CZ279506B6 - Nová antihistaminika bez sedativních účinků, od vozená od benzimidazolů - Google Patents

Nová antihistaminika bez sedativních účinků, od vozená od benzimidazolů Download PDF

Info

Publication number
CZ279506B6
CZ279506B6 CS921017A CS101792A CZ279506B6 CZ 279506 B6 CZ279506 B6 CZ 279506B6 CS 921017 A CS921017 A CS 921017A CS 101792 A CS101792 A CS 101792A CZ 279506 B6 CZ279506 B6 CZ 279506B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzimidazole
formula
ethoxyethyl
homopiperazin
butyl
Prior art date
Application number
CS921017A
Other languages
English (en)
Inventor
Constansa Jordi Ing. Frigola
Corominas Juan Ing. Pares
Maria Rosa Ing. Cuberes-Altisent
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Publication of CS101792A3 publication Critical patent/CS101792A3/cs
Publication of CZ279506B6 publication Critical patent/CZ279506B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Nové anitihistaminika jsou odvozena od benzimidazolu a mají obecný vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. znamená vodík, halogen, alkyl s 1-4 atomy C nebo hydroxyl, n má hodnotu 0 nebo 1, m 2 až 4, X, Y, Z a W znamenají atom dusíku nebo uhlíku připojený k C.sub.1-4.n.alkylovému, hydroxylovému radikálu nebo radikálu kyseliny sulfonové nebo ke karboxylovému nebo alkoxykarbonylovému radikálu, majícímu až dva atomy uhlíku v alkoxylové části. Je popsáno několik způsobů přípravy těchto sloučenin. Látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména jsou vhodné jako antihistaminika; jsou popsány farmaceutické přípravky, které je obsahují. ŕ

Description

(57) Anotace:
Nové ántihistaminika jsou odvozena od benzimidazolu a mají obecný vzorec I, kde Ri a R2 znamená vodík, halogen, alkyl s 1-4 atomy C nebo hydroxyl, n má hodnotu 0 nebo 1, m 2 až 4, X, Y, Z a W znamenají atom dusíku nebo uhlíku připojený k C1.4 alkylovému, hydroxylovému radikálu nebo radikálu kyseliny sulfonové nebo ke karboxylovému nebo alkoxykarbonylovému radikálu, majícímu až dva atomy uhlíku v alkoxylové části. Je popsáno několik způsobů přípravy těchto sloučenin. Látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména jsou vhodné jako antihistaminika; jsou popsány farmaceutické přípravky, které je obsahují.;
N— (CHJ—A
(Ifa)
Br (lib) (ΓΠ)
(TV) (V)
Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká benzimidazolových derivátů, jejich nových typů, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako lékařských přípravků.
Dosavadní stav techniky
Benzimidazolové deriváty jsou již známy ve vědecké literatuře svými různými biologickými účinky, jako jsou například účinky analgetické a protizánětlivé (Japan Kokai 75, 126, 682), vliv na žaludeční sekreci (EP 246126 a EP 5129), antihistaminová účinnost (J. Jílek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 870-83, US patent 4200641; Drugs of the Future, VOO, 10-1, 1982; R. Iemura a spol.: J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-1183; R. Iemura a spol., J. Heterocyclic. Chem., 1987, 24, 31-37; francouzská patentová přihláška FR 90/09563).
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec
CH2CH2OCH2CH3 (I) kde
R3 a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyi, n má hodnotu 0 nebo 1, m má hodnotu 2 až 4,
X, Y, Z a W jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom dusíku nebo uhlíku, připojený k atomu vodíku nebo halogenu, nebo k jinému C-]__4alkylovému, hydroxylovému radikálu nebo radikálu kyseliny sulfonové nebo ke karboxylovému nebo alkoxykarbonylovému radikálu, majícímu až dva atomy uhlíku ve své alkoxylové části.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou nové benzimidazolové deriváty, zejména 1-(2-ethoxyethyl)-2-( [
-(azol-l-yl)alkyl]hexahydro-l,4-diazepin-l-ylalkyl}benzimidazol, který bude v tomto vynálezu označován jako 1-(2-ethoxy-ethyl)-2
-1CZ 279506 B6
-{ [ (azol-l-yl)alkyl]homopiperazin-l-ylalkyl)benzimidazol.
Zjistili jsme, že tyto nové deriváty mají velmi dobrý antihistaminový účinek a přitom nemají žádný vedlejší vliv na centrální nervovou soustavu.
Tyto nové deriváty obecného vzorce I, mohou být připraveny, podle tohoto vynálezu, za použití některé z následujících metod nebo způsobů:
Způsob A - Reagováním sloučeniny obecného vzorce Ha:
Ri
CH2CH2OCH2CH3 (Ha) nebo alternativně obecného vzorce Tib:
CH2CH2OCH2CH3 Br (Hb) kde Rj, R2, n a m mají shora uvedený význam a A znamená atom halogenu nebo vhodnou tzv. oddělovací skupinu, která se volí z tosyloxyskupiny nebo mesyloxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce III:
W / HN \
X' (III) kde X, Y, Z a W mají shora uvedený význam.
Reakce se provádí za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkoholů, aromatických nebo nearomatických uhlovodíků, etherů jako dioxan nebo difenylether, nebo směsí těchto rozpouštědel. Tato reakce se s výhodou provádí zá přítomnosti zásadité látky jako hydroxidy alkalických kovů, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, nebo alternativně směsi těchto zásaditých látek. Mohou být také použity hydridy alkalických kovů. Nejvhodnější teplota kolísá mezi teplotou místnosti a teplotou, při níž pod zpětným chladičem dochází k varu rozpouštědla; reakční doba se pohybuje mezi jednou hodinou a 24 hodinami.
-2CZ 279506 B6
Způsob B - Reagování sloučeniny obecného vzorce Ha, kde A znamená radikál -NH2, s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem.
Tato reakce se provádí za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například kyseliny octové, vody, alkoholů, ketonů nebo směsí těchto rozpouštědel. Nejvýhodnější teplota kolísá mezi teplotou místnosti a teplotou, při níž dochází pod zpětným chladičem k varu použitého rozpouštědla; reakční doba se pohybuje mezi několika minutami až 24 hodinami.
Způsob C - Reagování sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) kde Rj, R2 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V:
B—(CH2)—/ I \ZÍ>Y (V) kde X, Y, W a m mají shora uvedený význam a B reprezentuje halogenový atom nebo vhodnou odštěpitelnou skupinu, zvolenou ze skupiny tosyloxyskupiny nebo mesyloxyskupiny.
Tato reakce se vede za přítomnosti rozpouštědla; takovým vhodným rozpouštědlem je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, alkoholy, aromatické nebo nearomatické uhlovodíky, ethery jako dioxan nebo difenylether, nebo to může být směs těchto rozpouštědel. Tato reakce se s výhodou provádí za přítomnosti zásadité látky jako jsou hydroxidy alkalických kovů, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, nebo alternativně směsi těchto zásaditých látek. Nejvýhodnější teplota kolísá od teploty místnosti do teploty, při níž dochází pod zpětným chladičem k varu použitého rozpouštědla; reakční doba se pohybuje mezi jednou hodinou a 24 hodinami.
Příprava nových derivátů podle tohoto vynálezu je zde dále popsána v následujících Příkladech. Tyto příklady, které jsou níže uvedeny, mají jednoduchým způsobem ilustrovat obsah tohoto vynálezu, avšak nemají žádným způsobem omezovat obsah a rozsah tohoto vynálezu.
-3CZ 279506 B6
Příklady provedení vynálezu
Způsob A
Příklad 1
Příprava 1-(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-methyl}benzimidazolu
a) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazol
Roztok 13,6 g (42,4 mmol) 1H-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-methyl)benzimídazoiu ve 20 ml dimethylformamidu (DMF) se pomalu přidává k suspenzi 2,04 g (46,7 mmol) NaH (55% suspenze v minerálním oleji). Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C až 70 °C po dobu jedné hodiny a potom se přidá roztok 5,1 g (46,7 mmol) l-chlor-2-ethoxyethanu v 5 ml DMF.
Tato směs se za stálého míchání udržuje za stejných podmínek po dobu 5 hodin. Potom se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem, promývá vodou, organická fáze se suší za pomoci Na2S04, filtruje se a potom se odpařuje. Takto se získá olejovitá látka, která se čistí kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém. Eluováním se směsí chloroform-methanol v poměru 99 : 1 se získá 5,65 g (50 %) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazolu a eluováním se směsí chloroform-methanol v poměru 97 : 3 se získá 4,3 g (32 %) nezreagované výchozí látky.
^-H-NMR (CDC13) : δ 1,12 (t, 3H) ; 1,79 (m, 2H) ; 2,69 (m, 8H); 3,41 (q, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 7,25 (m, 8H); 7,7 (m, 1H).
b) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazol
Roztok 5,94 g (15,15 mmol) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazolu v 80 ml 80% kyseliny octové se ohřívá na 60 °C s 4,02 g 5% Pd/C (obsah vody: 50 %) pod vodíkovou atmosférou za tlaku 0,505 MPa, po dobu 16 hodin. Tato směs se potom zfiltruje a odpaří do sucha. Získaný zbytek po odpaření se převede do chloroformu a promyje 20% roztokem NaOH, vodou a potom se suší pomocí Na2SO4, filtruje a odpařuje. Takto se získá 3,65 g (tj. 80 %) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazolu.
1H-NMR (CDC13); δ 1,12 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 2,28 (široký s, 1H); 2,74 až 3,05 (m, 8Ή); 3,41 (q,2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,56 (t, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,7 (m, 1H).
Infračervené spektrum (film): 3 312, 1 463, 1 119, 744 cm
c) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(8-methylaza-5-azoniaspiro[4.6 Jundekán)benzimidazol .
-4CZ 279506 B6 >'
Směs 4 g (13,24 mmol) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(homopiperazin-1-yl-methyl )benzimidazolu, 3,29 g (15^,23 mmol) 1,4-dibrombutanu a 2,5 g (18,1 mmol) uhličitanu draselného ve 40 ml chloroformu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí, zfiltruje a odpaří. Zbytek po odpaření se rozmělní v ethyletheru a získá se 5,6 g (97 %) hygroskopické pevné látky, kterou lze použít bez další purifikace.
1H-NMR (CDC13): δ 1,06 (t, 3H); 2,24 (m, 6H); 2,96 až 3,51 (m, 8H); 3,72 až 3,90 (m, 8H); 4,15 (s, 2H); 4,53 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,74 (m, 1H).
d) l-(2-ethoxyethyl)-2-(4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-1-yl-methyl}benzimidazol
Směs 3 g (6,86 mmol) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(8-methylaza-5-azoniaspiro[4.6]undekan)benzimidazolbromidu, 0,56 g (8,24 mmol) pyrazolu, 1,8 g (13 mmol) uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí, zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek po odpaření se převede do chloroformu a promyje vodou. Organická fáze se suší za pomoci Na2SO4, filtruje a odpařuje se. Získaná olej ovitá látka se čistí kolonovou chromatografií s oxidem křemičitým (eluent: chloroform: methanol 9 : 1). Takto se získá 1,40 g (48 %) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-methyl}-benzimidazol ve formě oleje.
Spektroskopická data pro identifikaci těchto sloučenin jsou uvedena v Tabulce 1 a v Tabulce 2.
Příklad 3
Příprava 1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-(4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-1-yljbutyl]hómopiperazin-l-yl-methyl}benzimidazolu
Příprava se provádí takovým způsobem, jaký je uvedený v Příkladu 1, s výtěžkem 36 %.
Spektroskopická data pro tuto sloučeninu jsou uvedena v Tabulce 1 a v Tabulce 2.
Příklad 5
Příprava 1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-(4- (4-karboxypyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-ylJbenzimidazolu
a) 1-(2-ethoxyethyl)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4.6 ]undekan)benz-imidazol
Příprava se provádí s použitím téhož způsobu, jaký je uvedený v Příkladu lc, a to s výtěžkem 97 %.
1H-NMR (CDC13): δ 1,09 (t, 3H); 1,9 až 2,4 (m, 6H); 3,42 (q, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,9 až 4,1 (m, 12H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (m, 3H); 7,50 (m, 1H).
-5CZ 279506 B6
b) 1-(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(4-ethyloxykarbonylpyrazol-l-yl) butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol
Příprava se provádí s použitím téhož způsobu, jaký je uvedený v Příkladu ld; získá se surový produkt, který se čistí kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform-methanol 95 : 5). Výtěžek činí 35 %.
1H-NMR (CDC13): δ 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6Ή); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H); 3,35 až 3,82 (m, 8H); 4,07 až 4,4 (m, 6H);
7,1 až 7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,85 (s, 2H).
Ester, připravený shora popsaným způsobem, se hydrolyzuje působením 10% hydroxidu sodného na roztok tohoto esteru v ethanolu po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Potom, se alkohol odpaří a vodný roztok se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Dále se odpaří do sucha a kyselinové zbytky se vyluhují ze zbytku isopropanolem. Výtěžek je 87 %. Teplota tání > 300 °C.
Spektroskopická data pro identifikaci jsou uvedena v Tabulce 1 a v Tabulce 2.
Způsob B
Příklad 2
Příprava 1-(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-methyl}benzimidazolu
Roztok 2,98 g (8 mmol) l-(2-ethoxyethyl)-2-{4-(4-aminobutyl)homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazolu a 1,06 g (8 mmol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu ve 30 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 25 minut. Potom se směs ochladí, nalije do studené vody, neutralizuje pomocí hydrogenuhličitanu sodného a odpaří do sUcha za sníženého tlaku. Takto se získá 3,2 g surového produktu, který se dále čistí kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform-methanol 9 2 : 8). Výtěžek je 51 %.
Spektroskopická data pro tuto sloučeninu jsou stejná, jako jsou uvedená v Příkladu 2 ve Způsobu C.
Způsob C
Příklad 2
Příprava 1- ( 2-ethoxyethyl) -2- { 4 - [ 4 - (pyrrol-l-yl) butyl ]homopiperazin-l-yl-methylJbenzimidazolu
Směs 2,42 g (8 mmol) 1-(2-ethoxyethyl-2-(homopiperazin-l-yl-methyl)benzimidazolu, 1,39 g (8,8 mmol) 1-(4-chlorbutyl)pyrrolu, 1,65 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 1,65 g (11 mmol) jodidu sodného ve 40 ml methylethylketonu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se potom ochladí, zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se převede do chloroformu a pro
-6CZ 279506 B6 myje vodou, suší, filtruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný produkt se čistí kolonovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform-methanol 92 : 8) a tímto způsobem se získá 1,9 g (56 %) 1-(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-methyl}benzimidazolu
Spektroskopická data pro identifikaci jsou uvedena v Tabulce 1 a v Tabulce 2.
Příklad 4
Příprava 1-(2-ethoxyethyl) — 2—{4—[4 —(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazolu
Příprava se provádí takovým způsobem, jaký je uvedený v předcházejícím Příkladu, a získá se tak sloučenina, která je solí kyseliny maleinové s teplotou tání od 102 'C do 105 °C, ve výtěžku 49 %.
-7CZ 279506 B6
Tabulka 1
CH2CH2OCH2CH3
Příklad číslo R1 r2 n m R Způsob IR (cm-1) (film)
1 H H 1 4 A C 2938, 2869, 1464, 1119, 748, 619
2 ,B H 1. 4 N— B C 2936, 2870, 1463, 1120, 745, 725
3 H H 1 4 CH3 /^N n—ς i c/ 7ι A 2937, 1464, 1408, 1246, 1120, 746
4 H H 0 4 C maleát-(KBr): 3000, 2890, 1619, 1579, 1470, 1358
5 H H 0 4 N- N--ζ 1 co2h A 3600-3150, 1571, 1432, 670
6 H H 0 4' N—\ co2b - A 1715, 1565, 1465, 1120, 1040, 750
-8CZ 279506 B6
Tabulka 2
Příklad 1H-NMR S(CDC13) číslo
1 1.11 2.74 2H) ; 7.47 (t, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.79 (m, 4H); 2.37 až 3.96 (s, ; 7.2 až
(m, 4,12 (m, 10H); 3.39 (q, 2H); 3.75 (t, 2H);
(t, 5H) ; 2H); 4.55 (t, 2H); 6.22 (s, 1H) 7.68 (m, 1H)
1.11 (t, 3H) ; 1.47 (m, 2H); 1.82 (m, 4H); 2.48 (t,
2 2H) ; 2,7 3 .... (m, 8H); 3.39 (q, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.87
(t, 2Hj ; 3.97 (s, 2H); 4.53 (t, 2H); 6.11 (m, 2H);
6.63 (m, 2H) ; 7.25 (m, 3H); 7.67 (m, 1H)
1.11 (t, 3H) ; 1.5 až 1.9 (m, 6H); 2.36 (s, 3H);
3 2.5 až 2 .9 ( m, 10H); 3.39 (q, 2H); 3.7 až 3.9 (dt,
4H); 3.99 (s, 2H) ; 4.54 (t, 2H); 7.26 (m, 3H) ; 7.68 (m,
1H)
1.13. (t, 3H) ; 1.46 (m, 2H); 1.95 (m, 4H); 2.52 (t,
4 2H) ; 2.79 (m, 4H); 3.34 až 3.81 (m, 8H); 4.05 až 4.19
(2t, 4H) ; 6.20 (m, 1H); 7.0 až 7.5 (m, 6H)
d2°: 0.93 (t, 3H); 1.3 až 2.0 (m, 6H); 2.6 (m, 2H);
5 2.95 (m, 4H) ; 3.17 až 3.62 (m, 8H); 4.11 (m, 4H); 7.1
(m, 3H) ; 7.4 ( m, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.97 (s, 1H)
1.13 (t, 3H) ; 1.33 (t, 3H); 1.93 (m, 6H); 2.6 (t,
6 2H) ; 2.8 (m, 4H); 3.35 až 3.82 (m, 8H); 4.07 až 4.4
(m, 6H) ; 7.1 až 7.25 (m, 3H); 7.5 (m, 1H); 7.85 (s,
2H) (m, 3H)
Farmakologická účinnost
Produkty, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou silnými antihistaminiky, vyznačujícími se tím, že nemají sedativní účinky, na rozdíl od nejvíce známých antihistaminik.
Antihistaminová účinnost in vivo
Antihistaminová účinnost se studuje určováním ochrany proti mortalitě, způsobené daným produktem 48/80 u krys. Tato zkouška se provádí podle způsobu, popsaného C. J. E. Niemegeersem et al.: Arch. Int. Pharmacodyn. , 234, 164 až 176 (1978). Tyto produkty, které jsou předmětem tohoto vynálezu, se podávají krysím intraperitoneálním způsobem. Po 60 minutách se podává sloučenina 48/80 (0,5 mg/kg, intravenózně). Ochranná účinnost je definována jako přežiti krys 4 hodiny po podání intravenózních injekcí sloučeniny 48/80.
Účinnost těchto produktů se studuje při několika různých dávkách, aby se určila taková dávka, která je schopná zaručit ochranu 50 % zkoumaných živočichů (ED-50).
-9CZ 279506 B6
Nakonec se určuje antihistaminová účinnost produktu v Příkladu 1. Tato účinnost se porovnává s účinností difenhidraminu z hlediska antihistaminové účinnosti.
Antihistaminová účinnost in vivo
Ochrana před usmrcením, způsobeným sloučeninou 48/80
Příklad číslo ED-50 (mg/kg, intraperitoneálně)
1 Difenhidramin 0,04 5,4
Sedativní účinek: 1) Irwinův test
Pro studování absence sedativního účinku produktu podle tohoto vynálezu, jehož jsou předmětem, se tyto produkty podávají krysám intraperiťoneálním způsobem a pozoruje se chování zvířat podle standardu, který je popsán v Irwinově testu (Science, 136, 123 až 128 (1962) ) .
Výsledky, které byly získány pro produkt, uvedený v Příkladu 1, jsou dále ukázány v obou způsobech hodnoceni sedativního účinku :
- Pasivita: Pasivita, zklidnění, sklíčenost.
Kvantitativní vyhodnocení je mezi hodnotou nula a 3. Vyhodnocení se provádí jednu hodinu po ošetření, dvě hodiny po ošetření a tři hodiny po ošetření.
- Ataxie: Vyhodnocuje se ataxie, tedy změny a poruchy koordinace pohybů. Kvantitativní vyhodnocení je mezi hodnotou nula a 3. Vyhodnocení se opět provádí jednu hodinu po ošetřeni, dvě hodiny po ošetření a tři hodiny po ošetření.
Výsledky studie sedativního účinku produktu podle Příkladu tohoto Vynálezu jsou níže přehledně shrnuty. Vyhodnocovaný úči-
nek je porovnán s staminika. Tento sedativní účinek, účinkem difenhidraminu, doporučovaného antihivyhodnocovaný produkt prokazuje velmi slabý na rozdíl od difenhidraminu, který prokazoval
toxicitu při dávce 80 mg/kg, intraperitoneálně, přičítající se depresivnímu účinku na centrální nervovou soustavu.
Sedativní účinek: 1) Irwinův test
Příklad číslo Dávka (mg/kg) Účinek
pasivita ataxie
1 (80) 0 0,2
Difenhídramin (40) 0 0,9
(80) toxický
Sedativní účinek: 2) Potenciace délky spánku, vyvolaného pentobarbitalem
-10CZ 279506 B6
Potenciace délky spánku, vyvolaného pentobarbitalem, se studovala podle způsobu, popsaného L. E. Allenem et al.: Arz. Forsch. 24, (6), (1974). Produkty, které jsou studovány, se podávaly perorálně. 0 jednu hodinu později se podával pentobarbital sodný (35 mg/kg, podkožně) a měřila se doba, která uplynula do probuzení testovaného zvířete. Délka spánku se porovnala s délkou spánku zvířat v porovnávací skupině, jimž byl podáván pouze pentobarbital sodný.
Na ukončení této studie, dokazující, že produkty podle tohoto vynálezu nemají sedativní účinek, se porovnala účinnost jednoho z těchto produktů (Příklad 1), v tomto testu, s účinností doporučovaného antihistaminika, difenhidraminu. Výsledky tohoto testu, porovnávajícího produkt podle Příkladu 1 a difenhidramin, jsou uvedeny níže. Je evidentní, že difenhidramin výrazně potenciuje délku spánku při dávce 20 mg/kg, zatímco produkt podle Přikladu 1 neovlivňuje pentobarbitalem způsobený spánek dokonce ani při dávce 160 mg/kg, což je maximální testovaná dávka.
Sedativní účinek: 2) Potenciace délky spánku, vyvolaného pentobarbitalem
Příklad číslo Dávka (mg/kg) (perorálně) Potenciace délky spánku
1 80 8 % nevýznamná
160 1 % nevýznamná
Difenhidramin 10 22 % nevýznamná
20 38 % +
+ významný rozdíl vzhledem k porovnávací skupině (p<0,05)
Z derivátů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, se tvoří specifická dávka.pro farmaceutické účely tak, jak je níže specifikováno na příkladu:
Tabletky
Předpis na tabletku:
Sloučenina z Příkladu 1 Laktosa Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Polyvinylpyrrolidon Croskarmelosa sodná Koloidní oxid křemičitý Stearat horečnatý 10,00 mg 54,00 mg 26,60 mg 18,00 mg 6,00 mg 3,60 mg 0,60 mg 1,20 mg
Průmyslová využitelnost 120,00 mg
Nové typy benzimidazolových derivátů, připravené podle vynálezu, jsou výhodné pro použití jako lékařské přípravky.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty benzimidazolu, mající obecný vzorec I ch2ch2och2ch3 kde
    Rj_ a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku nebo halogenu, alkyl ε 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyl, n má hodnotu 0 nebo 1, m má hodnotu 2 až 4,
    X, Y, Z a W jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom dusíku nebo uhlíku připojený k atomu vodíku nebo halogenu, nebo k jinému C1-4 alkylovému, hydroxylovému radikálu nebo radikálu kyseliny sulfonové nebo ke karboxylovému nebo alkoxykarbonylovému radikálu, majícímu až dva atomy uhlíku ve své alkoxylové části.
  2. 2. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I, podle nároku 1, která jsou zvolena z následující skupiny sloučenin:
    1-(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-1-yl-methyljbenzimidazol,
    1-(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-methyljbenzimidazol,
    1—(2-ethoxyethyl)-2-{4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-methyljbenzimidazol,
    1—(2-ethoxyethyl)-2-(4-[4-(pyrazol-l-yl)butyljhomopiperazin-1-yljbenzimidazol,
    1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-(4-(4-karboxypyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yljbenzimidazol,
    1- (2-ethoxyethyl )-2-(4- [ 4-(4-ethyloxykarbonylpyra.zol-l-yl) butyl ]homopiperazin-l-ýl jbenzimidazol.
  3. 3. Způsob přípravy derivátů benzimidazolu podle některého z nároků la 2, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jeden z následujících způsobů:
    a) - reakci sloučeniny obecného vzorce Ha (Ila)
    -12CZ 279506 B6 nebo alternativně sloučeniny obecného vzorce lib (Hb) kde R·^, R2 n a m mají shora uvedený význam, a A znamená atom halogenu nebo vhodnou odštěpítelnou skupinu, která je zvolena z tosylóxyskůpiny nebo mesyloxyskupiny, se sloučeninou obecného vzorce III
    W. / HN
    V . (III) kde X, Y, Z a W mají shora uvedený význam,
    b) - reakci sloučeniny obecného vzorce Ha, v němž A reprezentuje radikál ~NH2, s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem,
    c) - reakci sloučeniny obecného vzorce IV
    CH2CH2OCH2CH3 (IV) kde R·^, R2 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V:
    W^Z
    B—(CH2)—l/ I x^Y (V) kde X, Y, Z, W a m mají shora uvedený význam, a B reprezentuje atom halogenu nebo vhodnou odštěpitelnou skupinu, která je zvolena z tošyloxyskupiny nebo mesyloxyskupiny.
  4. 4. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 a 2:pro použití jako léčivo, zejména jako antihistaminikum.
    -13CZ 279506 B6
  5. 5. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují kromě farmaceuticky přijatelného nosiče alespoň jeden derivát benzimidazolu obecného vzorce I nebo alespoň jednu z jeho fyziologicky přijatelných solí, podle jednoho z nároků 1 a 2.
  6. 6. Použití derivátů benzimidazolu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí podle jednoho z nároků 1 a 2, pro výrobu lékařských přípravků pro prevenci a léčbu mnoha alergických onemocnění, vyvolaných histaminem.
CS921017A 1991-04-05 1992-04-03 Nová antihistaminika bez sedativních účinků, od vozená od benzimidazolů CZ279506B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104171A FR2674856B1 (fr) 1991-04-05 1991-04-05 Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS101792A3 CS101792A3 (en) 1992-10-14
CZ279506B6 true CZ279506B6 (cs) 1995-05-17

Family

ID=9411523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921017A CZ279506B6 (cs) 1991-04-05 1992-04-03 Nová antihistaminika bez sedativních účinků, od vozená od benzimidazolů

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5214040A (cs)
EP (1) EP0507696B1 (cs)
JP (1) JP3060054B2 (cs)
KR (1) KR970011298B1 (cs)
CN (1) CN1028367C (cs)
AT (1) ATE126228T1 (cs)
AU (1) AU647904B2 (cs)
BG (1) BG60678B1 (cs)
BR (1) BR1100983A (cs)
CA (1) CA2065061A1 (cs)
CZ (1) CZ279506B6 (cs)
DE (1) DE69203911T2 (cs)
DK (1) DK0507696T3 (cs)
ES (1) ES2046110B1 (cs)
FI (1) FI99112C (cs)
FR (1) FR2674856B1 (cs)
GR (1) GR3017643T3 (cs)
HU (1) HU214316B (cs)
IL (1) IL101483A (cs)
IS (1) IS1639B (cs)
MX (1) MX9201556A (cs)
NO (1) NO179552C (cs)
NZ (1) NZ242208A (cs)
PL (1) PL167720B1 (cs)
RO (1) RO109198B1 (cs)
RU (1) RU2099336C1 (cs)
TW (1) TW208003B (cs)
YU (1) YU48826B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264456B1 (it) * 1993-05-14 1996-09-23 Dompe Farmaceutici Spa Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi.
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
CA2213197C (en) * 1995-02-15 2001-08-07 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AU779332B2 (en) * 2000-01-19 2005-01-20 Cadila Healthcare Limited Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL362470A1 (en) * 2000-10-31 2004-11-02 Basf Drucksysteme Gmbh Use of hyperbranched polyurethanes for producing printing inks
EP1465635A4 (en) * 2002-01-10 2005-04-13 Neurogen Corp MELANIN-CONCENTRATING HORMONIC RECEPTOR LIGANDS: SUBSTITUTED 2- (4-BENZYL-PIPERAZIN-1-YLMETHYL) AND 2- (4-BENZYL-DIAZEPAN-1-YLMETHYL) -1H-BENZOIMIDAZOLE ANALOGUES
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
JP2012529449A (ja) * 2009-06-11 2012-11-22 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ ヘッジホッグ経路アンタゴニストおよびそれらの治療的応用
JP6384923B2 (ja) * 2012-12-27 2018-09-05 アルツプロテクト Ｎ−（３−（４−（３−（ジイソブチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの硫酸塩、その製造、及びその使用
KR102057075B1 (ko) * 2018-11-30 2019-12-19 우승열 페트병에 장착되는 여과장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3060054B2 (ja) 2000-07-04
FI921473A (fi) 1992-10-06
FI921473A0 (fi) 1992-04-03
BG60678B1 (bg) 1995-12-29
FI99112B (fi) 1997-06-30
IL101483A (en) 1995-12-08
IS1639B (is) 1997-03-25
KR970011298B1 (ko) 1997-07-09
TW208003B (cs) 1993-06-21
NO179552B (no) 1996-07-22
CA2065061A1 (fr) 1992-10-06
NO921315D0 (no) 1992-04-03
YU33692A (sh) 1995-03-27
BR1100983A (pt) 1999-10-13
FR2674856B1 (fr) 1993-07-30
IL101483A0 (en) 1992-12-30
ES2046110B1 (es) 1994-08-01
DK0507696T3 (da) 1995-09-18
GR3017643T3 (en) 1996-01-31
FR2674856A1 (fr) 1992-10-09
RU2099336C1 (ru) 1997-12-20
NZ242208A (en) 1993-10-26
HU214316B (hu) 1998-03-02
HUT60732A (en) 1992-10-28
CN1028367C (zh) 1995-05-10
EP0507696A1 (fr) 1992-10-07
NO179552C (no) 1996-10-30
PL167720B1 (pl) 1995-10-31
ATE126228T1 (de) 1995-08-15
HU9201145D0 (en) 1992-06-29
AU647904B2 (en) 1994-03-31
ES2046110A1 (es) 1994-01-16
DE69203911D1 (de) 1995-09-14
MX9201556A (es) 1992-10-01
CS101792A3 (en) 1992-10-14
FI99112C (fi) 1997-10-10
JPH0597846A (ja) 1993-04-20
US5214040A (en) 1993-05-25
CN1065460A (zh) 1992-10-21
BG96180A (bg) 1993-12-24
RO109198B1 (ro) 1994-12-30
DE69203911T2 (de) 1995-12-07
AU1397992A (en) 1992-10-08
NO921315L (no) 1992-10-06
PL294101A1 (en) 1992-11-30
YU48826B (sh) 2002-03-18
IS3832A (is) 1992-10-06
KR920019781A (ko) 1992-11-20
EP0507696B1 (fr) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279506B6 (cs) Nová antihistaminika bez sedativních účinků, od vozená od benzimidazolů
EP0634169B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
CZ301077B6 (cs) Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
CZ291572B6 (cs) Derivát 4-(arylaminoethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5182280A (en) Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines
RU2132330C1 (ru) Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
US4152440A (en) Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
JP2646995B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
CZ20022492A3 (cs) Substituované pyrroly
HU209393B (en) Process for producing new, substituted oxazinoisoquinoline derivates
WO1997046555A1 (fr) Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole
GB2173189A (en) Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
EP0686630A1 (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
EP0261633A2 (en) 6-(Imidazolylphenyl)-4-imino-pyrimidinones hypotensive agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010403