RU2099336C1 - Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью - Google Patents

Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2099336C1
RU2099336C1 SU925011426A SU5011426A RU2099336C1 RU 2099336 C1 RU2099336 C1 RU 2099336C1 SU 925011426 A SU925011426 A SU 925011426A SU 5011426 A SU5011426 A SU 5011426A RU 2099336 C1 RU2099336 C1 RU 2099336C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzimidazole
compound
ethoxyethyl
homopiperazin
general formula
Prior art date
Application number
SU925011426A
Other languages
English (en)
Inventor
Роза Кюберес-Альтисент Мария
Фригола Констанса Хорди
Парес Короминас Хуан
Original Assignee
Лабораториос Дель Др.Эстеве, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Дель Др.Эстеве, С.А. filed Critical Лабораториос Дель Др.Эстеве, С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2099336C1 publication Critical patent/RU2099336C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: в качестве препаратов, обладающих антигистаминовой активностью. Сущность изобретения: соединения I, способ их получения взаимодействием IIа или IIб с III или IV с V. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного вещества соединения I, указанные в описании. 3 с. и 2 з.п. ф-лы. 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, способу их получения, а также к фармацевтической композиции, на основе бензамидинов.
Более конкретно, соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, отвечают общей формуле I:
Figure 00000001

в которой R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, галоген, низший алкильный радикал, гидроксильный радикал, алкоксирадикал, алкилкарбоксилатный радикал, арильный или замещенный арильный радикал,
n может иметь значения 0 или 1,
m может иметь значения 2-4,
X, Y, Z и W, одинаковые или разные, образующие часть другого цикла, ароматического или неароматического, обозначают атом азота или атом углерода, связанный с атомом водорода, галогеном, или с другим алкильным, арильным, карбоксиалькильным, карбоксильным, гидроксильным, алкилоксильным, сульфоновым или алкилсульфоновым радикалом.
В научной литературе известны производные бензимидазола с различными биологическими активностями, например анальгетическая и противовоспалительная активности (Japan Kokai 75, 126, 682), желудочная антисекреторная активность (европейский патент 246126 и европейский патент 5129); антигистаминная активность (J. Jilek и др. Collect, Czech. Chem.Commun, 1988, 53, 870-83; патент США 4200641; Drugs of the Future, VII, 10-1, 1982; R. Iemura и др. J.Med. Chem, 1986, 29, 1178-1183, R. Iemura и др. J.Heteroxycyclic. Chem. 1987, 24, 31-37; заявка на патент Франции FR 90/095631). Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, являются новыми производными бензимидазола, конкретно 1-(2-этоксиэтил)-2{ ω-[w-(азол-1-ил)алкил] гексагидро-1,4 диазепин-1-ил-алкил}бензимидазолы, которые будут называться в данном изобретении как 1-(2-этоксиэтил)-2-{w -[w -(азол-1-ил)алкил]гомопиперазин-1-ил-алкил} бензимидазолы. Эти новые производные обладают очень хорошей антигистаминовой активностью и не оказывают вторичных эффектов на центральную нервную систему.
Новые производные общей формулы I могут быть получены, согласно изобретению, любым из следующих способов:
Способ А путем взаимодействия соединения общей формулы IIа:
Figure 00000002

или IIб:
Figure 00000003

в которых R1, R2, n и m имеют вышеуказанные значения, а А обозначает атом галогена или "отщепляемую" группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы III:
Figure 00000004

в которой X, Y, Z и W имеют вышеуказанные значения.
Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилформамида; спиртов; углеводородов, ароматических или нет; простых эфиров, таких как диоксан или дифениловый эфир, или смесей этих растворителей. Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания такого, как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Можно также использовать гидриды щелочных металлов.
Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет 1-24 часа.
Способ Б путем взаимодействия соединения общей формулы IIа, в которой А обозначает радикал -NH2 с 2,5-диметокситетрагидрофураном.
Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например уксусной кислоты, воды, спиртов, кетонов или смесей этих растворителей. Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя и время реакции составляет от нескольких минут до 24 часов.
Способ В путем реакции соединения общей формулы IV:
Figure 00000005

в которой R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы V:
Figure 00000006

где X, Y, Z, W и m имеют вышеуказанные значения, а В обозначает атом галогена или "отщепляемую" группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси.
Реакция осуществляется в присутствии адекватного растворителя, например диметилсульфоксида; диметилформамида; спиртов; углеводородов, ароматических или нет; простых эфиров, таких как диоксан или дифениловый эфир, или смесей этих растворителей. Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания, такого как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих оснований. Наиболее адекватные температуры колеблются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, а время составляет 1-24 часа.
В следующих примерах показано получение новых производных согласно изобретению. Нижеприведенные примеры, данные в качестве иллюстрации, однако никоим образом не должны ограничивать объема охраны изобретения.
Способ А.
Пример 1. Получение 1-/2 этоксиэтил/-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)- бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазол.
а) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол.
К суспензии 2,04 г (46,7 ммоль) NaH (55% в минеральном масле) медленно добавляют раствор 13,6 г (42,5 ммоль) 1H-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола в 20 мл диметилформамида /ДМФ/.
Нагревают при 60-70oC в течение 1 часа и затем добавляют раствор 5,1 г /46,7 ммоль/ 1-хлор-2-этоксиэтана в 5 мл ДМФ.
Выдерживают при перемешивании в тех же условиях в течение 5 часов. Выливают воду и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат над Na2SO4, отфильтровывают и выпаривают. Полученное масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния. Элюируя смесью хлороформа с метаном в соотношении 99:1 получают 5,65 г (50%) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H- гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола и с помощью смеси хлороформа с метанолом (97: 3) рекуперируют 4,3 г (32%) исходного, непрореагировавшего продукта.
IH-ЯМР /CDCl3/: δ 1,12 /т. 3H/; 1,79 /м.2H/; 2,69 /м.8H/; 3,41 /к.2H/; 3,63/с.2H/; 3,76/т.2H/; 3,98 /с.2H/; 4,55/т.2H/; 7,25/м.8H/; 7,7/м.1H/.
б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазол.
Нагревают при 60oC раствор 5,94 г (15,15 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(4-бензил-1H-гомопиперазин-1-ил-метил) бензимидазола в 80 мл 80%-ной уксусной кислоты вместе с 4,02 г Pd/C, 5%-ный, /содержание воды 50%/ в атмосфере водорода под давлением 5 атм. в течение 16 часов. Отфильтровывают и выпаривают досуха. Обрабатывают остаток хлороформом и промывают 20%-ным раствором NaOH водой и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают.
Получают 3,65 г (80% ) 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола.
1H-ЯМР /CDCl3/: d 1,12 /т.3H/; 1,78 /м.2H/; 2,28 /с. уширенный, 1H/; 2,74-3,05 /м.8H/; 3,41 /к.2H/; 3,76 /т.2H/; 4,02 /с.2H/; 4,56/т.2H/; 4,25/м. 3H/; 7,7/м.1H/.
ИК-спектр/пленка/: 3312, 1463, 1119, 744 см-1.
в) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола.
Кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов смесь 4 г (13,24 ммоль) 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил) бензимидазола, 3,29 г /15,23 ммоль/ 1,4-дибромбутана и 2,5 г /18,1 ммоль/ карбоната калия в 40 мл хлороформа. Охлаждают, отфильтровывают и выпаривают. Остаток растирают в диэтиловом эфире и получают 5,6 г /97%/ твердого гигроскопичного вещества, которое используют таким, какое есть, без другой очистки.
1H-ЯМР /CDCl3/: d 1,06 /т.3H/; 2,24 /м. 6H/; 2,96-3,51 /м.8H/; 3,72-3,90 /м.8H/; 4,15 /с.2H/; 4,53/т. 2H/; 7,30 /м.3H/; 7,74 /м.1H/.
г) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{ 4-/4-(пиразол-1-ил)бутил/гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазол.
Кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов смесь 3 г /6,86 ммоль/ бромида 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-метилаза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола, 0,56 г /8,24 ммоль/ пиразола, 1,8 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида. Охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Получающееся масло очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство хлороформ-метанол 9:1/. Таким образом получают 1, 40 г /48%/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил} бензимидазола в виде масла.
Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.
Пример 3. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(4,5-дихлор-2- метил-имидазол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.
Получение осуществляют совершенно аналогичным образом, как и таковое, представленное в примере 1, получая выход 36%
Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.
Пример 5. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{ 4-[4-(4-карбоксипиразол- 1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазола.
а) Бромид 1-(2-этоксиэтил)-2-(8-аза-5-азониаспиро/4,6/ундекан)бензимидазола.
Получение осуществляют тем же способом, что и таковой, описанный в примере 1в, получая выход 97%
1H-ЯМР /CDCl3/: d 1,09 /т. 3H/; 1,9-2,4 /м. 6H/; 3,42/к. 2H/; 3,82 /т. 2H/; 3,9-4 1 /м.12H/; 4,26 /т. 2H/; 7,20 /м. 3H/; 7,50 /м. 1H/.
б) 1-(2-Этоксиэтил)-2-{4-[4-(4-этилоксикарбонилпиразол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазол.
Получение осуществляют таким же способом, что и таковой, описанный в примере 1г, и получают сырой продукт, который очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство: хлороформ-метанол 95:5/. Выход: 35%
1H-ЯМР -/CDCl3/: d 1,13/т. 3H/; 1,33/т.3H/; 1,93/м.6H/; 2,6/т. 2H/; 2,8/м. 4H/; 3,35-3,83/м.8H/; 4,07-4,4/м.6H/; 7,1-7,25 /м.3H/; 7,5/м. 1H/; 7,85/с. 2H/.
Вышеполученный сложный эфир гидролизуют путем обработки 10%-ным раствором гидроксида натрия в течение 15 часов при комнатной температуре в этанольном растворе. Спирт выпаривают и водный раствор нейтрализуют соляной кислотой. Выпаривают досуха и кислоту экстрагируют из остатка путем настаивания с изопропанолом. Выход 87% Т.пл. выше 300oC.
Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.
Способ Б.
Пример 2. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.
В течение 25 минут кипятят с обратным холодильником раствор 2,98 г /8 ммоль/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-/4-аминобутил/гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола и 1,06 г /8 ммоль/ 2,5-диметокситетрагидрофурана в 30 мл уксусной кислоты. Охлаждают, выливают в ледяную воду, нейтрализуют с помощью NaHCO3 и экстрагируют хлороформом. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом досуха. Таким образом получают 3,2 г сырого соединения, которое очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния /элюирующее средство: хлороформ-метанол 92:8/. Выход: 51%
Спектральные данные соединения такие же, как и представленные в примере 2 способа В.
Способ В.
Пример 2: Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.
В течение 16 часов кипятят с обратным холодильником смесь 2,42 г /8 ммоль/ 1-(2-этоксиэтил)-2-(гомопиперазин-1-ил-метил)бензимидазола, 1,39 г /8,8 ммоль/ 1-(4-хлорбутил)пиррола, 1,65 г /12 ммоль/ карбоната калия и 1,65 г /11 ммоль/ иодида натрия в 40 мл метилэтилкетона.
Охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом и промывают водой, сушат, отфильтровывают и выпаривают над вакуумом. Полученное сырое вещество очищают на хроматографической колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: хлороформ-метанол 92:8) и получают 1,9 г /56%/ 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиррол-1-ил)бутил]гомопиперазин-1-ил-метил}бензимидазола.
Спектральные данные для его идентификации представлены в таблицах 1 и 2.
Пример 4. Получение 1-(2-этоксиэтил)-2-{4-[4-(пиразол-1-ил)- бутил]гомопиперазин-1-ил}бензимидазола.
Получение осуществляют таким же образом, как и таковой, описанный в предыдущем примере, и получают соединение с выходом 49% соль которого с малеиновой кислотой имеет т.пл. 102-105oC.
Фармакологическая активность.
Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают антигистаминной активностью, которая характеризуется фактом отсутствия седативных эффектов, в противоположность большинству известных антигистаминных препаратов.
Антигистаминная активность "ин виво".
Антигистаминную активность изучали путем определения защиты по отношению к смертности, вызванной продуктом 48/80, у крысы. Этот опыт реализовали следуя способу, описанному C. J.E.Niemegeere и сотр./Arch. int. Pharmacodyn, 234, 164-176, 1978/.
Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, вводятся интраперитонеально крысам. Спустя 60 минут вводят соединение 48/80 (0,5 мг/кг, внутривенно). Защитную активность определяют как выживание крыс спустя 4 часа после внутривенной инъекции 48/80.
Активность продуктов изучают на нескольких дозах с целью определения дозы, способной защищать 50% животных /ЭД50/.
Затем показывают антигистаминную активность продукта примера 1. Эту активность сравнивают с таковой Дифенгидрамина, стандартного антигистаминного средства.
Антигистаминная активность "ин виво".
Защита от гибели, вызываемой 48/80.
Пример ЭД50 /мг/кг, интраперитонеально/.
1 0,04
Дифенгидрамин 5,4
Седативный эффект: 1/ Тест Ирвина.
Для изучения отсутствия седативного эффекта продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, их вводят интраперитонеально крысам и наблюдают за поведением животных, согласно нормам, описанным в тесте С. Ирвина /Science, 136, 123-128/1962//.
Ниже представлен результат, полученный для продукта примера 1 в двух оценках, которые отражают седативный эффект.
Pas: пассивность, успокоение, прострация. Количественная оценка от 0 до 3. Их реализуют спустя 1,2 и 3 часа после обработки.
Atax. атаксия; оценивают изменения координации в локомоции.
Их оценивают как величины 1,3. Их реализуют спустя 1,2 и 3 часа после обработки.
Ниже резюмируют результаты изучения седативного эффекта продукта примера 1 настоящего изобретения в качестве примера. Эту активность сравнивают с таковой Дифенгидрамина, стандартного антигистаминного средства. Этот продукт показывает очень слабый седативный эффект в противоположность Дифенгидрамину, который оказался токсичным в дозе 80 мг/кг интраперитонеально, по причине депрессорных эффектов SNC.
Изучение потенциации времени сна, вызываемого пентобарбиталом, было реализовано по методу, описанному I, E. Allen и сотр. /Arz. Forsch. 24/6/, 1974/. Изучаемые продукты вводились орально. Спустя час вводили пентобарбитал натрия /35 мг/кг, подкожно/ и определяли время, в течение которого животные запаздывают пробуждаться. Время сна сравнивают с таковым группы контрольных животных, обработанных только пентобарбиталом натрия.
С целью дополнения исследований, которые показывают отсутствие седативного эффекта продуктов согласно изобретению, в этом тесте сравнивают активность одного из продуктов /пример 1/ с антигистаминным стандартным средством Дифенгидрамином. Ниже представлены результаты этого опыта с соединением примера 1 и Дифенгидрамином.
Видно, что Дифенгидрамин значительно потенциализирует время сна в дозе 20 мг/кг, тогда как соединение примера 1 не потенциализирует время сна, вызванного пентобарбиталом даже в дозе 160 мг/кг, которая представляет собой максимальную испытуемую дозу (см. табл.4).
Ниже показана, в качестве примера, частная галеновая форма производных согласно настоящему изобретению.
Таблетки, мг.
Соединение примера 1 10,00
Лактоза 54,00
Кукурузный крахмал 26,60
Микрокристаллическая целлюлоза 18,00
Поливинилпирролидон 6,00
Кроскармеллоза натрия 3,60
Коллоидальный диоксид кремния 0,60
Стеарат магния 1,20
Итого 120,00

Claims (5)

1. Производные бензимидазола общей формулы I
Figure 00000007

где n 0 или 1;
m 2 4;
R незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота,
или их соли, проявляющие антигистаминную активность.
2. Производные бензимидазола по п.1, выбираемые из группы:
1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/пиразол-1-ил/-бутил/ -гомопиперазин-1-ил-метил/-бензимидазол;
1-/2-этоксиэтил/-2-/4 -/4-/пиррол-1-ил/-бутил/-гомопиперазин-1-ил-метил/-бензимидазол;
-1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил/ -бутил/-гомопиперазин-1-ил/-бензимидазол;
-1-/2-этоксиэтил/-2-/4 -/4-/пиразол-1-ил/-бутил/-гомопиперазин-1-ил/-бензимидазол;
-1-/2-этоксиэтил/-2-/4-/4-/4-карбоксипиразол-1-ил/-бутил/ -гомопиперазин-1-/ил/-бензимидазол.
3. Способ получения соединений по пп.1 и 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы IIа
Figure 00000008

или соединение общей формулы IIб
Figure 00000009

где R1, R2, n и m имеют указанные значения;
A атом галогена или пригодная отщепляемая группа, выбираемая среди тозилокси или мезилокси,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Figure 00000010

где R вместе с атомом азота образует незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота.
4. Способ получения производных бензимидазола общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы IV
Figure 00000011

где n 0 или 1,
с соединением общей формулы V
B (CH2)m R,
где m 2 4;
R незамещенный или замещенный метилом, одним или двумя атомами галогена или карбоксильным радикалом, пятичленный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота; B атом галогена или отщепляемая группа, выбираемая из тозилокси или мезилокси.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически допустимые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.
SU925011426A 1991-04-05 1992-04-01 Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью RU2099336C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104171A FR2674856B1 (fr) 1991-04-05 1991-04-05 Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
FR9104171 1991-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2099336C1 true RU2099336C1 (ru) 1997-12-20

Family

ID=9411523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011426A RU2099336C1 (ru) 1991-04-05 1992-04-01 Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5214040A (ru)
EP (1) EP0507696B1 (ru)
JP (1) JP3060054B2 (ru)
KR (1) KR970011298B1 (ru)
CN (1) CN1028367C (ru)
AT (1) ATE126228T1 (ru)
AU (1) AU647904B2 (ru)
BG (1) BG60678B1 (ru)
BR (1) BR1100983A (ru)
CA (1) CA2065061A1 (ru)
CZ (1) CZ279506B6 (ru)
DE (1) DE69203911T2 (ru)
DK (1) DK0507696T3 (ru)
ES (1) ES2046110B1 (ru)
FI (1) FI99112C (ru)
FR (1) FR2674856B1 (ru)
GR (1) GR3017643T3 (ru)
HU (1) HU214316B (ru)
IL (1) IL101483A (ru)
IS (1) IS1639B (ru)
MX (1) MX9201556A (ru)
NO (1) NO179552C (ru)
NZ (1) NZ242208A (ru)
PL (1) PL167720B1 (ru)
RO (1) RO109198B1 (ru)
RU (1) RU2099336C1 (ru)
TW (1) TW208003B (ru)
YU (1) YU48826B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2533825C2 (ru) * 2009-06-11 2014-11-20 Сиена Байотек С.П.А. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG
RU2655454C2 (ru) * 2012-12-27 2018-05-29 Альзпротек Соли сульфаты n-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1ил)пропил)-1н-бензо[d]имидазол-2-амина, их получение и их применение

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264456B1 (it) * 1993-05-14 1996-09-23 Dompe Farmaceutici Spa Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi.
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
CA2213197C (en) * 1995-02-15 2001-08-07 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AU779332B2 (en) * 2000-01-19 2005-01-20 Cadila Healthcare Limited Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL362470A1 (en) * 2000-10-31 2004-11-02 Basf Drucksysteme Gmbh Use of hyperbranched polyurethanes for producing printing inks
EP1465635A4 (en) * 2002-01-10 2005-04-13 Neurogen Corp MELANIN-CONCENTRATING HORMONIC RECEPTOR LIGANDS: SUBSTITUTED 2- (4-BENZYL-PIPERAZIN-1-YLMETHYL) AND 2- (4-BENZYL-DIAZEPAN-1-YLMETHYL) -1H-BENZOIMIDAZOLE ANALOGUES
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
KR102057075B1 (ko) * 2018-11-30 2019-12-19 우승열 페트병에 장착되는 여과장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WO, заявка, 87/05510, кл. A 61 K 31/41, 1987. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2533825C2 (ru) * 2009-06-11 2014-11-20 Сиена Байотек С.П.А. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG
RU2655454C2 (ru) * 2012-12-27 2018-05-29 Альзпротек Соли сульфаты n-(3-(4-(3-(диизобутиламино)пропил)пиперазин-1ил)пропил)-1н-бензо[d]имидазол-2-амина, их получение и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
JP3060054B2 (ja) 2000-07-04
FI921473A (fi) 1992-10-06
FI921473A0 (fi) 1992-04-03
BG60678B1 (bg) 1995-12-29
FI99112B (fi) 1997-06-30
CZ279506B6 (cs) 1995-05-17
IL101483A (en) 1995-12-08
IS1639B (is) 1997-03-25
KR970011298B1 (ko) 1997-07-09
TW208003B (ru) 1993-06-21
NO179552B (no) 1996-07-22
CA2065061A1 (fr) 1992-10-06
NO921315D0 (no) 1992-04-03
YU33692A (sh) 1995-03-27
BR1100983A (pt) 1999-10-13
FR2674856B1 (fr) 1993-07-30
IL101483A0 (en) 1992-12-30
ES2046110B1 (es) 1994-08-01
DK0507696T3 (da) 1995-09-18
GR3017643T3 (en) 1996-01-31
FR2674856A1 (fr) 1992-10-09
NZ242208A (en) 1993-10-26
HU214316B (hu) 1998-03-02
HUT60732A (en) 1992-10-28
CN1028367C (zh) 1995-05-10
EP0507696A1 (fr) 1992-10-07
NO179552C (no) 1996-10-30
PL167720B1 (pl) 1995-10-31
ATE126228T1 (de) 1995-08-15
HU9201145D0 (en) 1992-06-29
AU647904B2 (en) 1994-03-31
ES2046110A1 (es) 1994-01-16
DE69203911D1 (de) 1995-09-14
MX9201556A (es) 1992-10-01
CS101792A3 (en) 1992-10-14
FI99112C (fi) 1997-10-10
JPH0597846A (ja) 1993-04-20
US5214040A (en) 1993-05-25
CN1065460A (zh) 1992-10-21
BG96180A (bg) 1993-12-24
RO109198B1 (ro) 1994-12-30
DE69203911T2 (de) 1995-12-07
AU1397992A (en) 1992-10-08
NO921315L (no) 1992-10-06
PL294101A1 (en) 1992-11-30
YU48826B (sh) 2002-03-18
IS3832A (is) 1992-10-06
KR920019781A (ko) 1992-11-20
EP0507696B1 (fr) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2099336C1 (ru) Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антигистаминной активностью
CA1291757C (en) Pyrimidine derivatives
RU2024519C1 (ru) Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью
US5932592A (en) Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
JP2646995B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
KR20200057662A (ko) 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물