HU214316B - Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214316B HU214316B HU9201145A HU9201145A HU214316B HU 214316 B HU214316 B HU 214316B HU 9201145 A HU9201145 A HU 9201145A HU 9201145 A HU9201145 A HU 9201145A HU 214316 B HU214316 B HU 214316B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims abstract 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 5
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 alkoxy-carbonyl biphenyls Chemical class 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 11
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 9
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 9
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZLAAITSGMAYYIB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN1CCCNCC1 ZLAAITSGMAYYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHXWRGKDHVRNPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-2-[[4-(4-pyrazol-1-ylbutyl)-1,4-diazepan-1-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN(CC1)CCCN1CCCCN1C=CC=N1 RHXWRGKDHVRNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUZJCCVHTTWSPR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-2-[[4-(4-pyrrol-1-ylbutyl)-1,4-diazepan-1-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN(CC1)CCCN1CCCCN1C=CC=C1 UUZJCCVHTTWSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NYXKVDPOWQTTNC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1C NYXKVDPOWQTTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQGMSUVFBAPMN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]methyl]-1,4-diazepan-1-yl]butan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN1CCCN(CCCCN)CC1 XZQGMSUVFBAPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YXQQKFBQDLRBHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-[4-[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N(CC1)CCCN1CCCCN1C=C(C(=O)OCC)C=N1 YXQQKFBQDLRBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új, antihisztamin-hatású (I) általánősképletű benzimidazől-származékők és gyógyászatilag elfőgadható sóikelőállítására a szerves kémiából jól isme t módszerekkel, illetveeljárás ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekelőállítására. Az (I) általánős képletben n értéke 0 vagy 1, m értéke 2, 3 vagy 4, X, Y, Z és W közül legfeljebb az egyik nitrőgénatőm a többi metincsőpőrt,amely adőtt esetben halőgénatőmmal vagy 1–7 szénatőmős alkil-,karbőxil- vagy 1–7 szénatőmős alkőxi-karbőnilcsőpőr tal lehethelyettesítve. ŕ
Description
A találmány új benzimidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A szakirodalomból számos olyan benzimidazol-származék vált ismertté, amelynek különböző biológiai hatása, így például fájadomcsillapító és gyulladásgátló hatása (75-126,682 sz. japán közrebocsátási irat - Kokai), gyomomedv-kiválasztást gátló hatása (246 126 és 5129 sz. európai szabadalmi leírások) vagy antihisztamin-aktivitása [Jilek, J. és munkatársai: Collect. Czech. Chem. Commun., 53, 870-83 (1988); 4 200 641 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Drugs of the Future, VII. kötet, 10-1. fejezet (1982); Iemura, R. és munkatársai: J. Med. Chem., 29, 1178-1183 (1986); Iemura, R. és munkatársai: J. Heteroxycyclic. Chem., 24,31-37 (1987); 90/09563 sz. francia közrebocsátási irat] van.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű benzimidazol-származékok kiváló antihisztamin-aktivitásúak, ugyanakkor nincs mellékhatásuk a központi idegrendszerre. Az (I) általános képletben n értéke 0 vagy 1, m értéke 2, 3 vagy 4,
X, Y, Z és W közül legfeljebb az egyik nitrogénatom a többi metincsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-7 szénatomos alkil-, karboxilvagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal lehet helyettesítve.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével állíthatjuk elő.
A. módszer
Valamely (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet — a képletekben n és m jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg A jelentése halogénatom vagy egy másik reakcióképes kilépő csoport, célszerűen toziloxi- vagy mezil-oxicsoport - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X, Y, Z és W jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk.
A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, egy alkohol, egy aromás vagy nem-aromás szénhidrogén, egy éter (pl. dioxán vagy difenil-éter) vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ugyanakkor a reagáltatáshoz előnyösen egy bázist, így pl. egy alkálifém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, vagy alternatív módon ilyen bázisok keverékét adagolhatjuk. Használhatunk alkálifém-hidrideket is. A leginkább célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, a reakcióidő egy óra és 24 óra között változhat.
B. módszer
Valamely, A helyén aminocsoportot hordozó (Ha) általános képletű vegyületet 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk, amikor X, Y, Z és W helyén egyaránt metincsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például ecetsav, víz, egy alkohol, egy keton vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. A leginkább célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, a reakcióidő néhány perc és 24 óra között változhat.
C. módszer
Valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n jelentése az (I) általános képletnél megadott valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X, Y, Z, W és m jelentése az (I) általános képieméi megadott, míg B jelentése halogénatom vagy egy másik reakcióképes kilépő csoport, célszerűen tozil-oxi- vagy mezil-oxicsoport - reagáltatunk.
A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, egy alkoholban, egy aromás vagy nem-aromás szénhidrogénben, egy éterben (például dioxánban vagy difenil-éterben) vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ennél a reagáltatásnál is előnyös egy bázis, így például egy alkálifém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy alternatív módon ilyen bázisok keverékének a használata. A leginkább célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk, a reakcióidő 1 óra és 24 óra között változik.
D. módszer
X, Y, Z és/vagy W jelentésében 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált metincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő helyen karboxilcsoporttal szubsztituált metincsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók hidrolízis útján, e célra például bázist, így például nátrium-hidroxidot használva.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált kiindulási vegyületek ismert vegyületek, illetve ismert módon állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban is kaphatók. A következőkben az egyes vegyületcsoportok előállítását ismertető publikációkat sorolunk fel.
(V) általános képletű vegyületek:
Diez-Barra, E. és munkatársai: Synth. Commun., 18, 2849-2853 (1990);
Millet, S. P. F. és munkatársai: J. Org. Chem., 56, 30-34(1991);
(IV) általános képletű vegyületek:
Lemura, R. és munkatársai: Med. Chem., 29, 1178-1183 (1986);
Lemura, R. és munkatársai: J. Heterocyclic Chem., 24,31-37(1987);
(III) általános képletű vegyületek:
„Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, 5. kötet, megjelent Potts, K. T. szerkesztésében, a Pergamon
Press kiadó gondozásában New York-ban, 1984-ben;
(Ila) általános képletű vegyületek:
March, J. „Advanced Organic Chemistry”, 4. kiadás, megj elent a John Wiley kiadó gondozásában, New York-ban, 1992-ben;
(Ilb) általános képletű vegyületek:
Yevich, J.P. és munkatársai: J. Med. Chem., 29, 359 (1986).
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
A. módszer
1. példa l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirazol-l-il)-butil]-homopiperazin-l-il-metil}-benzimidazol előállítása
a) l-(2-etoxi-etil)-2-(4-benzil-lH-homopiperazin-l-il-metil)-benzimidazol
2,04 g (46,7 mmól) nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványi olajos diszperzió formájában) szuszpenziójához hozzáadjuk 13,6 g (42,5 mmól) 2-(4-benzil-lH-homopiperazin-l-il-metil)-benzimidazol 20 ml dimetil-formamiddal (a továbbiakban rövidítve: DMF) készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 60-70 °C-on egy órán át tartjuk, és ezt követően 5,1 g (46,7 mmól) l-klór-2-etoxi-etán 5 ml DMF-dal készült oldatát adjuk hozzá.
A reakcióelegyet ezután ugyanilyen körülmények között 5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,65 g (50%) mennyiségben a lépés cím adó vegyületét kapjuk. Kloroform és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyével végzett eluálás eredményeképpen 4,3 g (32%) mennyiségben a reagálatlan kiindulási anyag nyerhető vissza.
'NMR (CDC13): δ 1,12 (t, 3H); 1,79 (m, 2H); 2,69 (m, 8H); 3,41 (q, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 7,25 (m, 8H); 7,7 (m, IH) .
b) l-(2-etoxi-etil)-2-(homopiperazin-l-il-metil)-benzimidazol
5,94 g (15,15 mmól) l-(2-etoxi-etil)-2-(4-benzil-lHhomopiperazin-l-il-metil)-benzimidazol 80 ml 80%-os ecetsavval készült oldatát 60 °C-on 4,9-105 Pa nyomású hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 16 órán át 4,02 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor (víztartalom: 50%) jelenlétében. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot kloroformmal felvesszük, majd az így kapott oldatot 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal, ezután vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor 3,65 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
'NMR (CDCI3): δ 1,12 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 2,28 (széles s, IH); 2,74-3,05 (m, 8H); 3,41 (q, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,56 (t, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,7 (m, IH).
IR(film): 3312, 1463, 1119, 744 cm-’
c) l-(2-etoxi-etil)-2-(8-aza-5-azónia-spiro[4,6]undekán-8-il-metil)-benzimidazol-bromid g (13,24 mmól) l-(2-etoxi-etil)-2-(homopiperazin-il-metil)-benzimidazol, 3,29 g (15,23 mmól) 1,4-dibróm-bután és 2,5 g (18,1 mmól) kálium-karbonát 40 mmól kloroformmal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben eldörzsöljük. Az ekkor 5,7 g (97%) mennyiségben kapott mikroszkópos csapadékot további tisztítás nélkül felhasználjuk.
‘NMR (CDCI3): δ 1,06 (t, 3H); 2,24 (m, 6H); 2,96-3,51 (m, 8H); 3,72-3,90 (m, 8H); 4,15 (s, 2H); 4,53 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,74 (m, IH).
d) l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirazol-l-il)-butil]-homopiperazin-l-il-metil}-benzimidazol g (6,86 mmól) 1- (2-etoxi-etil) -2- (8-aza-5-azónia-spiro[4,6]undekán-y-il-metil-benzimidazol-bromid, 0,56 g (8,24 mmól) pirazol, 1,8 g (13 mmól) kálium-karbonát és 3 0 ml dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,40 g (48%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. Az azonosítására szolgáló spektroszkópiai adatokat az I. és II. táblázatokban adjuk meg.
3. példa
I-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(4,5-diklór-2-metil-imidazol-l-il)-butil]-homopiperazin-l-il-etil}-benzimidazol előállítása
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, amikor 36% hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az azonosítására szolgáló spektroszkópiai adatokat az I. és
II. táblázatokban adjuk meg.
5. példa l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-karboxi-pirazol-l-il-)-butil]-homopiperazin-l-il}-benzimidazol előállítása
a) l-(2-etoxi-etil)-2-(8-aza-5-azónia-spiro[4.6]-undekán-8-il)-benzimidazol
Az 1. példa c) lépésében ismertetett módon járunk el, amikor 97%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
‘NMR (CDCI3): δ 1,09 (t, 3H); 1,9-2,4 (m, 6H); 3,42 (q, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,9-4,1 (m, 12H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (m, 3H); 7,50 (m, IH) .
b) l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(4-etoxi-karbonil-pirazol- 1-il)-butil]-homopiperazin-1 -il}-benzimidazol
Az 1. példa d) lépésében ismertetett módon j árunk el, máj d a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így 35%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
‘NMR (CDCI3): δ 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H); 3,35-3,82 (m, 8H);
4,07-4,4 (m,6H); 7,1-7,25 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,85 (s,2H).
HU 214 316 Β
1. Táblázat (IA) általános képletű vegyületek
c) A kapott észtert ezután hidrolízisnek vetjük alá úgy, hogy 10%-os etanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük 15 órán át szobahőmérsékleten. Ezután az alkoholt elpárologtatjuk, majd a vizes oldatot sósavval semlegesítjük. Szárazra párlás után a kapott savat a maradéktól elkülönítjük izopropanollal végzett kezelés útján. így 87%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti. Az azonosítására szolgáló spektroszkópiai adatokat az I. és II. táblázatokban adjuk meg.
B. módszer
2. példa l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirrol-I-il)-butil]-homopiperazinl-il-metil}-benzimidazol előállítása
2,98 g (8 mmól) l-(2-etoxi-etil)-2-{4-(4-amino-butil)-homopiperazin-l-il-metil}-benzimidazol és 1,06 g (8 mmól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofórán 30 ml ecetsavval készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 percen át forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 3,2 g nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 92 : 8 térfogatarányú elegyét használva. Hozam 51%.
A kapott vegyület spektroszkópiai adatai azonosak a
C. módszer szerinti 2. példában előállított termék adataival. C. módszer
2. példa l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirrol-l-il)-butil]-homopiperazin-1-il-metil}-benzimidazol előállítása
2,42 g (8 mmól) l-(2-etoxi-etil)-2-(homopiperazin-l-il-metil)-benzimidazol, 1,65 g (8,8 mmól) l-(4-klór-butil)-pirrol, 1,65 g (12 mmól) kálium-karbonát és 1,75 g (11 mmól) nátrium-jodid 40 ml metil-etil-ketonnal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük kloroformmal, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 92 : 8 térfogatarányú elegyét használva. így 1,9 g (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az azonosítására szolgáló spektroszkópiai adatokat az
I. és II. táblázatokban adjuk meg.
4. példa l-(2-etoxi-etil)-2-{4-[4-(pirazol-I-il)-butilj-homopiperazin-l-il-}-benzimidazol
A reagáltatást az előző 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon hajtjuk végre, amikor 49%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület maleinsavval alkotott sójának olvadáspontja 103-105 °C.
| A példa sorszáma | n | m | R | Mód- szer | IR (cm 'film) |
| 1. | 1 | 4 | (VI) képletű | A | 2938, 2869, 1464, 1119, |
| 2. | 1 | 4 | csoport (VII) képle- | C B | 748, 619 2936, 2870, 1463, 1120, |
| 3. | 1 | 4 | tű csoport (VIII) képle- | C A | 745, 725 2937, 1464, 1408, 1246, |
| 4. | 0 | 4 | tű csoport (VI) épletű | C | 1120, 746 maleát (KBr). 3000, 2890, |
| 5. | 0 | 4 | csoport (IX) képletű | A | 1619, 1579, 1470, 1358 3600-3150, |
| 5.b) | 0 | 4 | csoport (X) képletű | A | 1571, 1432, 670 1715, 1565, |
| csoport | 1465, 1120, 1040, 750 |
| II. Táblázat | |
| A példa | ’h-NMR (CDC13) |
| sorszáma | δ |
| 1. | 1.11 (t, 3H); l,42(m,2H); l,79(m, 4H); 2,37-2,74 (m, 10); 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 4.12 (t, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,22 (széles s, 1H); 7,2-7,47 (m, 5H); 7,68 (m, 1H) |
| 2. | 1,11 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,73 (m, 8H); 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,53 (ζ 2H); 6,11 (m, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,67 (m, 1H) |
| 3. | 1,11 (t, 3H); 1,5-1,9 (m,6H); 2,36 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, 10H); 3,39 (q, 2H); 3,7-3,9 (dt, 4H); 3,99 (s, 2H); 4,54 (t, 2H); 7,26 (m, 3H); 7,68 |
| 4. | 1,13 (ζ 3H); 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2,52 (t, 2H); 2,79 (m, 4H); 3,34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (2t, 4H); 6,20 (m, 1H); 7,0-7,5 (m, 6H) |
| 5. | D2O: 0,93 (t, 3H); 1,3-2,0 (m, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,17-3,62 (m, 8H); 4,11 (m, 4H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) |
| 5.b) | 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H); 3,35-3,82 (m, 8h); 4,07-4,4 (m, 6H); 7,1-7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,85 (s, 2H) (m, 3H) |
Miként említettük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos antihisztamin-ágensek, amelyekre ugyanakkor jellemző, hogy szedatív hatásoktól mentesek, eltérően a legtöbb ismert antihisztamin-ágenstől.
In vivő kifejtett antihisztamin-aktivitás
Az antihisztamin-aktivitást úgy tanulmányoztuk, hogy meghatároztuk a 48/80 termék által patkányokon okozott mortalitással szembeni védőhatást. Ezt a kísérletet Niemegeers C.J.E. és munkatársai által az Arch. Int.
Pharmacodyn. 234, 164—176 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel végeztük. A találmány szerinti vegyületeket a patkányoknak intraperitoneálisan adtuk be. 60 perc elteltével 0,5 mg/testtömegkg dózisban intravénásán adtuk be a 48/80 vegyületet. A védőhatást úgy definiáltuk, mint a patkányok 4 órán át tartó túlélését a 48/80 vegyület intravénás injektálását követően.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását számos különböző dózisban vizsgáltuk, hogy meghatározzuk az állatok 50%-át megvédeni képes dózist, azaz az ED-50 dózist.
A következőkben az 1. példa szerinti vegyület antihisztamin-aktivitását adjuk meg, difenhidramine, azaz egy referenciavegyület antihisztamin-aktivitásával összehasonlításban.
In vivő antihisztamin-aktivitás: 48/80 vegyület által kiváltott pusztulástól való védelem
A példa sorszáma ED-50 (mg/kg, i.p.)
1. 0,04
Difenhidramine 5,4
Szedativ hatás: 1) Irwin-teszt
A találmány szerinti vegyületek vonatkozásában a szedativ hatástól való mentességet úgy tanulmányoztuk, hogy beadtuk a vegyületeket patkányoknak intraperitoneálisan, majd megfigyeltük az állatok viselkedését az
S. Irwin-tesztben [Science, 136,123-128 (1962)] ismertetett körülmények között.
Az 1. példa szerinti vegyülettel kapott eredményeket a következőkben adjuk meg a szedativ hatást tükröző kétféle értékelés szerint:
- Pás.: passzivitás, szedáció, levertség. Kvantitatív értékelést végzünk 0 és 3 közötti skálaértékekkel. A kiértékelést a kezelés után 1, 2 és 3 órával végezzük el.
- Atax.: Ataxia, a mozgáskoordináltság változását értékeljük ki. 0 és 3 közötti skálaértékeket használunk. A kezelés után 1, 2 és 3 órával végzünk kiértékelést.
Az 1. példa szerinti vegyület szedativ hatásának tanulmányozása során kapott eredményeket a következőkben megadjuk, a találmány szerinti vegyületek szedativ hatásának példájaként. Ezt az aktivitást a referenciavegyületként használt antihisztamin hatású difenhidramine aktivitásával hasonlítjuk össze. A találmány szerinti vegyület nagyon gyenge szedativ hatású, eltérően a difenhidramine-tól, amely toxikusnak bizonyul 80 mg/kg intraperitoneális dózisnál a központi idegrendszerre kifejtett depresszív hatására tekintettel.
Szedativ hatás: 1) Irwin-teszt
| A példa sorszáma | Dózis (mg/kg) | Hatás | |
| Pás. | Atax. | ||
| 1. | (80) | 0 | 0,2 |
| Difenhidramine | (40) | 0 | 0,9 |
| (80) | toxikus |
Szedativ hatás: 2) Pentobarbitállal kiváltott tartós alvás potenciálása
A pentobarbitállal kiváltott tartós alvás potenciálását vizsgáltuk Allén L.E. és munkatársai által az Arz. Forsch., 24, 6 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A vizsgálni kívánt vegyületeket orálisan adtuk be. Egy órával később 35 mg/testtömegkg dózisban szubkután nátrium-pentobarbitált adagoltunk, majd meghatároztuk azt az időtartamot, amely eltelt az állatok felébredéséig. Az alvás tartósságát összehasonlítottuk a csak nátrium-pentobarbitállal kezelt kontrollcsoportéval.
Ebben a kísérletsorozatban az 1. példa szerinti vegyület aktivitását összehasonlítottuk a difenhidramine referenciavegyület aktivitásával. A kísérletek eredménye az, hogy a találmány szerinti vegyületek mentesek szedativ hatástól. Az 1. példa szerinti vegyülettel és difenhidramine-nal kapott konkrét kísérleti eredményeket az alábbiakban adjuk meg. Ezekből az eredményekből nyilvánvaló, hogy a difenhidramine szignifikánsan potenciálja az alvásidőtartamot 20 mg/kg dózisban, míg az 1. példa szerinti vegyület nem potenciálja a pentobarbitállal kiváltott alvásidőtartamot még 160 mg/testtömegkg dózisban, azaz a vizsgált maximális dózisban sem.
Szedativ hatás: 2) pentobarbitállal kiváltott tartós alvás potenciálása
| A példa sorszáma | Dózis (mg/kg, p.o) | Alvásidőtartam potenciálása |
| 1. | 80 | 8% N.S. |
| 160 | 1% N.S. | |
| Difenhidramine | 10 | 22% N.S. |
| 20 | 38% * |
N.S.: nem szignifikáns *: a kontrollcsoporthoz képest szignifikáns (p<0,05)
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók, a következőkben egy ilyen specifikus gyógyszerkészítmény-forma, azaz tabletta összetételét adjuk meg.
Komponens Mennyiség
1. példa szerinti vegyület 10,00,mg
Laktóz 54,00 mg
Kukoricakeményítő 16,60 mg
Mikrokristályos cellulóz 18,00 mg
Polivinil-pirrolidon 6,00 mg
Croscarmellose-nátrium 3,60 mg
Kolloid szilícium-dioxid 0,60 mg
Magnézium-sztearát 1,20 mg
110,00 mg
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0 vagy 1, m értéke 2, 3 vagy 4,
X, Y, Z és W közül legfeljebb az egyik nitrogénatom a többi metincsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-7 szénatomos alkil-, karboxilvagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal lehet helyettesítve - előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet - a képletekben n és m jelentése a tárgyi körben megadott, míg A jelentése halogénatom vagy más reakcióképes kilépő csoport, célszerűen tozil-oxivagy mezil-oxi-csoport valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X, Y, Z és W jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) X, Y, Z és W helyén egyaránt metincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben m és n jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely A, helyén aminocsoportot hordozó (Ila) általános képletű vegyületet 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk, vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X, Y, Z, W és m jelentése a tárgyi kőiben megadott, míg B jelentése halogénatom vagy más reakcióképes kilépő csoport, célszerűen tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, X, Y, Z és/vagy W jelentésében 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált metincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, karboxilcsoporttal szubsztituált vegyületté hidrolizálunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű benzimidazol-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben n értéke 0 vagy 1, m értéke 2, 3 vagy 4,
X, Y, Z és W közül legfeljebb az egyik nitrogénatom a többi metincsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-7 szénatomos alkil-, karboxilvagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal lehet helyettesítve a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9104171A FR2674856B1 (fr) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201145D0 HU9201145D0 (en) | 1992-06-29 |
| HUT60732A HUT60732A (en) | 1992-10-28 |
| HU214316B true HU214316B (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=9411523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201145A HU214316B (hu) | 1991-04-05 | 1992-04-03 | Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5214040A (hu) |
| EP (1) | EP0507696B1 (hu) |
| JP (1) | JP3060054B2 (hu) |
| KR (1) | KR970011298B1 (hu) |
| CN (1) | CN1028367C (hu) |
| AT (1) | ATE126228T1 (hu) |
| AU (1) | AU647904B2 (hu) |
| BG (1) | BG60678B1 (hu) |
| BR (1) | BR1100983A (hu) |
| CA (1) | CA2065061A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ279506B6 (hu) |
| DE (1) | DE69203911T2 (hu) |
| DK (1) | DK0507696T3 (hu) |
| ES (1) | ES2046110B1 (hu) |
| FI (1) | FI99112C (hu) |
| FR (1) | FR2674856B1 (hu) |
| GR (1) | GR3017643T3 (hu) |
| HU (1) | HU214316B (hu) |
| IL (1) | IL101483A (hu) |
| IS (1) | IS1639B (hu) |
| MX (1) | MX9201556A (hu) |
| NO (1) | NO179552C (hu) |
| NZ (1) | NZ242208A (hu) |
| PL (1) | PL167720B1 (hu) |
| RO (1) | RO109198B1 (hu) |
| RU (1) | RU2099336C1 (hu) |
| TW (1) | TW208003B (hu) |
| YU (1) | YU48826B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264456B1 (it) * | 1993-05-14 | 1996-09-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi. |
| FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
| US5773616A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| WO1996025411A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| FR2731618B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-08-01 | Esteve Labor Dr | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
| NZ520402A (en) * | 2000-01-19 | 2006-04-28 | Cadila Healthcare Ltd | Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0301550A2 (hu) * | 2000-10-31 | 2003-09-29 | Basf Aktiengesellschaft | Hiper-elágazó poliuretánok alkalmazása nyomdafestékek elżállítására |
| JP2005532991A (ja) * | 2002-01-10 | 2005-11-04 | ニューロジェン・コーポレーション | メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ |
| CN101089000B (zh) | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| RU2533825C2 (ru) * | 2009-06-11 | 2014-11-20 | Сиена Байотек С.П.А. | ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG |
| LT2938597T (lt) * | 2012-12-27 | 2017-01-25 | Alzprotect | N-(3-(4-(3-(diizobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1h-benzo[d]imidazol-2-amino sulfatinės druskos, jų paruošimas ir panaudojimas |
| KR102057075B1 (ko) * | 2018-11-30 | 2019-12-19 | 우승열 | 페트병에 장착되는 여과장치 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| DE3336409A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5010075A (en) * | 1987-04-24 | 1991-04-23 | Syntex Pharmaceuticals Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| FR2665161B1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-11-27 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
-
1991
- 1991-04-05 FR FR9104171A patent/FR2674856B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-31 YU YU33692A patent/YU48826B/sh unknown
- 1992-03-31 TW TW081102419A patent/TW208003B/zh active
- 1992-04-01 RU SU925011426A patent/RU2099336C1/ru active
- 1992-04-02 NZ NZ242208A patent/NZ242208A/en unknown
- 1992-04-02 RO RO92-200447A patent/RO109198B1/ro unknown
- 1992-04-02 AU AU13979/92A patent/AU647904B2/en not_active Ceased
- 1992-04-02 IS IS3832A patent/IS1639B/is unknown
- 1992-04-03 FI FI921473A patent/FI99112C/fi active
- 1992-04-03 ES ES09200813A patent/ES2046110B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 IL IL10148392A patent/IL101483A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 PL PL92294101A patent/PL167720B1/pl unknown
- 1992-04-03 EP EP92400940A patent/EP0507696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 HU HU9201145A patent/HU214316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 US US07/863,208 patent/US5214040A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 KR KR1019920005583A patent/KR970011298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 BG BG96180A patent/BG60678B1/bg unknown
- 1992-04-03 CZ CS921017A patent/CZ279506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 DE DE69203911T patent/DE69203911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 NO NO921315A patent/NO179552C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 DK DK92400940.0T patent/DK0507696T3/da active
- 1992-04-03 AT AT92400940T patent/ATE126228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 CA CA002065061A patent/CA2065061A1/fr not_active Abandoned
- 1992-04-03 MX MX9201556A patent/MX9201556A/es unknown
- 1992-04-04 CN CN92102353A patent/CN1028367C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 JP JP4084230A patent/JP3060054B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402756T patent/GR3017643T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100983-7A patent/BR1100983A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214316B (hu) | Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| ES2609803T3 (es) | Nuevos derivados de triazol antifúngicos | |
| EP1497279A2 (de) | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden | |
| NO320313B1 (no) | Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem | |
| HU226232B1 (en) | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| KR0183028B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법 | |
| EP1975168A1 (en) | Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation | |
| EP0087810A1 (en) | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient | |
| US6255327B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| JP2006523626A (ja) | ピラゾール化合物 | |
| DE3421641A1 (de) | Indolderivate | |
| US5166205A (en) | Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines | |
| JPWO2003022821A1 (ja) | ２０−ｈｅｔｅ産生酵素阻害作用を有するヘテロ環誘導体 | |
| RU2261862C2 (ru) | Замещенные пирролы | |
| SK286320B6 (en) | Imidazole derivative, method for its preparing and use and pharmaceutical compositions containing it | |
| DE68913167T2 (de) | Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| WO1997046555A1 (fr) | Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole | |
| GB2173189A (en) | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS62267269A (ja) | ピラゾ−ル−３−アミン類 | |
| MXPA00010055A (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| WO1997028125A1 (fr) | Derives de dihydropyridine et compositions medicinales les contenant | |
| MXPA99003479A (en) | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |