanol) l-etyl-5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]-3,4-dihyd- rokarbostyril.monohydroklorid.l/2 hydrat smp; 198 - 199°c ' Färglösa pulveraktiga kristaller (ur etanol) 'l302?9lr-2 90 l-propyl-5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril Smp= sa - a9°c Färglösa prismaliknande kristaller (hr ligroin) 3- 3-[4-(4-metylfenyl)fl-piperaàinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril I smp= 139 - 141°c Eärglösa nålliknande kristaller (ur etahol) 6-{3-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril ' smp= Lao - 1a1°c Gula prismaliknande kristaller (ar kloroform-eta- nol) 4-{3-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}karbosty- ril smp= 231 - 232°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etancl-klo- roform) 7-{3-[4-(3-klor-4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- karbostyril smp= 209 - 21o°c _ Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2-metyl-3-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- karbostyril smp= 192 - 193°c Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol) 7-{3-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}kar- bostyril» ' |.- (Ö 7i90279lv2 91 smp= 192 - 19s°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) l-isopropyl-5-[3-(4-fenyl-I-piperazinyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril smp= so - 91°c _ Ljusgula pulveraktiga kristaller (ur ligroin) 8-klor-5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]-3,4-dihyd- rokarbostyril smp= 135 - 13e°c Ljusgula nálliknande kristaller (ur etanol) 8-klor-5-{3-[4-(4-klorfenyl)-l-piperazinyl)propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril ' smp= 168 - 1e9°c ~ Ljusgula pulveraktiga kristaller (ur etanol) BXEMPEL l35 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 95, framställdes följande föreningar: 7-{2-hydroxi-3-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 112 - 174°c Färglösa prismaliknande kristaller (ur kloroform-eta- nol) l l-etyl-5-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril smp= 1i1°c Färglösa nålliknande kristaller (ur ligroin-bensen) 7902794-2 92 6-[2-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperaziny;)propoxi]karbo- styril smp: 221 - 224°c í _ Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform)

Claims (2)

lO 15 20 25 30 7902794-2 93 PATENTKRAV l. Karbostyrilderivat med formeln 33 /<°H2)Q\ Nås _ \ | o( m2) ßczucsåmu H (1) vari Rl betecknar väte, alkyl med l-6 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer eller fe- nylalkyl med en alkylengrupp med l-4 kolatomer, R2 be- tecknar väte, alkyl med l-4 kolatomer eller fenyl, R3 betecknar väte, hydroxi, alkyl med l-4 kolatomer, alka- noyloxi med 1-4 kolatomer eller 3,4,5-trimetoxibensoyl- oxi, R4 betecknar väte eller.alkyl med l-4 kolatomer, RS betecknar cykloalkyl med 3-8 kolatomer, fenyl som kan ha 1-3 substituerade grupper valda ur den grupp, som innefattar halogen, alkyl med 1-4 kolatomer och alkoxi med l-4 kolatomer, en substituerad alkyl med l-4 kolatomer i alkyldelen, och denna alkyl har en fenyl- grupp eller alkanoyloxigrupp med l-4 kolatomer såsom substituent, en alkanoylgrupp med l-4 kolatomer eller en bensoylgrupp; X betecknar halogen, n betecknar O eller ett heltal 1 eller 2, Q betecknar ett heltal 2 eller 3, 1 och m betecknar vardera O eller ett heltal l-6, men summan av ß och m bör ej överstiga 6; kol-kol- bindningen i 3- och 4-ställningarna i karbostyrilske- 7902794-2 |..4 *Ö 15 20 25 30 35 94. lettet är en enkelbindning eller dubbelbindning och subštitutionsläget för sidokedjan R - (en ) I .3 . 2 Q -o- (cuz) ß-CH (cnfimn/ X N-Rs i L; R är någon av 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna, och syraadditionssaltet därav, förutsatt att när R2 är en fenylgrupp bör Rs inte vara en alkylgrupp med l till 4 kolatomer som kan ha fenylgrnpper som substituenter. 2. Karbostyrilderivat och syraadditionssalt därav, enligt krav l, vari R? betecknar väte eller alkyl med 1-4 kolatomer. 3. Karbostyrilderivat och syraadditionssalt därav enligt krav 2, k ä n n e t e c_k n a t därav, att Rs betecknar en fenylgrupp, som kan ha l-3 substituerade grupper valda ur gruppen innefattande halogen, alkyl med l-4 kolatomer och alkoxi med l-4 kolatomer. 4. Karbostyrilderivat_och syraadditionssalt därav enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att sub- stitutionsläget för sidokedjan med formeln R (en y .3 2 Q -cH (cnz) mN / f N-Rs \__+4__/ R -o-(cnz) ß är karbostyrilskelettets 5- eller 7-ställning. 5. Karbostyrilderivat och syraadditionssalt därav enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att sub- stitutionsläget för sidokedjan med formeln 79027910-2 95 R (en ) 13 2 Q -o-(cxizgß-czucnzjmn / X N-RS X4) R4 är karbostyrilskelettets 7-ställning. 7902794-2 10 l5 20 25 30 SAMMANDRAG Nya karbostyrilderivat, som har antihistaminverkan och reglerande inverkan på centrala nervsystemet och som är användbara som antihistaminmedel eller medel med reglerande verkan på centrala nervsystemet. De nya karbostyrilderivaten åskâdliggöres med den allmänna formeln R |3 /(CH2)Q o(cH2)ßc1-1(<:H2)mN _ I \ N-R5_ 4 R (l) , vari R1 betecknar väte, alkyl med 1-6 kolatomer, alkenyl É med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer eller fenyl- , alkyl med alkylengrupp med l-4 kolatomer, R2 betecknar väte, alkyl med l-4 kolatomer eller fenyl, R3 betecknar väte, nydroxi, alkyl med l-4 kolatomer, alkanoyloxi med
1. -4 kolatomer eller 3,4,5-trimetoxibensoyloxi, R4 be- tecknar väte eller alkyl med l-4 kolatomer, R5 betecknar cykloalkyl med 3-8 kolatomer, fenyl (som kan ha l-3 substituerade grupper valda från den grupp, som inne- fattar halogener, alkylgrupper med 1-4 kolatomer och alkoxigrupper med l-4 kolatomer), alkyl med l-4 kol- atomer (med en substituerad grupp, såsom hydroxi, fenyl eller alkanoyloxi med 1-4 kolatomer) alkanoyl med 1-4 10 15 'l902?9l|-2 kolatomer eller bensoyl, X betecknar halogen, n betecknar O eller ett heltal l eller 2, Q betecknar ett heltal 2 eller 3, 1 och m betecknar respektive ett heltal på O eller 1-6, men summan av ß och m skall ej överstiga 6, kol-kol-bindningen i 3- och 4-ställningarna i karbo- styrilskelettet utgöres av enkelbindning eller dubbel- bindning, och ställningen av den substituerade sido- kedjan 33 ,, o (cfl ) cum: ) N (CH2)Q\ 5 - - h i N-R 2
2. 2 m \ 1 ”Tu P. är någon av 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna.
SE7902794A 1978-03-30 1979-03-29 Karbostyrilderivat SE434945B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3778378A JPS54130587A (en) 1978-03-30 1978-03-30 Carbostyryl derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7902794L SE7902794L (sv) 1979-10-01
SE434945B true SE434945B (sv) 1984-08-27

Family

ID=12507080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902794A SE434945B (sv) 1978-03-30 1979-03-29 Karbostyrilderivat

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4734416A (sv)
JP (1) JPS54130587A (sv)
AT (1) AT376432B (sv)
AU (1) AU515531B2 (sv)
BE (1) BE875174A (sv)
CA (1) CA1117110A (sv)
CH (2) CH641455A5 (sv)
DE (2) DE2953723C2 (sv)
DK (1) DK158225C (sv)
ES (4) ES479134A1 (sv)
FI (1) FI70704C (sv)
FR (1) FR2421174A1 (sv)
GB (1) GB2017701B (sv)
IT (1) IT1119284B (sv)
MX (1) MX5862E (sv)
NL (1) NL183189C (sv)
NO (1) NO151321C (sv)
PT (1) PT69422A (sv)
SE (1) SE434945B (sv)
SU (2) SU1140687A3 (sv)
ZA (1) ZA791516B (sv)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3034237A1 (de) * 1979-09-18 1981-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS57193461A (en) * 1981-05-22 1982-11-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzazepine derivative
DE3442570A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue substituierte phenylpiperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und die verwendung substituierter phenylpiperazinderivate als aggressionshemmer fuer tiere
JPS6129331A (ja) * 1985-03-13 1986-02-10 アラ−ガン・ハンフリ− 検眼装置
DK588486A (da) * 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
DK167187A (da) * 1986-04-02 1987-10-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
KR940000785B1 (ko) * 1986-04-02 1994-01-31 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법
US4886809A (en) * 1986-07-31 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
EP0269383A3 (en) * 1986-11-21 1990-05-02 A.H. Robins Company, Incorporated 1-Aryloxy-4-[(4-aryl)-1-piperazinyl]-2-butanols useful as antiallergy agents
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2900130B2 (ja) * 1995-03-16 1999-06-02 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
PE20030445A1 (es) 2001-09-25 2003-07-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
WO2004043358A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
DK1480953T4 (da) * 2003-01-09 2010-11-15 Otsuka Pharma Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af aripiprazol
WO2004064752A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
AU2004265243A1 (en) * 2003-06-20 2005-02-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2c receptor associated diseases
US20050032781A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Elliot Ehrich Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
AU2004285448C1 (en) * 2003-10-23 2021-08-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
ATE529409T1 (de) * 2003-12-16 2011-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von kristallinen aripiprazolformen
US7714129B2 (en) * 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
US20050215791A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-29 Ben-Zion Dolitzky Process for preparing aripiprazole
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN101111481A (zh) * 2004-11-18 2008-01-23 斯索恩有限公司 制备结晶阿立哌唑的方法
WO2006053780A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Synthon B.V. Crystalline aripiprazole solvates
TW200633721A (en) * 2004-12-14 2006-10-01 Shionogi & Co A pharmaceutical composition for treating constipation
SI1844036T1 (sl) * 2005-01-27 2015-12-31 Sandoz Ag Postopek za pripravo aripiprazola
EP1686126A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Salts of aripiprazole
CA2600542A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
AR056321A1 (es) * 2005-04-22 2007-10-03 Wyeth Corp COMBINACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIoN DE TRASTORNOS PSICoTICOS
EP1933814A2 (en) 2005-09-15 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
EP1919453A2 (en) * 2005-12-22 2008-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Processes for reducing particle size of aripiprazole
US20090054455A1 (en) * 2006-02-03 2009-02-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aripiprazole co-crystals
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US7799790B2 (en) * 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
WO2008051541A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous aripirazole type i
EP1930396B1 (de) * 2006-12-04 2011-07-06 Merck Patent GmbH Furochromanderivate
AU2008254585B2 (en) * 2007-05-21 2013-09-26 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
JP4879349B2 (ja) * 2007-07-31 2012-02-22 大塚製薬株式会社 アリピプラゾール懸濁液及び凍結乾燥製剤の製造方法
PT2082735E (pt) 2008-01-23 2010-10-12 Helm Ag Aripripazole amorfo e processo para a sua preparação
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
WO2009137843A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Emory University Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2009156889A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
EP2445502B2 (en) 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
RU2555760C2 (ru) 2009-09-11 2015-07-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтический агент против хронической боли
WO2011030213A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of 7.(4-bromobutoxy) 3,4-dihydrocarbostyril, a precursor of aripiprazole
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
MX383953B (es) 2010-11-15 2025-03-14 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
FI3156056T3 (fi) * 2011-03-18 2024-03-01 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sorbitaaniestereitä käsittäviä farmaseuttisia koostumuksia
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
TW201309651A (zh) 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
WO2013142202A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9951088B2 (en) * 2012-05-09 2018-04-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. D2 receptor modulators and methods of use thereof in the treatment of diseases and disorders
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
PL2888234T3 (pl) * 2012-08-21 2018-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny arypiprazolu i ich zastosowanie w testach immunologicznych
CA2885196C (en) 2012-09-19 2021-06-22 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
MX381561B (es) 2013-12-20 2025-03-12 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y métodos para tratar el deterioro cognitivo.
CN106132415A (zh) 2014-03-20 2016-11-16 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 具有增加的注射速度的阿立哌唑制剂
KR20160139704A (ko) 2015-05-28 2016-12-07 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제, 및 이의 제조방법
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ES2963237A1 (es) * 2022-08-25 2024-03-25 Consejo Superior Investigacion Derivados de quinolina-2(1H)-ona para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA801037A (en) * 1968-12-10 Regnier Gilbert Procede de preparation de nouveaux derives du piperazino-phenylethanol
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
NL131192C (sv) * 1965-06-16
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3706749A (en) * 1967-03-30 1972-12-19 Mcneilab Inc N-acyl carbostyrils
US3703522A (en) * 1967-03-30 1972-11-21 Mcneilab Inc Carbostyril derivatives
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
CH514611A (de) * 1968-07-05 1971-10-31 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolins
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE884459Q (fr) * 1971-05-14 1981-01-26 Boehringer Mannheim Gmbh Derives de la 4-(omega-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl)-piperazine et procede de preparation
DE2335432A1 (de) * 1973-07-12 1975-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh 3,4-dihydro-2h-naphthalinon-(1)5-oxy-propyl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS517672B2 (sv) * 1972-04-13 1976-03-10
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
NL7314812A (sv) * 1972-11-02 1974-05-06
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US4026895A (en) * 1973-09-08 1977-05-31 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
US4117228A (en) * 1973-09-08 1978-09-26 Eisai Co., Ltd. 1,3-benzodioxol derivatives
GB1451900A (en) * 1973-10-30 1976-10-06 Sandoz Ltd Quinolin-2-1h-ones
JPS5089376A (sv) * 1973-12-19 1975-07-17
US4032528A (en) * 1974-03-25 1977-06-28 Sandoz, Inc. 1,4-substituted-quinolin-2(1h)-ones as cns agents
US3983121A (en) * 1974-07-01 1976-09-28 Council Of Scientific And Industrial Research 1-Substituted 4-(β-2-quinolylethyl)piperazines and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl-ethyl analogues thereof
US3940397A (en) * 1974-11-13 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
DE2631317A1 (de) * 1975-07-23 1977-02-17 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
ES456325A1 (es) * 1976-02-27 1978-05-01 Sandoz Ag Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados delacido 4-hidroxi-2-quinolinon-3-carboxilico.
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
CH619453A5 (sv) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
DE2719562C2 (de) * 1976-05-08 1986-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo 3, 4-Dihydrocarbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
US4110449A (en) * 1977-05-23 1978-08-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted benzisothiazol-3-ones
US4166116A (en) * 1977-11-11 1979-08-28 Canadian Patents And Development Limited Pharmaceutical compositions containing piperazinyl acylhydroxamic acid derivatives to treat inflammation or anaphylactic allergy conditions
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
BE875174A (fr) 1979-10-01
PT69422A (en) 1979-04-01
US4734416A (en) 1988-03-29
ES486990A1 (es) 1980-10-01
AU4548079A (en) 1979-10-04
NO151321B (no) 1984-12-10
CH641455A5 (de) 1984-02-29
SE7902794L (sv) 1979-10-01
DK128679A (da) 1979-10-26
FR2421174B1 (sv) 1982-11-19
FI70704C (fi) 1986-10-06
FI70704B (fi) 1986-06-26
ES486992A1 (es) 1980-10-01
SU1232144A3 (ru) 1986-05-15
ATA235179A (de) 1984-04-15
AU515531B2 (en) 1981-04-09
ZA791516B (en) 1980-04-30
NL183189C (nl) 1988-08-16
DK158225C (da) 1990-09-17
JPS6223750B2 (sv) 1987-05-25
CH641350A5 (de) 1984-02-29
NO151321C (no) 1985-03-20
ES479134A1 (es) 1980-06-16
GB2017701A (en) 1979-10-10
US4824840A (en) 1989-04-25
ES486991A1 (es) 1980-10-01
JPS54130587A (en) 1979-10-09
SU1140687A3 (ru) 1985-02-15
IT7967674A0 (it) 1979-03-30
DE2953723C2 (de) 1989-01-12
NL7902514A (nl) 1979-10-02
NO791049L (no) 1979-10-02
MX5862E (es) 1984-08-13
AT376432B (de) 1984-11-26
DK158225B (da) 1990-04-16
IT1119284B (it) 1986-03-10
GB2017701B (en) 1983-03-16
FR2421174A1 (fr) 1979-10-26
FI791034A7 (fi) 1979-10-01
CA1117110A (en) 1982-01-26
DE2912105C2 (de) 1985-08-29
DE2912105A1 (de) 1979-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE434945B (sv) Karbostyrilderivat
DE3107601C2 (sv)
IE903286A1 (en) 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1h-indazoles, a process for¹their preparation and their use as medicaments
FI76322C (sv) Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara karbostyr ilderivat
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
JPS6320226B2 (sv)
PL110782B1 (en) Method of producing new derivatives of aminopropanol
JPH0212204B2 (sv)
JPS6332069B2 (sv)
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US2935514A (en) Benzimidazoles
JPH0215537B2 (sv)
JPS6331445B2 (sv)
US4018793A (en) Benzo (b) thiophene derivatives
KR820002231B1 (ko) 신규 카르보스티릴 유도체의 제조방법
KR850000024B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPS63119467A (ja) カルボスチリル誘導体
US4056526A (en) Benzo(b)thiophene derivatives
JPS6320233B2 (sv)
JPS6326753B2 (sv)
AT376435B (de) Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und von deren saeureadditionssalzen
KR840001938B1 (ko) 카르보스티릴유도체 및 그의 염의 제조방법
JPS6254304B2 (sv)
JPS628116B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7902794-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902794-2

Format of ref document f/p: F