BG60678B1 - Нови антихистаминови средства,производни на бензимидазолите - Google Patents

Нови антихистаминови средства,производни на бензимидазолите Download PDF

Info

Publication number
BG60678B1
BG60678B1 BG96180A BG9618092A BG60678B1 BG 60678 B1 BG60678 B1 BG 60678B1 BG 96180 A BG96180 A BG 96180A BG 9618092 A BG9618092 A BG 9618092A BG 60678 B1 BG60678 B1 BG 60678B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
general formula
acceptable salts
derivatives
halogen atom
Prior art date
Application number
BG96180A
Other languages
English (en)
Other versions
BG96180A (bg
Inventor
Maria Cuberes-Altisent
Constansa Jordi Frigola
Corominas Juan Pares
Original Assignee
Laboratorios Del Dr.Esteve S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr.Esteve S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr.Esteve S.A.
Publication of BG96180A publication Critical patent/BG96180A/bg
Publication of BG60678B1 publication Critical patent/BG60678B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Новите бензимидазолови производни намират приложение като антихистаминови средства. Антихистаминовата им активност не е съпроводена със седативен ефект. Съединенията имат обща формула, в която r1 и r2 са еднакви или различни и означават водороден или халогенен атом, нисш алкилов радикал, хидроксирадикал, алкоксирадикал, алкилкарбоксилатен радикал илиарилов, или заместен арилов радикал, n има стойност 0 или 1, м има стойност от 2 до 4, х, y, z и w са еднакви или различни и могат да представляватчаст от друг ароматен или неароматен пръстен и означават азотен или въглероден атом, свързан с водороден или халогенен атом или с друг алкилов, арилов, карбоксиалкилов, карбонилов, хидроксилов, алкилхидроксилов, сулфонов и алкилсулфонов радикал. Изобретението се отнася и до техните терапевтично приемливи соли.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови бензинидадолови произволни, до метод за получаването ин и до употребата им като лекарствени средства.
Съединенията, предмет на настоящето изобретение,са със следната обща Формула I :
Е КОЯТО
- R, и Rj са еднакви или различни и означават водороден или халогенен’ен stoh, нисш алкилов радикал, хидроксирадикал, алкоксирадикал, алкилкарбоксилатен радикал или арилов или заместен арилов радикал;
- п означава 0 или 1;
- m означава 2 до 4;
- х, у, ζ и w са едакви или различни и могат дори да пред- ставляват част от друг ароматен или неаронатен пръстен и представляват азотен атом или въглероден атом, СЕързан с водороден или халогенен атом или с «-друг алкилов, арилов, кар— боксиалкилов, карбонилов, хидроксилов, алкилхидроксилов, сулфоное и алкилсулфонов радикал.
Бензинидазоловите производни са известни от научната ли-
тература като притежаващи различни биологични активности, като например аналгетична и антивъзпалителна активност [1J, антигастритно-секреторна активност [2, 33, антихистаминова активност [4-93. Съединенията, предмет на настоящето изобретение, са нови бензимидазолови производни, а именно 1-С2-етоксиетилЗ -2-<ω [шСазол-1 -ил2)алкил]ексахидро-1,4-диазепин-1 -ил алкилУбензимидазол, които в настоящето изобретение ще бъдат наричани 1 -С 2-етоксиетил2> -2-<ω CwC азол-1 -ил? алкилЗхомопипе-
разин-1-илалкил>бензимидазол. Ние установихме, че тези нбви производни притежават много добра антихистаминова активност и не показват странични ефекти върху централната нервна система. Новите производни с обща Формула I могат да бъдат получени съгласно изобретението, като се приложи един от следните методи:
Метод А. - взаимодействие на съединение с обща Формула Па:
li.ni I
CH2CH2OCH2CH3
ΙΙα
II 'i е която Rx. R2, n и in имат значенията, дадени по-горе,и д представлява :<алогенен атом или лесно ‘отделяща се група, подбрана локси или мезилокси, със съединение с обша формула
III:
III в която X, γ, Z
Реакцията рител, например ароматни лиФенилоЕ пати или μ W имат значенията,дадени по-горе.
се провет.да е присъствие на подходят разтводиметил сулФоксил, диметилФормамид, алкохоли и неароматни въглеводороди, етери като диоксан или етер или смес на тези оно в присъствие на бикарбонати на алкални разтворители. Тази реакция се метали, а възможно е също ταка в присъствие на смес на тези бази. Съшо така могат да се използват хидрили на алкални метали. Наи-подходяшите температури Еарират между стайна температура и температурата на кипене на р»азтворителя, а времетраенето на реакцията е между един час и 24 часа.
Метод Е. - взаимодействие на съединение с обща формула
II а, в която А представлява -NH2 радикал с 2,5-диметокситет3
f · t: j i_'if -· -гуран.
Реакцията се провежда в прчкьствие н& полходяш ра ' т е ' ; 1 гге л . н.априм·?;? оиетна пчелина, вода. ,а ле-ли , гзтони
ИЛИ смес ОТ тези разтворители. Наи-под.ходяшите температури варират между стайна температура и температурата на кипене на разтворителя, а продължителността на реакцията е от няколко минути до 34 часа.
Метод В - взаиЕюдеиствие на съединение е. обша Формула 1
IV е която R±, R2 и п инат значенията .дадени по-горе.със съединение с обша Формула V;
В КОЯТО X, Y
Z, W и m имат значенията, дадени по-горе, и В представлява халогенен атом или лесно отделяща се група, подбрана между тузилокси и мезилокси.
Реакцията се провежда в присъствие на подходящ разтворител, например диметил сулФоксид, диметилФормамид, алкохоли,
I ароматни и неароматни въглеводороди, етери като диоксан или лифенилов етер или смес на тези разтворители. Тази реакция се ί
провежда удобно е присъствие на база като хидроокиси, карбонати или бикарбонати на алкални метали, а възможно е също така. в присъствие на смес на тези бази. Ная-подхоляшите темпе ратури варират между стайна температура и температурата на кипене на разтворителя, а времетраенето на реакцията е межI
името е гкт.азщ·? в слеле.ίuijлте по-долу примери. Долните примери са прелет -арени само за илюстрзпия на изоеретението, се? по никаккЕ начин да го ограничават.
Метал А
Пример 1 .
-С 2 -ет
с.
мл час и лс?Оавя бавно към суспензия на
2. 04 —Г О в минерално наело). Сместа се нагрява до 60 —70 С след това се добавя разтвор на 5.1 г С 46. 7 ммола)
1-хлор-2-етокоиетан е мл
ДМФ.
часа.
Излива се във вода и се екстрахира с етилацетат, проми— ва се с вода, органичната Фаза се суши с NaaSO^» Филтрува се и се изпарява. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматограФия върху силикагел. Елуирането с хлорформ-метанол
99:1 води до получаването на 5,65 г (50%) 1 —2-етоксиетил)-2-С4-бензил-!Нхомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол, а елуирането с хлороФорм-метанол 97:3 лава 4. 3 г С32Ю нереагирал изходен продукт.
‘h-nmr
CCDC1 ):
1.12 <Ъ ,ЗН ,1.79<лп,2Н ) ;2.69<m ,8Н ) .3 41 <q,2H);3.63 (s,2H);
3.76 <€,2H);
3.98 <s,2H);
4.55<t,2H);
—С2—етоксиетил)—2—Схомопиперазин—1-ил-метили ~бензияидаЗОЛ.
Pa’TFop нз 5.94 г <15.15 мнола?· 1 -С 2-ету· си- етил -' — 2-' 4 ~<,€'H ’><.п“ 1 Н—y.oiлоп’.fпера зин-1 -мл'Нетил? -бенлииидззол
ε г'.1 нл ЗиЧ-на -.’иетна киселин-з ·:? .изгрява при &-У'С. с 4.02 г
й ; ( 5% PdxC (водно съдържание 5О>«? под налягане 5 атм. на волорел f? продължение на 16 часа. Сместа се Филтрува и изпарява до сухо, (хтатъкът се отделя с хлороформ и се промива с 20%-на ΝαΟΗ- с вола и се суши с Nc^SOt*; Филтрува се и се изпарява. П ·-' .4 VT-J Е1 --А Т С г· ( Λ<. ·° ύ 1 1 — »’ ' t 4<ь-г i < Ff 1 —f ζφ — 1 < ”1 — Li — > 'f-·. — нопиперазин-1-мл-метил?-бензи мил а = ол. *H-NMR «1DC1 >; 5 1.12 <.С,ЗН>; 1.78 <т,2Н>; 2.28 Cbr-oad s,lH>; 2.74-3.05 3.41<q^2H?; 3.76 <t,2H>; 4.02 <s,2H>; 3.56 <t-,2H). 7.25 <m,3H>; 7.7 <ιη,1Η>. 1К<Филм?: 33.12, 14.63, 11.19, 744 см *. в? 1 -С2-еток сиети.п? -2-С 9-нетилаза-5-азонил-спироС4. 6]ундекан? бензимидазол. Смес на 4 г<13.24 ммола? 1Ч2-етогсиетил)-2-Схонопиперазин-1-ил-метил?бензимидазол, Зл29 г С15.23 ммола? 1,4- дибромбутан и 2.5 г С18. 1 ммола? калиев карбонат в 40 мл хло-
роформ се оставят при кипене на обратен хладник в продължение
ί на 16 часа. Сместа се охлажда, Филтрува и изпарява. Утайката се размесва в етилов етер,като се получават 5.6 г С97Ч? хигроокопично твърло вещество, което се използва по-нататък без пречистване. *H-NMR CCDC1 >: 6 1.06 <t,3H>; 2.24 Cm,6H>; 2.96-3.51 <m,8H>; 3 3.72-3.90 4.15 <s,2H); 4.53 (t,2H>; 7.30 Gn,3H>; 7.74
< r? 1 —C2-етоксиетил? -2-<4-i4-C пиразол-1 -ил?бутилЗ-хомопипера- зин-1-ил-метил>бензимидазол. Смес на 3 г С6.86 ммола? 1 -С2-етоксиетил?2-С8-мети-
i лаза-5-азониазпиро£4. бЗундекан?бензимидазол бромид, 0.56 г
г il? виола) калиев кареонат и .?<->
ЖДа , тратът се изпарява хлороформ и
Орг а. н и чна т а
Фаза се суши <
Na2SO^· филт рува се и се изпарява. Полученото наело се пречиства чрез колонна •роматограФия върху силикагел Селуент: хлорсФорм-метанол 9: IX Гага се получават 1.40 г С 49%) 1 -С 2-етогсиетил) -2< 4-[4 -С пиразол-1 -ил? Рутил]-хонспипераз ин-1 -мл-метил>бензимидазол пол формата на ма. лообразна течност.
»Спектрсокопотнте данни за идентификацията му са представени е таблици 1 и 2.
Пример 3
Получаване на 1-С 2-етоксиетил)-2-Г4-Г4С 4,5-дихлор-2-нетилмнидазол-1-ил?
СутилЗхомопиперазин-1 -илметил)бенз имидазол.
I
Получаването се провежда по начин твърде близък до описания в пример 1 с добив 36%.
Слектроскопските данни за идентификация са представени в таблици 1 и 2.
Примери 5 и 6 Получаване на 1 ~С 2-етоксиетил)-2-<4-£4С 4-карбоксипиразсл-1 -ил? бутилЗ-хомопиперазин-! -ил>бензими•f
з 1 н М дазол. a?) 1 —С2-етоксиетил? -2-С8-аза-5-азониаспиро£4. 63-ундекан) бенз - имидазол.
ί Получаването се провежда по съшия начин;както е описано в пример 1в? с добив 97%.
i 1H-NMR CCDGL >: <5 1.09 <Х,ЗН>; 1.9-2.4 <т,6Н>; 3.42 (q^H); 3 3.82 (t,2H); 3.9-4.1 <т,12Н>; 4.26 <t,2H>; 7.20 Gn,3H>; 7.50
1 ί <т,1Н>. б) 1 -С2-етоксиетил) -2-<4~£4-С 4-етилоксикарбонилпиразол-1 -ил)
V л’/тил]:<омо^;лп^рс! 3 ИН -1 ИМ! 1_ л ·. '. /1.
n<.\rIV43r?H^TO се nnOE^ZfZ^e
НЗЧННЗчОПИГЗН Е п лонна хроматография върху сйликаге.ч Селуент: хлороформ-метанол 95: 5? . Ло>5: :в 35%.
1H-NMR <CDCL >: Ο 1.13 Ct,3H>; 1.33 <Χ,3Η>; 1.93 2.6 <Ъ,2Н>; 2.3 <m,4H); 3.35-3.82 <m,8H>; 4.07-4.4 <m,6H>;
7.1-7.25 7.5 7.85 <rs,2H>.
на разтвор в етанол с 10%-ен натриев хидроокис е продължение часа при стайна температура.
εодимят разтЕор’ се неутрализира съ солна киселина.
Изпарява се до сухо и киселината екстрахира от остатъка с на топене > ЗОО°С.
Спектроскопските данни от идентификацията вени в таблици 1 и 2.
Метод Б
Пример 2.
Получаване на 1-С2-етоксиетил2>-2-С4-С4С пирол-1 -ил2) бутил1хомопиперазин-1 -ил-метил>-0ензимидазол.
Разтвор на 2.98 г С8 ммола) 1-С2-етоксиетил}-2~<4~
С 4-аминобутилЗ хонопиперазин-1 -ил-нетил>-бензинидазол и 1.6 г
С 8 ммола) 2,5-динетокситетрахидрофуран е 30 мл оцетна кисе лина се оставя при кипене в продължение на 25 мин. Сместа се охлажда, излива се в охладена с лед вода, неутрализира се с NaHCO3 и се екстрахира с хлороформ. Сутпи се с Na2S0^ и се изпарява до сухо под Еакуун. Получават се 3. 2 г сурово съединение, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел Селуент: хлороформ-метанол 92:83. До6ме 51%.
Спектроскопските данни за съединението са еднакви е те зи за пример 2 на метод В.
Метод В
-j ί η 1 f\ '•Т J 1 П J ~ ''ΌΜΟΠί ίΠ4·’’'' й ИЧ Ι ~!Ί ” r j.« п}^лио ι <».n * n
Слее на 2. 42 г (8 ммола3 1-€2-етоксиетилЗ-2-Схомопипера’ин-1-ил-метил)бен?ЮА(лазсл. 1.39 г С6.6 ммола.' 1-С4-хлор бутил? пирол, 1.65 г С12ммола) калиев карбонат и 1.65 г (111
1сюла) натриев молил е 40 мл нетилетилкетон се оставя при кина ооратен хлалник в пролт лжение на 16 часа. Сместа се охлажда, Филтрува се и Филтратът се изпарява до су:-х>.
Остатъкът се отделя с хлороформ и се промива с вола, суши се,
Филтрува се и се изпарява пол вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел С елуент: хлороформ-метанол 92:61), при което се получават 1.9 г (1 56%3 1 —С 2—еток еметил3 -2-<4 -С4-<1 пирол-1 -илЗ бутил]—хомопиперазин-1-ил- метил>бензимидазол.
Спектроскопеките данни от идентификацията са пред
ставени в таблици 1 и 2.
Пример 4. - Получаване на 1-С2-етоксиетилЗ-2~<4-£4-Спиразол-1 -илЗбутил]-хомопиперазин-1 -ил- метилИензимидазол.
Получаването се провежда по начин твърде близък до метода от горния пример и съединението, чиято сол с налеиновата киселина има т.т. 102 - 1О5’С,се получава с добив 49%.
ТАБЛИЦА I.
Пример № r2 η m Η X/ens^ IR (cm*1) (филм)
1 н н 1 4 -0 A β .2938, 2869, 1464, 1119, 748, 619
н н 1 > 4 Ό Б β 2936, 2670, 1463, 1120, 745, 725
3 н н 1 4 сн, ci A 2937, 1464, 1408, 1246, 1120, 746
4 н н 0 4 B ииалеат (KBr) s 3000, 2890, 1619, 1579, 1470, 1358
СЛ н н 0 4 Λ ’.......1 4^==JCO2H A 3600-3150, 1571, 1432, 6.70
6 в н 0 4 f ' zi —N 1 A 171'5, 1565, 1465, 1120, 1040, 750
ю
ТАБЛИЦА II
'Пример XH-NMR (CDClj) S
1 1.11 (t,3H); 1.41 (m,2H); 1.79 (m,4H); 2.37-2.74 (m,l’OH); 3*39 (q,2H); 3.75 *( t·, 2H); 3.96 (s,2H); 4.12 (t,2H); 4.55 (t,2H); 6.22 (broad s,lH); 7.2-7.47 (m,5H).; 7.68 (m,lH)
2 1.11 (tr3H·); 1.47 (m,2H); 1;82 '(m,4H); 2.48 (t,2H); 2.73 (m,8H); 3.39 (q',2H) ? 3.75 (t,2H); 3.87 (t/2H); 3.97(s,2H)·; 4.5’3(t;2H); 6.11 (m,2H); 6.63 fm’,2H),· 7.25 (m,3H); 7.67 (m,lH) · * - t-
3 1.11 (t>3H); 1.5-1.9 (m,6H); 2.36 (s,3H); 2^5-2.9 (m,10H); 3.39 (q,2H); 3;7-3.9 (dt,4H); 3.99 (s,2H); 4.54 (t,2H); 7.26 (m,3H) 7.68 :(m>lH) - ....·«
. 4 • · · · 1.13 (t,3Ef); 1.46 (m,2H); 1.95 (m,4H); 2.52 ..· (t,2H); 2.79 (m,4H); 3.34-3.81 (m,8H)·; 4.05-4.19 (2t,4H); 6.20 (m,1H);7.0-7.5 (m,6H)
5 D2O: 0.93 1.3-2.0 '{m,6H); 2.6 (m,2H); ‘ 2.95, (m,4fl); 3.17-3.621 (n^8H)-; 4.11 (m,4H); 7.1 (m,3H); 7.4 (m,lH); 7.87 (β,ΙΗ),· 7.97 (s,lH)
.6 1..13 (t,-3H); 1.33 (t,3H); .1.93 (m,6H); 2.6 (t,2H); 2,8 (®,4H);-3.35-3.82 (m,8H); 4.07-4.4 (m,6H); 7.1-7.25 7.5 (m,lH); 7.85 (s,2H) (m,3H)
фармакологична дктиеност
-П;:-олук'тите, пр^нет на настоящето изобретение, са мощни ант:::гистл.чиноеи средства, които се характеризират с това, че не показват седативня ефекти, противно на повечето известни а нти:<1 ютанинсви срелства .
Антихистаиинова активност ’’ г n vivo”
Лнт!1:<нстаииноЕзга активност е изследвана чрез определяне на предотвратяването на прелизЕиканм от продукта 48-^0 при плъхове. Този опит се провежда съгласно методиката , описана от C.J.E.Niemageers et, al. (.Arch.Int. Pliarmacodyn., 234 , 164-176 <1978). Продуктите, предмет на настояшето изобретение , се въвеждат на плъхове по 1. р. път.
След 60 мин.се въвежда съединението 48-Ό0 С0. 5 мг ζκγ i.v.D. Защитната активност се дефинира като брои на оживелите плъхове 4 часа след i.v. инжектирането на 48^80.
Активноста на продуктите е изследвана при няколко лози
с иел да се определи дозата, която е способна да предпази 50% от животните CED-5O3.
Накрая се определя антихистаминовата активност на продукта от пример 1. Тази активност е сравнена с тази на диоенхидраинна. сравнително антихистаминово средство.
г f
I
Ϊ f
Антихистаминова активност ”гп vivo”.
Зашита срещу предизвикана от 48x80 смърт
Пример № ED-50 Сит/кг, i.p.)
0. 04 диоенхидрамин 5. 40
Седативен ефект: 13 Irwin тест
За да се изследва отсъствието на седативен ефект на продуктите, предмет на изобретението, те се въвеждат по i. р. път на плъхове и състоянието на животните се наблюдава съгласно
F’e?ултате
TIE £.-, л у J· т а v-'i n получени z чжления продукта
Количествена еиенга междх· О и
At.ax .
лвижеяие третирането.
са показ в качествата на д 11 ф е н хи д р а м и н а продукт показва
Фенхилранина се дължи на от изследването на седативния еФект съгласно изобретението са сумирани на протази на сравнително антихистаниново средство.
много слаб седативен есект за разлика
Тоз и от дикоето депресивните ефекти върху централната нервна
система
Седативен ефект : 13Irwin тест
Пример И
Доз а
Ефект
С МГ 'У г о pas
А€ах.
сеоз
о. а
ДиФенхидрамин С 403
С8ОЗ
Седативен ефект:
0. 9 ток сична
22) Усилване на пентобарбиталноиндуцирана продължителност на съня.
Изследването на усилването на продължителноста на съня, дължаща се на пентобарбитал се провежда съгласно метода,описан в L.E.Allen еЪ al. CArz.Forsch. 24, С6, 197433. Изследваните продукти се въвеждат орално. Един час по-късно се
л.п!П1Н!!СТ|?11рй натржер пенто* чг?'<! it -· ч . ?г:’ иго-г. s. е. ? и се опгх-дч-чп пр сдъ тжително-стз от е ре-ме д·;· сюужданетс на ж;т-:-тн:1те. Продължителността на съня се сранняЕа с контролна група животни, третирани сано с натриев пентобарбитал.
За пълнота на изслелванията, които лемонстрират отсъствието на селативен ефект на пролуктите. прелиет на настоящето :·: -енм^. а-тивно·: г= на елин от пр-одуктите < пример 1? при тези тест се сравнява със сравнителното антн:<иста1й!нево срел•:tfo - диФен:<илр>амин. Резултатите от този тест с пример 1 и дифеннилрамин са представени по-лс.пу. Очевидно е, че дифен.•гидраминвг значително усилва продължителността на съня при доза So мг-кг локате пример 1 не усилЕа пентобарбитално-инлуиираната продължителност на съня , дори при 160 нг/кг. максималната изпитвана доза.
Селативен ефект: 2? Усилване на пентооарбиталната - ин~ дуцирана продължителност на съня.
Пример №
Доз а
Усилване на продвлж.на съня
СмгХкг , р. о.
80
160
Дифенхидрамин 10
н.з.-незначително
38% » значително различие от контролната група Ср<0. ОЗс
За пример по-долу е дадено специфичното Фармацевтично дозиране на производните, предмет на настоящето изобретение.
Таблетки i - * 1 ί Състав за една таблетка
Съединение от
I'****'. I
...... . . r.
Лх У TO·· In пшенична скорбяла : .< 1 мг
ммк рок рис та лнз иел-дпоз а 1 й t ί II j нг
ПОЛ ИВ ИНИ. ппи роли лон S, <30 нг
натриев а к р<х к армелоз а 3,30 мг
’ 'ЛОИЛ^Н СИЛИНИ^Г .: ....
» 4 А «- и S© - » * fcl. Р <— -V Xi Г-·, -4 Т 4 ‘ 1 ‘ - Ь - · -* ь-·и- . 1 2 ό J'··’]“·
120,00 мг

Claims (6)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Нови производни на бензимидазола с обща формула I; и техните терапевтично приемливи соли:
    - R1 и R2 са еднакви или различни и означават водороден или халогенен атом, нисш алмилов радикал, хидроксирадикал, алкоксирадикал, алкилкарбоксилатен радикал или арилоЕ или заместен арилов радикал-
    - п означава 0 или 1;
    - m означава 2 до 4;
    - х, у, z и w са едакви или различни и могат да пред- ставляват част от друг ароматен или неароматен пръстен и представляват азотен атом или въглероден атом, свързан с водороден или халогенен атом или с друг алкилов , арилов, карооксиалкилов , карбонилов , хи.цроксилое , аль илхи-прср’си.поЕ >
    - , i сулфонов и алкилсулфонов радикал >· и техническите терапевтично приемливи соли. ‘
  2. 2· Производни с обща формула I, съгласно претенция 1, които са подбрани от следната група:
    1 —С 2-етом сиетил> -2-<4~Г4-С пиразол-1 -илЗ бутилЗ-хомопиперазин1 -ил-нетилЗбензимидазол;
    1 -С2-етоксиетил2) -2—С4-Г4-С пирол-1 -мл) бутилЗ-хомопиперазин-1 -илметилМензимидазол ;
    1 -С 2-етоксиетил2) -2-<4-£4-С 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1 -ил2) бут илЗ-хомопиперазин-1-ил-метилЗбензимидазол;
    --ил >бенз ι-п η и а? -.ол '
    1 2-еток смети ло -2--(4 -Г 4 -С 4 - к арбок си пир а з ол-1 -ил?· бутилРхомопиперазнн-1 -нл>0ен’>п«!да:- с-л '
    1 -С 2 -е-том сиетил) -2. -<4 -14 -С 4-етилок сикарбонилпираз ол-1 -ил) оут 11 л) -хомопипераз нн-1 -i ίл)бенз импдаз с*л .
    . j
  3. 3. Метод за получаване на сьедннения съгласно претаниии
    1 и 2, характеризираш се с това, че се осъществява поне един от следните етапи:
    СН2СН20СН2СН3 или IIό
    СН2СН2ОСН2СН3 е която Ra, представлява
    R2> η и m имат значенията, дадени по-горе, и д атом или лесно отделяща се група, подбрана между тггзилокси или мезилокси, със съединение с обша
    Формула III:
    в която X, γ, Z и W имат значенията,дадени по-горе.
    36. - взаимодействие на съединение с обща формула 11а, в която А представлява -NH2 радикал с 2,5-диметокситетрахидроФуран.
    ε гоят' R2 if n имат значенията , дадени по-горе, със съединение с обша Формула V:
    в която X, γ, z, W и πι имат значенията дадени по-горе и g представлява халогенен атом или лесно отделяша се група, подбрана между т^зилоксм и мезилокси.
  4. 4. Използване на производни с обща формула I и техните фармацевтично приемливи соли, съгласно претенции 1 и 2, като лекарствени средства, в частност антихистаминови средства.
  5. 5. Фармацевтични състави, харакатеризпраши се с това, че съдържат освен фармацевтично приемлив носител поне едно произволно с Формула I или една от неговите Физиологичноприемливи соли съгласно претенции 1 и 2.
  6. 6. Използване на производните с Формула I и техните физиологично!-приемлив и соли съгласно претенции 1 и 2, за производство на лекарствени средства, предназначени за предотвратяване и лечение на различни алергични заболявания, предизвикани от хистанина.
BG96180A 1991-04-05 1992-04-03 Нови антихистаминови средства,производни на бензимидазолите BG60678B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104171A FR2674856B1 (fr) 1991-04-05 1991-04-05 Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG96180A BG96180A (bg) 1993-12-24
BG60678B1 true BG60678B1 (bg) 1995-12-29

Family

ID=9411523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96180A BG60678B1 (bg) 1991-04-05 1992-04-03 Нови антихистаминови средства,производни на бензимидазолите

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5214040A (bg)
EP (1) EP0507696B1 (bg)
JP (1) JP3060054B2 (bg)
KR (1) KR970011298B1 (bg)
CN (1) CN1028367C (bg)
AT (1) ATE126228T1 (bg)
AU (1) AU647904B2 (bg)
BG (1) BG60678B1 (bg)
BR (1) BR1100983A (bg)
CA (1) CA2065061A1 (bg)
CZ (1) CZ279506B6 (bg)
DE (1) DE69203911T2 (bg)
DK (1) DK0507696T3 (bg)
ES (1) ES2046110B1 (bg)
FI (1) FI99112C (bg)
FR (1) FR2674856B1 (bg)
GR (1) GR3017643T3 (bg)
HU (1) HU214316B (bg)
IL (1) IL101483A (bg)
IS (1) IS1639B (bg)
MX (1) MX9201556A (bg)
NO (1) NO179552C (bg)
NZ (1) NZ242208A (bg)
PL (1) PL167720B1 (bg)
RO (1) RO109198B1 (bg)
RU (1) RU2099336C1 (bg)
TW (1) TW208003B (bg)
YU (1) YU48826B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264456B1 (it) * 1993-05-14 1996-09-23 Dompe Farmaceutici Spa Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi.
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
NZ520402A (en) * 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0301550A2 (hu) * 2000-10-31 2003-09-29 Basf Aktiengesellschaft Hiper-elágazó poliuretánok alkalmazása nyomdafestékek elżállítására
JP2005532991A (ja) * 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
RU2533825C2 (ru) * 2009-06-11 2014-11-20 Сиена Байотек С.П.А. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG
LT2938597T (lt) * 2012-12-27 2017-01-25 Alzprotect N-(3-(4-(3-(diizobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1h-benzo[d]imidazol-2-amino sulfatinės druskos, jų paruošimas ir panaudojimas
KR102057075B1 (ko) * 2018-11-30 2019-12-19 우승열 페트병에 장착되는 여과장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
BG96180A (bg) 1993-12-24
KR970011298B1 (ko) 1997-07-09
HU214316B (hu) 1998-03-02
FR2674856B1 (fr) 1993-07-30
FI921473A0 (fi) 1992-04-03
AU1397992A (en) 1992-10-08
FI99112B (fi) 1997-06-30
DE69203911T2 (de) 1995-12-07
YU48826B (sh) 2002-03-18
NO179552B (no) 1996-07-22
GR3017643T3 (en) 1996-01-31
NO921315D0 (no) 1992-04-03
FI921473A (fi) 1992-10-06
EP0507696A1 (fr) 1992-10-07
IS3832A (is) 1992-10-06
DK0507696T3 (da) 1995-09-18
HUT60732A (en) 1992-10-28
NZ242208A (en) 1993-10-26
CN1065460A (zh) 1992-10-21
PL294101A1 (en) 1992-11-30
ATE126228T1 (de) 1995-08-15
NO179552C (no) 1996-10-30
JPH0597846A (ja) 1993-04-20
HU9201145D0 (en) 1992-06-29
JP3060054B2 (ja) 2000-07-04
TW208003B (bg) 1993-06-21
YU33692A (sh) 1995-03-27
FR2674856A1 (fr) 1992-10-09
IL101483A (en) 1995-12-08
CZ279506B6 (cs) 1995-05-17
ES2046110A1 (es) 1994-01-16
KR920019781A (ko) 1992-11-20
MX9201556A (es) 1992-10-01
EP0507696B1 (fr) 1995-08-09
RO109198B1 (ro) 1994-12-30
BR1100983A (pt) 1999-10-13
RU2099336C1 (ru) 1997-12-20
CS101792A3 (en) 1992-10-14
DE69203911D1 (de) 1995-09-14
IS1639B (is) 1997-03-25
ES2046110B1 (es) 1994-08-01
FI99112C (fi) 1997-10-10
PL167720B1 (pl) 1995-10-31
CA2065061A1 (fr) 1992-10-06
NO921315L (no) 1992-10-06
CN1028367C (zh) 1995-05-10
US5214040A (en) 1993-05-25
AU647904B2 (en) 1994-03-31
IL101483A0 (en) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60678B1 (bg) Нови антихистаминови средства,производни на бензимидазолите
JP2023520003A (ja) 縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
DE60218037T2 (de) Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
CN101711236B (zh) 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FI82242C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat.
Mavrova et al. Synthesis and antitrichinellosis activity of some 2-substituted-[1, 3] thiazolo [3, 2-a] benzimidazol-3 (2H)-ones
ES2299618T3 (es) Agonistas beta-3-adrenergicos.
KR100696755B1 (ko) 성기능장애를 개선하기 위한 α1ｂ-아드레날린 수용체의 선택적 길항물질의 용도
SK282566B6 (sk) Deriváty benzimidazolu, farmaceutický prostriedok a použitie
CA2917965C (fr) Nouveaux derives d&#39;indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
EP2707101A1 (en) Proteostasis regulators
KR19990064111A (ko) 신경전달물질 재흡수 저해제인 융합구조의 트로판 유도체
US12097196B2 (en) Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof
CA2534263A1 (en) Phenylazole compounds, production process and antioxidants
FR2587029A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2955634A1 (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
CS262692B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole
CN114456163B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CZ279282B6 (cs) Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů
EP0259930A1 (en) Derivatives of phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsychotic properties
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물