NO179552B - Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger - Google Patents

Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger Download PDF

Info

Publication number
NO179552B
NO179552B NO921315A NO921315A NO179552B NO 179552 B NO179552 B NO 179552B NO 921315 A NO921315 A NO 921315A NO 921315 A NO921315 A NO 921315A NO 179552 B NO179552 B NO 179552B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzimidazole
ethoxyethyl
butyl
homopiperazin
radical
Prior art date
Application number
NO921315A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921315D0 (no
NO179552C (no
NO921315L (no
Inventor
Maria Rosa Cuberes-Altisent
Jordi Frigola Constansa
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO921315D0 publication Critical patent/NO921315D0/no
Publication of NO921315L publication Critical patent/NO921315L/no
Publication of NO179552B publication Critical patent/NO179552B/no
Publication of NO179552C publication Critical patent/NO179552C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye benzimidazolderivater, deres anvendelse som medisinske produkter, og farmasøytiske blandinger.
Forbindelsene som er den foreliggende oppfinnelses gjenstand, har den generelle formel I
i hvilken:
n kan ha verdiene 0 eller 1,
m kan ha verdiene 2 til 4,
X, Y,' Z og W, som er identiske eller forskjellige,
betegner et nitrogenatom eller et karbonatom bundet til et hydrogen- eller et halogenatom, eller til et C^-Cg-alkyl-, karboksyl-, Ci-Cg-alkyloksykarbonylradikal, forutsatt at ikke alle X, Y, Z og W kan samtidig være et nitrogenatom.
Benzimidazolderivater er allerede kjent i den vitenskaplige litteratur og har forskjellige biologiske virkninger, så som for eksempel analgetisk og antiinflammatorisk virkning ( Japan Kokai 75, 126, 682), antigastrisk sekresjonsvirkning (EP 246, 126 og EP 5129); antihistaminvirkning (J. Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 870-83;
US Patent 4 200 641; Druas of the Future. VII; 10-1, 1982;
R. Iemura et al., J. Med. Chem.. 1986, 29., 1178-1183;
R. Iemura et al., J. Heteroxvcvclic. Chem., 1987, 24, 31-37;
Fransk Patentsøknad FR 90/09563). De fleste antihistaminmidler har sedativ virkning. Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe antihistaminmidler uten sedativ virkning. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av kravene. Forbindelsene, som er den foreliggende oppfinnelses gjenstand, er nye benzimidazolderivater, nemlig 1-(2-etoksyetyl)-2-{■["(azol-l-yl)alkyl]heksahydro-1,4-diazepin-l-yl-alkyl}benzimidazol, som i denne oppfinnelsen vil bli betegnet som l-(2-etoksyetyl)-2-{■[■(azol-l-yl)alkyl]homopiperazin-l-yl-alkyl}-benzimidazol. Det er oppdaget at disse nye derivater har en meget god antihistaminvirkning og har ingen virkninger på sentralnervesystemet.
Derivatene med generell formel I kan fremstilles ved å anvende hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter: Fremgangsmåte A. - Ved å omsette en forbindelse med generell formel Ila eller alternativt Ilb i hvilken R]_, R2 betegner hver et hydrogenatom, og n og m har betydningene gitt ovenfor, og A betegner et halogenatom eller en god "avspaltningsgruppe", valgt fra tosyloksy eller mesyloksy, med en forbindelse med generell formel III
i hvilken X, Y, Z og W har betydningene gitt ovenfor.
Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid, alkoholer, aromatiske eller ikke-aromatiske hydrokarboner, etere, så som dioksan eller difenyleter, eller blandinger av disse opp-løsningsmiddeler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base, så som alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater, eller alternativt en blanding av disse baser. Alkalimetallhydrider kan også anvendes. De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsestemperatur og oppløsnings-middelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden er mellom 1 time og 24 timer.
Fremgangsmåte B. - Ved å omsette en forbindelse med generell formel Ila, i hvilken A betegner et radikal -NH2/ rned 2,5-dimetoksytetrahydrofuran. Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel eddiksyre, vann, alkoholer, ketoner eller blandinger av disse oppløsnings-middeler. De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsestemperatur og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden er mellom noen minutter og 24 timer.
Fremgangsmåte C. - Ved å omsette en forbindelse med generell formel IV
i hvilken R]_, R2 og n har betydningene gitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel V
hvor X, Y, Z, W og m har betydningene gitt ovenfor, og B betegner et halogenatom eller en god "avspaltningsgruppe", valgt fra tosyloksy eller mesyloksy.
Reaksjonen utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid, alkoholer, aromatiske eller ikke aromatiske hydrokarboner, etere, så som dioksan eller difenyleter, eller blandinger av disse opp-løsningsmiddeler. Denne reaksjon er fordelaktig utført i nærvær av en base, så som alkalimetallhydroksider, karbonater eller bikarbonater, eller alternativt en blanding av disse baser. De mest egnede temperaturer varierer mellom værelsestemperatur og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden er mellom 1 time og 24 timer.
Derivatene i henhold til oppfinnelsen belyses ved fremstillingen beskrevet i de følgende eksempler.
Fremgangsmåte A
Eksempel 1. - Fremstilling av 1-(2-etoksy-etyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}bensimidazol. a) 1-(2-etoksyetyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)-benzimidazol .
En oppløsning av 13,6 g(42,5 mmol) av 1H-2-((4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)benzimidazol i 20 ml dimetylformamid (DMF) tilsettes langsomt til en suspensjon av 2,04 g (46,7 mmol) NaH (55 % i mineralolje). Blandingen oppvarmes til 60-7 0°C i 1 time, og en oppløsning av 5,1 g (46,7 mmol) l-klor-2-etoksyetan i 5 ml DMF tilsettes deretter.
Omrøring av blandingen opprettholdes under de samme betingelser i 5 timer. Den helles i vann og ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, den organiske fase tørkes ved å anvende Na2SC>4, filtreres og inndampes. Den resulterende olje renses på en silikakromatografikolonne. Eluering med kloroform-metanol 99:1 gir 5,65 g (50 %) 1-(2-etoksyetyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)benzimidazol, og eluering med kloroform-metanol 97:3 gir 4,3 g (32 %) av ureagert utgangsprodukt.
■'■H-NMR (CDC13) : 5 1,12 (t, 3H) ; 1,79 (m, 2H) ; 2,69 (rn, 8H) ; 3,41 (q, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 7,25 (m, 8H); 7,7 (m, 1H). b) 1-(2-etoksyetyl)-2-(homopiperazin-l-yl-metyl)-benzimidazol.
En oppløsning av 5,94 g (15,15 mmol) 1-(2-etoksyetyl)-2-(4-benzyl-lH-homopiperazin-l-yl-metyl)-benzimidazol i 80 ml 80 % eddiksyre varmes på 60°C med 4,02 g 5 % Pd/C (vanninnhold: 50 %) i en 5 atmosfærers hydrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet. Resten tas opp i kloroform og vaskes med 20 % NaOH, med vann og tørkes ved å an-vende Na2SC-4, filtreres og inndampes. Det oppnås 3,65 g (80 %) 1-(2-etoksyetyl)-2-(homopiperazin-l-yl-metyl)benzimidazol.
<3->H-NMR (CDC13) ; 5 1,12 (t, 3H) ; 1,78 (m, 2H) ; 2,28 (bred s, 1H); 2,74-3,05 (m, 8H); 3,41 (q, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,56 (t, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,7 (m, 1H).
IR(film): 3312, 1463, 1119, 744 cm-<1>. c) 1-(2-etoksyetyl)-2-(8-metylaza-5-azonia-spiro[4,6]undecane) benzimidazol.
En blanding av 4 g (13,24 mmol) av 1-(2-etoksyetyl)-2-(homopip-erazin-l-yl-metyl) benzimidazol , 3,29 g (15,23 mmol) 1,4-dibrombutan og 2,5 g (18,1 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml kloroform, ble underkastet tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble av-kjølt, filtrert og inndampet. Resten ble triturert i etyleter og 5,6 g (97 %) av et hygroskopisk faststoff oppnås, hvilket faststoff blir anvendt som det er uten videre rensing.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 1,06 (t, 3H); 2,24 (m, 6H); 2,96 - 3,51 (m, 8H); 3,72 - 3,90 (m, 8H); 4,15 (s, 2H); 4,53 (t, 2H); 7,30 (m, 3H) ; 7,74 (m, 1H) . d) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]-homopiperazin-l-yl-metyl }benzimidazol.
En blanding av 3 g (6,86 mmol) av 1-(2-etoksyetyl)-2-(8-metylaza-5-azoniaspiro[4,6]undecane)benzimidazolbromid, 0,56 g (8,24 mmol) pyrazol, 1,8 g (13 mmol) kaliumkarbonat og 30 ml dimetylformamid blir underkastet tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten tas opp i kloroform og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes ved bruk av Na2S04, filtreres og inndampes. Den resulterende olje renses på en silikakromatografikolonne (eluerende middel: kloroform-metanol 9:1).
Det oppnås således 1,40 g (48 %) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol i oljeform.
De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Eksempel 3. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl} benzimidazol.
Fremstillingen blir utført på en måte som er helt lik den presentert i eksempel 1, med et utbytte på 36 %. De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Eksempel 5. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-karboksypyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol. a) 1-(2-etoksyetyl)-2-(8-aza-5-azoniaspiro [4,6]-undekan) benzimidazol.
Fremstillingen utføres ved å anvende samme fremgangsmåte som den presentert i eksempel lc, med et utbytte på 97 %.
<1>H-NMR (CDC13): 6 1,09 (t, 3H); 1,9 - 2,4 (m, 6H); 3,42 (q, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (m, 12H); 4,26 (t, 2H); 7,20 (m, 3H); 7,50 (m, 1H). b) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-etyloksykarbonylpyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol.
Fremstillingen utføres ved å anvende samme fremgangsmåte som den presentert i eksempel ld, og råproduktet som oppnås renses på en silikakromatografisk kolonne (eluerende middel: kloroform-metanol 95:5). Utbytte 35 %.
<1->H-NMR (CDCI3) : 1,13 (t, 3H) ; 1,33 (t, 3H) ; 1,93 (m, 6H) ; 2,6 (t, 2H) ; 2,8 (m, 4H) ; 3,35 - 3,82 (m, 8H) ; 4,07 - 4,4 (m, 6H) ; 7,1 - 7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,85 (s, 2H).
Esteren fremstilt ovenfor hydrolyseres ved å behandle en opp-løsning i etanol med 10 % natriumhydroksid i 15 timer ved værelsestemperatur. Alkoholen inndampes og den vanndige opp-løsning nøytraliseres med saltsyre. Den inndampes til tørr-het og syren ekstraheres fra resten ved digerering med iso propanol. Utbytte 87 %. Smeltepunkt >300°C.
De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Fremgangsmåte B
Eksempel 2. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}bensimidazol.
En oppløsning av 2,98 g (8 mmol) 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-(4-aminobutyl)homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol og 1,06 g (8 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 30 ml eddiksyre blir underkastet tilbakeløp i 25 minutter. Blandingen avkjøles, helles i iskaldt vann, nøytraliseres med NaHCC>3 og ekstraheres med kloroform. Det tørkes ved å anvende Na2SC>4 og inndampes til tørrhet under våkum. 3,2 g av råforbindelsen oppnås således og renses på en silikakromatografikolonne (eluent: kloroform-metanol 92:8). Utbytte 51 %.
De spektroskopiske data til forbindelsen er de samme som de presentert i eksempel 2 fremgangsmåte C.
Fremgangsmåte C
Eksempel 2. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol.
En blanding av 2,42 g (8 mmol) av 1-(2-etoksyetyl)-2-(homo-piperazin-1-yl-metyl)benzimidazol, 1,39 g (8,8 mmol) av l-(4-klorbutyl)pyrrole, 1,65 g (12 mmol) kaliumkarbonat og 1,65 g (11 mmol) natriumiodid i 40 ml metyletylketon blir underkastet tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten tas opp i kloroform og vaskes med vann, tørkes filtreres og inndampes under våkum. Det resulterende produkt renses på en silikakromatografisk kolonne (eluent: kloroform-metanol 92:8) og 1,9 g (56 %) 1-(2-etoksy-etyl) -2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}-benzimidazol oppnås.
De spektroskopiske data til forbindelsens identifikasjon er presentert i tabell 1 og 2.
Eksempel 4. - Fremstilling av 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]homopiperazin-l-yl}-benzimidazol.
Fremstillingen utføres på en måte som er helt lik fremgangsmåten i eksemplet ovenfor, og forbindelsen, hvis salt med maleinsyre har et smeltepunkt på 102-105°C, oppnås med et utbytte på 49 %.
Farmakologisk, virkning
De farmasøytiske blandinger i henhold til oppfinnelsen, er krafige antihistaminer som karakteriseres ved at de er fri for sedativ virkning, i motsetning til de fleste kjente anti-hi st aminer .
Antihistaminvirkning " in vivo"
Antihistaminvirkningen ble undersøkt ved å bestemme beskyttel-sen mot mortalitet forårsaket av produktet 48/80 i rotter. Dette forsøk ble utført i henhold til teknikken beskrevet av C. J. E. Niemegeers et al. ( Arch. Int. Pharmacodvn.. 234. 164-176 (1978). Produktene i henhold til foreliggende oppfinnelse, administreres til rottene intraperitonealt. Etter 60 minutter administreres forbindelsen 48/80 (0,5 mg/kg, i.v.). Den beskyttende virkning defineres som overlevelse av rottene 4 timer etter den intravenøse injeksjon av 48/80.
Produktenes virkning er undersøkt med flere doser for å bestemme den dosen som er i stand til å beskytte 50 % av dyrene (ED-50).
Til slutt er den antihistamine virkning av produktet i eksempel 1 angitt. Denne virkning er sammenlignet med virkningen til difenhidramin, et referanseantihistamin.
Antihistamin virkning " in vivo":
Beskyttelse mot død indusert av 48/ 80
Sedativ virkning: 1) Irwin test
For å undersøke fraværet av sedativ virkning hos produktene, som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, ble de administrert til rotter intraperitonialt og dyrenes atferd ble observert i henhold til standarden beskrevet i S Irwin-testen ( Science. 136. 123-128 (1962)).
Resultatet, oppnådd for produktet i eksempel 1, er vist nedenfor i begge evalueringer, som reflekterer sedativ virkning: - Pas.: Passivitet, sedasjon, prostrasjon. Kvantitativ evaluering mellom 0 og 3. Evalueringene utføres 1, 2 og 3 timer etter behandlingen. - Atax.: Ataxia, modifikasjonene av bevegelseskoordina-sjoner blir evaluert. De blir evaluert mellom 0 og 3. Evalueringen utføres 1, 2 og 3 timer etter behandlingen.
Resultatene av undersøkelsen av sedativ virkning for produktet i eksempel 1 av den foreliggende oppfinnelse er oppsummert nedenfor ved hjelp av eksempel. Denne virkning ble sammenlignet med virkningen til difenhydramin, et referanseantihistamin-middel. Dette produkt utviser en meget svak sedativ virkning, i motsetning til difenhidramin, som viste seg å være toksisk ved en dose på 80 mg/kg, i.p., på grunn av depressive virkninger på
CNS.
Sedativ virkning: 2) Forsterkning av pentobarbitalindusert varighet av søvn.
Undersøkelsen av forsterking av varighet av søvn, som skyldes pentobarbital, ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av L. E. Allen et al. ( Arz. Forsch. 24, (6), (1974)).
De undersøkte produkter ble administrert oralt. Natrium pentobarbital (35 mg/kg, s.c.) ble administrert 1 time senere og tiden før dyrene våknet ble bestemt. Varigheten av søvn ble sammenlignet med en kontrollgruppe av dyr, som bare ble behandlet med natrium pentobarbital.
For å fullstendiggjøre undersøkelsene som demonstrer fravær av sedativ virkning av produktene, som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, ble virkningen av et av produktene (eksempel 1) i denne test sammenlignet med referanseantihis-taminmiddelet, difenhidramin. Resultatene av denne undersøkel-se med eksempel 1 og difenhidramin er presentert nedenfor. Det er klart at difenhidramin forsterker signifikant varigheten av søvn ved en dose på 20 mg/kg, mens eksempel 1 ikke forsterker den pentobarbitalindusert varighet av søvn, selv ved 160 mg/kg, som var den undersøkte maksimaldose.
Sedativ virkning: 2 ) Forsterkning av pentobarbitalindusert varighet av søvn
En spesifikk farmasøytisk doseringsform av derivatene i henhold til foreliggende oppfinnelse, vil angis nedenfor ved hjelp av eksempel.

Claims (1)

1. Benzimidazolderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel I, og deres terapeutisk akseptable salter, i hvilken: n kan ha verdiene 0 eller 1, m kan ha verdiene 2 til 4, X, Y, Z og W, som er identiske eller forskjellige, betegner et nitrogenatom eller et karbonatom bundet til et hydrogen eller til en halogenatom, eller til et C^-Cg-alkyl, karboksyl-, Ci-Cg-alkyloksykarbonylradikal, forutsatt at ikke alle X, Y, Z og W kan samtidig være et nitrogenatom.
2. Forbindelser méd generell formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra følgende gruppe: 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]-homopipera- zin-l-yl-metyl} benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrrol-l-yl)butyl]-homopipera- zin-l-yl-metyl} benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-l- yl)-butyl]homopiperazin-l-yl-metyl}benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(pyrazol-l-yl)butyl]-homopipera- zin-l-yl} benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-karboksypyrazol-l-yl)butyl] homopiperazin-l-yl}benzimidazol 1-(2-etoksyetyl)-2-{4-[4-(4-etyloksykarbonyl-pyrazol-l- yl)butyl]homopiperazin-l-yl}benzimidazol 3_ Farmasøytiske blandinger,karakterisert ved at de inneholder, i tillegg til en farmasøytisk akseptabel bærer, minst ett derivat med generell formel I eller ett av dets fysiologisk akseptable salter, i henhold til en av kravene 1 og 2.
4. Anvendelse av derivatene med generell formel I og deres fysiologisk akseptable salter, i henhold til en av kravene 1 og 2, for fremstilling av medisinske produkter ment for forebygg-ing og behandling av forskjellige allergiske sykdommer forårsaket av histamin.
NO921315A 1991-04-05 1992-04-03 Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger NO179552C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104171A FR2674856B1 (fr) 1991-04-05 1991-04-05 Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921315D0 NO921315D0 (no) 1992-04-03
NO921315L NO921315L (no) 1992-10-06
NO179552B true NO179552B (no) 1996-07-22
NO179552C NO179552C (no) 1996-10-30

Family

ID=9411523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921315A NO179552C (no) 1991-04-05 1992-04-03 Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5214040A (no)
EP (1) EP0507696B1 (no)
JP (1) JP3060054B2 (no)
KR (1) KR970011298B1 (no)
CN (1) CN1028367C (no)
AT (1) ATE126228T1 (no)
AU (1) AU647904B2 (no)
BG (1) BG60678B1 (no)
BR (1) BR1100983A (no)
CA (1) CA2065061A1 (no)
CZ (1) CZ279506B6 (no)
DE (1) DE69203911T2 (no)
DK (1) DK0507696T3 (no)
ES (1) ES2046110B1 (no)
FI (1) FI99112C (no)
FR (1) FR2674856B1 (no)
GR (1) GR3017643T3 (no)
HU (1) HU214316B (no)
IL (1) IL101483A (no)
IS (1) IS1639B (no)
MX (1) MX9201556A (no)
NO (1) NO179552C (no)
NZ (1) NZ242208A (no)
PL (1) PL167720B1 (no)
RO (1) RO109198B1 (no)
RU (1) RU2099336C1 (no)
TW (1) TW208003B (no)
YU (1) YU48826B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264456B1 (it) * 1993-05-14 1996-09-23 Dompe Farmaceutici Spa Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi.
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
CA2213197C (en) * 1995-02-15 2001-08-07 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
AU779332B2 (en) * 2000-01-19 2005-01-20 Cadila Healthcare Limited Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL362470A1 (en) * 2000-10-31 2004-11-02 Basf Drucksysteme Gmbh Use of hyperbranched polyurethanes for producing printing inks
EP1465635A4 (en) * 2002-01-10 2005-04-13 Neurogen Corp MELANIN-CONCENTRATING HORMONIC RECEPTOR LIGANDS: SUBSTITUTED 2- (4-BENZYL-PIPERAZIN-1-YLMETHYL) AND 2- (4-BENZYL-DIAZEPAN-1-YLMETHYL) -1H-BENZOIMIDAZOLE ANALOGUES
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
JP2012529449A (ja) * 2009-06-11 2012-11-22 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ ヘッジホッグ経路アンタゴニストおよびそれらの治療的応用
JP6384923B2 (ja) * 2012-12-27 2018-09-05 アルツプロテクト Ｎ−（３−（４−（３−（ジイソブチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンの硫酸塩、その製造、及びその使用
KR102057075B1 (ko) * 2018-11-30 2019-12-19 우승열 페트병에 장착되는 여과장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3060054B2 (ja) 2000-07-04
FI921473A (fi) 1992-10-06
FI921473A0 (fi) 1992-04-03
BG60678B1 (bg) 1995-12-29
FI99112B (fi) 1997-06-30
CZ279506B6 (cs) 1995-05-17
IL101483A (en) 1995-12-08
IS1639B (is) 1997-03-25
KR970011298B1 (ko) 1997-07-09
TW208003B (no) 1993-06-21
CA2065061A1 (fr) 1992-10-06
NO921315D0 (no) 1992-04-03
YU33692A (sh) 1995-03-27
BR1100983A (pt) 1999-10-13
FR2674856B1 (fr) 1993-07-30
IL101483A0 (en) 1992-12-30
ES2046110B1 (es) 1994-08-01
DK0507696T3 (da) 1995-09-18
GR3017643T3 (en) 1996-01-31
FR2674856A1 (fr) 1992-10-09
RU2099336C1 (ru) 1997-12-20
NZ242208A (en) 1993-10-26
HU214316B (hu) 1998-03-02
HUT60732A (en) 1992-10-28
CN1028367C (zh) 1995-05-10
EP0507696A1 (fr) 1992-10-07
NO179552C (no) 1996-10-30
PL167720B1 (pl) 1995-10-31
ATE126228T1 (de) 1995-08-15
HU9201145D0 (en) 1992-06-29
AU647904B2 (en) 1994-03-31
ES2046110A1 (es) 1994-01-16
DE69203911D1 (de) 1995-09-14
MX9201556A (es) 1992-10-01
CS101792A3 (en) 1992-10-14
FI99112C (fi) 1997-10-10
JPH0597846A (ja) 1993-04-20
US5214040A (en) 1993-05-25
CN1065460A (zh) 1992-10-21
BG96180A (bg) 1993-12-24
RO109198B1 (ro) 1994-12-30
DE69203911T2 (de) 1995-12-07
AU1397992A (en) 1992-10-08
NO921315L (no) 1992-10-06
PL294101A1 (en) 1992-11-30
YU48826B (sh) 2002-03-18
IS3832A (is) 1992-10-06
KR920019781A (ko) 1992-11-20
EP0507696B1 (fr) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179552B (no) Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger
KR101048535B1 (ko) 항진균성 트리아졸 유도체
JP5816635B2 (ja) 核輸送調節剤およびその使用
NO180539B (no) Aryl (eller heteroaryl)piperazinylalkylazolderivater, anvendelse som medikamenter og farmasöytiske sammensetninger
EP0634169B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
SK10192001A3 (sk) Aromatické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CA2741661C (en) Novel amide derivative and use thereof as medicine
JP2007529479A (ja) マラリアの治療及び予防を意図する医薬品を調製するためのインダゾールカルボキサミド誘導体の使用
US5182280A (en) Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines
US5932592A (en) Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use
DK170594B1 (da) Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
BG61688B1 (bg) Триазолирани третични амини и техни соли
JPS63238070A (ja) 複素環式化合物、その製造法及びこの化合物を含有しアロマターゼ抑制効果を有する製薬又は獣医薬組成物
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
JPH08507054A (ja) ヘリコバクターバクテリアに対抗するための置換されたヘテロアリールアルキルチオピリジン
AU685219B2 (en) Triazole derivatives
JP2585497B2 (ja) アンジオテンシン２拮抗性ピリジン誘導体
KR20200057662A (ko) 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
Frizzo et al. Marcos AP Martins,* Daniel J. Emmerich, b Adilson P. Sinhorin, c Marcelo Rossatto

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2001