RO109198B1 - Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO109198B1 RO109198B1 RO92-200447A RO92200447A RO109198B1 RO 109198 B1 RO109198 B1 RO 109198B1 RO 92200447 A RO92200447 A RO 92200447A RO 109198 B1 RO109198 B1 RO 109198B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- general formula
- benzimidazole
- ethoxyethyl
- homopiperazin
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- MZNFGSXZOMEAAE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CN1CCCNCC1 MZNFGSXZOMEAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- SSPVIXHPLKDPNO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 SSPVIXHPLKDPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 10
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- AIOITIQZTWHPCK-UHFFFAOYSA-N CCOCCC1=C2C(=CC=C1)NC(=N2)CN3CCCNCC3 Chemical compound CCOCCC1=C2C(=CC=C1)NC(=N2)CN3CCCNCC3 AIOITIQZTWHPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWZFVOARLMRVSR-UHFFFAOYSA-N 1-bromobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(Br)C=NC2=C1 FWZFVOARLMRVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLAAITSGMAYYIB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN1CCCNCC1 ZLAAITSGMAYYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQGMSUVFBAPMN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]methyl]-1,4-diazepan-1-yl]butan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN1CCCN(CCCCN)CC1 XZQGMSUVFBAPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- KPGLRIMLGCDJPT-UHFFFAOYSA-N ClCCCCC=1NC=CC=1 Chemical compound ClCCCCC=1NC=CC=1 KPGLRIMLGCDJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de benzimidazol, compuși cu activitate antihistaminică superioară și la procedee pentru prepararea acestora.
Se cunosc derivați de benzimidazol cu diverse activități biologice , ca de exemplu, activități analgezice și antiinflamatorii (JP 75126688). Activitate de secreție antigastrică (EP 246126 și EP 5129), activitate anyihistaminica (J.Jilek ș.a. Collet. Czech. Chem. Commun., 1988, 52, 870-83; US 4200641; 4638068 Drugs of the Future, VII, 10-1, 1982; R. Iemura ș.a., J. Med. Chem., 1968, 29, 1178-83; R.Iemura ș.a., J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37; Cerere de brevet FR 90/ 0963; RO 88721).
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de benzimidazol cu compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generate I:
în care, Rt și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, radical alchil inferior, hidroxil, alcoxi, radical carboxilat de alchil, arii sau substituit, n poate avea valorile 1 sau 2; m poate avea valori de la 1 până la 4; Χ,Υ,Ζ și W sunt radicali identici sau diferiți, putând forma împreună o parte a unui ciclu aromatic sau nearomatic și reprezintă un atom de carbon sau de azot legat la un atom de hidrogen sau halogen sau la un alt radical ales dintre: alchil, arii, carboxialchil, carboxil, hidroxil, alchilhidroxil, sulfonic sau alchilsulfonic.
Compușii cu formula generală I se prepară, conform invenției, prin reacția unui compus cu formula generală Ha:
CHjCHîOCHîCHs
în care, Rj și R2, precum și indicii m și n au semnificațiile de la formula generală I, iar A reprezintă un atom de halogen sau o grupare detașabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi, într-un solvent organic, ales dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi aromatice sau nearomatice, eteri cum ar fi, dioxan sau difenileter, cu un compus cu formula generală III:
w / ^Z (III)
în care, substituenții X, Y, Z și W au semnificațiile de la formula generală I, în prezența unei baze, de preferință, hidroxi, carbonat sau bicarbonat de metal alcalin sau hidrură alcalină, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a masei de reacție, timp de 1 până la 24 h. (Metoda A).
Compușii cu formula generală I, se prepară, conform invenției, de asemenea, prin reacția unui compus cu formula generală Ha, în care A reprezintă o grupare -NH2, restul substituenților și indicilor păstrându-și semnificațiile, într-un solvent organic ales dintre: acid acetic, alcoolic, cetone, apă sau amestecurile acestora, cu 2,5-dimetoxitetrahidrofuran, la o temperatură cuprinsă între cea a mediului ambiant și cea de reflux a masei de reacție, timp de câteva minute, până la 24 h (Metoda B).
Derivații cu formula generală I, conform invenției, se prepară, de asemenea, prin reacția unui compus cu formula generală IV:
R'~h /-(CHA--N NH %An/ O (IV) r; I
ChfeCHîOCtfeCHa cu un compus cu formula generală V:
sau cu formula generală Ilb:
B-fC^-N7 | (V) \X^V în care, substituenții Rt, R2, X, Y, Z și W precum și indicii m si n au semnificațiile de la formula generală I, reactanții introducându-se în solvenți adecvați aleși dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi aromatice sau alifatice, eteri, de preferință, dio- 10 xan sau difenileter, ca atare sau amestecuri ale acestora, în prezența unei baze sau a unui amestec de baze, alese dintre hidroxizi, carbonați sau bicarbonați de metale alcaline, reacția având loc la o temperatură cuprinsă 15 între temperatura mediului ambiant și temperatura de reflux a masei de reacție, pe o durată cuprinsă între o oră și 24 h (Metoda C).
Invenția prezintă avantajul obținerii unor noi derivați care posedă o foarte bună 20 activitate antihistaminică și nu au nici un efect secundar asupra sistemului nervos central.
Se dau, în continuare, exemple de preparare a compușilor, conform invenției.
Exemplul 1. Prepararea l-(2-etoxi- 25 etil)-2-[4-]4-(pirazol-l-il)-butil[homopiperazin-
1-il-metil]benzimidazolului (Metoda A)
a) J - (2-etoxietil)-2-(4-benzil-I H-homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol
O suspensie de 2,04 g (46,7 mmoli) 30 hidrură de sodiu 55% în ulei mineral, se adaugă, în mod lent, peste o soluție conținând 13,6 g (42,5 mmoli) de I-lH-2-(4-benzil-lHhomopiperazin-l-il-metil) benzimidazol în 20 ml dimetilformamidă (DMF). Amestecul este 35 încălzit la 6O...7O°C timp de o oră și se adaugă apoi o soluție conținând 5,1 g (46,7 mmoli) l-clor-2-etoxietan în 5 ml DMF.
Amestecul este menținut sub agitare, în aceleași condiții, timp de 5 h. Se introduce apă 40 și se extrage cu acetat de etil, se spală din nou cu apă, apoi se usucă faza organică pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. Uleiul rezultat este purificat prin separarea cromatografică pe coloană cu umplutură de 45 silice. Se eluează cu amestec de cloroformmetanol în proporție de 99:1 și se obțin 5,65 g (50%) l-(2-etoxietil)-2-(4-benzil-lH-homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol și eluarea cu amestec cloroform-metanol 97 : 3 duce la 50 obținerea a 4,3 g (32% de produs inițial nereacționat.
Ή-RMN (CDCLj) δ: 1,12 (t,3H); 1,79 (m,2H); 2,69 (m,8H); 3,41 (q,2H); 3,63 (s,2H) 3,76 (t,2H); 3,98 (s,2H); 4,55(t,2H); 7,25 (m,8h); 7,7 (m,lH).
b) . 7-(2-etoxietil)-2-(homopiperazin-1il-metil)benzimidazol
O soluție formată din 5,94 (15,15 mmoli)del-(2-etoxietil)-2-(4-benzil-lH-homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol și 80 ml acid acetic 80% este încălzită la 60 °C cu 4,02 g de Pd/C 5% (conținut în apă 50%) în atmosferă de hidrogen și la presiune de 5 at, timp de 16 h. Amestecul rezultat se filtrează și se evaporă la sec. Se reia reziduul cu cloroform și se spală cu soluție 20% hidroxid de sodiu, apoi cu apă și se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Se obțin 3,65 g (80%) l-(2-etoxietil)-2-(homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol.
Ή-RMN (CDC13): δ 1,12 (t,3H); 1,78 (m,2H); 2,28 (s extins, 1H); 2,75-3,05 (m,8H); 3,41 (q,2H); 3,76 (t,2H); 4,02 (s,2H); 4,56 (t,2H); 7,25 (m,3H), 7,7 (m,lH); IR (film): 3312, 1463, 1119, 744 cm1.
c) . 1 -(2-etoxietil)-2-(8-metilază-5-azoma-spiro[4,6]undecan) benzimidazol
Se amestecă 4 g (13,24 mmoli) de 1(2-etoxietil)-2-(homopiperazin-l-il-metil) benzimidazol, 3,29 g (15,23 mmoli) de 1,4dibrombutan și 2,5 g (18,1 mmoli) carbonat de potasiu în 40 ml de cloroform și se refluxează timp de 16 h. Amestecul se răcește, se filtrează și se evaporă. Reziduul este triturat în eter etilic și se obțin 5,6 g (97%) produs solid higroscopic care se utilizează ca atare fără alte purificări.
‘H-RMN (CDC13): δ 1,06 (t,3H); 2,24 (m,6H); 2,96 - 3,51 (m,8H); 3,72-3,90 (m,8H); 4,15 (s,2H); 3,53 (t,2H); 7,30 (m,3H); 7,74 (m,lH).
d) . 7-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(pirazol-1 -il) butil[-homopiperazin-l-il-metil]benzimidazol.
Se amestecă 3 g (6,86 mmoli) de bromură de l-(2-etoxietil)-2-(8-metilaza-5-azonia-spiro[4,6]undecan)benzimidazol cu 0,56 g (8,24 mmoli) pirazol, 1,8 g (13 mmoli) carbonat de potasiu și 30 ml dimetilformamidă și se refluxează timp de 16 h. Amestecul se răcește, se filtrează și filtratul se evaporă la sec. Reziduul se reia cu cloroform și se spală cu apă. Se usucă faza organică pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Uleiul obținut se purifică pe coloană cromatografică umplută cu silice (eluent cloroform-metanol 9:1). Se obțin astfel 1,4 g (48%) l-(2-etoxietil-2-[4-]4(pirazol-l-il)butil[homopiperazin-l-il-metil] benzimidazol sub formă de ulei.
Datele spectroscopice determinate în scopul identificării structurii sunt prezentate în tabelele 1 și 2.
Exemplul 2. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(4,5-dicloro-2-metilimidazol-lil)butil[homopiperazin-l-ilmetiljbenzimidazolului
Reacția are loc în condiții similare cu cele din exemplul 1 și se obține un randament de 36%.
Datele spectroscopice determinate sunt prezentate în tabelele 1 și 2)
Exemplul 3. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(4-carboxipirazol)-l -il[homopiperazin-l-iljbenzimidazolului
a) . 1 - (2-etoxietil)-2-(8-aza-5-azonia- spiro [4,6] undecan)benzimidazol
Modul de preparare este același ca cel prezentat în exemplul lc.
Randamentul reacției este de 97 %.
Ή-RMN (CDC13); δ 1,09 (t,3H); 1,9-2,4 (m,6H); 3,42 (q,2H); 3,82 (t,2H); 3,94-4,1 (m,12H); 4,26 (t,2H); 7,20 (m,3H); 7,5-0 (m,lH).
b) .l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(4-etoxicarbonilpirazol-1 -il)butil[homopiperazin-l iljbenzimidazol în aceleași condiții ca în exemplul ld, se obține un produs brut care se purifică prin cromatografie pe coloană cu umplutură de silice (eluent:cloroform-metanol 95:5). Randamentul reacției este de 35 %.
Ή-RMN (CDC13): δ 1,13 (t,3H); 1,33 (t,3H); 1,93 (m,6H); 2,6 (t,2H); 2,8 (m,4H); 3,533,82 (m,8H); 4,07-4,4 (m,6H); 7,1-7,25 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,85 (s,2H).
Esterul preparat mai sus este hidrolizat prin tratare cu o soluție de hidroxid de sodiu 10% în etanol, timp de 15 h, la temperatura camerei. Se evaporă alcoolul, iar soluția apoasă este neutralizată cu acid clorhidric. Se evaporă la sec și acidul este extras din reziduu cu ajutorul izopropanolului. Randamentul reacției este de 87%, punctul de topire este mai mare de 300°C.
Datele spectroscopice determinate pentru identificare sunt prezentate în tabelele 1 și
2.
Exemplul 4. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(pirol-l -iljbutil [homopiperazin-1 il-metil]benzimidazolul (Metoda B)
O soluție de 2,98 g (8 mmoli) de l-(2etoxietil)-2-[4-(4-aminobutil)homopiperazin-1 il-metil] benzimidazol și 1,06 g (8 mmoli) de 2,5-dimetoxitetrahidrofuran în 30 ml acid acetic ester refluxată timp de 25 min. Amestecul este răcit, se toarnă peste apă cu gheață, se neutralizează cu bicarbonat de sodiu și se extrage cu cloroform. Se usucă apoi pe sulfat de sodiu și se evaporă la sec, sub vid. Se obțin 3,2 g produs brut care se purifică prin cromatografie pe coloană umplută cu silice (eluent;cloroform-metanol 92:8). Randamentul reacției este de 51 %.
Datele spectroscopice corespunzătoare produsului sunt similare cu acelea prezentate în exemplul 2 al metodei C.
Exemplul 5. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4- (pirol-1 -il)butil-[homopiperazin-l il-metil]benzimidazolului (Metoda C)
Se refluxează timp de 16 h un amestec format din 2,42 g (8 mmoli) de 1 -(2-etoxietil)-
2-(homopiperazin-1 -i l-meti l)benzimidazol J ,39 g (8,8 mmoli) de l-(4-clorbutil)pirol, 1,65 g (12 mmoli) carbonat de potasiu și 1,65 g (11 mmoli) de iodură de sodiu în 40 ml de metiletilcetonă. Amestecul de reacție este răcit, iar filtratul este evaporat la sec. Reziduul este extras cu cloroform, spălat cu apă, uscat, filtrat și evaporat sub vid. Produsul rezultat este purificat prin cromatografie pe coloana umplută cu silice (eluent: cloroform-metanol 92,8). Se obțin 1,9 g (56%) produs l-(2etoxietil)-2-[4-]4-(pirol-l-il-butil [homopiperazin-1 -il-metil]benzimidazol.
Datele analizelor spectroscopice sunt prezentate în tabelele 1 și 2.
Tabelul 1
| Nr. exemplu | R. | r2 | n | m | R | Metoda | IR (cm1) (film) |
| 1 | H | H | 1 | 4 | -O | A C | 2938, 2869, 1464, 748, 619 |
| 2 | H | H | 1 | 4 | nO | B C | 2936, 2870, 1463, 1120, 745, 725 |
| 3 | H | H | 1 | 4 | ch3 a a | A | 2937, 1464, 1408, 1246, 1120, 746 |
| 4 | H | H | 0 | 4 | -Ο | C | maleat (KBr): |
| 5 | H | H | 0 | 4 | COjH | A | ' 36003150, 1571, 1432, 670 |
| 6 | H | H | 0 | 4 | co2r | A | 1715, 1565, 1465, 1120, 1040, 750 |
Tabelul 2
| Nr. exemplu | Ή-RMN (CDC13) , ό |
| 1 | 1,11 (t,3H); 1,41 (m,2H); 1,79 (m,4H); 2,37-2,74 (m,10H); 3,39 (q,2H); 3,96 (s,2H); 4,12 (t,2H); 4,55 (t,2H), 6,22 (s extins, 1H);7,2-7,47 (m,5H); 7,68 (m, IH) |
| 2 | 1,11 (t,3H); 1,47 (m,2H); 1,82 (m,4H); 2,48 (t,2H); 2,73 (m,8H); 3,39 (q,2H); 3,75 (t,2H); 3,87 (t,2H); 3,97 (s,2H); 4,53 (t,2H); 6,11 (m,2H); 6,63 (m,2H), 7,25 (m,3H); 7,67 (m,lH) |
10 (continuare) Tabelul 2
| 3 | 1,11 (t,3H); 1,5-1,9 (m,6H); 2,36 (s,3H); 2,5-2,9 (m,10H); 3,39 (q,2H); 3,7-3,9 (dt,4H); 3,99 (s,2H); 4,54 (t,2H); 7,26 (m,3H); 7,68 (m,lH) |
| 4 | 1,13 (t,3H); 1,46 (m,2H); 1,95 (m,4H); 2,52 (t,2H); 2,79 (m,4H); 3,34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (2t,4H); 6,20 (m,lH); 7,05-7,5 (m,6H) |
| 5 | D2O: 0,93 (t,3H); 1,3-2,0 (m,6H); 2,6 (m,2H); 2,95 (m,4H); 3,17-3,62 (m,8H); 4,11 (m,4H); 7,1 (m,3H); 7,4 (m,lH); 7,87 (s,lH); 7,97 (s,lH) |
| 6 | 1,13 (t,3H); 1,33 (t,3H); 1,93 (m,6H); 2,6 (t,2H); 2,8 (m,4H); 3,35-3,82 (m,8H); 4,07-4,4 (m,6H); 7,1-7,25 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,85 (s,2H) (m,3H) |
Exemplul 6. Prepararea l-(2-etoxi- 15 etil)-2-[4-]4-(pirazol-l-il)butil-[homopiperazin1 -iljbenzimidazol
Modul de preparare este similar cu cel prezentat în exemplul de mai sus. Se obține compusul cu un randament de 49%, a cărei 20 sare cu acidul maleic prezintă un punct de topire de 102... 105°C. Compușii noi, conform prezentei invenții, sunt caracterizați prin proprietăți puternic antihistaminice, fără a avea însă efecte sedative secundare, specifice 25 majorității compușilor antihistaminici cunoscuți.
Activitatea antihistaminică a fost studiată prin determinarea protecției față de mortalitatea produsă de produsul 48/80 la 30 șobolani. Această determinare a fost efectuată conform metodei descrise de către
C.J.E.Niemegeers și colab. (Arch.int.Pfarmacodyn., 234, 164 - 176, 1978). Compușii care fac obiectul prezentei invenții se administrează pe cale i.p. la șobolani. După 60 min se administrează compusul 48/80 (0,5 mg/kg,
i.v.). Activitatea protectoare se definește prin numărul de șobolani care supraviețuiesc timp de 4 h după injectarea i.v. a produsului 48/80.
S-a studiat activitatea produselor pentru mai multe doze, final determinându-se doza capabilă sa protejeze 50% din animalele testate (DE-50).
în final, se indica activitatea antihistaminică a produsului din exemplul 1. Se compară această activitate cu aceea a difenhidraminei care este un antihistaminic de referință.
Activitate antihistaminică
Protejarea mortalității de către produsul 48/80
| Exemplul nr. | DE-50 (mg/kg,i.p.) |
| 1 | 0,04 |
| Difenhidramină | 5,4 |
Efect sedativ: 1) Test Irwin 45
Pentru a studia absența efectului sedativ al compușilor care constituie obiectul prezentei invenții, se administrează șobolanilor pe cale i.p. și se observă comportamentul animalelor urmărind normele descrise în testul 50 lui S. Irwin (Science, 136, 123-128, 1962).
Rezultatul obținut pentru produsul 1 din exemplul 1, este arătat mai jos pentru ambele evaluări reflectând efectul sedativ:
- Pas.: pasivitate, sedativitate, apatie (pros- 55 tație); evaluare cantitativă între 0 și 3; ei sunt performanți 1 ;2 și 3 h după tratament.
- Atax.: ataxie; se evaluează modificările survenite în coordonarea mișcărilor; sunt evaluate între 0 și 3; ei sunt performanți 1;2 și 3 h după tratament.
Rezultatele studiului asupra efectului sedativ al produsului din exemplul 1 al prezentei invenții sunt rezumate mai jos cu titlu de exemplu. Această activitate a fost comparată cu aceea a difenhidraminei ca antihistaminic de referință. Acest produs prezintă un foarte slab efect sedativ, contrar difenhidraminei care se dovedește a fi toxică la doza de 80 mg/kg, i.p., datorită efectelor depresive ale SNC.
Efect sedativ: 1) Testul lui Irwin
| Exemplu nr. | Doză (mg/kg) | Efect | |
| pas | atax | ||
| 1 | (80) | 0 | 0,2 |
| Difenhidramină | (40) (80) | 0 | 0,9 |
| Toxic |
Efect sedativ: Potențarea timpului de 15 somn indus de pentobarbital.
Studiile potențării timpului de somn datorat pentobarbitalului au fost realizate conform metodei descrise de către L.E.Allen și colab. (Arz.Forsch. 24, (6), 1974). Produ- 20 sele studiate au fost administrate pe cale orală. O oră mai târziu, se administrează pentobarbital de sodiu (35 mg/kg). s.c.) și se determină durata somnului. Durata somnului sa comparat cu un lot de animale tratate numai 25 cu pentobarbital de sodiu.
Pentru a completa studiile care să demonstreze absența efectului sedativ al produselor care fac obiectul prezentei invenții, s-a comparat activitatea unui produs obținut, conform exemplului 1, cu aceea a unui produs de referință antihistaminic și anume cu aceea a difenhidraminei. Rezultatele acestui test sunt prezentate mai jos. Este evident că difenhidramina potențează semnificativ durata somnului la o doză de 20 mg/kg, în timp ce compușii, conform exemplului 1, nu potențează durata somnului la valoarea corespunzătoare pentobarbitalului, nici la doza maximă testată de 160 mg/kg.
Efectul sedativ: 2) Potențarea duratei de somn specifică pentobarbitalului. -
| Exemplul nr. | Doza | Potențarea duratei somnului | |
| 1 | 80 | 8% | N.S. |
| 160 | 1% | N.S. | |
| Difenhidra- | 10 | 22% | N.S. |
| mină | 20 | 38% | X |
N.S.: nesemnificativ
X : diferenjă semnificativă față de martor (p < 0,05)
Se indică mai jos, cu titlu de exemplu, 45
Croscarmeloză de sodiu................ 3,60 mg
Bioxid de siliciu coloidal................0,60 mg
Stearat de magneziu...................... 1,20 mg
120,00 mg o receptură galenică pe bază de produse care fac obiectul prezentei invenții.
Comprimate, formula comprimatului:
Compus conform exemplul 1.........10,00 mg
Lactoză...................................54,00 mg 50
Amidon de porumb.....................26,60 mg
Celuloză microcristalină................18,00 mg
Polivinilpirolidonă........................6,00 mg
Claims (6)
1. Derivați de benzimidazol, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I: sau cu formula generală Ilb:
(I) (Hb) în care, Rt și R2 sunt identici sau diferiți și 10 reprezintă hidrogen, halogen, radical alchil inferior, hidroxil, alcoxi, radical carboxilat de alchil, arii sau arii substituit; n poate avea valorile 1 sau 2; m poate avea valori de la 2 până la 4; X, Y, Z și W sunt radicali identici 15 sau diferiți, putând forma împreună o partea a unui ciclu aromatic sau nearomatic și reprezintă un atom de carbon sau de azot legat la un atom de hidrogen sau halogen sau la un alt radical ales dintre: alchil, arii, carboxialchil, 20 carboxil, hidroxil, alchilhidroxil, sulfonic sau alchilsulfonic.
2. Derivați de benzimidazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt: l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(pirazol-l-il)butil- 25 [homopiperazin-l-il-metil]benzimidazol; l-(2etoxietil)-2-[4-]4-(pirol-l-il)butil-[homopiperazin-l-il-metil]benzimidazol; l-(2etoxietil)-2-[4-]4-(4,5-diclor-2-metilimidazol-lil)butil[homopiperazin-1 -il-metil]benzimidazol; 30 1 -(2-etoxietil)-2-[4-]4-(p irazol-1 -il)butil[homopiperazin-l-il]benzimidazol; l-(2-etoxi- eti 1-2-[4-]4-(4-carboxip irazol-1 -il)butil[homopiperazin-l-il]benzimidazol; l-2-(etoxietil)-2-[4-]4-(4-etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil- 35 [homopiperazin-l-il]benzimidazol.
3. Derivați de benzimidazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează ca ingrediente active în compoziții farmaceutice cu acțiune antihistaminică, 40 împreună cu compuși de aditivare acceptabili farmaceutic.
4. Procedeu pentru prepararea compușilor, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula 45 generală Ha:
în care, substituenții Rj și R2, m și n au semnificațiile de la formula generala I, iar A reprezintă un atom de halogen sau o grupare scindabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi, reacționează cu un compus cu formula generala III:
(ΙΠ) în care, substituenții
X, Y, Z și W au semnificațiile de la formula generală I, într-un solvent organic, ales dintre: dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi, aro matice sau nearomatice, eteri cum ar fi dioxan sau difenileter, în prezența unei baze, de pre ferință hidroxid, carbonat sau bicarbonat de metal alcalin sau hidrură de metal alcalin, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a masei de reacție, timp de 1 până la 24 h.
5. Procedeu pentru prepararea compușilor, cu formula generală 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală Ha, în care, A reprezintă o grupare -NH2, ceilalți substituenți având semnificațiile sus-menționate, reacționează cu 2,3-dimetoxitetrahidrofuran, într-un solvent organic ales dintre acid acetic, alcooli, cetone, apă sau amestecurile acestora, la o temperatură cuprinsă între cea a mediului ambiant și cea de reflux a masei de reacție, timp de la câteva minute până la 24 h.
6. Procedeu pentru prepararea compușilor, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală IV:
(Ila) (IV) reacționează cu un compus cu generală V:
formula (V)
B- (0¾ N în care, R,, R2, X, Y, Z și W precum și m și n au semnificațiile de la formula generală I, reactanții introducându-se în solvenți adecvați 10 aleși dintre, dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi aromatice sau alifatice, eteri, de preferință, dioxan sau difenileter, ca atare sau amestecuri ale acestora, în prezența unei baze sau a unui amestec de baze, alese dintre: hidroxizi, carbonați sau bicarbonați de metale alcaline, reacția având loc la o temperatură cuprinsă între temperatura mediului ambiant și temperatura de reflux a masei de reacție, pe o durată cuprinsă între o oră și 24 h.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9104171A FR2674856B1 (fr) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO109198B1 true RO109198B1 (ro) | 1994-12-30 |
Family
ID=9411523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO92-200447A RO109198B1 (ro) | 1991-04-05 | 1992-04-02 | Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5214040A (ro) |
| EP (1) | EP0507696B1 (ro) |
| JP (1) | JP3060054B2 (ro) |
| KR (1) | KR970011298B1 (ro) |
| CN (1) | CN1028367C (ro) |
| AT (1) | ATE126228T1 (ro) |
| AU (1) | AU647904B2 (ro) |
| BG (1) | BG60678B1 (ro) |
| BR (1) | BR1100983A (ro) |
| CA (1) | CA2065061A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ279506B6 (ro) |
| DE (1) | DE69203911T2 (ro) |
| DK (1) | DK0507696T3 (ro) |
| ES (1) | ES2046110B1 (ro) |
| FI (1) | FI99112C (ro) |
| FR (1) | FR2674856B1 (ro) |
| GR (1) | GR3017643T3 (ro) |
| HU (1) | HU214316B (ro) |
| IL (1) | IL101483A (ro) |
| IS (1) | IS1639B (ro) |
| MX (1) | MX9201556A (ro) |
| NO (1) | NO179552C (ro) |
| NZ (1) | NZ242208A (ro) |
| PL (1) | PL167720B1 (ro) |
| RO (1) | RO109198B1 (ro) |
| RU (1) | RU2099336C1 (ro) |
| TW (1) | TW208003B (ro) |
| YU (1) | YU48826B (ro) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264456B1 (it) * | 1993-05-14 | 1996-09-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi. |
| FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
| US5773616A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| JP3332929B2 (ja) * | 1995-02-15 | 2002-10-07 | ニューロゲン コーポレイション | ある種の架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミダゾール：新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド |
| FR2731618B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-08-01 | Esteve Labor Dr | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
| CA2397828C (en) * | 2000-01-19 | 2007-09-04 | Cadila Healthcare Ltd. | Compounds having hypolipidemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7151153B2 (en) * | 2000-10-31 | 2006-12-19 | Basf Aktiengesellschaft | Use of hyperbranched polyurethanes for producing printing inks |
| JP2005532991A (ja) * | 2002-01-10 | 2005-11-04 | ニューロジェン・コーポレーション | メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ |
| CN101089000B (zh) * | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| AU2010257802A1 (en) * | 2009-06-11 | 2012-01-12 | Siena Biotech S.P.A. | Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof |
| DK2938597T3 (en) * | 2012-12-27 | 2017-01-09 | Alzprotect | N- (3- (4- (3- (diisobutylamino) propyl) piperazine-1-yl) -propyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine sulfate salts, PREPARATION THEREOF AND USE OF SAME |
| KR102057075B1 (ko) * | 2018-11-30 | 2019-12-19 | 우승열 | 페트병에 장착되는 여과장치 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| DE3336409A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5010075A (en) * | 1987-04-24 | 1991-04-23 | Syntex Pharmaceuticals Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| FR2665161B1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-11-27 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
-
1991
- 1991-04-05 FR FR9104171A patent/FR2674856B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-31 YU YU33692A patent/YU48826B/sh unknown
- 1992-03-31 TW TW081102419A patent/TW208003B/zh active
- 1992-04-01 RU SU925011426A patent/RU2099336C1/ru active
- 1992-04-02 IS IS3832A patent/IS1639B/is unknown
- 1992-04-02 AU AU13979/92A patent/AU647904B2/en not_active Ceased
- 1992-04-02 NZ NZ242208A patent/NZ242208A/en unknown
- 1992-04-02 RO RO92-200447A patent/RO109198B1/ro unknown
- 1992-04-03 NO NO921315A patent/NO179552C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 HU HU9201145A patent/HU214316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 CA CA002065061A patent/CA2065061A1/fr not_active Abandoned
- 1992-04-03 CZ CS921017A patent/CZ279506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 DE DE69203911T patent/DE69203911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 PL PL92294101A patent/PL167720B1/pl unknown
- 1992-04-03 KR KR1019920005583A patent/KR970011298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 FI FI921473A patent/FI99112C/fi active
- 1992-04-03 AT AT92400940T patent/ATE126228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 BG BG96180A patent/BG60678B1/bg unknown
- 1992-04-03 IL IL10148392A patent/IL101483A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 ES ES09200813A patent/ES2046110B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 DK DK92400940.0T patent/DK0507696T3/da active
- 1992-04-03 EP EP92400940A patent/EP0507696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 US US07/863,208 patent/US5214040A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 MX MX9201556A patent/MX9201556A/es unknown
- 1992-04-04 CN CN92102353A patent/CN1028367C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 JP JP4084230A patent/JP3060054B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402756T patent/GR3017643T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100983-7A patent/BR1100983A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO109198B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora | |
| DE69736642T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0634169B1 (en) | Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis | |
| US5252584A (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
| CA3020281A1 (en) | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation | |
| CA2652852A1 (fr) | Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20190138790A (ko) | 유출 펌프 억제제로서의 인돌 유도체 | |
| EP2041119B1 (fr) | Derives de pyrazolylbenzimidazole, compositions les contenant et leur utilisation | |
| RO109736B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
| AU779426B2 (en) | Triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
| FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ299304B6 (cs) | Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem | |
| WO2013045028A1 (en) | Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (lpa) receptor antagonist | |
| EA014688B1 (ru) | Ингибиторы пролиферации раковых клеток, т-клеток и кератиноцитов | |
| SK33699A3 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| FR2665160A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. | |
| JPH0769890A (ja) | キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物 | |
| EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| CZ284447B6 (cs) | 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv | |
| EP1002797A1 (en) | 4,5-DIHYDRO- 1H]-BENZ g]INDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
| KR19990080440A (ko) | 신규한 피라졸 유도체 | |
| AU7815298A (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CS228110B2 (en) | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpi |