NO179552B - Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger - Google Patents
Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger Download PDFInfo
- Publication number
- NO179552B NO179552B NO921315A NO921315A NO179552B NO 179552 B NO179552 B NO 179552B NO 921315 A NO921315 A NO 921315A NO 921315 A NO921315 A NO 921315A NO 179552 B NO179552 B NO 179552B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzimidazole
- ethoxyethyl
- butyl
- homopiperazin
- radical
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title description 14
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title description 12
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 title 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- UUZJCCVHTTWSPR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-2-[[4-(4-pyrrol-1-ylbutyl)-1,4-diazepan-1-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN(CC1)CCCN1CCCCN1C=CC=C1 UUZJCCVHTTWSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- YXQQKFBQDLRBHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-[4-[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N(CC1)CCCN1CCCCN1C=C(C(=O)OCC)C=N1 YXQQKFBQDLRBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 10
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 6
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLAAITSGMAYYIB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN1CCCNCC1 ZLAAITSGMAYYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- RHXWRGKDHVRNPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-2-[[4-(4-pyrazol-1-ylbutyl)-1,4-diazepan-1-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN(CC1)CCCN1CCCCN1C=CC=N1 RHXWRGKDHVRNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQMJFXBBHDLDCL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-2-[4-(4-pyrazol-1-ylbutyl)-1,4-diazepan-1-yl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N(CC1)CCCN1CCCCN1C=CC=N1 DQMJFXBBHDLDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPONBODVFUWSMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)pyrrole Chemical compound ClCCCCN1C=CC=C1 UPONBODVFUWSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOSGHHMAXJZFR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N(CC1)CCCN1CCCCN1C=C(C(O)=O)C=N1 JUOSGHHMAXJZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZFVOARLMRVSR-UHFFFAOYSA-N 1-bromobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(Br)C=NC2=C1 FWZFVOARLMRVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWOMUBRKYINRA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1,4-diazepan-1-yl]methyl]-1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN(CC1)CCCN1CCCCN1C(C)=NC(Cl)=C1Cl RPWOMUBRKYINRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQGMSUVFBAPMN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]methyl]-1,4-diazepan-1-yl]butan-1-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1CN1CCCN(CCCCN)CC1 XZQGMSUVFBAPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår nye benzimidazolderivater, deres anvendelse som medisinske produkter, og farmasøytiske blandinger.
Forbindelsene som er den foreliggende oppfinnelses gjenstand, har den generelle formel I
i hvilken:
n kan ha verdiene 0 eller 1,
m kan ha verdiene 2 til 4,
X, Y,' Z og W, som er identiske eller forskjellige,
betegner et nitrogenatom eller et karbonatom bundet til et hydrogen- eller et halogenatom, eller til et C^-Cg-alkyl-, karboksyl-, Ci-Cg-alkyloksykarbonylradikal, forutsatt at ikke alle X, Y, Z og W kan samtidig være et nitrogenatom.
Benzimidazolderivater er allerede kjent i den vitenskaplige litteratur og har forskjellige biologiske virkninger, så som for eksempel analgetisk og antiinflammatorisk virkning ( Japan Kokai 75, 126, 682), antigastrisk sekresjonsvirkning (EP 246, 126 og EP 5129); antihistaminvirkning (J. Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 870-83;
US Patent 4 200 641; Druas of the Future. VII; 10-1, 1982;
R. Iemura et al., J. Med. Chem.. 1986, 29., 1178-1183;
R. Iemura et al., J. Heteroxvcvclic. Chem., 1987, 24, 31-37;
Fransk Patentsøknad FR 90/09563). De fleste antihistaminmidler har sedativ virkning. Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe antihistaminmidler uten sedativ virkning. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av kravene. Forbindelsene, som er den foreliggende oppfinnelses gjenstand, er nye benzimidazolderivater, nemlig 1-(2-etoksyetyl)-2-{■["(azol-l-yl)alkyl]heksahydro-1,4-diazepin-l-yl-alkyl}benzimidazol, som i denne oppfinnelsen vil bli betegnet som l-(2-etoksyetyl)-2-{■[■(azol-l-yl)alkyl]homopiperazin-l-yl-alkyl}-benzimidazol. Det er oppdaget at disse nye derivater har en meget god antihistaminvirkning og har ingen virkninger på sentralnervesystemet.
Derivatene med generell formel I kan fremstilles ved å anvende hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter: Fremgangsmåte A. - Ved å omsette en forbindelse med
generell formel Ila
eller alternativt Ilb
i hvilken R]_, R2 betegner hver et hydrogenatom, og n og m har betydningene gitt ovenfor, og A betegner et halogenatom eller en god "avspaltningsgruppe", valgt fra tosyloksy eller mesyloksy, med en forbindelse med generell formel III
i hvilken X, Y, Z og W har betydningene gitt ovenfor.
Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid, alkoholer, aromatiske eller ikke-aromatiske hydrokarboner, etere, så som dioksan eller difenyleter, eller blandinger av disse opp-løsningsmiddeler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base, så som alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater, eller alternativt en blanding av disse baser. Alkalimetallhydrider kan også anvendes. De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsestemperatur og oppløsnings-middelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden er mellom 1 time og 24 timer.
Fremgangsmåte B. - Ved å omsette en forbindelse med generell formel Ila, i hvilken A betegner et radikal -NH2/ rned 2,5-dimetoksytetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel eddiksyre, vann, alkoholer, ketoner eller blandinger av disse oppløsnings-middeler. De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsestemperatur og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden er mellom noen minutter og 24 timer.
Fremgangsmåte C. - Ved å omsette en forbindelse med generell formel IV
i hvilken R]_, R2 og n har betydningene gitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel V
hvor X, Y, Z, W og m har betydningene gitt ovenfor, og B betegner et halogenatom eller en god "avspaltningsgruppe", valgt fra tosyloksy eller mesyloksy.
Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid, alkoholer, aromatiske eller ikke aromatiske hydrokarboner, etere, så som dioksan eller difenyleter, eller blandinger av disse opp-løsningsmiddeler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base, så som alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater, eller alternativt en blanding av disse baser. De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsestemperatur og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden er mellom 1 time og 24 timer.
Derivatene i henhold til oppfinnelsen belyses ved fremstillingen beskrevet i de følgende eksempler.
Fremgangsmåte A
Eksempel 1. - Fremstilling av 1-(2-etoksy-etyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}bensimidazol. a) 1-(2-etoksyetyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)-benzimidazol .
En oppløsning av 13,6 g(42,5 mmol) av 1H-2-((4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)benzimidazol i 20 ml dimetylformamid (DMF) tilsettes langsomt til en suspensjon av 2,04 g (46,7 mmol) NaH (55 % i mineralolje). Blandingen oppvarmes til 60-7 0°C i 1 time, og en oppløsning av 5,1 g (46,7 mmol) l-klor-2-etoksyetan i 5 ml DMF tilsettes deretter.
Omrøring av blandingen opprettholdes under de samme betingelser i 5 timer. Den helles i vann og ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, den organiske fase tørkes ved å anvende Na2SC>4, filtreres og inndampes. Den resulterende olje renses på en silikakromatografikolonne. Eluering med kloroform-metanol 99:1 gir 5,65 g (50 %) 1-(2-etoksyetyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)benzimidazol, og eluering med kloroform-metanol 97:3 gir 4,3 g (32 %) av ureagert utgangsprodukt.
■'■H-NMR (CDC13) : 5 1,12 (t, 3H) ; 1,79 (m, 2H) ; 2,69 (rn, 8H) ; 3,41 (q, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 7,25 (m, 8H); 7,7 (m, 1H). b) 1-(2-etoksyetyl)-2-(homopiperazin-l-yl-metyl)-benzimidazol.
En oppløsning av 5,94 g (15,15 mmol) 1-(2-etoksyetyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)-benzimidazol i 80 ml 80 % eddiksyre varmes på 60°C med 4,02 g 5 % Pd/C (vanninnhold: 50 %) i en 5 atmosfærers hydrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet. Resten tas opp i kloroform og vaskes med 20 % NaOH, med vann og tørkes ved å an-vende Na2SC-4, filtreres og inndampes. Det oppnås 3,65 g (80 %) 1-(2-etoksyetyl)-2-(homopiperazin-l-yl-metyl)benzimidazol.
<3->H-NMR (CDC13) ; 5 1,12 (t, 3H) ; 1,78 (m, 2H) ; 2,28 (bred s, 1H); 2,74-3,05 (m, 8H); 3,41 (q, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,56 (t, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,7 (m, 1H).
IR(film): 3312, 1463, 1119, 744 cm-<1>. c) 1-(2-etoksyetyl)-2-(8-metylaza-5-azonia-spiro[4,6]undecane) benzimidazol.
En blanding av 4 g (13,24 mmol) av 1-(2-etoksyetyl)-2-(homopip-erazin-l-yl-metyl) benzimidazol , 3,29 g (15,23 mmol) 1,4-dibrombutan og 2,5 g (18,1 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml kloroform, ble underkastet tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble av-kjølt, filtrert og inndampet. Resten ble triturert i etyleter og 5,6 g (97 %) av et hygroskopisk faststoff oppnås, hvilket faststoff blir anvendt som det er uten videre rensing.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 1,06 (t, 3H); 2,24 (m, 6H); 2,96 - 3,51 (m, 8H); 3,72 - 3,90 (m, 8H); 4,15 (s, 2H); 4,53 (t, 2H); 7,30 (m, 3H) ; 7,74 (m, 1H) . d) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]-homopiperazin-l-yl-metyl }benzimidazol.
En blanding av 3 g (6,86 mmol) av 1-(2-etoksyetyl)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro[4,6]undecane)benzimidazolbromid, 0,56 g (8,24 mmol) pyrazol, 1,8 g (13 mmol) kaliumkarbonat og 30 ml dimetylformamid blir underkastet tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten tas opp i kloroform og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes ved bruk av Na2S04, filtreres og inndampes. Den resulterende olje renses på en silikakromatografikolonne (eluerende middel: kloroform-metanol 9:1).
Det oppnås således 1,40 g (48 %) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol i oljeform.
De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Eksempel 3. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl} benzimidazol.
Fremstillingen blir utført på en måte som er helt lik den presentert i eksempel 1, med et utbytte på 36 %. De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Eksempel 5. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-karboksypyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol. a) 1-(2-etoksyetyl)-2-(8-aza-5-azoniaspiro [4,6]-undekan) benzimidazol.
Fremstillingen utføres ved å anvende samme fremgangsmåte som den presentert i eksempel lc, med et utbytte på 97 %.
<1>H-NMR (CDC13): 6 1,09 (t, 3H); 1,9 - 2,4 (m, 6H); 3,42 (q, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (m, 12H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (m, 3H); 7,50 (m, 1H). b) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-etyloksykarbonylpyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol.
Fremstillingen utføres ved å anvende samme fremgangsmåte som den presentert i eksempel ld, og råproduktet som oppnås renses på en silikakromatografisk kolonne (eluerende middel: kloroform-metanol 95:5). Utbytte 35 %.
<1->H-NMR (CDCI3) : 1,13 (t, 3H) ; 1,33 (t, 3H) ; 1,93 (m, 6H) ; 2,6 (t, 2H) ; 2,8 (m, 4H) ; 3,35 - 3,82 (m, 8H) ; 4,07 - 4,4 (m, 6H) ; 7,1 - 7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,85 (s, 2H).
Esteren fremstilt ovenfor hydrolyseres ved å behandle en opp-løsning i etanol med 10 % natriumhydroksid i 15 timer ved værelsestemperatur. Alkoholen inndampes og den vanndige opp-løsning nøytraliseres med saltsyre. Den inndampes til tørr-het og syren ekstraheres fra resten ved digerering med iso propanol. Utbytte 87 %. Smeltepunkt >300°C.
De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Fremgangsmåte B
Eksempel 2. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}bensimidazol.
En oppløsning av 2,98 g (8 mmol) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-(4-aminobutyl)homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol og 1,06 g (8 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 30 ml eddiksyre blir underkastet tilbakeløp i 25 minutter. Blandingen avkjøles, helles i iskaldt vann, nøytraliseres med NaHCC>3 og ekstraheres med kloroform. Det tørkes ved å anvende Na2SC>4 og inndampes til tørrhet under våkum. 3,2 g av råforbindelsen oppnås således og renses på en silikakromatografikolonne (eluent: kloroform-metanol 92:8). Utbytte 51 %.
De spektroskopiske data til forbindelsen er de samme som de presentert i eksempel 2 fremgangsmåte C.
Fremgangsmåte C
Eksempel 2. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol.
En blanding av 2,42 g (8 mmol) av 1-(2-etoksyetyl)-2-(homo-piperazin-1-yl-metyl)benzimidazol, 1,39 g (8,8 mmol) av l-(4-klorbutyl)pyrrole, 1,65 g (12 mmol) kaliumkarbonat og 1,65 g (11 mmol) natriumiodid i 40 ml metyletylketon blir underkastet tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten tas opp i kloroform og vaskes med vann, tørkes filtreres og inndampes under våkum. Det resulterende produkt renses på en silikakromatografisk kolonne (eluent: kloroform-metanol 92:8) og 1,9 g (56 %) 1-(2-etoksy-etyl) -2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol oppnås.
De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Eksempel 4. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}-benzimidazol.
Fremstillingen utføres på en måte som er helt lik fremgangsmåten i eksemplet ovenfor, og forbindelsen, hvis salt med maleinsyre har et smeltepunkt på 102-105°C, oppnås med et utbytte på 49 %.
Farmakologisk, virkning
De farmasøytiske blandinger i henhold til oppfinnelsen, er krafige antihistaminer som karakteriseres ved at de er fri for sedativ virkning, i motsetning til de fleste kjente anti-hi st aminer .
Antihistaminvirkning " in vivo"
Antihistaminvirkningen ble undersøkt ved å bestemme beskyttel-sen mot mortalitet forårsaket av produktet 48/80 i rotter. Dette forsøk ble utført i henhold til teknikken beskrevet av C. J. E. Niemegeers et al. ( Arch. Int. Pharmacodvn.. 234. 164-176 (1978). Produktene i henhold til foreliggende oppfinnelse, administreres til rottene intraperitonealt. Etter 60 minutter administreres forbindelsen 48/80 (0,5 mg/kg, i.v.). Den beskyttende virkning defineres som overlevelse av rottene 4 timer etter den intravenøse injeksjon av 48/80.
Produktenes virkning er undersøkt med flere doser for å bestemme den dosen som er i stand til å beskytte 50 % av dyrene (ED-50).
Til slutt er den antihistamine virkning av produktet i eksempel 1 angitt. Denne virkning er sammenlignet med virkningen til difenhidramin, et referanseantihistamin.
Antihistamin virkning " in vivo":
Beskyttelse mot død indusert av 48/ 80
Sedativ virkning: 1) Irwin test
For å undersøke fraværet av sedativ virkning hos produktene, som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, ble de administrert til rotter intraperitonialt og dyrenes atferd ble observert i henhold til standarden beskrevet i S Irwin-testen ( Science. 136. 123-128 (1962)).
Resultatet, oppnådd for produktet i eksempel 1, er vist nedenfor i begge evalueringer, som reflekterer sedativ virkning: - Pas.: Passivitet, sedasjon, prostrasjon. Kvantitativ evaluering mellom 0 og 3. Evalueringene utføres 1, 2 og 3 timer etter behandlingen. - Atax.: Ataxia, modifikasjonene av bevegelseskoordina-sjoner blir evaluert. De blir evaluert mellom 0 og 3. Evalueringen utføres 1, 2 og 3 timer etter behandlingen.
Resultatene av undersøkelsen av sedativ virkning for produktet i eksempel 1 av den foreliggende oppfinnelse er oppsummert nedenfor ved hjelp av eksempel. Denne virkning ble sammenlignet med virkningen til difenhydramin, et referanseantihistamin-middel. Dette produkt utviser en meget svak sedativ virkning, i motsetning til difenhidramin, som viste seg å være toksisk ved en dose på 80 mg/kg, i.p., på grunn av depressive virkninger på
CNS.
Sedativ virkning: 2) Forsterkning av pentobarbitalindusert varighet av søvn.
Undersøkelsen av forsterking av varighet av søvn, som skyldes pentobarbital, ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av L. E. Allen et al. ( Arz. Forsch. 24, (6), (1974)).
De undersøkte produkter ble administrert oralt. Natrium pentobarbital (35 mg/kg, s.c.) ble administrert 1 time senere og tiden før dyrene våknet ble bestemt. Varigheten av søvn ble sammenlignet med en kontrollgruppe av dyr, som bare ble behandlet med natrium pentobarbital.
For å fullstendiggjøre undersøkelsene som demonstrer fravær av sedativ virkning av produktene, som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, ble virkningen av et av produktene (eksempel 1) i denne test sammenlignet med referanseantihis-taminmiddelet, difenhidramin. Resultatene av denne undersøkel-se med eksempel 1 og difenhidramin er presentert nedenfor. Det er klart at difenhidramin forsterker signifikant varigheten av søvn ved en dose på 20 mg/kg, mens eksempel 1 ikke forsterker den pentobarbitalindusert varighet av søvn, selv ved 160 mg/kg, som var den undersøkte maksimaldose.
Sedativ virkning: 2 ) Forsterkning av pentobarbitalindusert varighet av søvn
En spesifikk farmasøytisk doseringsform av derivatene i henhold til foreliggende oppfinnelse, vil angis nedenfor ved hjelp av eksempel.
Claims (1)
1. Benzimidazolderivater,
karakterisert ved at de har den generelle formel I, og deres terapeutisk akseptable salter,
i hvilken: n kan ha verdiene 0 eller 1, m kan ha verdiene 2 til 4, X, Y, Z og W, som er identiske eller forskjellige,
betegner et nitrogenatom eller et karbonatom bundet til et hydrogen eller til en halogenatom, eller til et C^-Cg-alkyl, karboksyl-, Ci-Cg-alkyloksykarbonylradikal, forutsatt at ikke alle X, Y, Z og W kan samtidig være et nitrogenatom.
2. Forbindelser méd generell formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra følgende gruppe: 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]-homopipera-
zin-l-yl-metyl} benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]-homopipera-
zin-l-yl-metyl} benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-
yl)-butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]-homopipera-
zin-l-yl} benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-karboksypyrazol-l-yl)butyl]
homopiperazin-l-yl}benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-etyloksykarbonyl-pyrazol-l-
yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol 3_ Farmasøytiske blandinger,karakterisert ved at de inneholder, i tillegg til en farmasøytisk akseptabel bærer, minst ett derivat med generell formel I eller ett av dets fysiologisk akseptable salter, i henhold til en av kravene 1 og 2.
4. Anvendelse av derivatene med generell formel I og deres fysiologisk akseptable salter, i henhold til en av kravene 1 og 2, for fremstilling av medisinske produkter ment for forebygg-ing og behandling av forskjellige allergiske sykdommer forårsaket av histamin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9104171A FR2674856B1 (fr) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO921315D0 NO921315D0 (no) | 1992-04-03 |
NO921315L NO921315L (no) | 1992-10-06 |
NO179552B true NO179552B (no) | 1996-07-22 |
NO179552C NO179552C (no) | 1996-10-30 |
Family
ID=9411523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO921315A NO179552C (no) | 1991-04-05 | 1992-04-03 | Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5214040A (no) |
EP (1) | EP0507696B1 (no) |
JP (1) | JP3060054B2 (no) |
KR (1) | KR970011298B1 (no) |
CN (1) | CN1028367C (no) |
AT (1) | ATE126228T1 (no) |
AU (1) | AU647904B2 (no) |
BG (1) | BG60678B1 (no) |
BR (1) | BR1100983A (no) |
CA (1) | CA2065061A1 (no) |
CZ (1) | CZ279506B6 (no) |
DE (1) | DE69203911T2 (no) |
DK (1) | DK0507696T3 (no) |
ES (1) | ES2046110B1 (no) |
FI (1) | FI99112C (no) |
FR (1) | FR2674856B1 (no) |
GR (1) | GR3017643T3 (no) |
HU (1) | HU214316B (no) |
IL (1) | IL101483A (no) |
IS (1) | IS1639B (no) |
MX (1) | MX9201556A (no) |
NO (1) | NO179552C (no) |
NZ (1) | NZ242208A (no) |
PL (1) | PL167720B1 (no) |
RO (1) | RO109198B1 (no) |
RU (1) | RU2099336C1 (no) |
TW (1) | TW208003B (no) |
YU (1) | YU48826B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1264456B1 (it) * | 1993-05-14 | 1996-09-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi. |
FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
US5773616A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
EP0809641A1 (en) * | 1995-02-15 | 1997-12-03 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
FR2731618B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-08-01 | Esteve Labor Dr | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
BRPI0108024B8 (pt) * | 2000-01-19 | 2021-05-25 | Cadila Healthcare Ltd | composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário |
JP4183506B2 (ja) * | 2000-10-31 | 2008-11-19 | イクシス、プリント、ゾルツィオーンズ、ドイチュラント、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング | 超分岐ポリウレタン |
CA2473236A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues |
CN101089000B (zh) * | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
CA2765114A1 (en) * | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Siena Biotech S.P.A. | Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof |
PT2938597T (pt) * | 2012-12-27 | 2016-12-09 | Université De Lille 2 Droit Et Santé | Sais sulfato de n-(3-(4-(3-(isobutilamino)propil)-piperazin-1-il)propil)-1h-benzo[d]imidazol-2-amina, sua preparação e sua utilização |
KR102057075B1 (ko) * | 2018-11-30 | 2019-12-19 | 우승열 | 페트병에 장착되는 여과장치 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
DE3336409A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5010075A (en) * | 1987-04-24 | 1991-04-23 | Syntex Pharmaceuticals Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
FR2665161B1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-11-27 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
-
1991
- 1991-04-05 FR FR9104171A patent/FR2674856B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-31 YU YU33692A patent/YU48826B/sh unknown
- 1992-03-31 TW TW081102419A patent/TW208003B/zh active
- 1992-04-01 RU SU925011426A patent/RU2099336C1/ru active
- 1992-04-02 IS IS3832A patent/IS1639B/is unknown
- 1992-04-02 NZ NZ242208A patent/NZ242208A/en unknown
- 1992-04-02 RO RO92-200447A patent/RO109198B1/ro unknown
- 1992-04-02 AU AU13979/92A patent/AU647904B2/en not_active Ceased
- 1992-04-03 IL IL10148392A patent/IL101483A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 DE DE69203911T patent/DE69203911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 NO NO921315A patent/NO179552C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 BG BG96180A patent/BG60678B1/bg unknown
- 1992-04-03 DK DK92400940.0T patent/DK0507696T3/da active
- 1992-04-03 US US07/863,208 patent/US5214040A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 KR KR1019920005583A patent/KR970011298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 PL PL92294101A patent/PL167720B1/pl unknown
- 1992-04-03 HU HU9201145A patent/HU214316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 MX MX9201556A patent/MX9201556A/es unknown
- 1992-04-03 CA CA002065061A patent/CA2065061A1/fr not_active Abandoned
- 1992-04-03 FI FI921473A patent/FI99112C/fi active
- 1992-04-03 AT AT92400940T patent/ATE126228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 ES ES09200813A patent/ES2046110B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 EP EP92400940A patent/EP0507696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 CZ CS921017A patent/CZ279506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-04 CN CN92102353A patent/CN1028367C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 JP JP4084230A patent/JP3060054B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402756T patent/GR3017643T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100983-7A patent/BR1100983A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO179552B (no) | Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger | |
KR101048535B1 (ko) | 항진균성 트리아졸 유도체 | |
NO180539B (no) | Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger | |
EP0634169B1 (en) | Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis | |
SK10192001A3 (sk) | Aromatické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
US5932592A (en) | Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use | |
DK170594B1 (da) | Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
JPS63238070A (ja) | 複素環式化合物、その製造法及びこの化合物を含有しアロマターゼ抑制効果を有する製薬又は獣医薬組成物 | |
US5166205A (en) | Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines | |
JPH08507054A (ja) | ヘリコバクターバクテリアに対抗するための置換されたヘテロアリールアルキルチオピリジン | |
JPH07118266A (ja) | キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
JP2585497B2 (ja) | アンジオテンシン2拮抗性ピリジン誘導体 | |
KR20200057662A (ko) | 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 | |
Frizzo et al. | Marcos AP Martins,* Daniel J. Emmerich, b Adilson P. Sinhorin, c Marcelo Rossatto |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2001 |