KR970011298B1 - 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제 - Google Patents
벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제 Download PDFInfo
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Abstract
요약없음
Description
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 알킬 카르복실레이트 라디칼, 또는 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼을 나타내며, n은 0 또는 1이 될 수 있음, m은 2 내지 4이 될 수 있으며, W, X, Y 및 Z는 동일하거나 다를 수 있으며, 또 다른 방향족 또는 비향족 고리의 일부분을 형성할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 또다른 알킬, 아릴, 카르복시알킬, 카르복실, 히드록실, 알킬히드록실, 설폰 및 알킬설폰 라디칼에 결합된 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타낼 수 있다.
벤즈이미다졸 유도체는 예를 들어 진통 및 항염증 활성(일본 특허 공개 공보 제75 126, 682호), 항위 선분비 활성(유럽 특허 제 246,126호 및 제5129호), 항히스타민 활성[참고 문헌 : 제이. 질레크 일동, Collect, Czech, Chem, Commun., 1988, 53, 870-83; 미국 특허 제4,200,641호; Drugs of the Future, VII; 10-1, 1982; 알이에무라 일동, J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-1183; 알. 이에무라 일동, J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37; 프랑스 특허 출원 제90/09563호]과 같은 각종 생물학적 활성을 갖는 것으로 여러 과학 문헌에 이미 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 신규한 벤즈이미다졸 유도체, 즉 1-(2-에톡시에틸)-2-｛w[w(아졸-1-일)알킬]헥사히드로-1, 4-디아제핀-1-일알킬｝벤즈이미다졸이며, 이는 본 발명에서 1-(2-에톡시에틸)-2-｛w[w(아졸-1-일)알킬]호모피페라진-1-일알킬｝벤즈이미다졸로 칭한다. 본 출원인은 상기 신규한 유도체들이 항히스타민 활성이 우수하며, 중추신경계에 아무런 부작용도 없다는 것을 발견하였다.
본 발명에 의한 화학식(I)의 신규한 유도체들은 하기 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다.
방법 A
하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 하기 화학식(IIb)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서, R1, R2, m, n, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같으며, A는 할로겐 원자이거나 또는 토실옥시 또는 메실옥시로부터 선택된 양호한 이탈기이다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 디메틸 설폭시드, 디메틸 포름아미드, 알콜, 방향족 또는 비방향족 탄화수소, 디옥산 또는 디페닐 에테르와 같은 에테르 또는 이들 용매의 혼합물의 존재하에 실시된다. 상기 반응은 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 선택적으로 상기 염기의 혼합물의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 또한, 알칼리 금속 수소화물도 사용할 수 있다. 최적 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도 이내이며, 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
방법 B
A가 -NH2라디칼인 상기 화학식(IIa)의 화합물을 2,5-디메톡시테트라하이드로퓨란과 반응시킨다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 아세트산, 물, 알콜, 케톤 또는 이들 용매의 혼합물의 존재하에서 실시된다. 최적 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도이내이며, 반응 시간은 수분 내지 24시간이다.
방법 C
하기 하학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서, R1, R2, m, n, W, X, Y 및 Z은 상기 정의된 바와 같으며, B는 할로겐 원자이거나 또는, 토실옥시나 메실옥시로부터 선택된 양호한 이탈기이다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 디메틸 설폭시드, 디메틸 포름아미드, 알콜, 방향족 또는 비방향족 탄화수소, 디옥산 또는 디닐 에테르와 같은 에테르 또는 이들 용매의 혼합물내에서 실시된다. 상기 반응은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 이들 염기의 혼합물의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다. 최적 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도이내이며, 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
본 발명에 따른 신규한 유도체의 제조 방법은 하기의 실시예에서 제시된다. 그러나 하기 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 국한시키고자 하는 의도는 아니다.
방법 A
실시예 1
1-2(2-에톡시에틸)-2-4-[4-(피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일메틸｝벤즈이미다졸의 제조
a) 1-(2-에톡시에틸)-2-(4-벤질-1H-호모피페라진-1-일-메틸)벤즈이미다졸
디메틸포름아미드(DMF) 20ml 내의 1H-2-(4-벤질-1H-호모피페라진-1-일-메틸) 벤즈이미다졸 13.6g(42.5mmol) 용액을 NaH(광유내의 55%) 2.04g(46.7mmol)의 현탁액에 느리게 첨가한다. 혼합물을 60 내지 70℃로 1시간 동안 가열하고, DMF 5ml내의 1-클로로-2-에톡시에탄 5.1g(46.7mmol) 용액을 첨가한다.
혼합물을 동일한 조건하에서 5시간 동안 교반시킨다. 이를 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음, Na2SO2를 사용하여 유기 상을 건조시키고, 여과, 증발시킨다. 생성된 오일을 실리키 크로마트그래피 칼럼으로 정제한다. 클로로포름-메탄올 99·1로 용출시켜 1-(2-에톡시에틸)-2-(4-벤질-1H-호모피페라진-1-일-메틸)벤즈이미다졸 5.65g(50%)을 수득하고, 이를 클로로포름-메탄올 97 : 3으로 용출시켜 미반응 출발 물질 4.3g(32%)을 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) : δ1.12(t, 3H); 1.79(m, 2H); 2.69(m, 8H); 3.41(q, 2H); 3.63(s, 2H0; 3.76(t, 2H); 3.98(s, 2H); 4.55(t, 2H); 7.25(m, 8H); 7.7(m, 1H).
b) 1-(2-에톡시에틸)-2-(호모피페라진-1-일-메틸) 벤즈이미다졸
80% 아세트산 80ml 내의 1-(2-에톡시에틸)-2-(4-벤질-1H-호모피페라진-1-일-메틸) 벤즈이미다졸 5.94g(15.15mmol) 용액을 5 기압의 수소 대기하에서 5% Pd/C(수분 함량 : 50%) 4.02g과 함께 60℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 혼합물과 여과, 무수 상태로 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에서 취하고, 20% NaOH로 세척, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 증발시킨다. 그리하여 1-(2-에톡시에틸)-2-(호모피페라진-1-일-메틸)벤즈이미다졸 3.65g(80%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : δ1.12(t, 3H); 1.78(m, 2H); 2.28(br S, 1H); 2.74-3.05(m, 8H); 3.41(q, 2H); 3.76(t, 2H); 4.02(s, 2H); 4.56(t, 2H); 7.25(m, 3H); 7.7(m, 1H).
IR(필름) : 3312, 1463, 1119, 744cm-1
c) 1-(2-에톡시에틸)-2-(8-메틸아자-아조니아스피로[4, 6]운데칸)벤즈이미다졸
클로로포름 40ml 내의 1-(2-에톡시에틸)-2(호모피페라진-1-일-메틸)벤즈이미다졸 4g(13.24mmol), 1, 4-디브로모부탄 3.29g(15.23mmol) 및 탄산칼륨 2.5g(18.1mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각, 여과, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 에테르내에서 배산시켜 흡습성 고체 5.6g(97%)을 수득하고, 이를 더 이상 정제하지 않은채 사용한다.
1H-NMR(CDCl3) : δ1.06(t, 3H); 2.24(m, 6H); 2.69-3.51(m, 8H); 3.72-3.90(m, 8H), 4.15(s, 2H); 4.53(t, 2H); 7.30(m, 3H); 7.74(m, 1H).
d) 1-(2-에톡시에틸)-2-{4-(피라졸-1-일)부틸)]-호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸
1-(2-에톡시에틸)-2-(8-메틸아자-5-아조니아스피로[4, 6]운데칸)벤즈이미다졸 브롬화물 3g(6.86mmol), 피라졸 0.56g(8.24mmol), 탄산칼륨 1.8g(13mmol) 및 디메틸 포름아미드 30ml의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각, 여과, 무수 상태로 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에서 취하고, 이를 물로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 증발시킨다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피 칼럼으로 정제한다(용리제 : 클로로포름-메탄올 9 : 1). 그리하여 오일 형태의 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-(피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸 1.40g(48%)을 수득한다.
물질의 확인을 위한 분광학 데이타를 하기 표 1 및 2에 제시한다.
실시예 3
1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4, 5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸의 제조
실시예 1과 거의 유사한 방법으로 제조되며 수율은 36%이다.
물질의 확인을 위한 분광학 데이타를 하기 표 1 및 2에 제시한다.
실시예 5
1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일｝벤즈이미다졸의 제조
a) 1-(2-에톡시에틸)-2-(8-아자-5-아조니아스피로[4, 6]운데칸)벤즈이미다졸
실시예 1c와 유사한 방법으로 제조되며 수율은 97%이다.
1H-NMR(CDCl3) : δ1.09(t, 3H); 1.9-2.4(m, 6H); 3.42(q, 2H); 3.82(t, 2H); 3.9-4.1(m, 12H); 4.26(t, 2H); 7.20(m, 3H); 7.50(m, 1H).
b) 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(4-에틸옥시카르보닐피라졸-1-일)부틸]-호모피페라진-1-일｝벤즈이미다졸
실시예 1d와 유사한 방법으로 제조하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 시릴카 크로마토그래피 칼럼(용리제 : 클로로포름-메탄올 95 : 5)으로 정제한다. 수율은 35%이다.
1H-NMR(CDCl3) : δ1.23(t, 3H); 1.33(t, 3H); 1.93(m, 6H); 2.6(t, 2H); 2.8(m, 4H); 3.35-3.82(m, 8H); 4.07-4.4(m, 6H); 7.1-7.25(m, 3H)＜7.5(m, 1H); 7.85(s, 2H).
상기와 같이 제조된 에스테르를 실온에서 15시간 동안 에탄올내의 용액을 10% 수산화나트륨으로 처리함으로써 가수분해시킨다. 알콜을 증발시키고, 수용액을 염산으로 증화시킨다. 이를 무수 형태로 증발시키고, 잔류물을 이소프로판을 처리함으로써 잔류물로부터 상기 산을 추출한다. 수율은 87%이고, 융점은 300℃이상이다.
물질의 확인을 위한 분광학 데이터를 하기 표 1 및 2에 제시한다.
방법 B
실시예 2
1-(2-에토시에틸)-2-｛4-[4-(피론-1-일)부틸]호모피페라진-1-메틸｝벤즈이미다졸의 제조
아세트산 30ml 내의 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-(4-아미노부틸)호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸 2.98g(8mmol) 및 2, 5-디메톡시테트라하이드로퓨란 1.06g(8mmol) 용액을 25분 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 이를 얼음물에 붓고, NaHCO3로 중화시키고, 이를 클로로포름으로 추출한다. Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 진공하에 무수 상태로 증발시킨다. 미가공 화합물 3.2g을 수득하고, 이를 실리카크로마토그래피 칼럼(용리제 : 클로로포름-메탄올 92 : 8)상에서 정제한다. 수율은 51%이다.
상기 화합물의 확인을 위한 분광학 데이타는 방법 C의 실시예 2에 제시된 것과 동일하다.
방법 C
실시예 2
1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(피롤-1-일)부틸]호모피페라지니-1-일-메틸｝벤즈이미다졸의 제조
메틸 에틸 케톤 40ml 내의 1-(2-에톡시에틸)-2-(호모피페라진-1-일-메틸)벤즈이미다졸 2.42g(8mmol), 1-(4-클로로부틸)피롤 1.39g(8.8mmol), 탄산칼륨 1.65g(12mmol) 및 요오드화나트륨 1.65g(11mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류한다. 혼합물을 냉각, 여과시키고, 여과액을 무수 상태로 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에서 취하고 물로 세척한 다음 건조 여과시키고 진공하에서 증발시킨다. 생성물을 실리카클로마토그래피 칼럼(용리제 : 클로로포름-메탄올 92 : 8)으로 정제하여 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(피롤-1-일)부틸]호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸 1.9g(56%)을 수득한다.
물질의 확인을 위한 분광학 데이터를 표 1 및 2에 제시한다.
실시예 4
1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일｝벤즈이미다졸의 제조
상기 실시예와 극히 유사한 방법으로 실시한 결과, 말레산과의 염을 포함한 화합물을 mp가 102-105℃이며, 수율은 49%이다.
[표 1]
[표 2]
약리학적 활성
본 발명에 의한 생성물은 통상의 항히스타민제와는 대조적으로 진정 효과가 없는 것을 특징으로 하는 강력한 항히스타민제이다.
생체내 항히스타민 활성
항히스타민 활성은 쥐에 있어서 생성물 48/80이 유발하는 치사 방지를 측정하는 것으로 연구되었다. 이 시험은 씨. 제이. 이. 니메기어스 일동의 문헌[Arch. Int Pharmacodyn]., 234, 164-176(1978)]에 기재된 기술에 의하여 실시했다. 본 발명에 의한 생성물을 쥐의 복강내에 투여한다. 60분 후, 생성물 48/80을 투여한다(0.5mg/kg, 정맥내). 방어 활성은 생성물 48/80의 정맥내 주사후 4시간 동안 쥐가 살아남아 있는 것으로 정의한다.
생성물의 활성은 여러 가지의 투여량으로 실시하여 동물의 50%를 보호할 수 있는 투여량(ED-50)을 측정한다.
최종적으로 실시예 1 생성물의 항히스타민 활성을 결정한다. 이 활성을 비교용 항히스타민제인 디펜히드라민의 활성과 비교한다.
생체내에서의 항히스타민 활성
생성물 48/80에 의한 치사 방지
진정 효과 : 1) 어원 테스트
본 발명에 의한 생성물이 진정 효과를 지니지 않음을 연구하기 위하여, 이를 쥐에게 복강내 투여 경로로 투여한 후, 동물들의 행동을 에스 어원 테스트[문헌 : Science, 136, 123-128(1962)]에 기재된 기준에 따라서 관찰했다.
실시예 1의 생성물에 대해 수득된 결과는 그 진정 효과를 반영하는 두가지 평가 방법으로 하기와 같이 한다.
-"무저항", 진정 효과, 쇠약.
0 내지 3으로 정량 평가함. 처리 후 1,2 및 3시간에 평가를 실시한다.
-“운동실조”: 운동실조, 움직임에 있어서의 공동 작용의 변화를 평가함. 0 내지 3으로 평가함. 처리후 1,2 및 3시간에 평가를 실시한다.
본 발명에 의한 실시예 1의 생성물의 진정 효과 연구 결과는 예로서 하기에 요약 제시한다. 활성을 대조용 항히스타민제인 디펜히드라민의 활성과 비교한다. 디펜히드라민이 중추신경계에 대해 우울증 효과로 인한 80mg/kg, 복강내 투여량에서 독성을 나타내는 것과는 달리, 본 발명의 생성물은 매우 약한 진정 효과를 나타낸다.
진정 효과 : 1) 어원 테스트
진정 효과 : 2) 펜토바르비탈로 야기된 수면 지속의 상승 작용
펜토바르비탈로 야기된 수면 지속 상승 작용에 대한 엘. 이. 알렌 일동의 문헌 [Arz. Forsch., 24, (6), (1974)]에 기재된 방법에 의해 실시했다. 연구 대상 물질을 경구 투여했다. 한 시간 후에 나트륨 펜토바르비탈(35mg/kg, 피하)을 투여하고, 동물들이 잠에서 깰 때까지의 시간을 측정했다. 수면 지속 시간을 나트륨 펜토바르비탈로만 처리된 대조 군의 동물들과 비교했다.
본 발명에 의한 생성물이 진정 효과를 지니지 않음을 예증하기 위하여, 실시예 1 생성물 중 하나의 활성을 본 테스트에서의 대조용 항히스타민제인 디펜히드라민과 비교했다. 실시예 1과 디펜히드라민에 의한 테스트 결과를 하기에 제시한다. 실시예 1의 생성물이 테스트 최대 투여량인 160mg/kg만으로도 펜토바르비탈로 야기된 수면 지속을 상승시키지 않는 반면, 디펜히드라민은 20mg/kg의 투여량으로 현저하게 수면 지속을 상승시키는 것이 증명되었다.
진정 효과 : 2) 펜토바르비탈로 야기된 수면 지속의 상승 작용
N.S. : 유의 수준이 안됨.
* : 대조군과의 현저한 차이(p<0.05)
본 발명에 따른 유도체의 약학적 투여 형태의 구체적인 예로는 하기와 같다.
정제
Claims (6)
- 하기 화학식 (I)의 화합물인 것을 특징으로 하는, 벤즈이미다졸로부터 유도된 신규한 화합물 및 그의 치료학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, 자급 알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 알킬 카르복실레이트 라디칼, 또는 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼을 나타내며; n은 0 또는 1이 될 수 있으며, m은 2 내지 4이 될 수 있으며, W, X, Y 및 Z는 동일하거나 다를 수 있으며, 또다른 방향족 또는 비방향족 고리의 일부분을 형성할 수도 있고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 또다른 알킬, 아릴, 카르복시알킬, 카르복실, 히드록실, 알킬히드록실, 설폰 또는 알킬설폰 라디칼에 결합된 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(파라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸; 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(피롤-1-일)부틸]호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸; 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(4, 5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일-메틸｝벤즈이미다졸; 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일｝벤즈이미다졸; 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(4-카르복시피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일｝벤즈이미다졸; 1-(2-에톡시에틸)-2-｛4-[4-(4-에틸옥시카르보닐피라졸-1-일)부틸]호모피페라진-1-일｝벤즈이미다졸로부터 선택된 화합물.
- 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 하기 화학식 (IIb)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 단계를 실시하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항의 화합물을 제조하는 방법.상기 식에서, R1, R2, m, n, W, X, Y 및 Z에서 상기 제1항에서 정의된 바와 같으며, A는 할로겐 원자이거나, 토실옥시 또는 메실옥시로부터 선택된 양호한 이탈기이다.
- 제1항 또는 제2항의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 치료학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 히스타민에 의해 유발되는 각종 알레르기성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 성물.
- 하기 화학식 (IIa)의 화합물과 2, 5-디메톡시테트라하이드로퓨란을 반응시키는 단계를 실시하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.상기 식에서, R1, R2, m 및 n은 상기 제1항에서 정의된 바와 같으며, A는 -NH2이다.
- 하기 화학식(IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 단계를 실시하는 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.상기 식에서, R1, R2, m, n, W, X, Y 및 Z는 상기 제1항에서 정의된 바와 같으며, B는 할로겐 원자이거나, 토실옥시 또는 메실옥시로부터 선택되는 양호한 이탈기이다.
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