DK170594B1 - Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse - Google Patents
Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK170594B1 DK170594B1 DK431586A DK431586A DK170594B1 DK 170594 B1 DK170594 B1 DK 170594B1 DK 431586 A DK431586 A DK 431586A DK 431586 A DK431586 A DK 431586A DK 170594 B1 DK170594 B1 DK 170594B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- benzimidazole
- derivatives
- alkyl
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 170594 B1
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte terapeutiske virksomme benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater.
5
Benzimidazol- og imidazoderivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige derved, at de har den krav l’s kendetegnende del anførte almene formel (I).
10 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen foretrækker man sådanne, i hvilket X er CH eller N, er en 4-fluorben-zylgruppe, og R2, Rg og R4 har den i krav l's kendetegnende del anførte betydning.
15 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori X betegner CH, er de foretrukne forbindelser sådanne, i hvilke R^ er en mono- eller disubstitueret benzylgruppe, især særligt sådanne, som i 4-stillingen er monosubstitueret med fluor, chlor, methyl, methoxy, methylthio, trifluorme-20 thyl, cyano, eller methylsulfinyl.
Når Rg betegner OH, og R4 er H, udgør de tautomere former af forbindelserne en del af opfindelsen (se bilag 1).
25 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har vist sig at have en fortræffelig antagonistaktivitet overfor histamin og secotonin og er således særdeles egnede til brug i lægemidler og pharmaceutiske præparater.
30
Man kan ifølge opfindelsen fremstille forbindelserne (I) i overensstemmelse med to principielle reaktionsskemaer, som er anført i bilag 2, og i hvilke metoderne A, B, C, D er vist som eksempler i det efterfølgende.
Metoden C, som er den mest almene, angår samtlige, forbindelser, medens metoden D kun lader sig anvende på forbin- 35 2 DK 170594 B1 delser, i hvilke R er forskellig fra H. Metoderne A og B er kun anvendelige, når R. er forskellig fra H.
•L a
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at man omsæt-5 ter en forbindelse med formlen (II) som vist i bilag 2, med et 4-(R2)(R) aminopiperidinderivat med formlen: /—\ /R2
!0 HN )— N
15 i hvilken R^ er H eller C^_4 alkyl og R betegner: - enten et hydrogentatom, - eller et C^_4 alcoxycarbonylgruppe, COOR^, hvor Rj.
20 repræsenterer en C1-4 alkylgruppe, - eller gruppen: *3
25 )-N
fr-
Ri 30 (R^H eller OH, R4=H eller alkyl, og - at man, når R betegner H, indfører pyridinylgruppen i et andet syntesetrin, 35 - at man, når R betegner C^_4 alcoxycarbonylgruppe, fjerner denne gruppe ved hydrolyse, hvorpå man indfører pyri- * 3 DK 170594 B1 midinylgruppen.
Man kondenserer i overensstemmelse med metode A en forbindelse (II) med et (1*2) (alcoxycarbonyl) aminopiperidin-5 derivat (III) ved opvarmning til ca. 150 °C, hvorpå man hydrolyserer den opnåede forbindelse (IV) ved hjælp af hydrogenbromidsyre i et eddikesurt medium til forbindelsen (V), som man lader reagerer med en pyrimidin (VI) i nærvær eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel 10 ved en temperatur på 50-200 °C.
Man omsætter i overensstemmelse med metode B en forbindelse (II) med et (I^Jaminopiperidinderivat i nærvær af kaliumcarbonat i et alkoholisk opløsningsmiddel, hvorpå 15 man kondenserer forbindelsen (V) med en pyrimidin (VI) i nærvær eller uden til stedeværelsen af et opløsningsmiddel ved en temperatur på 50-200 °C.
Man omsætter i overensstemmelse med metoden C en forbind-20 else (II) med en forbindelse (VIII) (opnået ved alkyle-ring af en 1-benzyl- eller l-ethoxycarbonyl-l-4-amino-piperidin med en 2-halogen- eller 2-alkylthiopyrimidin (VI) efterfulgt af en katalyseret debenzylering eller en hydrolyse til fjernelse af beskyttelsesgruppen i 1-stil-25 lingen i et alkoholisk opløsningsmiddel og ved tilbagesvalingstemperaturen .
Man går ved fremgangsmåde D ud fra en forbindelse (II), hvori betegner H, som man kondenserer med en (I^) 30 (alkoxycarbonyl)aminopiperidin (III) ved opvarmning til 150 °C, alkylerer den opnåede forbindelse (X) ved indvirkning af alkylhalogenid til opnåelse af forbindelsen (IV), som man hydrolyserer, hvorpå man kondenserer forbindelsen (V) med en pyrimidin (VI) analogt med frem-35 gangsmåden ifølge metode A.
4 DK 170594 B1 På de i bilag 2 viste reaktionsskemaer har de forskellige grupper R^, R2, Rg, R4 og X de i krav 1 anførte betydninger, og Rg repræsenterer en C^_4 alkylgruppe.
5 Forbindelserne med formlerne (II, hvori X = CH), (VI) og ^ (VII) er beskrevet i litteraturen; forbindelserne med formlerne (II, hvori X=N), (III), (IV), (V) og (VIII, hvori Rg=0H) er hidtil ukendte forbindelser.
10 De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen. Elementæranalyser og IR-spektre samt NMR-spektre bekræfter strukturerne af forbindelserne.
Eksempel 1 15 2—[4—[1—[1-[4-fluorphenylmethyl] 2-lH-benzimidazolyl]-pi-peridinyl]-methylamino]-4-pyrimidinol (Metoderne A og B, X=CH, R^=4-F-CgH4-CH2, Rg^Hg, R2=0H, 20 R4=H).
1.1. 1-[1-[4-fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimidazolyl]-4-N-methyl-piperidinamine (metode A).
25 1.1.1. Man solubiliserer 19 g (0,09 mol) ethyl-4-pipe- ridinylcarbamat, hydrochlorid i 120 ml methanol og neutraliserer med 17,2 ml 5,3 natriummethylat. Man filtrerer og inddamper til tørhed. Inddampningsresten blandes med 21,6 g (0,083 mol) 2-chlor-l-[4-fluorphenylmethyl]-lH-30 benzimidazol og opvarmes til 140 °C i 5 timer. Reaktions blandingen genopløses i methylenchlorid og gøres alkalisk med 2N natriumhydroxid. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer, filtrerer og inddamper. Man chroma-tograferer den således opnåede olie over siliciumoxid 35 (elueringsmiddel: methylenchlorid-methanol 97,5/2,5).
Man opnår ethyl-l-[l-[[4-fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimi-dazolyl]-4-piperidinyl] carbamat.
*- 5 DK 170594 B1
Smp. = 136 °C.
1.1.2. Man sætter dråbe for dråbe i løbet af ca. en halv time til en isbad afkølet suspension af 3,3 g (0,068 mol) 5 50% natriumhydrid i 40 ml dimethylformamid 21,6 g (0,054 mol) af den ovenfor opnåede forbindelse i opløsning i 40 ml dimethylformamid. Man lader blandingens temperatur stige til omgivelsernes temperatur og omrører i 2 timer. Derpå køler man på ny ved hjælp af et isbad og tilsætter 10 4,7 ml (0,075 mol) methyliodid (d=2,28) i opløsning i 30 ml DMF. Man lader temperaturen stige igen til 20 °C og omrører i en time. Derpå hældes reaktionsblandingen ud i en blanding af vand, hexan og isopropylether og man omrører indtil krystallisation. Man frafiltrerer bundfaldet 15 og tørrer. Man opnår ethyl-l-[l-[[4-fluorphenylmethyl-2-lH-benzimidazolyl]-4-piperidinyl]-N-methylcarbamat.
Smp. = 125 °C.
20 1.1.3. Man opvarmer til tilbagesvalingstemperaturen i 1,5 timer 7 g (0,017 mol) af den ovenfor opnåede forbindelse i opløsning i 140 ml eddikesyre og 140 ml 48% hydrogen-bromldsyre. Man inddamper til tørhed, genopløser i vand og gør alkalisk med 2N natriumhydroxid. Man tilsætter 25 ether og omrører indtil reaktionsproduktet udkrystalliserer. På denne måde opnår man monohydratet af 1—[1—[4— fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimidazolyl]-4-N-methylpiperi-dinamin.
30 Smp. 50 °C.
1.2. 1-[1-[4-fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimidazolyl]-4-N-methylpiperidinamin(metode B).
35 Man opvarmer til tilbagesvalingstemperatur i 192 timer 8,7 g (0,05 mol) 4-methylaminopiperidin (i form af acetatet), 13 g (0,05 mol) l-chlor(4-fluorbenzyl-2-chlor- 6 DK 170594 B1 benzimidazol og 13,8 g (0,1 mol) kaliumcarbonat i 250 ml isoamylalkohol.
t
Man afkøler blandingen og inddamper til tørhed. Inddamp-5 ningsresten opløses i en blanding af vand og ether, og * man omrører indtil krystallisation. Den opnåede forbindelse (V) i form af hydratet filtreres. Bundfaldet genopløses i toluen, man omrører indtil opløsning og tørrer opløsningen med magnesiumsulfat, filtrerer og inddamper.
10 Inddampningsresten i form af en olie findeles i petrole-umsether. Det faste produkt filtreres og tørres. På denne måde opnår man forbindelsen der smelter ved 77-80 °C.
1.3. 2-[4-[1-[1-[4-fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimidazo- 15 lyl]-piperidinyl]-methylamino]-4-pyrimidinol.
Man opvarmer ved 170° C i 10 timer 2,5 g (0,007 mol) af den i afsnit 1.1. opnåede forbindelse og 1 g (0,007 mol) methylthiouracil. Efter afkøling chomatograferes reak-20 tionsblandingen over en søjle siliciumoxid (elueringsmid-del = dichlormethan/methanol 97/3). Man opnår forbindelsen, som man omkrystalliserer i ethanol.
Smp. = 217 °C.
25
Eksempel 2 1-[1-[4-fluorphenylmethyl-2-lH-benzimidazolyl-2]-2-N-pyrimidinyl-4-piperidinamin.
30 (Metoden A, Rx = 4-F-C6H4-CH2, R2 » R3 = R4 = Η, X = CH).
2.1. 1-[1-[4-fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimidazolyl]-4- piperidinamin.
Man opvarmer 14,5 g ethyl-1-[1-[[4-fluorphenylmethyl-2-lH-benzimidazolyl]-4-piperidinyl-carbamat i opløsning i £ 35 DK 170594 Bl 7 250 ml eddikesyre og 250 ml 48% hydrogenbromidsyre til tilbagesvalingstemperaturen i 2 timer. Man inddamper til tørhed, genopløser i vand, gør alkalisk med 2N natriumhydroxid, frafiltrerer bundfaldet, vasker det med vand og 5 tørrer det. Man opsamler reaktionsproduktet i form af monohydratet.
2.2. 1-[1-[4-fluorphenylmethyl-2-lH-benzimidazolyl]-4-N- 2-pyrimidinyl-piperidinamin.
10
Man opvarmer en blanding af 1,71 g (0,005 mol) l-[l-[4-fluorphenylmethyl]-2-lH-benzimidazolyl]-4-pyridinamin, 0,57 g (0,005 mol) chlorpyrimidin og 0,43 g (0,52 mol) natriumhydrogencarbonat og 19 ml ethanol til tilbagesva-15 lingstemperaturen i 2 dage og 2 nætter. Man inddamper til tørhed og tilsætter lidt vand og 2N natriumhydroxid. Man genopløser i methylenchlorid, dekanterer og vasker med vand. Reaktionsproduktet chromatograferes over en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel dichlormethan/methanol 20 47/3).
Man opnår reaktionsproduktet, som man lader omkrystallisere i ether.
25 Smp. = 190 °C.
Eksempel 3 2-[1-[1-[4-fluorphenylmethyl]"2-3H-imidazo[4,5-b]-pyrl-30 dinyl]-piperidinyl]-methylamino-2-pyrimidinol.
Metode C; X = N, ^ = 4-F-C6H4-CH2 R2 = CH3, Rg = OH, R4 = H.
35 3.1. 2-[4-piperidinylmethylamino]-4-lH-pyrimidinon (for bindelse VIII).
DK 170594 B1 8 3.1.1. 2-[l-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl-methylamino]-4-lH-pyrimidon.
»
Man anbringer 36 g (0,193 mol) ethyl-4-methylamino-l-5 piperidin-carboxylat i nærvær af 27,44 g (0,193 mol) S-methylthiouracil og 730 ml xylen i en kolbe, som er bragt under en cirkulation af nitrogen, og ved hvilken afgangen af dampene er forbundet med et system til vask med hypo-chloritopløsning, hvorpå man opvarmer til opløsningsmid-10 lets tilbagesvalingstemperatur i ca. 50 timer. Opløsningsmidlet afdampes derpå til tørhed under vakuum, og det således opnåede faste produkt opløses under tilbagesvaling i butylacetat. Denne opløsning filtreres i varm tilstand, hvorpå produktet, som udkrystalliserer under 15 afkølingen, frasuges og tørres. Forbindelsen smelter ved 177-179 °C.
3.1.2. 2-[4-piperidinyl-methylamino]-4-lH-pyrimidinon.
20 Man opvarmer til tilbagesvalingstemperaturen i 1 1/4 time en opløsning af 19,73 g (0,07 mol) af den ovenfor nævnte forbindelse i 150 ml 48% hydrogenbromidsyre og 150 ml eddikesyre. Man inddamper syrerne til tørhed på en rotationsinddamper. Inddampningsresten opløses i en lille 25 smule vand og geninddampes til tørhed, hvilken behandling gentages 3 gange.
Til sidst opløser man inddampningsresten under afkøling med en opløsning i overskud af koncentreret natriumhydro-30 xid, hvorpå man omrører den derved opnåede suspension i et ultralydsbad, og man afkøler i is og afsuger. Det faste stof presses, vaskes med en ganske lille smule isvand og skyldes derpå rigeligt med ether. Man opnår et fast hvidt stof.
Smp. = 220-223 °C.
35 9 DK 170594 B1 3.2. 2-[1-[i-[4-fluorphenylmethyl]-2-3H-imidazo[4,5-b]- pyridinyl]-4-piperidinyl]-methylamino-4-pyrimidinol.
Man opvarmer til tilbagesvalingstemperaturen i 5 timer 5 1,3 g (5*10-^ mol) 2-chlor-l-[4-£luorphenylmethyl]-3H-i- _3 midazo[4,5-b]-pyridin, 1,1 g (5‘10 mol) 2-4-piperidi-nyl-methylamino]-4-lH-pyrimidinol i 50 ml 3-methyl-1-butanol. Man lader blandingen henstå natten over og tilsæt- _3 ter 0,7 g (5*10 mol) kaliumcarbonat. Man hæver påny 10 temperaturen til tilbagesvalingstemperaturen i 5 timer. Derpå køler man blandingen og inddamper til tørhed. Ind-dampningsresten opløses i vand og ekstraheres med ethyl-acetat, den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Reaktionsproduk-15 tet renses ved chromatografi og en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel dichlormethan/methanol 95/5) og man opsamler produktet, som smelter ved 185-187 °C.
Eksempel 4 20 2-[1-[1-[4-Cyanophenylmethyl-2-lH-benzimidazolyl-4-piperidinyl]-methylamino]-4-pyrimidinol 4.1. Tert. butyl-l-[[2-l-H-benzimidazolyl]-4-piperidi-25 nyl]-N-methyl-carbamat.
Man opvarmer 32,7 g (0,15 mol) tert. butyl-4-piperidinyl-N-methyl-carbamat og 20,8 g (0,135 mol) 2-chlor-lH-benz-imidazol i 275 ml 3-methyl-l-butanol til tilbagesvalings-30 temperaturen i 4 1/2 time.
Man afdamper opløsningsmidlet under vakum og genopløser inddampningsresten i 20 ml varmt methanol. Man tilsætter 28,5 ml 5,3 N natriummethylat og 200 ml vand. Man afsuger 35 det således dannede bundfald, vasker det med vand og tørrer det.
10 DK 170594 B1
Man opnår et fast stof, som smelter ved 242 °C.
4.2. Tert. butyl-[1—(4-cyanophenylmethyl)-l-[2-lH-benzi-midazolyl]-4-piperidinyl]-N-methylcarbamat.
5 *
Man sætter i portioner 6,04 g (0,02 mol) af det ovenfor nævnte reaktionsprodukt til en suspension af 1,14 g (0,0237 mol) 50% NaH i 30 ml dimethylformamid, hvorpå man omrører i en time efter afslutning af tilsætningen. Blan-10 dingen afkøles til 0 °C, og man tilsætter 4,5 g (0,023 mol) 4-brommethyl-benzonitril i opløsning i 15 ml dime-thylformamid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C, hvorpå den hældes ud i vand.
15 Man ekstraherer med ether, vasker den organiske fase med ether, filtrerer og inddamper. Reaktionsproduktet renses ved chromatografi og en søjle af siliciumoxid (eluerings-middel dichlormethan/methanol 98/2). Man opnår produktet, som smelter ved 146 °C.
20 4.3. 1-[1-(4-cyanophenylmethyl)-2-lH-benzimidazolyl]-4-N-methylpiperidinamin.
Man opvarmer ved 50 °C i 1 time 4,8 g (0,0107 mol) af det 25 ovenfor opnåede reaktionsprodukt i 20 ml 3N saltsyre. Når hydrolysen er tilendebragt, afkøler man opløsningen, gør alkalisk med 5N natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med dichlormethan. Man opnår produktet, som smelter ved 133 °C.
30 4.4. 2-[1-[[-1-(4-cyanophenylmethyl)-2-lH-benzimidazo-lyl]-4-piperidinyl]-methylamino]-4-pyrimidinol.
Man opvarmer til tilbagesvalingstemperaturen i 168 timer 35 3,5 g (0,01 mol) af det ovenfor opnåede reaktionsprodukt, 1,4 g (0,01 mol) S-methyl-thiouracil i 35 ml toluen. Man afkøler blandingen, inddamper til tørhed og chromatogra- DK 170594 B1 11 ferer inddampningsresten over en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel dichlormethan/methanol 98/2 og derpå 96/4). Man opnår produktet, som smelter ved 198 °C.
5 De forbindelser ifølge opfindelsen, som er blevet fremstillet som eksempler, er anført i efterfølgende tabel (I).
Mellemprodukterne med formen (IV), som er hidtil ukendte 10 produkter, er anført i efterfølgende tabel (II).
15 20 25 30 35 12 DK 170594 B1
TABEL _I
« 5 øjMZ/^yy*3 (i> »i Kyi1 k 10 r_ c NT. X Ri R2 R3 Ri, SmP£ 1 CH H CH3 OH H 280 2 CH C6H3-CH2 CH3 OH H 25¾ 15 3 CH ii-F-C6Hu-CH2 Η Η H 190 4 CH ^-F-C6H/,-CH2 H OH H 244 5 CH ^-F-CgHu-CH2 CH3 OH H 217 - 6 CH i}-F-C6Hi)-CH2 CK3 OH CH3 241 7 CH 4-F-CgHu-CH2 CK3 OH ^3^7 247 20 8 CH 4-F-C0Hj,-CH2 C2H5 OH H 210 9 CH if-F-C6Hu-CH2 C3H7 OH H 201 10 CH i)-CH30-C6Hu-CH2 CH3 OH H 206 Π CH I 4-CH3-C5HU-CH2 CH3 CH H 215 12 CH I 4-CF3-C6Hi,-CH2 CH3 OH H 1*0 25 13 CH iJ-CN-CgH^-C^ CH3 OH H 198 1¾ CH iJ-Cl-C6Hu-CH2 CH3 OH K 1*6 15 CH U-CH3S-C6Hu-CH2 CH3 OH H 215 16 CH 4-CH3SO-C6Hu-CH2 CH3 OH H 184 17 CH 4-F-3CF3-C6H3-CH2 CH3 OH H 195 18 CH 2,4-<3iF-C6H3-CH2 CH3 OH H 213 19 CH CH3 OH H 254 20 CH CHo OH H 160 35 \\ // 5 21 N 4-F-C6H4-CH2 CH3 OH Η I85 •_i_^_ DK 170594 B1 13 TABEL_II 5 OCHl^x. <iv) ' C00Rc
Ri 5 10 X Ri R 2 COOR5 '5mE* ch h ch3 cooc2h5 218 15 CH H CH3 COOtBu 237 CH I)-F-C5H^-CH2 CH3 COOC2K5 125 CH if-F-C6Kn-CH2 , C2H5 COOC2H5 129 CH ^-CH3-C5H3-CH2 ch3 cooc2h5 107 CH 4-CN-CgH>^-CH2 CK3 COOtBu U6 20 CH IJ-Cl-CgH^-CH^ CH3 COOC2H3 120 CH il - F-3CF3-CgHi! -CH2 CH3 C00t3u 123 CH 2,4-diF-C6H4-CH2 CH3 COOtBu 138 25 CH Γ ! CK3 COOC2H3 103 CH Λ >T ^ CH3 COOtBu 133 30 35 DK 170594 B1 14
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet underkastet forskellige pharmacologiske afprøvninger, som i hovedsagen har påvist deres antagonistaktivitet overfor histamin og for visses vedkommende overfor serotonin.
5 > 1. Aktivitet in vitro : isoleret ileum fra marsvin
En test er blevet gennemført i overensstemmelse med metoden beskrevet af Magnus og modificeret af Savini (Arch.
10 Ilt. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), idet man anvendte trefarvede han-marsvin, som vejede ca. 300 g, og som havde fastet i 18 timer.
Man udtager et fragment af ileum, anbringer det ved 39 °C 15 i et tyrode-bad, som gennemstrømmes af en carbogenstrøm (95% 02, 5% C02), og som er forbundet med en isotonisk måler med en maksimal spænding på 2,5 g. Kontraktionerne opfanges og registreres ved hjælp af et mikrodynamometer af fabrikatet "Ugo Basile".
20
Kontraktionerne fremkaldes af forskellige spasme-dannende midler, hvorved man fastlægger den koncentration, som -8 fremkalder en submaksimal respons (histamin : 1-8*10 g/ml).
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen opløst i destilleret vand eller i en 0,1N opløsning af methansulfonsyre bringes i kontrakt med ileum i 1 min. før indføring af den spasmogen forbindelse.
30 Værdien for AC^q (den koncentration, som formindsker med 50% kontraktionerne fremkaldt af histamin) for forbind- _7 eiserne ifølge opfindelsen strækker sig fra 10 til 10"8 mol.
35 DK 170594 Bl 15 2. Aktivitet in vivo : Inflammation fremkaldt af histamin.
Indsprøjtning under fodsålen på en af bagpoterne af en 5 rotte med histamin (2 mg) fremkalder et ødem, der måles 1 time efter indsprøjtningen ved hjælp af et såkaldt kvik-sølvplethysmometer af fabrikatet "Ugo Basile".
Forbindelserne ifølge opfindelsen bragt suspension i en 10 1% opløsning af "Tween"® i destilleret vand indgives per oralt (0,5 ml/100 g) 1 time før indsprøjtningen af det inflammatoriske middel.
Værdien for AD^q (den dosis, som formindsker rumfanget af 15 ødemet med 40%) for de testede forbindelser ifølge opfindelsen ses i tabel III.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes til behandlingen af allergier, såsom respirationsaller-20 gier, hudallergier, øjenallergier og forskellige allergiske manifestationer.
Visse af forbindelserne ifølge opfindelsen er meget selektive overfor histaminreceptorer (Hl) og er blottet for 25 anticholinerg aktivitet og antiserotoninerg aktivitet ved terapeutiske doser. De er således i besiddelse af en lang virkningstid, og let tilgængelighed ved peroral indgift.
Opfindelsen angår som følge heraf ethvert pharmaceutisk 30 præparat indeholdende forbindelserne med formlen (I) og/-eller deres salte som aktive bestanddele i kombination med ethvert passende eksipiens til deres indgift, især peroralt eller parenteralt.
35 Indgivningsmetoderne kan være perorale eller parenterale.
Den daglige posologi kan strække sig fra 1-100 mg.
16 DK 170594 B1
TABEL III
5 0^bQ“V/3 R1
Ru -?—-------
Nr. X Rj R2 R3 Rjj DA40 _ _ _ _ _ _ mq/kq 2 CH C6H5-CK2 CK3 OH H 5 15 i) CH 4-F-C6!VCH2 H OH H 3 5 CH i)-F-C6Hij-CH2 CH3 OH H 0,2-0,3 6 CH Zj-F-CgHjj-O^ CH3 OH CH3 3 7 ; CH Zf-F-C6Hi.-CH2 CH3 OH C3H7 3 8 CH Z{-F-C6Hi,-CH2 C2H5 OH Η 1 20 10 CH il-CH3C-C6H|,-CH2 CH3 OH H 0,7 11 CH 4-CK3-C£Hi,-CH2 CH3 OH H 1,5 12 CH I ^-CF3-C6Hi;-CH2 CH3 OH H 0,8 13 CH ZJ-CN-C6H^-CH2 CH3 OH Η 1 25 lij CH ii-Cl-C6*VCH2 CH3 OH Η 1 15 CH 4-CH3S-CgHij-CH2 CH3 | OH H 0,8-1 16 ch ^-ch3so-C5Hh-ch2 ch3 OH H 11 17 CH 4-F-3CF3-C6H3-CH2 CH3 OH H 18 18 CH 2,Z;-diF-C6H3-CH2 CH3 OH Η 1 30 19 CH CH3 OH H 10 20 CH /°\/^\ CHo OH H 18
U
35 21 N 4-F-C6H4-CH2 CH3 OH H 0,6 •_I_I_
A
DK 170594 B1 17 BILAG 1 5 /-v /R2 oJC V\ /\ >*> 10 X^7 V v 3
I, JOJ
Ri R4 15 (1) OH 0 ” M (/~'j _ ^/Λ ϊ_ \ 25 30 35 DK 170594 B1 18 BILAG 2 Synteseskema
Skema 1 ,_. /R2 _ N /—\ / 2
, — O-C
b ---1-► Ri
III IV
Metode A
AcCH/HBr , eller I HC1
„ry/2 C
VV Xh ^ Bj ----- · >- V d VII - , /y „
Ri rA
/ \ /R2 VI
aO-V'V3
YoT
20 'V^ VIII 1
Metode C γ -►(©CVO-y
V_/ \ N
25 Ri \Q/~R3
Ril (I)
Skema 2 ” ©0-· 0<^@>0y H 5 H COOR5 (II) 111 x
35 Rx - Η I "2 ’L” J
▼ © — © — (QO-O-C · nrrq i, COOR5
IV
Claims (12)
1. Benzimidazol- og imidazopyridinderivater, kende-5 tegnet ved, at de har den almene formel: . /-y /R2 1?ΛλΟγ"γ·. R4 (I) 15 hvori: X er CH eller N, betegner hydrogen, benzyl, der eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt halogen, tri-20 fluormethyl, C1~C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, cyano, methyl-thio, methylsulfinyl og methylsulfonyl, eller heteroaryl-methyl, hvis heteroarylgruppe er valgt blandt pyridinyl, thienyl og furanyl,
25 R2 er hydrogen eller C1-C4 alkyl, Rg er hydrogen eller hydroxyl, R4 er hydrogen eller C^-C4 alkyl, 30 idet forbindelserne, når R^ betegner OH, eventuelt er på tautomer-form samt salte af disse derivater.
2. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at X er CH eller N, og R4 er 4-fluorphenylmethyl, idet R2, R3, R^ har den i krav l's kendetegnende del anførte betydning. 20 DK 170594 B1
3. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er CH. i
4. Derivater ifølge krav 3, kendetegnet ved, 5 at R^ er en benzylgruppe, der er mono- eller disubstitu- eret som defineret ovenfor.
5. Derivater ifølge krav 4, kendetegnet ved, at er en benzylgruppe, der i 4-stillingen er substi- 10 tueret med fluor, chlor, methyl, methoxy, methylthio, trifluormethyl, cyano eller methylsulfinyl.
6. Derivater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at er en benzylgruppe, der i 4-stillingen er substi- 15 tueret med fluor, methoxy eller methylthio.
7. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 2-[l-[l-[4-fluorphenylmethyl]-2-3H-imidazo[4,5-b]-pyridinyl]-4-piperidinyl]-methylamino-4-pyrimidinol. 20
8. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 2-[4-[l-[4-flourphenylmethyl] 2-lH-benzimidazol-yl]-piperidinyl]-methylamino-4-pyrimidinol.
9. Derivat ifølge krav lkendetegnet ved, at det er 2-[4-[l-[4-methoxyphenylmethyl] 2-lH-benzimidazo-lyl-piperidinyl]-methylamino-4-pyrimidinol.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af benzimidazol- og 30 imidazoderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: 3S 0^ci Ri £ 21 DK 170594 B1 hvori X og R^ har den i krav 1 anførte betydning, med et 5 4-(R2)(R)aminopiperidinderivat med den almene form: η/Λ-ν^ « \R hvori: R2 er H eller C^-C^ alkyl, og R betegner hydrogen, 15 C^-C^ alkoxycarbonyl, eller gruppen: 20 v >-N v> 25 hvori Rg er H eller OH, R^ er H eller C^-C^ alkyl, og at man, dersom R betegner H, indfører pyrimidinylgruppen i et andet syntesetrin, eller, 30 dersom R betegner en C1~C4 alkoxycarbonylgruppe, fjerner denne gruppe ved hydrolyse, hvorpå man indfører pyrimidinylgruppen . 35
11. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det inde holder et benzimidazol- eller imidazo-pyridinderivat eller et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-9. 22 DK 170594 B1
12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et benzimidazol eller imidazo-pyridin-derivat eller et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-9 i kombination med et passende excipiens. 5 10 15 20 25 30 x 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8513453A FR2587029B1 (fr) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8513453 | 1985-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK431586D0 DK431586D0 (da) | 1986-09-10 |
| DK431586A DK431586A (da) | 1987-03-12 |
| DK170594B1 true DK170594B1 (da) | 1995-11-06 |
Family
ID=9322797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK431586A DK170594B1 (da) | 1985-09-11 | 1986-09-10 | Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4820710A (da) |
| EP (1) | EP0217700B1 (da) |
| JP (1) | JPS6261979A (da) |
| KR (1) | KR930001411B1 (da) |
| AR (1) | AR243187A1 (da) |
| AT (1) | ATE103603T1 (da) |
| AU (1) | AU582894B2 (da) |
| CA (1) | CA1272486A (da) |
| CS (1) | CS357991A3 (da) |
| DE (2) | DE3689748T2 (da) |
| DK (1) | DK170594B1 (da) |
| ES (1) | ES2001782A6 (da) |
| FI (1) | FI87210C (da) |
| FR (1) | FR2587029B1 (da) |
| GR (1) | GR862318B (da) |
| HK (1) | HK1005592A1 (da) |
| HU (1) | HU196597B (da) |
| IE (1) | IE61607B1 (da) |
| IL (1) | IL79992A (da) |
| LU (1) | LU90085I2 (da) |
| NL (1) | NL970029I2 (da) |
| NO (2) | NO167026C (da) |
| NZ (1) | NZ217537A (da) |
| PT (1) | PT83355B (da) |
| ZA (1) | ZA866901B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618435B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2637595B1 (fr) * | 1988-10-11 | 1990-11-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH02294758A (ja) * | 1989-05-09 | 1990-12-05 | Nec Corp | 計算機使用時間管理方式 |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
| FR2666582B1 (fr) * | 1990-09-07 | 1994-09-02 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2693194B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application thérapeutique. |
| FR2745500B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-04-03 | Synthelabo | Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine |
| JPH10101564A (ja) * | 1996-09-27 | 1998-04-21 | Mitsubishi Chem Corp | 鼻炎予防及び／又は治療剤 |
| EP0963371B1 (en) | 1997-02-25 | 2003-05-02 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase |
| FR2762214B1 (fr) * | 1997-04-17 | 2000-10-06 | Synthelabo | Utilisation de la mizolastine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation |
| EP0958820A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-24 | Sanofi-Synthelabo | Use of an imidazol derivative for the manufacture of a medicament for treating auto-immunodiseases |
| ES2208098B1 (es) * | 2002-10-02 | 2005-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento e intermedios para la obtencion de derivados de 1-(1h-bencimidazol-2-il)-4-(2-aminopirimidin) piperidina. |
| US7432378B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-10-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzoimidazole compounds |
| ES2245227B1 (es) * | 2004-04-06 | 2007-03-01 | Ragactives, S.L. | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| JP5732453B2 (ja) * | 2009-06-25 | 2015-06-10 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ |
| EP4124616A1 (en) | 2009-06-25 | 2023-02-01 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| CN102140076A (zh) * | 2010-02-03 | 2011-08-03 | 辽宁本源制药有限公司 | 咪唑斯汀中间体的制备 |
| AU2012351747B2 (en) | 2011-12-15 | 2016-05-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of secondary amine compounds |
| EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| WO2020210597A1 (en) * | 2019-04-11 | 2020-10-15 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their uses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| DE3484096D1 (de) * | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
-
1985
- 1985-09-11 FR FR8513453A patent/FR2587029B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-09-02 DE DE3689748T patent/DE3689748T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 EP EP86401928A patent/EP0217700B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DE DE1997175081 patent/DE19775081I2/de active Active
- 1986-09-02 AT AT86401928T patent/ATE103603T1/de active
- 1986-09-09 IL IL79992A patent/IL79992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AR AR86305197A patent/AR243187A1/es active
- 1986-09-10 US US06/906,279 patent/US4820710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 ES ES8601773A patent/ES2001782A6/es not_active Expired
- 1986-09-10 ZA ZA866901A patent/ZA866901B/xx unknown
- 1986-09-10 JP JP61214978A patent/JPS6261979A/ja active Granted
- 1986-09-10 HU HU863907A patent/HU196597B/hu unknown
- 1986-09-10 KR KR1019860007594A patent/KR930001411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 IE IE241686A patent/IE61607B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DK DK431586A patent/DK170594B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 FI FI863661A patent/FI87210C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 AU AU62552/86A patent/AU582894B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 NO NO863608A patent/NO167026C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 PT PT83355A patent/PT83355B/pt unknown
- 1986-09-10 GR GR862318A patent/GR862318B/el unknown
- 1986-09-10 CA CA000517916A patent/CA1272486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 NZ NZ217537A patent/NZ217537A/xx unknown
-
1988
- 1988-12-12 US US07/283,468 patent/US4912219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-25 CS CS913579A patent/CS357991A3/cs unknown
-
1997
- 1997-07-25 NL NL970029C patent/NL970029I2/nl unknown
- 1997-07-30 LU LU90085C patent/LU90085I2/fr unknown
-
1998
- 1998-06-02 HK HK98104746A patent/HK1005592A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-15 NO NO2001017C patent/NO2001017I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170594B1 (da) | Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| FI71737B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat | |
| KR0138529B1 (ko) | 카르보스티릴 유도체 | |
| CA2822003C (en) | Imidazopyridines as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| DE60320012T2 (de) | Aminoheterocyclen als vr-1 antagonisten zur behandlung von schmerzen | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| IL272057A (en) | Naphthiridine compounds as kinase inhibitors | |
| FI82242B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
| CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
| SK1582003A3 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| NO970412L (no) | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning | |
| BRPI0616646A2 (pt) | compostos, composição farmacêutica, uso e processo de fabricação de antagonistas de receptores de mch seletivos | |
| KR20150032283A (ko) | 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 헤테로사이클로 치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체 | |
| DK151017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FI83220C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| EP2225236B1 (de) | Organische verbindungen | |
| RU2038355C1 (ru) | Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов | |
| FI73673C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. | |
| HU194564B (en) | Process for producing gamma carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0336835B2 (da) | ||
| CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| EP2379529A1 (de) | Neue verbindungen | |
| JPH051058A (ja) | イソインドール誘導体、製造、並びに用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1997 00043, 971031 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1997 00043, 971031, EXPIRES: 20101121 |
|
| PUP | Patent expired |