RO109198B1 - Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO109198B1
RO109198B1 RO92-200447A RO92200447A RO109198B1 RO 109198 B1 RO109198 B1 RO 109198B1 RO 92200447 A RO92200447 A RO 92200447A RO 109198 B1 RO109198 B1 RO 109198B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
general formula
benzimidazole
ethoxyethyl
homopiperazin
butyl
Prior art date
Application number
RO92-200447A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Rosa Cuberes-Altisent
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of RO109198B1 publication Critical patent/RO109198B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de benzimidazol, compuși cu activitate antihistaminică superioară și la procedee pentru prepararea acestora.
Se cunosc derivați de benzimidazol cu diverse activități biologice , ca de exemplu, activități analgezice și antiinflamatorii (JP 75126688). Activitate de secreție antigastrică (EP 246126 și EP 5129), activitate anyihistaminica (J.Jilek ș.a. Collet. Czech. Chem. Commun., 1988, 52, 870-83; US 4200641; 4638068 Drugs of the Future, VII, 10-1, 1982; R. Iemura ș.a., J. Med. Chem., 1968, 29, 1178-83; R.Iemura ș.a., J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37; Cerere de brevet FR 90/ 0963; RO 88721).
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de benzimidazol cu compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generate I:
în care, Rt și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă hidrogen, halogen, radical alchil inferior, hidroxil, alcoxi, radical carboxilat de alchil, arii sau substituit, n poate avea valorile 1 sau 2; m poate avea valori de la 1 până la 4; Χ,Υ,Ζ și W sunt radicali identici sau diferiți, putând forma împreună o parte a unui ciclu aromatic sau nearomatic și reprezintă un atom de carbon sau de azot legat la un atom de hidrogen sau halogen sau la un alt radical ales dintre: alchil, arii, carboxialchil, carboxil, hidroxil, alchilhidroxil, sulfonic sau alchilsulfonic.
Compușii cu formula generală I se prepară, conform invenției, prin reacția unui compus cu formula generală Ha:
CHjCHîOCHîCHs
în care, Rj și R2, precum și indicii m și n au semnificațiile de la formula generală I, iar A reprezintă un atom de halogen sau o grupare detașabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi, într-un solvent organic, ales dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi aromatice sau nearomatice, eteri cum ar fi, dioxan sau difenileter, cu un compus cu formula generală III:
w / ^Z (III)
în care, substituenții X, Y, Z și W au semnificațiile de la formula generală I, în prezența unei baze, de preferință, hidroxi, carbonat sau bicarbonat de metal alcalin sau hidrură alcalină, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a masei de reacție, timp de 1 până la 24 h. (Metoda A).
Compușii cu formula generală I, se prepară, conform invenției, de asemenea, prin reacția unui compus cu formula generală Ha, în care A reprezintă o grupare -NH2, restul substituenților și indicilor păstrându-și semnificațiile, într-un solvent organic ales dintre: acid acetic, alcoolic, cetone, apă sau amestecurile acestora, cu 2,5-dimetoxitetrahidrofuran, la o temperatură cuprinsă între cea a mediului ambiant și cea de reflux a masei de reacție, timp de câteva minute, până la 24 h (Metoda B).
Derivații cu formula generală I, conform invenției, se prepară, de asemenea, prin reacția unui compus cu formula generală IV:
R'~h /-(CHA--N NH %An/ O (IV) r; I
ChfeCHîOCtfeCHa cu un compus cu formula generală V:
sau cu formula generală Ilb:
B-fC^-N7 | (V) \X^V în care, substituenții Rt, R2, X, Y, Z și W precum și indicii m si n au semnificațiile de la formula generală I, reactanții introducându-se în solvenți adecvați aleși dintre dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi aromatice sau alifatice, eteri, de preferință, dio- 10 xan sau difenileter, ca atare sau amestecuri ale acestora, în prezența unei baze sau a unui amestec de baze, alese dintre hidroxizi, carbonați sau bicarbonați de metale alcaline, reacția având loc la o temperatură cuprinsă 15 între temperatura mediului ambiant și temperatura de reflux a masei de reacție, pe o durată cuprinsă între o oră și 24 h (Metoda C).
Invenția prezintă avantajul obținerii unor noi derivați care posedă o foarte bună 20 activitate antihistaminică și nu au nici un efect secundar asupra sistemului nervos central.
Se dau, în continuare, exemple de preparare a compușilor, conform invenției.
Exemplul 1. Prepararea l-(2-etoxi- 25 etil)-2-[4-]4-(pirazol-l-il)-butil[homopiperazin-
1-il-metil]benzimidazolului (Metoda A)
a) J - (2-etoxietil)-2-(4-benzil-I H-homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol
O suspensie de 2,04 g (46,7 mmoli) 30 hidrură de sodiu 55% în ulei mineral, se adaugă, în mod lent, peste o soluție conținând 13,6 g (42,5 mmoli) de I-lH-2-(4-benzil-lHhomopiperazin-l-il-metil) benzimidazol în 20 ml dimetilformamidă (DMF). Amestecul este 35 încălzit la 6O...7O°C timp de o oră și se adaugă apoi o soluție conținând 5,1 g (46,7 mmoli) l-clor-2-etoxietan în 5 ml DMF.
Amestecul este menținut sub agitare, în aceleași condiții, timp de 5 h. Se introduce apă 40 și se extrage cu acetat de etil, se spală din nou cu apă, apoi se usucă faza organică pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. Uleiul rezultat este purificat prin separarea cromatografică pe coloană cu umplutură de 45 silice. Se eluează cu amestec de cloroformmetanol în proporție de 99:1 și se obțin 5,65 g (50%) l-(2-etoxietil)-2-(4-benzil-lH-homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol și eluarea cu amestec cloroform-metanol 97 : 3 duce la 50 obținerea a 4,3 g (32% de produs inițial nereacționat.
Ή-RMN (CDCLj) δ: 1,12 (t,3H); 1,79 (m,2H); 2,69 (m,8H); 3,41 (q,2H); 3,63 (s,2H) 3,76 (t,2H); 3,98 (s,2H); 4,55(t,2H); 7,25 (m,8h); 7,7 (m,lH).
b) . 7-(2-etoxietil)-2-(homopiperazin-1il-metil)benzimidazol
O soluție formată din 5,94 (15,15 mmoli)del-(2-etoxietil)-2-(4-benzil-lH-homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol și 80 ml acid acetic 80% este încălzită la 60 °C cu 4,02 g de Pd/C 5% (conținut în apă 50%) în atmosferă de hidrogen și la presiune de 5 at, timp de 16 h. Amestecul rezultat se filtrează și se evaporă la sec. Se reia reziduul cu cloroform și se spală cu soluție 20% hidroxid de sodiu, apoi cu apă și se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Se obțin 3,65 g (80%) l-(2-etoxietil)-2-(homopiperazin-l-il-metil)benzimidazol.
Ή-RMN (CDC13): δ 1,12 (t,3H); 1,78 (m,2H); 2,28 (s extins, 1H); 2,75-3,05 (m,8H); 3,41 (q,2H); 3,76 (t,2H); 4,02 (s,2H); 4,56 (t,2H); 7,25 (m,3H), 7,7 (m,lH); IR (film): 3312, 1463, 1119, 744 cm1.
c) . 1 -(2-etoxietil)-2-(8-metilază-5-azoma-spiro[4,6]undecan) benzimidazol
Se amestecă 4 g (13,24 mmoli) de 1(2-etoxietil)-2-(homopiperazin-l-il-metil) benzimidazol, 3,29 g (15,23 mmoli) de 1,4dibrombutan și 2,5 g (18,1 mmoli) carbonat de potasiu în 40 ml de cloroform și se refluxează timp de 16 h. Amestecul se răcește, se filtrează și se evaporă. Reziduul este triturat în eter etilic și se obțin 5,6 g (97%) produs solid higroscopic care se utilizează ca atare fără alte purificări.
‘H-RMN (CDC13): δ 1,06 (t,3H); 2,24 (m,6H); 2,96 - 3,51 (m,8H); 3,72-3,90 (m,8H); 4,15 (s,2H); 3,53 (t,2H); 7,30 (m,3H); 7,74 (m,lH).
d) . 7-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(pirazol-1 -il) butil[-homopiperazin-l-il-metil]benzimidazol.
Se amestecă 3 g (6,86 mmoli) de bromură de l-(2-etoxietil)-2-(8-metilaza-5-azonia-spiro[4,6]undecan)benzimidazol cu 0,56 g (8,24 mmoli) pirazol, 1,8 g (13 mmoli) carbonat de potasiu și 30 ml dimetilformamidă și se refluxează timp de 16 h. Amestecul se răcește, se filtrează și filtratul se evaporă la sec. Reziduul se reia cu cloroform și se spală cu apă. Se usucă faza organică pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Uleiul obținut se purifică pe coloană cromatografică umplută cu silice (eluent cloroform-metanol 9:1). Se obțin astfel 1,4 g (48%) l-(2-etoxietil-2-[4-]4(pirazol-l-il)butil[homopiperazin-l-il-metil] benzimidazol sub formă de ulei.
Datele spectroscopice determinate în scopul identificării structurii sunt prezentate în tabelele 1 și 2.
Exemplul 2. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(4,5-dicloro-2-metilimidazol-lil)butil[homopiperazin-l-ilmetiljbenzimidazolului
Reacția are loc în condiții similare cu cele din exemplul 1 și se obține un randament de 36%.
Datele spectroscopice determinate sunt prezentate în tabelele 1 și 2)
Exemplul 3. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(4-carboxipirazol)-l -il[homopiperazin-l-iljbenzimidazolului
a) . 1 - (2-etoxietil)-2-(8-aza-5-azonia- spiro [4,6] undecan)benzimidazol
Modul de preparare este același ca cel prezentat în exemplul lc.
Randamentul reacției este de 97 %.
Ή-RMN (CDC13); δ 1,09 (t,3H); 1,9-2,4 (m,6H); 3,42 (q,2H); 3,82 (t,2H); 3,94-4,1 (m,12H); 4,26 (t,2H); 7,20 (m,3H); 7,5-0 (m,lH).
b) .l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(4-etoxicarbonilpirazol-1 -il)butil[homopiperazin-l iljbenzimidazol în aceleași condiții ca în exemplul ld, se obține un produs brut care se purifică prin cromatografie pe coloană cu umplutură de silice (eluent:cloroform-metanol 95:5). Randamentul reacției este de 35 %.
Ή-RMN (CDC13): δ 1,13 (t,3H); 1,33 (t,3H); 1,93 (m,6H); 2,6 (t,2H); 2,8 (m,4H); 3,533,82 (m,8H); 4,07-4,4 (m,6H); 7,1-7,25 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,85 (s,2H).
Esterul preparat mai sus este hidrolizat prin tratare cu o soluție de hidroxid de sodiu 10% în etanol, timp de 15 h, la temperatura camerei. Se evaporă alcoolul, iar soluția apoasă este neutralizată cu acid clorhidric. Se evaporă la sec și acidul este extras din reziduu cu ajutorul izopropanolului. Randamentul reacției este de 87%, punctul de topire este mai mare de 300°C.
Datele spectroscopice determinate pentru identificare sunt prezentate în tabelele 1 și
2.
Exemplul 4. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(pirol-l -iljbutil [homopiperazin-1 il-metil]benzimidazolul (Metoda B)
O soluție de 2,98 g (8 mmoli) de l-(2etoxietil)-2-[4-(4-aminobutil)homopiperazin-1 il-metil] benzimidazol și 1,06 g (8 mmoli) de 2,5-dimetoxitetrahidrofuran în 30 ml acid acetic ester refluxată timp de 25 min. Amestecul este răcit, se toarnă peste apă cu gheață, se neutralizează cu bicarbonat de sodiu și se extrage cu cloroform. Se usucă apoi pe sulfat de sodiu și se evaporă la sec, sub vid. Se obțin 3,2 g produs brut care se purifică prin cromatografie pe coloană umplută cu silice (eluent;cloroform-metanol 92:8). Randamentul reacției este de 51 %.
Datele spectroscopice corespunzătoare produsului sunt similare cu acelea prezentate în exemplul 2 al metodei C.
Exemplul 5. Prepararea l-(2-etoxietil)-2-[4-]4- (pirol-1 -il)butil-[homopiperazin-l il-metil]benzimidazolului (Metoda C)
Se refluxează timp de 16 h un amestec format din 2,42 g (8 mmoli) de 1 -(2-etoxietil)-
2-(homopiperazin-1 -i l-meti l)benzimidazol J ,39 g (8,8 mmoli) de l-(4-clorbutil)pirol, 1,65 g (12 mmoli) carbonat de potasiu și 1,65 g (11 mmoli) de iodură de sodiu în 40 ml de metiletilcetonă. Amestecul de reacție este răcit, iar filtratul este evaporat la sec. Reziduul este extras cu cloroform, spălat cu apă, uscat, filtrat și evaporat sub vid. Produsul rezultat este purificat prin cromatografie pe coloana umplută cu silice (eluent: cloroform-metanol 92,8). Se obțin 1,9 g (56%) produs l-(2etoxietil)-2-[4-]4-(pirol-l-il-butil [homopiperazin-1 -il-metil]benzimidazol.
Datele analizelor spectroscopice sunt prezentate în tabelele 1 și 2.
Tabelul 1
Nr. exemplu R. r2 n m R Metoda IR (cm1) (film)
1 H H 1 4 -O A C 2938, 2869, 1464, 748, 619
2 H H 1 4 nO B C 2936, 2870, 1463, 1120, 745, 725
3 H H 1 4 ch3 a a A 2937, 1464, 1408, 1246, 1120, 746
4 H H 0 4 -Ο C maleat (KBr):
5 H H 0 4 COjH A ' 36003150, 1571, 1432, 670
6 H H 0 4 co2r A 1715, 1565, 1465, 1120, 1040, 750
Tabelul 2
Nr. exemplu Ή-RMN (CDC13) , ό
1 1,11 (t,3H); 1,41 (m,2H); 1,79 (m,4H); 2,37-2,74 (m,10H); 3,39 (q,2H); 3,96 (s,2H); 4,12 (t,2H); 4,55 (t,2H), 6,22 (s extins, 1H);7,2-7,47 (m,5H); 7,68 (m, IH)
2 1,11 (t,3H); 1,47 (m,2H); 1,82 (m,4H); 2,48 (t,2H); 2,73 (m,8H); 3,39 (q,2H); 3,75 (t,2H); 3,87 (t,2H); 3,97 (s,2H); 4,53 (t,2H); 6,11 (m,2H); 6,63 (m,2H), 7,25 (m,3H); 7,67 (m,lH)
10 (continuare) Tabelul 2
3 1,11 (t,3H); 1,5-1,9 (m,6H); 2,36 (s,3H); 2,5-2,9 (m,10H); 3,39 (q,2H); 3,7-3,9 (dt,4H); 3,99 (s,2H); 4,54 (t,2H); 7,26 (m,3H); 7,68 (m,lH)
4 1,13 (t,3H); 1,46 (m,2H); 1,95 (m,4H); 2,52 (t,2H); 2,79 (m,4H); 3,34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (2t,4H); 6,20 (m,lH); 7,05-7,5 (m,6H)
5 D2O: 0,93 (t,3H); 1,3-2,0 (m,6H); 2,6 (m,2H); 2,95 (m,4H); 3,17-3,62 (m,8H); 4,11 (m,4H); 7,1 (m,3H); 7,4 (m,lH); 7,87 (s,lH); 7,97 (s,lH)
6 1,13 (t,3H); 1,33 (t,3H); 1,93 (m,6H); 2,6 (t,2H); 2,8 (m,4H); 3,35-3,82 (m,8H); 4,07-4,4 (m,6H); 7,1-7,25 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,85 (s,2H) (m,3H)
Exemplul 6. Prepararea l-(2-etoxi- 15 etil)-2-[4-]4-(pirazol-l-il)butil-[homopiperazin1 -iljbenzimidazol
Modul de preparare este similar cu cel prezentat în exemplul de mai sus. Se obține compusul cu un randament de 49%, a cărei 20 sare cu acidul maleic prezintă un punct de topire de 102... 105°C. Compușii noi, conform prezentei invenții, sunt caracterizați prin proprietăți puternic antihistaminice, fără a avea însă efecte sedative secundare, specifice 25 majorității compușilor antihistaminici cunoscuți.
Activitatea antihistaminică a fost studiată prin determinarea protecției față de mortalitatea produsă de produsul 48/80 la 30 șobolani. Această determinare a fost efectuată conform metodei descrise de către
C.J.E.Niemegeers și colab. (Arch.int.Pfarmacodyn., 234, 164 - 176, 1978). Compușii care fac obiectul prezentei invenții se administrează pe cale i.p. la șobolani. După 60 min se administrează compusul 48/80 (0,5 mg/kg,
i.v.). Activitatea protectoare se definește prin numărul de șobolani care supraviețuiesc timp de 4 h după injectarea i.v. a produsului 48/80.
S-a studiat activitatea produselor pentru mai multe doze, final determinându-se doza capabilă sa protejeze 50% din animalele testate (DE-50).
în final, se indica activitatea antihistaminică a produsului din exemplul 1. Se compară această activitate cu aceea a difenhidraminei care este un antihistaminic de referință.
Activitate antihistaminică
Protejarea mortalității de către produsul 48/80
Exemplul nr. DE-50 (mg/kg,i.p.)
1 0,04
Difenhidramină 5,4
Efect sedativ: 1) Test Irwin 45
Pentru a studia absența efectului sedativ al compușilor care constituie obiectul prezentei invenții, se administrează șobolanilor pe cale i.p. și se observă comportamentul animalelor urmărind normele descrise în testul 50 lui S. Irwin (Science, 136, 123-128, 1962).
Rezultatul obținut pentru produsul 1 din exemplul 1, este arătat mai jos pentru ambele evaluări reflectând efectul sedativ:
- Pas.: pasivitate, sedativitate, apatie (pros- 55 tație); evaluare cantitativă între 0 și 3; ei sunt performanți 1 ;2 și 3 h după tratament.
- Atax.: ataxie; se evaluează modificările survenite în coordonarea mișcărilor; sunt evaluate între 0 și 3; ei sunt performanți 1;2 și 3 h după tratament.
Rezultatele studiului asupra efectului sedativ al produsului din exemplul 1 al prezentei invenții sunt rezumate mai jos cu titlu de exemplu. Această activitate a fost comparată cu aceea a difenhidraminei ca antihistaminic de referință. Acest produs prezintă un foarte slab efect sedativ, contrar difenhidraminei care se dovedește a fi toxică la doza de 80 mg/kg, i.p., datorită efectelor depresive ale SNC.
Efect sedativ: 1) Testul lui Irwin
Exemplu nr. Doză (mg/kg) Efect
pas atax
1 (80) 0 0,2
Difenhidramină (40) (80) 0 0,9
Toxic
Efect sedativ: Potențarea timpului de 15 somn indus de pentobarbital.
Studiile potențării timpului de somn datorat pentobarbitalului au fost realizate conform metodei descrise de către L.E.Allen și colab. (Arz.Forsch. 24, (6), 1974). Produ- 20 sele studiate au fost administrate pe cale orală. O oră mai târziu, se administrează pentobarbital de sodiu (35 mg/kg). s.c.) și se determină durata somnului. Durata somnului sa comparat cu un lot de animale tratate numai 25 cu pentobarbital de sodiu.
Pentru a completa studiile care să demonstreze absența efectului sedativ al produselor care fac obiectul prezentei invenții, s-a comparat activitatea unui produs obținut, conform exemplului 1, cu aceea a unui produs de referință antihistaminic și anume cu aceea a difenhidraminei. Rezultatele acestui test sunt prezentate mai jos. Este evident că difenhidramina potențează semnificativ durata somnului la o doză de 20 mg/kg, în timp ce compușii, conform exemplului 1, nu potențează durata somnului la valoarea corespunzătoare pentobarbitalului, nici la doza maximă testată de 160 mg/kg.
Efectul sedativ: 2) Potențarea duratei de somn specifică pentobarbitalului. -
Exemplul nr. Doza Potențarea duratei somnului
1 80 8% N.S.
160 1% N.S.
Difenhidra- 10 22% N.S.
mină 20 38% X
N.S.: nesemnificativ
X : diferenjă semnificativă față de martor (p < 0,05)
Se indică mai jos, cu titlu de exemplu, 45
Croscarmeloză de sodiu................ 3,60 mg
Bioxid de siliciu coloidal................0,60 mg
Stearat de magneziu...................... 1,20 mg
120,00 mg o receptură galenică pe bază de produse care fac obiectul prezentei invenții.
Comprimate, formula comprimatului:
Compus conform exemplul 1.........10,00 mg
Lactoză...................................54,00 mg 50
Amidon de porumb.....................26,60 mg
Celuloză microcristalină................18,00 mg
Polivinilpirolidonă........................6,00 mg

Claims (6)

1. Derivați de benzimidazol, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I: sau cu formula generală Ilb:
(I) (Hb) în care, Rt și R2 sunt identici sau diferiți și 10 reprezintă hidrogen, halogen, radical alchil inferior, hidroxil, alcoxi, radical carboxilat de alchil, arii sau arii substituit; n poate avea valorile 1 sau 2; m poate avea valori de la 2 până la 4; X, Y, Z și W sunt radicali identici 15 sau diferiți, putând forma împreună o partea a unui ciclu aromatic sau nearomatic și reprezintă un atom de carbon sau de azot legat la un atom de hidrogen sau halogen sau la un alt radical ales dintre: alchil, arii, carboxialchil, 20 carboxil, hidroxil, alchilhidroxil, sulfonic sau alchilsulfonic.
2. Derivați de benzimidazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt: l-(2-etoxietil)-2-[4-]4-(pirazol-l-il)butil- 25 [homopiperazin-l-il-metil]benzimidazol; l-(2etoxietil)-2-[4-]4-(pirol-l-il)butil-[homopiperazin-l-il-metil]benzimidazol; l-(2etoxietil)-2-[4-]4-(4,5-diclor-2-metilimidazol-lil)butil[homopiperazin-1 -il-metil]benzimidazol; 30 1 -(2-etoxietil)-2-[4-]4-(p irazol-1 -il)butil[homopiperazin-l-il]benzimidazol; l-(2-etoxi- eti 1-2-[4-]4-(4-carboxip irazol-1 -il)butil[homopiperazin-l-il]benzimidazol; l-2-(etoxietil)-2-[4-]4-(4-etiloxicarbonilpirazol-l-il)butil- 35 [homopiperazin-l-il]benzimidazol.
3. Derivați de benzimidazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează ca ingrediente active în compoziții farmaceutice cu acțiune antihistaminică, 40 împreună cu compuși de aditivare acceptabili farmaceutic.
4. Procedeu pentru prepararea compușilor, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula 45 generală Ha:
în care, substituenții Rj și R2, m și n au semnificațiile de la formula generala I, iar A reprezintă un atom de halogen sau o grupare scindabilă, aleasă dintre tosiloxi sau mesiloxi, reacționează cu un compus cu formula generala III:
(ΙΠ) în care, substituenții
X, Y, Z și W au semnificațiile de la formula generală I, într-un solvent organic, ales dintre: dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi, aro matice sau nearomatice, eteri cum ar fi dioxan sau difenileter, în prezența unei baze, de pre ferință hidroxid, carbonat sau bicarbonat de metal alcalin sau hidrură de metal alcalin, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de reflux a masei de reacție, timp de 1 până la 24 h.
5. Procedeu pentru prepararea compușilor, cu formula generală 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală Ha, în care, A reprezintă o grupare -NH2, ceilalți substituenți având semnificațiile sus-menționate, reacționează cu 2,3-dimetoxitetrahidrofuran, într-un solvent organic ales dintre acid acetic, alcooli, cetone, apă sau amestecurile acestora, la o temperatură cuprinsă între cea a mediului ambiant și cea de reflux a masei de reacție, timp de la câteva minute până la 24 h.
6. Procedeu pentru prepararea compușilor, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală IV:
(Ila) (IV) reacționează cu un compus cu generală V:
formula (V)
B- (0¾ N în care, R,, R2, X, Y, Z și W precum și m și n au semnificațiile de la formula generală I, reactanții introducându-se în solvenți adecvați 10 aleși dintre, dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, alcooli, hidrocarburi aromatice sau alifatice, eteri, de preferință, dioxan sau difenileter, ca atare sau amestecuri ale acestora, în prezența unei baze sau a unui amestec de baze, alese dintre: hidroxizi, carbonați sau bicarbonați de metale alcaline, reacția având loc la o temperatură cuprinsă între temperatura mediului ambiant și temperatura de reflux a masei de reacție, pe o durată cuprinsă între o oră și 24 h.
RO92-200447A 1991-04-05 1992-04-02 Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora RO109198B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104171A FR2674856B1 (fr) 1991-04-05 1991-04-05 Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109198B1 true RO109198B1 (ro) 1994-12-30

Family

ID=9411523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200447A RO109198B1 (ro) 1991-04-05 1992-04-02 Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5214040A (ro)
EP (1) EP0507696B1 (ro)
JP (1) JP3060054B2 (ro)
KR (1) KR970011298B1 (ro)
CN (1) CN1028367C (ro)
AT (1) ATE126228T1 (ro)
AU (1) AU647904B2 (ro)
BG (1) BG60678B1 (ro)
BR (1) BR1100983A (ro)
CA (1) CA2065061A1 (ro)
CZ (1) CZ279506B6 (ro)
DE (1) DE69203911T2 (ro)
DK (1) DK0507696T3 (ro)
ES (1) ES2046110B1 (ro)
FI (1) FI99112C (ro)
FR (1) FR2674856B1 (ro)
GR (1) GR3017643T3 (ro)
HU (1) HU214316B (ro)
IL (1) IL101483A (ro)
IS (1) IS1639B (ro)
MX (1) MX9201556A (ro)
NO (1) NO179552C (ro)
NZ (1) NZ242208A (ro)
PL (1) PL167720B1 (ro)
RO (1) RO109198B1 (ro)
RU (1) RU2099336C1 (ro)
TW (1) TW208003B (ro)
YU (1) YU48826B (ro)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264456B1 (it) * 1993-05-14 1996-09-23 Dompe Farmaceutici Spa Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi.
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
JP2002516276A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 アバニール・ファーマシューティカルズ ＩｇＥのモジュレータとしてのベンゾイミダゾール誘導体
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
CN1266129C (zh) * 2000-01-19 2006-07-26 卡地拉健康护理有限公司 具有降血脂和降低血中胆固醇活性的新化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
JP4183506B2 (ja) * 2000-10-31 2008-11-19 イクシス、プリント、ゾルツィオーンズ、ドイチュラント、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング 超分岐ポリウレタン
SK287900B6 (sk) * 2001-02-02 2012-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindolexoacetic piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
US7160879B2 (en) * 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
RU2288917C2 (ru) * 2002-04-19 2006-12-10 Фаэс Фарма, С.А. Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение
WO2006025716A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
CN102803246A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
CA2895285C (en) * 2012-12-27 2021-03-30 Alzprotect Sulphate salts of n-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-amine, preparation thereof and use of the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
FI921473L (fi) 1992-10-06
CZ279506B6 (cs) 1995-05-17
KR920019781A (ko) 1992-11-20
ES2046110A1 (es) 1994-01-16
AU647904B2 (en) 1994-03-31
FI99112B (fi) 1997-06-30
NO921315D0 (no) 1992-04-03
DE69203911D1 (de) 1995-09-14
CN1028367C (zh) 1995-05-10
BG60678B1 (bg) 1995-12-29
IS1639B (is) 1997-03-25
YU33692A (sh) 1995-03-27
CS101792A3 (en) 1992-10-14
US5214040A (en) 1993-05-25
JPH0597846A (ja) 1993-04-20
NO921315L (no) 1992-10-06
FR2674856B1 (fr) 1993-07-30
FI921473A0 (fi) 1992-04-03
CA2065061A1 (fr) 1992-10-06
TW208003B (ro) 1993-06-21
DE69203911T2 (de) 1995-12-07
ATE126228T1 (de) 1995-08-15
NO179552B (no) 1996-07-22
HU214316B (hu) 1998-03-02
BG96180A (bg) 1993-12-24
GR3017643T3 (en) 1996-01-31
IS3832A (is) 1992-10-06
MX9201556A (es) 1992-10-01
EP0507696A1 (fr) 1992-10-07
IL101483A (en) 1995-12-08
EP0507696B1 (fr) 1995-08-09
FR2674856A1 (fr) 1992-10-09
NO179552C (no) 1996-10-30
HU9201145D0 (en) 1992-06-29
KR970011298B1 (ko) 1997-07-09
YU48826B (sh) 2002-03-18
PL167720B1 (pl) 1995-10-31
RU2099336C1 (ru) 1997-12-20
JP3060054B2 (ja) 2000-07-04
CN1065460A (zh) 1992-10-21
AU1397992A (en) 1992-10-08
HUT60732A (en) 1992-10-28
DK0507696T3 (da) 1995-09-18
BR1100983A (pt) 1999-10-13
ES2046110B1 (es) 1994-08-01
FI99112C (fi) 1997-10-10
IL101483A0 (en) 1992-12-30
PL294101A1 (en) 1992-11-30
NZ242208A (en) 1993-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109198B1 (ro) Derivati de benzimidazol si procedeu pentru prepararea acestora
DE69736642T2 (de) Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
EP0634169B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
AU779426B2 (en) Triazoles as farnesyl transferase inhibitors
US4789678A (en) Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
CA3020281A1 (en) Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CS135491A3 (en) 5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds
CA2652852A1 (fr) Derives d&#39;urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20190138790A (ko) 유출 펌프 억제제로서의 인돌 유도체
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
WO2008003857A1 (fr) Derives de pyrazolylbenzimidazole, compositions les contenant et leur utilisation
EP2844648A1 (en) Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (lpa) receptor antagonist
SK33699A3 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
FR2665160A1 (fr) Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JPH0769890A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物
US5641788A (en) Quinoline derivatives and pharmaceutical composition containing them
CZ284447B6 (cs) 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CA1287355C (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1h-indazoles a process for their preparation and their use as medicaments
EP1002797A1 (en) 4,5-DIHYDRO- 1H]-BENZ g]INDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
TW202506110A (zh) 作為ｕｓｐ１抑制劑之稠合吡唑衍生物
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds
AU7815298A (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CS228110B2 (en) Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpi