NO970412L - Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning - Google Patents

Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning

Info

Publication number
NO970412L
NO970412L NO970412A NO970412A NO970412L NO 970412 L NO970412 L NO 970412L NO 970412 A NO970412 A NO 970412A NO 970412 A NO970412 A NO 970412A NO 970412 L NO970412 L NO 970412L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridin
indol
alkyl
compounds
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
NO970412A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970412D0 (no
Inventor
Guillaume Lebaut
Fabienne Fouchard
Bernhard Kutscher
Peter Emig
Ilona Fleischhauer
Juergen Schmidt
Stefan Szelenyi
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19511916A external-priority patent/DE19511916A1/de
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of NO970412D0 publication Critical patent/NO970412D0/no
Publication of NO970412L publication Critical patent/NO970412L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Indolderivater har mange anvendelser som syntetiske bygge-blokker for legemiddelsyntese, f.eks. har legemidlene indometacin og acemetacin et N-substituert indol-skjelett.
Indometacin er prototypen på forbindelser som har hoved-sakelig antiflogistisk og anti reumatisk virkning.
Som indazolderivater kan det nevnes den anti-inflammatoriske virkende substansen bendazac, syntesen av substansen med IUPAC-navnet [(l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oksy]eddiksyre er beskrevet i US-PS 3 470 194.
DE-OS 42 25 756 og EP 392 317 beskriver benzimidazol som har angiotensin-antagonister, særlig angiotensin-II-antagonister.
DE-OS 27 31 674 beskriver 1,3-benzotiolaner og deres farmasøytisk verdifulle salter.
Colantti (Chim. Ther., 6(5), 367-79) beskriver indolderivater som har coccidiostatiske egenskaper.
Clark et al. (J. Med. Chem., 36 (18), 264-57) beskriver en lH-indol-3-karboksamider substituert med chinuklidylrester og derivater på oksygenamidnitrogenet. Disse forbindelsene er 5HT3~antagonister og kan f.eks. anvendes som antimetika.
EP 490 263 beskriver N-metyl-indolderivater som 5-HT-antagoni ster.
EP 485 962 beskriver N-metyl-indolderivater som S3~reseptor-antagonister.
W0 88/5432 beskriver N-alkylsubstituerte 3-indol-karboksyl-syrederivater som diuretika og hjertekretsløpaktive sub-stanser .
WO 93/2062 beskriver likeledes N-alkylsubstituerte 3-indol-karboksylsyreamider, der amidnitrogenet er substituert med heterocykluser, som f.eks. tetrazolringen og den substituerte tetrazolringen.
EP 580 502 beskriver 3-(hydroksybenzylidenyl)-indolin-2-on-derivater med anti-inflammatorisk, analgetisk, anti-aterio-sklerotisk, antiastmatisk virkning. Forbindelsene som kan foreligge som E/Z-isomerblanding hemmer LTI^-syntesen.
Forbindelsene bærer på indol-nitrogenet forskjellige substituenter, på 2-karbonatomet i indolringen står en keto-eller en tioketogruppe.
Oppgaven til foreliggende oppfinnelse er å stille til rådighet nye forbindelser som har antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning, videre beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og legemidler som kan oppnås fra forbindelsene.
Gjenstand for oppfinnelsen omfatter således forbindelser med generell formel 1
med følgende betydninger:
R<1>= hydrogen, (Cj-C6 )-alkyl, der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet og kan være substituert en eller flere ganger med halogen, fenyl, som på sin side kan være substituert en eller flere ganger med halogen, (cl~c6 )"alkyl > (C3-C7)-cykloalkyl, karboksylgrupper, forestrede karboksylgrupper , trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper, hydroksylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, benzyloksygrupper, benzylgrupper eller benzoylgrupper, 2- eller 3-tienyl, 2-kinolyl, 2-, 3-eller 4-pyridyl, som på sin side kan være en eller flere ganger substituert med halogen, (C3-C4)-alkylgrupper eller (C1-C4 )-alkoksygrupper, (C3-C7)-cykloalkyl, aryl, f.eks. fenyl eller naftyl, heteroaryl, f.eks. 2-, 3-eller 4-pyridyl, 2- eller 8-kinolyl, 2-tienyl eller 1,3-eller 8-isokinolyl, hvori aryl henholdsvis heteroaryl kan være substituert en eller flere ganger med halogen, (cl-c4 )-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, hydroksy, tiolgrupper, tioetergrupper, ( C^— C^)-alkanoylgrupper, CN, -C00H,
-CF3 , NO2 , (C]_—C3 )-alkoksy, en aminogruppe med generell formelNR<2>R3
eller aroyl, med aryl i den angitte betydning,
R<2>og R<3>kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,
(C^-C^ )-alkyl, rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7 )-cykloalkyl, ( C^-Cfc )-alkanoyl , (C-j-C^, )-alkoksy, halogen, benzyloksy, hydroksy, videre kan R<2>og R<3>bety nitrogruppen, aminogruppen, som kan være substituert som nevnt foran, metoksygruppen og karbaminsyreesteren, som er bundet til N-atomet i aromatsystemet,
W kan bety CH eller N,
Y kan bety 0 eller S eller en enkeltbinding, på en slik måte at heterocyklusen er direkte forbundet med gruppen
-(CH)n<->
R4
X kan bety CH eller N, videre kan X, når Y står for en enkeltbinding, innebære at heterocyklusen er direkte
forbundet med gruppen
en -gruppe, der en enkeltbinding fra gruppen som bare er mettet med et hydrogenatom i formel 1, nå er bundet over en metylengruppe til nitrogenatomet i gruppenNR^R<7>avR<5>, og videre dersom R^ og R<7>er lik hydrogen, er dette hydrogenatomet erstattet, G kan være eller (ii) =
eller (ili ) = R<14>
da i det tilfellet G = (i)
R<4>= hydrogen, (C^-C^ )-alkyl, der alkylgruppen kan være
rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7)-cykloalkyl,
n =1-6
m =0 eller 1
kan for n > 2 bety -CH=C-enhet
R<5>kan bety N-(Cj-C^)-alkyl-2-pyrrolidinyl eller resten
hvori R<k>og R<7>kan være like eller forskjellige og kan enten bety H, (C1-C6 )-alkyl, kinolyl, fenyl, som med en pyridylmetylrest kan være substituert eller pyridin-skjelettet, der pyridin valgfritt kan være bundet til 2,3- og 4-ringkarbonatomet og kan være substituert med restene R^ og R^, som kan være like eller forskjellige og restene R^ og R<9>kan ha betydningen ( C^- C^ )-alkyl, der alkylgruppen kan være rett eller forgrenet, (C3-C7)-cykloalkyl , (C-j-C^ )-alkoksy, N02, NH2, etoksykarbonyl-amino eller fenoksykarbonylamino, videre kan R<6>og R<7>sammen med N-atomet som det er bundet til, danne et piperazin-skjelett med formel 2
der RIO betyr gruppen (C-j-C^, )-alkyl, hvori alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7)-cykloalkyl og fenyl, som kan være substituert med alkyl, alkoksy, halogen, benzylhydryl- eller bis-p-F-benzhydrylgruppen, videre kan
R<5>representere en 2-, henholdsvis 4-pyrimidinylaminoring,
hvori 2-pyrimidinylaminoringen kan være en eller flere ganger substituert med metyl, henholdsvis bety en 4-piperidylaminoring, der N-atomet i piperidinresten kan være substituert med H, (C^-Cf, )-alkyl , hvori alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7 )-cykloalkyl, aralkyl, fenyl eller pyridinringen substituert med gruppene NH2, N02, 0CH3og NHCOOEt,
R*5 betyr videre 3- henholdsvis 4-tetrahydropyr idinylamino-ringen, hvis N-atom kan være substituert med H, (C^-C^)-alkyl , der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7 )-cykloalkyl og aralkyl,
Z kan bety 0 eller S
eller to hydrogenatomer
for G = (ii )
R<11>kan ha samme betydning som R<1>.
R<12>ogR<13>kan være like eller forskjellige og uavhengig av hverandre kan anta alle karbonposisjonene i den ikke-aromatiske heterocyklusen og ha den ovenfor angitte betydning som for R<1>og
o kan være 1-4
for G = (lii)
R<i4>er lik benzyl, som kan være en- eller flere ganger substituert med halogen, (C^-C^)-alkyl, hvori alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C^-C^)-alkoksy eller benzyloksy, eller gruppen
hvori
r<!5>betyr hydroksy, 2,3- eller 4-pyridylamino, som kan være substituert med en amino, nitro eller (C1-C4)-alkoksy-karbonyl og ( C^- C^ )-alkoksykarbonylamino, 4-kinolylamino, som kan være substituert med (C^-C4 )-alkyl eller 2-pyridylmetoksy.
Oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen kan også foreligge som syreaddisjonssalter, f.eks. som salter av mineralsyre, som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salter av organiske syrer som f.eks. eddiksyre, melkesyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukoronsyre, sitronsyre, glukonsyre, embonsyre. Under betegnelsen "rettkjedet alkylgruppe" forstår man f.eks. rester som metyl , etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, under "forgrenet alkylgruppe"-rester forstår man f.eks. rester som f.eks. isopropyl eller tert-butyl. Under betegnelsen "alkylgruppe" forstår man både "rettkjedede" og også "forgrenede" alkylgrupper. Under "cykloalkyl" menes rester som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. Betegnelsen halogen står for fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen "alkoksygruppe" betyr rester som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, isopropoksy, lsobutoksy eller pentoksy.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en god virkning i farmakologiske modeller for histaminfrisetting i henhold til følgende forskrift: Hemming av allergisk indusert histaminfrisetting in vitro
(CHIR)
Den følgende beskrevne fremgangsmåten ble gjennomført i henhold til Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth., 30, 55 .
Sprague-Dawley-rotter ble sensibilisert mot eggalbumin (HEW) ved subkutan injeksjon av 30 mg HEW sammen med drepte Bordetella pertussis-bakterier som adjuvant. 4 uker senere ble det fra disse dyrene isolert mastceller fra peritoneal-og pleurakaviteten. Cellene ble vasket i Tris-Gel CM (Tris-Gel CM-bufferen hadde følgende sammensetning:
Resten i vann, pH-verdi i oppløsningen utgjør 7,6). Buffer resuspenderer på nytt og forinkubert med prøvesubstansen i 15 minutter ved 37°C. Deretter ble cellene stimulert ved 37"C ved tilsetning av antigen HEW for å frigjøre histamin. Etter 30 minutter ble cellene sentrifugert av og frigjort histamin ble bestemt i cellesupernatanten ved å anvende en fluoro-metrisk metode (Shore et al., 1959, J. Pharmacol. Exp. Ther., 127, 182).
Videre viser forbindelsene virkning i hemming av anti-CD3-indusert interleukin-4- og interleukin-5-frisetting i henhold til følgende forskrift: Hemming av anti-CD3-indusert interleukin(IL)-4 (CIL4TC)-henholdsvis IL-5-frisetting (CIL5TC) in vitro
Den følgende beskrevne metoden ble gjennomført i henhold til Munoz et al., 1990, J. Immunol. , 44, 964. Som IL-4/IL-5-produserende celler ble det anvendt murine T-hjelperceller (D10-G4). Disse cellene ble forinkubert med prøvesubstansen i 30 minutter ved 37°C. Deretter ble cellene stimulert ved 37°C gjennom tilsetning av et monoklonalt antistoff mot T-celle-reseptor-domenen CD3 (anti-CD3), for å produsere interleukin. Etter 16 timer ble cellene sentrifugert av og i cellesupernatanten ble frisatt interleukin kvantifisert med ELISA for murin IL-4 henholdsvis IL-5.
In vitro-undersøkelser med D-22557 og D-22558 ble gjennomført in vivo (senfase eosinofili-modell) på sensibiliserte marsvin.
Metode:
Hannlige marsvin (Pirbright White, 200-250 g, Charles River Wiga, Sulfeld) ble sensibilisert aktivt ved hjelp av en s.c-injeksjon av ovalbumin (10 pg + 100 mg aluminiumhydroksyd) og forsterket 2 uker senere. En uke etter booster-injeksjonen ble dyrene eksponert i 30 sekunder til en aerosol laget av 0,5$ ovalbuminoppløsning. 24 timer senere ble bronkoalveolar lavage (BAL) gjennomført med 2 x 5 ml fysiologisk saltoppløs-ning i dyrene som ble tatt livet av ved å anvende en overdose pentobarbitalnatrium og det ble gjennomført en utblødning av dyrene. Lavagevæsken ble samlet, sentrifugert i 10 minutter med 400 xg og cellepellet ble suspendert på nytt i 1 ml fysiologisk koksaltoppløsning. Eosinofilene ble opptalt i et Neubauer-kammer etter farging ved å anvende et Becton-Dickinson-eosinofil-testsett. Prosent hemming av eosinofili i lavagen ble beregnet i prosent ved å sammenligne eosinofil-tallet fra gruppen behandlet med substans med eosinofUtallet fra normale (ubehandlede) og behandlede kontrollgrupper som ikke ble behandlet med substansen. Gruppestørrelsen utgjorde hver 10 dyr. Testsubstans ble enten gitt profylaktisk 2 timer før allergen-tilsetningen (-2 timer) eller terapeutisk 4 timer etter behandlingen (+4 timer). Når den terapeutisk påføringen ble undersøkt, mottok dyrene (alle grupper) azelastin (10 pg/kg po) 2 timer før allergentilsetning, for å unngå død som fremkom på grunn av opptreden av tidligfase-bronkokonstriksjonsopptredende dødsfall.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir som eksempel beskrevet i følgende reak-sjonsskjemaer I -VI, så vel som i de generelle beskrivel-sene. Alle forbindelsene lar seg fremstille som beskrevet eller analogt.
Forbindelsene med generell formel 1 med G = (i)
W = CH
X = CH
Y = enkeltbindins. oe blir fremstilt ved at heterocvklus
er direkte forbundet med gruppen
blir fremstilt i henhold til følgende skjema:
I henhold til skjema over blir det ved siden av 3-aminopyridinforbindelser også oppnådd 4-aminopyridinforbindelser
N-(pyridin-4-yl )-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
(D-22558)
Variant 1 for fremstilling av forbindelsen N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid 1. trinn:
4-fluorbenzyl)indol-3-yl]eddiksyre-(4-fluorbenzyl)ester
I en 3-halset kolbe tilsetter man under N2-atmosfære 100 ml dimetylsulfoksyd (DMSO), tilsetter videre under kraftig omrøring 2,1 g natriumhydrid (mineraloljesuspensjon) og blander dråpevis med en oppløsning av 5 g (17,8 mmol) indol-3-eddiksyre i 50 ml DMSO. Under videre omrøring blir 2,58 g (35,6 mmol) 4-fluorbenzylklorid tilsatt. Etter 12 timer ved 25° C tilsetter man reaksjonsblandingen til 300 ml vann og ekstraherer med eter. Den organiske fasen blir tørket og oppløsningsmidlet blir dampet av. Resten blir renset gjennom søylekromatografi på kiselgel. Elueringsmiddel: metylenklorid/petroleter (80:20).
Utbytte: 78# % av teoretisk.
2. trinn:
[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-eddiksyre
8,7 g (22,2 mmol) [l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]eddiksyre blir oppløst i 50 ml etanol. Man tilsetter 110 ml IN natronlut og oppvarmer 1 time ved tilbakestrømming. Etter avkjøling blir den vandige fasen vasket med vann, surgjort med konsentrert saltsyre og det utfelte bunnfallet blir filtrert fra.
Utbytte: 6 g
3. trinn:
Fremstilling av forbindelsen N-(pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]acetamid (D-22558)
3,5 g (12, mmol) [l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]eddiksyre blir oppløst i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Man tilsetter 2,54 g (12,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 1,16 g (12,3 mmol) 4-aminopyridin. Etter 24 timers omrøring ved 0°C blir det dannede dicykloheksylurea skilt fra. Etter blanding av oppløsningsmidlet renser man resten ved søylekromatografi på kiselgel. Elueringsmiddel: metylenklorid/etanol: 95:5 (v/v).
Utbytte: 65$ av teoretisk.
Smeltepunkt: 55-60°C
Elementæranalyse:
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med generell formel 1 ifølge skjema I:
1. trinn:
Indolkarboksylsyrederivatet blir oppløst i et protisk, dipolart aprotisk eller upolart organisk oppløsningsmiddel som f.eks. isopropanol, THF, DMSO, DMA, dioksan, toluen, DMF, N-metylpyrrolidon eller metylenklorid og dråpevis tilsatt i en 3-halset kolbe under ^-atmosfære behandlet dobbeltmolar suspensjon av en base som f.eks. natriumhydrid, pulverformig KOH, tert-BuOK, dimetylamlnopyridin eller natriumamid (mineraloljesuspensjon) i et egnet oppløsningsmiddel. Således tilsetter man f.eks. den ønskede alkyl-aralkyl-, hetero-aralkyl- hhv. arylhalogenid eventuelt under tilsetning av en katalysator som Cu, til lar dette etterreagere i en tid, f.eks. 30 minutter til 3 timer, og holder temperaturen innenfor et område fra 0°C til 120°C, fortrinnsvis 30°C til 80°C, særlig ved 50°C - 60°C. Når reaksjonen er fullført, blir reaksjonsblandingen tømt i vann, ekstrahert med f.eks. dietyleterdiklormetan, metyl-tert-butyleter eller tetrahydrofuran og den organiske oppnådde fasen blir tørket med vannfri natriumsulfat. Man inndamper den organiske fasen i vakuum, krystalliserer den gjenværende resten ved oppmaling og renser den oljeaktige resten ved omkrystal1isasjon, hhv. ved søylekromatografi eller ved flash-kromatografi på kiselgel eller aluminiumoksyd. Som løpemiddel benyttes f.eks. en blanding av diklormetan og dietyleter i forhold 8:2 (vol/vol) eller en blanding av diklormetan og etanol i forhold 9:1 (vol/vol ).
2. trinn:
Etter den oppnådde N-substituerte indolkarboksylsyreesteren i henhold til foranstående beskrivelse (1. trinn) blir oppløst i etanol og blandet med IN natronlut. Forsåpnings-reaksjonen blir gjennomført mellom 20° - 100°C, fortrinnsvis mellom 40°C og 80°C, særlig mellom 50°C og 60°C. Etter 1-2 timer avkjøler man til romtemperatur, surgjør med saltsyre eller konsentrert saltsyre og isolerer den utfelte N-substituerte indolkarboksylsyren ved filtrering.
3. trinn:
Den oppnådde syren etter forannevnte beskrivelse (2. trinn) blir oppløst i vannfri tetrahydrofuran. Dicykloheksylkarbodiimid blir tilsatt som kondensasjonsmiddel etterfulgt av substituert primært eller sekundært amin. Etter 24 timers omrøring ved en temperatur fra 0°C - 50 °C, fortrinnsvis fra 0°C - 30°C, særlig mellom 0°C - 20°C blir det dannede urea filtrert. Etter fordamping av oppløsningsmiddel blir resten omkrystallisert eller renset kromatografisk på kiselgel. Som løpemiddel blir det f.eks. anvendt en blanding av diklormetan og etanol (95:5, vol/vol).
Istedenfor dicykloheksylkarbodiimid (DCC) i kondensasjonsreaksjonen i trinn 3 kan det som kondensasjonsmiddel også anvendes diisopropylkarbodiimid (DIC). Kondensasjonsreaksjonen i trinn 3 kan imidlertid også bli gjennomført ved å anvende trifenylfosfin og bromtriklormetan i THF ved en temperatur fra 30°C - 70"C istedenfor å anvende DCC/THF eller DIC/TMF. Videre ble det i kondensasjonsreaksjonen (trinn 3) anvendt karbonyldiimidazol i vannfri THF ved en temperatur fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra 10°C til 30°C, særlig ved 25°C. Som ytterligere anvendt kondensasjonsmiddel i kondensasjonsreaksjon i trinn 3 ble det anvendt kombinasjonen l-metyl-2-klor-pyridiniumjodid med trietylamin i diklormetan ved en temperatur fra 0°C - 80°C, fortrinnsvis mellom 30°C og 70°C, særlig mellom 50°C og 60°C.
I henhold til disse generelle forskriftene for trinn 1-3 ble følgende forbindelser syntetisert, og disse er angitt med kodenummer (D-nummer) og tilsvarende kjemisk betegnelse i den etterfølgende oversikten. Følgende tabell 1 viser strukturene av disse forbindelsene, deres smeltepunkter og Rf-verdier så vel som koblingsreagensen som ble anvendt for fremstilling i kondensasjonsreaksjonen (trinn 3) fra generell formel 1 og substltuentene YG, X, R<1>,R<2>,R<3>og W: A: Dicykloheksylkarbodiimid hhv. diisopropylkarbodiimid
Oppløsningsmiddel: vannfri tetrahydrofuran (DCC(DIC)/THF) B: Trifenylfosfin/bromtriklormetan (Ph3P/BrCCl3/THF )
C: Karbonyldiimidazol/TMF(CDI)THF)
D: l-metyl-2-klorpyridiniumjodid/trietylamin i oppløsnings-middel metylenklorid.
D 22553 N-(pyridin-3-yl)-(l-metylindol-3-yl)acetamid
D 22560 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yljacetamid
D 22680 N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl )acetamid
D 22681 N-(pyridin-3-yl)-l-[(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-propionamid
D 22684 N-(pyridin-3-yl)-l-(l-metylindol-3-yl]propionamid
D 23198 l-(3-(l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl)propionamid)-(4-klorfenyl)piperazin
D 23245 N-(pyridin-4-yl )-4-(1-( 4-fluorbenzyl )indol-3-yl]-butyramid
D 23496 N-( 2 , 6-dimetylpyridin-2-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl )-indol-3-yl]acetamid
D 22682 N-(pyridin-3-yl )-l-(3-benzylindol-3-yl)propionamid D 22683 N-(pyrldin-4-yl)-3-(l-benzyllndol-3-yl)propionamid D 22689 N-(pyridin-4-yl)-3-(l-metylindol-3-yl )proplonamid
D 22690 N-(pyrldln-4-yl )-3-[ 1-( 4-f luorbenzyl )indol-3-yl]-propionamid
D 22691 N-( 4 , 6 - d i m e t y 1 py r i d i n - 2 - y 1 ) - 3-[1-(4-fluor -
benzyl )indol-3-yl]propionamid
D 22693 N-(pyridln-4-yl)-2-(1-etylindol-3-yl)acetamid
D 22694 N-( 4 , 6-dimetylpyridin-2-yl )-2-( l-etyllndol-3-yl )-acetamid
D 22695 ( 4 , 6-dimetylpyr idin-2-yl )-2-( l-benzylindol-3-yl )-acetamid
D 23489 N-(pyridin-3-yl)-4-(l-benzylindol-3-yl)butyramid
D 23490 N-(pyridin-4-yl)-4-(l-benzylindol-3-yl)butyramid
D 23495 N-(pyridin-3-yl )-2-[l-( 4-fluorbenzyl )indol-3-yl]-acetamid
D 23705 N-(pyridin-2-yl )-3-(l-benzylindol-3-yl)propionamid D 23725 N-(pyridin-2-yl )-2-(l-benzylindol-3-yl)acetamid
D 23728 N-(pyridin-2-yl )-3-[ 1-( 4-f luorbenzyl )indol-3-yl]-propionamid
D 22552 N-(pyridin-4-yl )-4-(indol-3-yl)butyramid
D 22701 N-( 4 , 6-dimetylpyridin-2-yl )-3-(benzylindol-3-yl)-propenamid
D 23200 N-(4 , 6-dimetylpyr idin-2-yl )-3-[l-(4-fluorbenzyl )-indo1-3-yl]propionamid
D 22940 l-[2-(indol-3-yl )acetamid]-4-(4-klorfenyl)piperazin D 22941 l-[2-( indol-3-yl)acetamid]-4-(4 ,4 '-bisfluorbenz-hydryl )piperazin
D 22943 l-[2-(indol-3-yl)acetamid]-4-metylpiperazin
D 23197 l-[3-(indol-3-yl )propionamid]-4-(4,4'-bisfluorbenz-hydryl)piperazin
D 23247 N-(pyridin-4-yl )-3-(l-benzyl-5-metoksyindol-3-yl)-propionamid
D 23246 N-(pyridin-4-yl)-3-[l-(4-fluorbenzyl)-5-fluorindol-3-yl]propionamid
D 23244 N-(pyridin-4-yl )-3-( l-benzyl-5-f luorindol-3-yl )-propionamid
D 22946 l-[3-( indol-3-yl )propionamid]-4-(4-klorfenyl)-piperazin
D 22945 l-[3-( indol-3-yl )propionamid]-4-( 4-metoksyfenyl )-piperazin
D 22944 l-[3-(indol-3-yl )propionamid]-4-metylpiperazin
D 22942 l-[2-(indol-3-yl)acetamid]-4-(4-metoksyfeny1 )-piperazin
D 23243 N-(pyridin-4-yl )-3-(l-benzylindol-3-yl)akrylamid
D 23242 N-(pyridin-4-yl )-3-(5-klorindol-3-yl )propionamid
D 23241 N-(pyridin-4-yl )-3-(5-klorindol-3-yl)propionamid
D 23240 N-(pyridin-4-yl )-3-(5-metoksyindol-3-yl )propionamid D 23239 N-(pyridin-4-yl )-3-[l-(4-fluorbenzyl)-5-isopropyl-indol-3-yl]propionamid
D 23238 N-(pyridin-4-yl)-3-(5-isopropylindol-3-yl)propion-amld
D 23488 N-(pyridin-4-yl)-2-(5-klorindol-3-yl )acetamid
D 23491 N-(pyridin-4-yl )-2-[l-( 4-f luorbenzyl )-2-metyl-5-isopropylindol-3-yl]acetamid
D 23492 N-(pyridln-4-yl )-2-( l-benzyl-5-f luorindol-3-yl )-acetamid
D 23493 N-(pyridin-4-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl)-5-klorindol-3-yl]acetamid
D 23494 N-(pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-fluor-indol-3-yl]acetamid
D 23497 N-(pyridin-4-yl )-2-(2-metyl-5-isopropylindol-3-yl)-acetamid
D 23498 N-(pyridin-4-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl )-5-metoksy-indol-3-yl]propionamid
D 23499 N-(pyridin-4-yl)-2-(2-metyl-5-klorindol-3-yl)acetamid
D 23500 N-(pyridin-4-yl)-3-(l-benzyl-5-isopropylindol-3-yl )propionamid
D 23501 N-(pyridin-4-yl)-2-(l-benzyl-2-metyl-5-fluorindol-3-yl)acetamid
D 23502 N-(pyridin-4-yl )-2-( 2-metyl-5-metoksyindol-3-yl )-acetamid
D 23703 N-(pyridin-4-yl )-2-( 5-metoksy-lH-indol-3-yl )acetamid
D 23721 N-(pyridin-4-yl)-3-[5-klor-l-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]propionamid
D 23735 N-(pyridin-4-yl)-2-(l-benzyl-5-klorindol-3-yl)acetamid
D 23727 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl )-5-isopropyl-indol-3-yl]acetamid
D 23707 N-(pyridin-4-yl )-2-(5-fluor-2-mety1indol-3-y1)-acetamid
D 23712 N-(pyridin-4-yl )-2-[ 1-( 4 - f luorbenzyl )-2-metyl-5-fluorindol-3-yl]acetamid
D 23708 N-(pyridin-4-yl )-2-( 1-benzyl-2-metyl-5-isopropyl-indol-3-yl)acetamid
D 23729 N-(pyridin-4-yl )-3-(1-benzyl-5-klorindol-3-yl)-propionamid
D 23702 N-(pyridin-4-yl )-2-[ 1-( 4-f luorbenzyl )-2-metyl-5-metoksyindol-3-yl]acetamid
D 23718 N-(pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl )-2-metyl-5-klorindol-3-yl]acetamid
D 23722 N-(pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-akrylamid
D 23724 N-(pyridin-4-yl)-2-(l-benzyl-5-isopropylindol-3-yl )acetamid
D 23701 N-(pyridin-2-yl )-2-[ 1-( 4-fluorbenzyl )indol-3-yl]-acetamid
D 23711 N-(pyridin-4-yl)-2-(5 - isopropyl-1H-indol-3-y1 )-acetamid
D 23726 N-(pyridin-4-yl)-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)acetamid D 23698 N-(pyridin-4-yl)-2-(l-benzyl-5-metoksyindol-3-yl)-acetamid
D 23700 (E)-N-(4 ,6-dimetylpyridin-2-yl)-3-(1-metylindol-3-yl )akrylamid
D 23719 N-(pyridln-4-yl )-2-[1-(4-fluorbenzyl )-5-fluor-(lndol-3-yl )]acetamld
D 23732 N-[2, 6 - d i mety1 -(pyr imidin-4-y1]-2-[1-(4-fluor-fenyl )-5-fluor(Indol-3-yl)]acetamid
D 23733 N-[2,6-di me t y 1 -(pyr imidin-4-y1]-2-[1-(4-fluor-fenyl)-indol-3-yl]acetamid
D 23734 N-(pyridin-4-yl )-2-[1-(4-fluorfenyl )-2-metoksy-indol-3-yl]acetamid
D 23730 N-(pyridin-4-yl)-3-[(5-benzyloksy-lH-(indol-3-yl]-propionamid
D 24034 N-( pyr idin-4-yl )-2-[( 1-n-butyl-( indol-3-yl )]-acetamid
D 24035 N-(pyridin-4-yl )-2-[l-(4-klorbenzyl)-(indol-3-yl)]-acetamid
D 24036 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(3-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-acetamid
D 24040 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-acetamid
D 24041 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(3-trifluormetylbenzyl )-indol-3-yl]acetamid
D 24042 N-[2-(pyridin-2-yl)-etyl]-2-[l-(4-fluorbenzyl )-indol-3-yl]acetamid
D 24236 N-[(pyridin-2-yl )-metyl]-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]acetamid
D 24244 N-[4-(pyridin-4-yl)-metyl )fenyl]-2-[1-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]acetamid
D 24238 N-[(pyridin-3-yl )-metyl]-[l-( 4-f luorbenzyl )indol-3-yl]acetamid
D 24239 N-[(pyridin-4-yl )-metyl]-[l-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]acetamid
D 23714 N-(pyridin-4-yl )-2-[ 1-( 4-fluorbenzyl )-6-hydroksy-indol-3-yl]acetamid
Utgangsforbindelser for de fremstilte forbindelsene etter synteseskjerna I med generell formel 1, som fremgår fra tabell 1 (fortrinnsyntese):
Synteseslutt- trinn
(D-forbindelse) med generell formel 1 fra tabell 1 og deres f ortrinn.
A) 22558, 11560, 11680, 11693, 11694, 11695, 22940, 22941, 22943, 22942, 22944, 22945, 23495, 23496, 23699, 23701, 23725, 23635, 23644, 23681, 22553, 23767
(N-alkyleringsreagens: CH3 ) istedenfor 4-fluorbenzylklorid i skjema I) fra (indol-3-yl )eddiksyre (kan kjøpes );
B) 24035, 24040, 24041, 24042, 24236, 24244, 24238, 24239, 23784, 23785, 23841
fra (indol-3-yl )eddiksyreetylester (kan kjøpes);
C) 22681, 22682, 22683, 22684, 22689, 22690, 22691, 22946, 23197, 23198, 23728, 23705
fra (indol-3-yl)eddiksyreetylester (kan kjøpes);
D) 22552, 23245, 23489, 23490
fra (indol-3-yl )smørsyre (kan kjøpes);
E) 23492, 23494, 23726
fra (5-fluor-indol-3-yl)eddiksyre (kan kjøpes);
Videreføring av fortrinnsyntesen for forbindelsene med generell formel fra tabell 1: F) 23703, 23698 fra 85-metoksyindol-3-yl )eddiksyre (kan kjøpes); G) 23238, 23239, 23240, 23241, 23242, 23244, 23246, 23247, 23498, 23500, 23730 C-5-substituerte (indol-3-yl)propionsyre blir syntetisert analogt til følgende litteratur:
L. Kalb, F. Schweizer, Chem. Ber., 59, 1860 (1926).
H) 23488, 23491, 23493, 23497, 23499, 23501, 23501, 23502, 23721, 23735, 23427, 23707, 23712, 23708, 23729, 23702, 23718, 23724, 23727, 23711, 23720 C-2-, C-5- hhv. C-6-substituerte indol-3-yleddiksyre-derivater, som var nødvendig i fortrinn ble syntetisert i henhold til følgende litteraturangivelser:
a) S. Findlay og G.Dougherty,
J. Org. Chem., 13, 560 (1948)
b) H. Yao og P. Resnick,
J. Amer. Chem., 84; 3514 (1962)
c) H. Plieninger, Chem. Ber., 87, 228 1954)
d) Houben-Weyl E6bl "Hetarene I - Teil 2a", s. 716-720,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1994)
Videreføring av fortrinnsyntesene for forbindelsene fra tabell 1
I) 23243, 23722, 22701
(N-benzyl-3-yl)akrylsyrer hhv. N-[4-(fluorbenzyl)indol-3-yl]akrylsyre ble fremstilt i følgende beskrevne syntesevei og tilsvarende synteseforskrift:
Synteseforskrifter:
1- benzyl-( indol- 3- yl) karboksaldehvd
10 g (68,9 mmol) indol-3-karboksaldehyd blir oppløst i 50 ml dioksan. Man tilsetter 13,5 g K2CO3og 9 ml (75 mmol) benzylbromid. Etter 12 timer ved romtemperatur blir det tilsatt 200 ml vann og blandingen blir ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Etter rengjøring ved søylekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan) får man 14,2 g og den ønskede forbindelsen.
Utbytte: 88$ av teoretisk.
( l- benzyllndol- 3- yl) akrylsyre- metylester
8 g (34 mmol) 1-benzyl(indol-3-yl)karboksaldehyd og 25 g (74,8 mmol) trifenylfosforanyliden-eddiksyre-metylester i 200 ml dioksan blir oppvarmet i løpet av 48 timer til koking. Man damper dioksan av og rengjør resten ved søylekromatografi på kiselgel med diklormetan/heksan 80:20. Det blir oppnådd 8,9 g gule krystaller.
Utbytte: 90% av teoretisk.
( 1- benzylindol- 3- yl) akrylsyre
Til en oppløsning av 8,5 g (29,2 mmol) av den foranstående esteren i 50 ml etanol tilsetter man 43 mol (87 mmol) natronlut. Det blir oppvarmet 1 time til koking. Etter avkjøling tilsetter man 200 ml vann og surgjør med konsentrert HC1. (l-benzylindol-3-yl)akrylsyre utfelles i form av hvite krystaller.
Utbytte: 88$ av teoretisk.
Videreføring av fortrinnsyntesene av forbindelsene fra tabell 1.
K) 23719, 23732, 23717, 23733, 23734
Den i sluttrinnet anvendte [N-(4-fluorfenyl)-5-fluor-(indol-3-yl)eddiksyren blir fremstilt i henhold til følgende synteseveier og etterfølgende synteseforskrifter:
Syntese av fortrinnene av forbindelsen D 23719:
fN-( 4- fluorfenyl)- 5- fluor-( indol- 3- vl) 1eddiksyreetylester En blanding av 3,9 g (17,5 mmol) [5-fluor-lH-(indol-3-yl)]eddiksyreetylester, 4,04 ml (35 mmol) 4-jodfluorbenzol, 17,6 g kaliumkarbonat, 9,6 g kobberpulver og 73 ml brombenzol blir oppvarmet i 48 timer til koking. Deretter blir det filtrert, filtratet inndampet og resten renset ved søyle-kromatograf i på kiselgel. Elueringsmiddel: diklormetan/- petroleter (4:1, v/v). Man får 4,4 g av beige krystaller.
Utbytte: 79# av teoretisk.
fN-( 4- fluorfenyl)- 5- fluor-( indol- 3- yl) 1eddiksyreetylester 4,4 g (14 mmol) [N-(4-fluorfenyl)-5-fluor-(indol-3-yl)]-eddiksyreetylester blir oppløst i 39 ml etanol og blandet med en oppløsning av 1,67 g (42 mmol) NaOH i 8 ml vann. Man oppvarmer 1 time ved tilbakestrømming, avdamper oppløsnings-midlet og nøytraliserer resten med IN saltsyre. Deretter blir det ekstrahert med eddikester, den organiske fasen tørket og oppløsningsmidlet inndampet. Etter tilførsel av isopropyleter krystalliseres den ønskede forbindelsen i form av gule krystaller.
Utbytte: 3,1 g ( 11% av teoretisk).
Smeltepunkt 141°C.
Videreføring av fortrinnsyntesen for forbindelsene fra tabell 1
L) 23714
Sluttrinnet D 23714 blir oppnådd fra D 23720 ved metyleterspalting med BBr3hhv. NaCN i DMSO i henhold til følgende 1itteraturforskrifter: a) H. Ulrich et al., J. Org. Chemistry, 39, 2437 (1974) b) J.R. McCarthy et al., Tetraheran Letters, 5j2, 5183
(1978)
c) A.D. Fraser et al., J. Org. Chemistry, 41, 170 (1976)
M) 24034
Syntesen av fortrinnet til D 24034:
fN-( n- butyl)-( indol- 3- vI )" 1 eddiksyreetylester
En oppløsning av 0,66 g (27,5 mmol) NaH i 200 ml blir blandet under nitrogen og romtemperatur dråpevis med en oppløsning av 5,1 g innkjøpt 25 mmol (indol-3-yl)eddiksyreetylester i 30 ml DMSO. Etter 30 minutter tilsetter man 3,2 ml (27,8 mmol) n-butyljodid. Man omrører 3 timer, tar reaksjonsblandingen i vann og ekstraherer med eter. Etter tørking av den organiske fasen blir det inndampet i vakuum og resten renset ved søylekromatografi på kiselgel. Elueringsmiddel: diklormetan (petrol-eter (7:2, v/v). Man får 4,4 g av en gul olje.
Utbytte: 68$ av teoretisk.
fN-( n- butyl)- indol- 3- yl1eddiksyre
Syntesen foregår i henhold til forsåpningsforskriften for fortrinnet [N-(4-fluorfenyl )-5-fluor-(indol-3-yl)]eddiksyreetylester av forbindelsen D 23719.
Utbytte: 96$ av teoretisk.
Videre er forbindelsene med generell formel I oppnåelig med
G = (i) etter synteseveien i skjema II, der følgende gjelder:
W = CH
X = CH
Y = en enkeltbinding, som er direkte bundet til hetero-
cyklus med gruppen
Z = 2 hydrogenatomer
Etter foreliggende skjema II ble forbindelsen N-(pyridin-3-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl) indol-3-yl]etylamin-maleat (D22557 ) oppnådd.
Som edukt ble D 23495 anvendt.
Utbytte: 83% av teoretisk, med hensyn på anvendt D 23495.
Elementæranalyse: C beregnet 67,67, funnet 67,62
H beregnet 5,24, funnet 5,39
N beregnet 9,1, funnet 8,92
Etter foreliggende skjema II ble forbindelsen N-(pyridin-3-yl)-3-[l-metylindol-3-yl]propylamin-maleat (D 22554) oppnådd.
Forskrift:
I en 3-halset kolbe blir det under grundig omrøring og nitrogenatmosfære oppløst 1,2 g (4,3 mmol) av det til grunn liggende amid D 22684 i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Man tilsetter langsomt en suspensjon av 0,8 g (21 mmol) HAIH4i 10 ml THF, oppvarmer 2 timer til koking og lar det således avkjøles til 15°C. Overskuddet LiAlH4blir hydrolysert ved langsom tilsetning av 10 ml isvann. Den gjenværende blandingen ekstraherer man flere ganger med metylenklorid, tørker den organiske fasen med vannfri natriumsulfat og damper oppløsningsmidlet av i vakuum. Resten blir tørket og overført som følger til maleat:
Maleat-syntese:
Den ovenfor oppnådde basen av D 22554 blir oppløst i litt vannfri eddikester og blandet med en oppløsning av en ekvivalent til basen anvendt maleinsyre i litt eddikester. Man lar det stå over natten ved 4°C og filtrerer krystallinsk den dannede forbindelsen D 22554.
Smeltepunkt: 118°C
Utbytte: 83$ av teoretisk, med hensyn på maleat Elementæranalyse: C beregnet 66,13, funnet 65,92
M beregnet 6,08, funnet 6,21
N beregnet 11,02, funnet' 10,94
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med generell formel 1 analogt skjema II: I en 3-halset kolbe med rører, dryppetrakt og tilbakestrøms-kjøler blir indol-3-ylkarboksylsyreamidet under nitrogen atmosfære tilsatt i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. dietyleter, THF, dioksan eller toluen. Etter tilsetning av 2-5 ganger, fortrinnsvis 3 ganger molar overskudd av reduksjonsmiddel, som f.eks. 1itiumaluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid/akti-vator oppvarmes 1-2 timer med tilbakestrømning, deretter avkjøles til ca. 10°C og overskudd av reduksjonsmiddel blir hydrolysert med overskudd av vann. Reaksjonsblandingen ekstraherer man flere ganger med et organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis metylenklorid, kloroform eller også eddikester, tørker de forenede ekstraktene med vannfri natriumsulfat og inndamper den i vakuum til tørrhet. Den således oppnådde basen kan på følgende måte bli overført til maleatet.
Den foranstående oppnådde basen blir løst i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol eller også i et ikke-protisk oppløsningsmiddel som eddikester eller metylenklorid og det blir blandet med en ekvivalent mengde maleinsyre, som er oppløst i litt eddikester hhv. isopropanol. Ved henstand ved romtemperatur hhv. 0-5°C utkrystalliseres tilsvarende maleat. Det blir filtrert og tørket i vakuum.
Ifølge denne generelle forskrift for syntese av nye indolderivater i henhold til skjema II ble følgende forbindelser syntetisert, og disse fremgår i etterfølgende oversikt med angivelse av kodenummer (D-nummer) og de kjemiske betegnelsene. I etterfølgende tabell 2 med den generelle formel 1 og substituentene Y-G, W, X, R<1>, R<2>og R<3>fremkommer strukturen av disse forbindelsene og deres smeltepunkter: D 22551 N-(pyridin-3-yl)-2-(l-metylindol-3-yl )etylamin- maleat
D 22685 N-(pyridin-4-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)etylamin-maleat
D 22688 N-(pyridin-4-yl)-4-(indol-3-yl)butylamin-oksalat
D 22696 N-(pyridin-4-yl )-3-( l-metylindol-3-yl )propylamin-maleat
D 22697 N-(pyridin-4-yl )-3-(l-metylindol-3-yl )propylamin D 22554 N-(pyridin-3-yl )-3-(1-metylindol-3-yl )propylamin D 22555 N-(pyridin-3-yl )-3-(1-benzylindol-3-yl )propylamin D 22557 N-(pyridin-3-yl )-2-[l-( 4-fluorbenzyl )indol-3-yl] -
etylamin-maleat
D 22561 N-(pyridin-4-yl )-2-[ 1-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]-etylamin-maleat
D 23699 N-( 4 , 6-dimetylpyr idin-2-yl )-2-[l-( 4-f luorbenzyl )-indol-3-yl]etylamin-maleat
D 23704 N-(pyridin-2-yl )-3-[ 1-( 4-f luorbenzyl )indol-3-yl]-propylamin
D23710 N-(pyridin-3-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl Etylamin-maleat
D 23713 N-( pyr idin-2-yl )-2-[ 1-( 4-f luorbenzyl )indol-3-yl]etylamin
D 23723 N-(pyridin-2-yl)-2-(l-benzylindol-3-yl)etylamin
D 24045 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-butylindol-3-yl]etylamin
D 24038 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(4-klorbenzyl ) indol-3-yl]-etylamin
D 24043 N-(pyridin-4-yl )-2-[1-(2-fluorbenzyl)indol-3-yl]etylamin
D 24044 N-(pyridin-4-yl )-2-[1-(3-trifluormetylbenzyl)indol-3-yl]etylamin
D 23709 N-(pyridin-4-yl )-4-[l-( 4-fluorbenzyl )indol-3-yl]-butylamin
D 22698 N-(pyridin-4-yl )-3-[ 1-( 4-f luorbenzyl ) indol-3-yl]-propylamin
D 22686 N-(pyridin-3-yl )-3-[ 1-( 4-f luorbenzyl )indol-3-yl]-propylamin
D 23731 N-(pyridin-4-yl)-4-(l-benzylindol-3-yl)-butylamin Tabell 2: Nye indolforbindelser ifølge reaksjonsskjema II
Utgangsforbindelser for de fremstilte forbindelsene med generell formel 1 ifølge synteseskjerna II, og som fremgår av tabell 2
Forbindelsene med generell formel 1 der X = C =, hvori en enkeltbinding av C =, som i formel 1 er erstattet med hydrogen og er bundet over en metylengruppe til N-atomet av gruppen -NR<6>R<7>fra R<5>så vel som det tilfellet at R<6>og R<7>er like eller forskjellige, dette hydrogenatomet er erstattet, og kan oppnås i henhold til følgende skjema III:
Ifølge skjema III ble forbindelsen N-(3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-p<->karbolin-
(D 22550) oppnådd:
1. trinn:
1. 2. 3 . 4- tetrahydro- p- karbolin
I en Erlenmeyer-kolbe ble 10 g (50 mmol) tryptaminhydroklorid under omrøring ved 45°C oppløst i 160 ml vann. Man lar dette avkjøles til romtemperatur og tilsetter en oppløsning av 5,3 g (56 mmol) glyoksylsyremonohydrat i 12 ml vann og langsomt en kald oppløsning av 2,8 g (48 mmol) KOH i 14 ml vann. Etter 1 times omrøring blir det dannede bunnfall filtrert og vasket med 40 ml vann. Den isolerte forbindelsen overfører man til et begerglass i 96 ml vann, og dette tilsetter man under langsom omrøring 13,6 ml kons. saltsyre. Blandingen blir oppvarmet i 30 minutter til koking, ytterligere tilsatt kons. HC1 og holdt i 15 minutter ved koketemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur blir bunnfallet filtrert fra, vasket med 12 ml vann, oppløst på nytt i 160 ml H2O under omrøring og oppvarmet under omrøring til ca. 55"C. Oppløs-ningen innstiller man deretter til pH 12 med en 20$ KOH. Den resulterende, faste forbindelsen blir deretter filtrert, vasket med 160 ml vann og tørket 1 vakuum.
Smeltepunkt: 205°C
Utbytte: 75$ av teoretisk.
2. trinn:
N-( 3- nitro- 6- metoksy py ridin- 2- yl 1- 1. 2, 3. 4 - tetrahydro- p-karbolin
I en kolbe blir 200 ml acetonitril og 3,01 g K2C03tilsatt. Man avkjøler med en is-koksaltblanding og tilsetter 2,5 g (14,5 mmol) 1,2 ,3 ,4-tetrahydro-p-karbolin og 2,71 g (14,5 mmol) 2-klor-3-nitro-6-metoksypyridin. Under omrøring lar man det komme til romtemperatur og oppvarmer i 2 timer til tilbakestrømstemperatur. Deretter blir det inndampet i vakuum og resten behandlet med 150 ml HgO. Den uoppløselige resten blir omkrystal1isert fra etanol.
Smeltepunkt: 218-220°C
Utbytte: 89$ av teoretisk.
3. trinn: N-( 3 - etoksykarbonyl amino- 6- metoksypyr i din- 2- yl 1- 1, 2. 3. 4-tetrahydro- p- karbolin
I en 3-halset kolbe med 200 ml vannfri etanol blir det under omrøring tilsatt 4 g (12,3 mmol) N-(3-nitro-6-metoksypyridin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-p<->karbolin. Under nitrogenatmosfære tilsetter man 2 g natriumborhydrid og 0,5 g palladium-kull. Under videre nitrogentilsetning oppvarmer man i 2 timer til koking. Deretter avkjøler man til 10° C og dråpeyis tilsetter 4,07 g (37 mmol) klormaursyreetylester. Det blir omrørt i 2 timer ved 30°C, deretter avkjølt til 15°C, filtrert og inndampet. Resten blir renset ved søylekromatografi på kiselgel. Som løpemiddel finner man anvendelse for en blanding av petroleter/diisopropyleter 50:50 (v/v). 0m-krystallisasjon fra petroleter/diklormetan 95:5 (v/v).
Smeltepunkt 125°C
Utbytte: 42$ av teoretisk.
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med generell formel 1 ifølge skjema III: I en kolbe blir tryptaminhydroklorid under oppvarming løst i vann. Glyoksylsyremonohydrat og en oppløsning av en uorganisk base, som NaOH, KOH, LiOH eller Ba(0H)2blir tilsatt. Etter reaksjon blir det dannede bunnfallet filtrert fra og vasket. Deretter oppvarmer man bunnfallet i en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre og tilsetter kons. saltsyre og holder dette en tid ved koketemperatur. Etter avkjøling blir det dannede bunnfallet filtrert, vasket og igjen oppløst under omrøring i H20. Man innstiller pH med 20$ KOH til pH 12 og filtrerer det dannede 1,2,3,4-tetrahydro-B-karbolin.
Det således oppnådde 1,2,3,4-tetrahydro-p<->karbolin blir oppvarmet med innkjøpt 2-klor-3-nitro-6-metoksypyridin og en base, f.eks. alkalimetallkarbonater eller alkalihydrogen-karbonater i et organisk oppløsningsmiddel som acetonitril, propionitril , THF, dietyleter eller dioksan i 1-3 timer under tilbakestrømming. Etter avdamping av oppløsningsmiddel blir resten tatt i vann, og den uløselige resten omkrystallisert fra etanol.
Det etter ovenfor nevnte forskrift oppnådde produkt blir redusert på en i og for seg kjent måte; her: N-(3-nitro-6-metoksypyridin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-P-karbolin blir oppløst i absolutt etanol og blandet under nitrogenatmosfære med natriumborhydrid og Pd-C som katalysator. Man holder dette i 1-4 timer ved tilbakestrømstemperatur. Etter avkjøling tilsetter man klormaursyreesteren, her klormaursyreetylester og omrører ytterligere 1-4 timer. Etter filtrering og fordamping av oppløsningsmiddel blir resten renset ved søylekromatografi på kiselgel. Elueringsmiddel petroleter/diisopropyleter 50:50 (v/v).
Omkrystallisering fra petroleter/diklormetan.
Etter den foranstående forskrift blir følgende eksempler syntetisert: N-(6-amino-5-etoksykarbony lam ino- py ridin-2-yl)-l, 2,3,4-tetrahydro-p-karbolin (D 22559)
Smeltepunkt: 191"C
Utbytte: 40$ av teoretisk.
Elementæranalyse: C beregnet 64,94, funnet 65,05
H beregnet 6,02, funnet 6,01
N beregnet 19,93, funnet 10,79
l-metyl-N-(3-nitro-6-metoksy-pyridin-2-yl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro-p<->karbolin (D 23716)
Smeltepunkt: 178-179"C
Utbytte: 61$ av teoretisk.
l-metyl-N-(5-nitro-6-amino-pyridin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-P-karbolin (D 23706)
Smeltepunkt: 192-194"C
Utbytte: 65,5$ av teoretisk.
Syntesen av fortrinnet 1-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-P-karbolin foregår i henhold til klassisk metode ved Pictet-Spengler-reaksjon fra tryptamin og acetaldehyd i henhold til følgende litteratursteder: Lit.: A.M. Jackson, A.E. Smith, Tetrahedron, 24»403 (1968 og G. Buchi, K.E. Matsumoto, H. Nishimura, J. Amer. Chem. Soc, 93, 3299 (1971; Spath og Lederer, Chem. Ber., 63. 2101 (1930 ); Hahn et al., Ann. 520., 107
(1935); Chem. Ber., 71, 2163 (1938), 2192 (1938).
Videre kan man oppnå forbindelser med generell formel 1 der
G = (i) etter synteseveien i skjema IV, der følgende gjelder:
W = CH
X = CH
Y = en enkeltbinding, på en slik måte at heterocyklusen er direktebundet med gruppen -(CH)n
R4
Skjema IV
CH2CH2-NH2 No2
Il + I
H 2
1. trinn^CHaCHaNH^N^NHg
K2CQ3 , f 1 fl
CH3CN S^\j^
H
1) NaBH4
2. trinn<p>d/C, EtOH
2) CI-COOEt
T
^\.NH-COOEt
^CHsCHsNH^N^NHz
H
Etter foreliggende skjema IV ble f.eks. forbindelsen N-(5-etoksykarbonylamino-6-amino-pyridin-2-yl)-2-(indol-3-yl)etylamin (D 22191) oppnådd.
Forskrift for omsetning:
1. trinn:
I en kolbe ble 3 g (18,7 mmol) tryptamin, 3,25 g (18,7 mmol) 2-amino-3-nitro-6-klorpyridin og 2,6 g K2CO3oppvarmet i 300 ml acetonitril 1 time under tilbakestrømming. Deretter damper man oppløsningsmidlet bort og tar resten i vann. Ekstraksjon skjer med diklormetan. Diklormetanekstrakten blir tørket med vannfri natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten renser man ved søylekromatografi på kiselgel. Elueringsmiddel: diklormetan/etanol 95:5 (v/v). Omkrystallisasjon av forbindelsen blir gjennomført i absolutt etanol.
Smeltepunkt: 196°C
Utbytte: 72% av teoretisk.
2. trinn:
Reduksjon av nitrogruppen og den etterfølgende reaksjon med klormaursyreetylester hhv. klormaursyrefenylester foregår etter den generelle synteseforskriften for fremstilling av forbindelser med generell formel 1 i henhold til skjema III (trinn 3) på side 62.
Som oppløsningsmiddel for 1. trinn av reaksjonen kan det ved siden av acetonitril også anvendes dioksan, THF, dimetyl-formamid og isopropanol. Som syrefanger er det f.eks. egnet ved siden av K2CO3også Na2C03, NaHCC^, trietylamin eller basiske ionebyttere.
Som oppløsningsmiddel i 2. trinn (reduksjonstrinn) kan det ved siden av EtOH også anvendes metanol, isopropanol eller dioksan.
I en variasjon av skjema IV ble det for kondensasjon med tilsvarende "indol-3-yl-alkylaminer" (1. trinn) også anvendt 2-klor-3-nitro-6-metoksypyridin istedenfor 2-amino-3-nitro-6-klorpyridin som blir nærmere forklart og er grunnleggende for følgende syntesevei for fremstilling av sluttforbindelsen D 23202.
Kondensasjon av 2-(1-metylindol-3-yl)isopropylamin med 2-klor-3nitro-6-metoksypyridin i acetonitril i nærvær av K2CO3(1. trinn) ble gjennomført analogt til den gjeldende forskrift for forbindelse D 22550 på side 60 (der trinn 2). 2. trinn med NaBE^/Pd-C så vel som etterfølgende reaksjon med klormaursyreetylester foregår analogt til den gjeldende forskrift for syntese av D 22550 i henhold til trinn 3.
I henhold til foranstående generelle forskrift for syntese av nye lndolderivater i henhold til skjema" IV ble følgende forbindelser syntetisert som er opplistet i oppsummeringen og angir kodenummer (D-nummer) og tilsvarende kjemiske betegnelser slik det fremgår av den etterfølgende oversikten. Fra den etterfølgende tabell 3 vises generell formel 1 og substituentene Y-G, W, X, R<1>, R<2>og R<3>og strukturen av disse forbindelsene og deres smeltepunkter: D 22192 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-2- (lndol-3-yl )etylamin
D 22556 N-(3-fenoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl )-2-(indol-3-yl )etylamin
D 22702 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-3-(indol-3-yl)propylamin
D 22706 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl )-2-(l-benzyl-indol-3-yl)lsopropylamin
D 22948 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl-Indol-3-yl)etylamin
D 22949 N-(5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl-indol-3-yl )etylamin-maleat
D 22950 N-( 5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-3-(indol-3-yl)propylamin-maleat
D 23203 N-( 5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-2-(l-benzylindol-3-yl)etylamin-maleat
D 23201 N-(3-nitro-6-metoksypyridln-2-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)etylamin
D 23205 N-(5-etoksykarbonylaminopyridin-2-yl )-2-(1-benzylindol-3-yl)isopropylamin
D 23204 N-(5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-3-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamin
D 23715 N-(5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-2-(5-klorindol-3-yl)etylamin-maleat
D 22193 N-[l-(3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl )-piperidin-4-yl]-3-(indol-3-yl)propionamid
D 22194 N-[l-(3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl )-piperidin-4-yl](indol-3-yl)acetamid
D 22987 N-(5-etoksykarbonylamino-6-aminopyr idin-2-yl )-2-(1-metylindol-3-yl)isopropylamin-maleat
D 22988 N-(3-etoksykarbonylamino-6-aminopyr idin-2-yl )-2-(l-metylindol-3-yl)etylamin
D 22989 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-2-(5-klorindol-3-yl)etylamin
D 22990 N-( 5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-2-(1-metylindol-3-yl)etylamin
D 22991 N-( 5-nitro-6-aminopyriclin-2-yl )-2-( l-benzylindol-3-yl )etylamin
D 22992 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-2-(l-benzylindol-3-yl)etylamln
D 22993 N- ( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-3-[l-(4-fluorbenzyl)Indol-3-yl]propylamin
D 23202 N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl )-2-(1-metylindol-3-yl)isopropylamin
D 22195 N-[ 1 -( 5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-piperidin-4-yl]-2-(indol-3-yl)propionamid
D 24325 N-[l-( 5-etoksykarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl )-piperidin-4-yl](indol-3-yl )acetamid
D22188 N-(5-ni tro-6-aminopyr idin-2-yl)-2-(indol-3-yl )-etylamin
D 22189 N-[l-( 5-nitro-6-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-3-(indol-3-yl )propionamid
D22190 N-[l-( 5-nitro-6-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-(indol-3-yl)acetamid
D 22699 N- ( 3-ni tro-6 -metoksypyr idin-2-yl )-3-( indol-3-yl )-propylamin
D 22700 N-(5-nitro-6-aminopyridin-2-yl )-3-(indol-3-yl )-propylamin
D 22703 N-(3-nitro-6-metoksypyridin-2-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)-isopropylamin
D 22704 N-(3-nitro-6-metoksypyridin-2-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]etylamin
D 22705 N-(3-nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl )indol-3-yl]etylamin
D 22707 N-( 5-nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-(l-metylindol-3-yl)isopropylamin
D 22984 N-( 3-nitro-6-metoksypyridin-2-yl )-2-(1-metylindol-3-yl)etylamin
D 22947 N-(5-nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-(l-metylindol-3-yl)etylamin
D 22985 N-(3-nitro-6-metoksypyridin-2-yl)-2-(5-klorindol-3-yl)-etylamin
D 22986 N-( 5-n i t ro-6-aminopy r i d in-2-yl )-2-(5-klorindol-3-yl)-etylamin
Tabell 3: Nye indolforbindelser ifølge reaksjonsskjerna IV
Utgangsforbindelser for de syntetiserte forbindelsene med generell formel 1 (fortrinnsyntese) fra tabell 3 etter reaksjonsskjema IV:
Denanvendte 2-(l-metylindol-3-yl)isopropylamin for°sluttforbindelsen D 23202 kan bli syntetisert i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Forskrift:
1. trinn:
En oppløsning av 9 g (56,5 mmol) 1-metylindol-3-karbaldehyd og6,l g (79 mmol) ammoniumacetat i 200 ml nitroetan blir under omrøring oppvarmet i 2 timer til koking. Etter vidtgående avdamping av oppløsningsmidlet utfelles etter avkjøling et oransjefarget bunnfall av l-(1-metyl-lH-indol-3-yl )-2-nitropropen.
Utbytte: 86$ av teoretisk.
Smeltepunkt: 132-134"C.
2. trinn:
En suspensjon av 3,6 g L1A1H4i 200 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) blir dråpevis blandet med en oppløsning av 5,4 g l-(l-metyl-lH-indol-3-yl)-2-nitropropen i 100 ml THF. Man oppvarmer 1 time ved tilbakestrømming. Deretter blir det avkjølt, overskudd av 1itiumaluminiumhydrid blir langsomt spaltet ved tilførsel av 150 ml isvann og blandingen som oppstår ble ekstrahert med diklormetan. Man tørker den organiske fasen med vannfri natriumsulfat og inndamper i vakuum. Man får en gul olje som ble tørket i vakuum og straks blir det anvendt i kondensasjonsreaksjon med 2-klor-3-nitro-6-metoksypyridin.
Utbytte: 85$ av teoretisk.
Forbindelsen med generell formel 1 fra lH-indazol-rekken med G = (i) kan også fremstilles etter følgende skjema V:
Etter foreliggende skjema V ble f.eks. forbindelsen N-(pyridin-4-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl )-lH-indazol-3-yloksy]acetamid (D 23591) oppnådd: En suspensjon av 1,0 g (3,33 mol) [[l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-indazol-3-yl]oksy]-eddiksyre i 20 ml metylenklorid blir under omrøring blandet med en suspensjon av 0,85 g (3,33 mmol) 2-klor-l-metylpyridinium-jodid, 1,2 ml trietylamin og 0,31 g (3,33 mmol) 4-aminopyridin i 30 ml metylenklorid og oppvarmet i 4 timer ved tilbakestrømming. Etter avkjøling ekstraherer man 3 ganger med 50 ml H2O hver gang og tørker metylenklorid-oppløsningen over vannfri natriumsulfat. Inndamping av den tørkede oppløsningen gir et bunnfall, som blir renset over en kiselgelsøyle (søylekromatografi på kiselgel, elueringsmiddel: toluen (kloroform/metanol 2:1:0,5).
Utbytte: 0,82 g (65,4$ av teoretisk).
Smeltepunkt: 136-139°C.
Etter beskrivelsen over og analogt med den generelle fremgangsmåten beskrevet under skjema I blir nye lH-indazolderivater syntetisert etter ovennevnte forskrift og analogt til den generelle fremgangsmåten som er beskrevet under skjema I, angir kodenummer (D-nummer) og tilsvarende kjemiske betegnelser. Fra den etterfølgende tabell 4 vises generell formel 1 og substituentene Y-G, W, X,R<1>,R<2>ogR<3>og strukturen av disse forbindelsene og deres smeltepunkter: D 23557 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(4-klorbenzyl)-5-metoksy-lH- indazol-3-yloksy]acetamid
D 23590 N-(pyridin-4-yl )-2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23592 N-(pyridin-3-yl)-2-[l-(4-klorbenzyl)-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23593 N-(2-mety1 -4-kino1y1)-2-[l-(4-klorbenzyl)-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23686 N-(pyridin-3-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23687 N-( 2-nitropyridin-3-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl )-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23758 N-(pyridin-3-yl)-2-[l-(4-klorbenzyl)-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23760 N-(pyridin-3-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl )-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23761 N-(6-aminopyridin-2-yl)-2-[1-(4-klorbenzy1 )-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23778 N-(2-nitropyridin-3-yl)-2-[1-(4-klorbenzy1 )-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23779 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl)-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23781 N-(pyridin-4-yl )-2-[ 1-( 4-fluorbenzyl )-5-nitro-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23782 N-(5-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl )-2-[l-( 4-f luorbenzyl )-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23783 N-( 6 - am i nopy r i d i n - 2-y 1 )-2-[ 1-( 4-f luorbenzyl )-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23828 N-(pyridin-4-yl)-2-[l-(4-klorbenzyl )-5-nitro-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23829 N-( 6 - am i nopy r idin-2-y1)-2-[l-(4-klorbenzyl)-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23830 N-( 5-metoksykarbonylpyridin-2-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl )-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23861 N-(6-amlnopyrldin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl )-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23874 N-(5-metoksykarbonylpyridin-2-yl )-2-[1-(4-kl or -
benzyl )-5-metoksy-lH-indazol-3^yloksy]acetamid
D 23915 N-(2-nitropyridin-3-yl )-2-[1-(4-fluorbenzyl )-5-metoksy-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
D 23930 N-(5-metoksykarbonylpyridin-2-yl )-2-[1-(4-klorbenzyl )-lH-indazol-3-yloksy]acetamid
Utgangsstoffer for reaksjonen ifølge skjema V kan bli fremstilt fra l-benzyl-lH-indazol-3-oler publisert av L. Baiochchi et al., Synthesis, 1978. 633 og dermed kjent i litteraturen ved omsetning med kloreddiksyre-etylester i DMF med K2CO3som syrefanger hhv. også i vandig natronlut ved romtemperatur eller forhøyet temperatur inntil 80°C. Den primært dannede (l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oksyeddiksyre-etylester blir omsatt ved 50°C i en oppløsningsmiddelblanding etanol/vann (1:1) og tilsvarende (l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oksyeddiksyrer utfelles ved surgjøring med fortynnet saltsyre.
Videre blir forbindelsene med generell formel 1 der G = (ii) fremstilt etter synteseveien i skjema VI, der følgende gjelder:
W = CH
X = N
Y = 0
Etter foreliggende skjema VI blir forbindelsene, l-(4-klorbenzyl )-3-[2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)-etoksy]-lH-indazol (D 22591 ) og l-(4-klorbenzyl )-3-(l-metyl-azepan-4-yloksy)-lH-indazol (D 22175) oppnådd:
Forskrift: 4. 1- ( 4- klorbenzyl)- 3- f2-( 1- metylpyrroi idin- 2- yl)- etoksvl- 1H-Indazol (1) og l-( 4- klorbenzyl)- 3-( l- metylazepan- 4- yloksv)-lH- indazol (2)
Til en oppløsning av 5 g (19 mmol) l-(4-klorbenzyl)1-H-indazol-3-on i 150 ml vannfri THF ble det under omrøring ved 23"C dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,75 g (29 mmol) l-metylanzepan-4-ol i 15 ml vannfri THF. Etter ca. 10 minutters omrøring ved romtemperatur blir 7,6 g (29 mmol) trifenylfosfin tilsatt og deretter en oppløsning av 5,1 g (29 mmol) azodikarboksylsyredietylester i 10 ml vannfri THF blir dråpevis tilsatt. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Rengjøring av resten foregikk over flashkromatografi: med oppløsnings-middelkombinasjon CH2Cl2/aceton (80:20) ble trifenyl-fosfinoksyd og mindre mengder ikke-omsatt l-(4-klorbenzyl)-lH-indazol-3-on eluert. Eluering med en blanding av CH2Cl2/metanol (80:20) ga en blanding bestående av to tittelforbindelser 1 og 2: l-(4-klorbenzyl)-3-[2-(1-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etoksy]-lH-indazol (1) og l-(4-klorbenzyl)-3-[(l-metylazepan-4-yl)oksy]-lH-indazol (2)
Struktur og elementæranalyse av (1) (D 22591)
<C>21<H>24N30C1 [369,9]: beregnet: C 68,19$ H 6,54$ N 11,36$
funnet: C 67,95$ H 6,33$ N 11,15$
Struktur og elementæranalyse av (2) (D 22175)
C21<H>24N30C1 [369,9]: beregnet: C 68,19$ H 6,54$ N 11,36$
funnet: C 68,09$ H 6,50$ N 11,10$
Generell forskrift for fremstilling av forbindelser med generell formel 1 der G = (ii)
Til en oppløsning av indazolderivatene i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. THF, dioksan, DMF eller DMA blir det ved romtemperatur dråpevis tilsatt en oppløsning av amin. Det blir omrørt i kort tid, før trifenylfosfin og azo-dikarboksylsyreester i THF blir tilsatt. Det blir omrørt og etter at reaksjonen er avsluttet blir oppløsningsmidlet fjernet. Rensingen foregår ved hjelp av søylekromatograf!. Eluering foregår med metylenklorid/aceton (80:20).
Etter den ovenfor nevnte forskriften for syntese av nye indazolderivater ifølge skjema VI og som blir nøyere forklart i eksemplene så vel som generell forskrift ble følgende forbindelser syntetisert, slik de fremgår av den etter-følgende oversikt med angivelse av kodenummer (D-nummer) og de kjemiske betegnelsene. Følgende tabell 5 viser strukturen av disse forbindelsene og deres smeltepunkter fra generell formel 1 og substituentene Y-G, W, X, R<1>, R<2>og R<3>:D 21963 1-( 4-fluorbenzyl)-3-(1-metylazepan-4-yloksy )-lH- indazol
D 22055 l-(4-f luorbenzyl )-3-( l-metyl-4-piperidyloksy )-lH-indazol
D 22105 l-(4-klorbenzyl)-3-(1-mety1-4-piperidyloksy)-lH-indazol
D 23172 1-( 4-klorbenzyl)-3-[2-(l-metylpyrrolldin-2-yl )-etoksy]-5-nitro-lH-lndazol
D 23173 1 - ( 4-klorbenzy1 )-3-(l-metylazepan-4-yloksy)-5-nltro-lH-lndazol
D 22453 l-(4-fluorbenzyl)-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-1H-indazol
D 22470 l-( 3-pyrldylmetyl )-3-[3-(N-dietylamino)propoksy] -
lH-indazol
D 22585 l-( 4-f luorbenzyl )-3-[ 3-(N-dimetylamino)propoksy]-lH-lndazol-hydroklorld
D 22627 l-( 2-klnolylmetyl)-3-[3-(N-dimetylamino)propoksy]-lH-lndazol
D 22634 l-( 2-kinolylmetyl)-3-[3-(N-dimetylamino)propoksy]-lH-lndazol-hydroklorid
D 22768 1-( 4-f luorbenzyl )-3-[3-(N-dimetylamino)propoksy]-lH-indazol-maleat
D 22814 l-(4-klorbenzyl)-3-[3-(N-dimetylamino)propoksy]-lH-lndazol
D 22890 1-( 4-klorbenzyl )-3-[ 3-(N-dietylamino)propoksy]-5-nitro-lH-indazol-hydroklorid
D 22895 l-(4-klorbenzyl)-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-lH-indazol
D 22952 1-( 4-klorbenzyl )-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-5-[ ( 4-me tok sy fenyl ) -metylkarbonylamino] -lH-indazol-hydroklorid
D 22953 l-( 4-klorbenzyl )-3-[3-(N-dietylamino )propoksy]-5-[ ( 4-metoksyfenyl )karbonylamino]-lH-indazol-hydroklorid
D 22954 l-( 4-klorbenzyl )-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-5-[ ( 4-bromfenoksy)karbonyl amino]-lH-indazol-hydroklorid
D 23097 l-(4-fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimetylamino)propoksy]-5-(etoksykarbonylamino )-lH-indazol-hydroklorid
D 23174 l-(4-fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimetylamino)propoksy]-5-nitro-lH-indazol-hydroklorid
D 23225 l-( 4-klorbenzyl )-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-5-(cykloheksyloksykarbonylamino]-1H-indazol-hydroklorid
D 23236 l-(4-f luorbenzyl)-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-5-( cykloheksyloksykarbonylamino )-lH-indazol-hydroklorid
D 23308 l-(4-fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimetylamino )propoksy]-5-metoksy-lH-indazol
D 23309 l-( 4-klorbenzyl )-3-[3-(N-dietylamino )propoksy]-5-(etoksykarbonylamino)]-lH-indazol-hydroklorid
D 23517 l-( 4-f luorbenzyl)-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-5-(fluorenylmetyloksykarbonylamino)-lH-indazol-hydroklorid
D 23584 l-(4-f luorbenzyl)-3-[3-(N-dietylamino)propoksy]-5-( cyklopentyloksykarbonylamino )-1H-indazol-hydroklorid

Claims (24)

1. Forbindelse, karakterisert ved generell formel 1 med følgende betydning
R <1> = hydrogen, (C^ -C^ )-alkyl, der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet og kan være substituert en eller flere ganger med halogen, fenyl, som på sin side kan være en eller flere ganger substituert med halogen, (cl~ c6 )-alkyl» (C3 -C7 )-cykloalkyl, karboksylgrupper, forestrede karboksylgrupper, trifluormetylgrupper, triklormetylgrupper , hydroksylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper, benzyloksygrupper, benzylgrupper eller benzoylgrupper, 2- eller 3-tienyl, 2-kinolyl, 2-, 3-eller 4-pyridyl, som på sin side kan være en eller flere ganger substituert med halogen, (C3 -C4 )-alkylgrupper eller ( C-^- C^ )-alkoksygrupper , (C3-C7 )-cykloalkyl, aryl, f.eks. fenyl eller naftyl, heteroaryl, f.eks. 2-, 3-eller 4-pyridyl, 2- eller 8-kinolyl, 2-tienyl eller 1,3-eller 8-isokinolyl, der aryl henholdsvis heteroaryl kan være en eller flere ganger substituert med halogen, (cl -c4 )-alkyl, (C^ -C4 )-alkoksy, hydroksy, tiolgrupper, tioetergrupper, (C^ —C4 )-alkanoylgruppér, CN, -COOH, -CF3 , N02 , (C1-C3 )-alkoksy, en aminogruppe med generell formelNR<2>R 3
eller aroyl, med aryl i den anførte betydning, R <2> og R <3> kan være like eller forskjellige og kan bety hydrogen, (C^ -C^ )-alkyl, rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7)-cykloalkyl , (C1 -C6 )-alkanoyl, (C1 -C6 )-alkoksy, halogen, benzyloksy, hydroksy, videre kan R <2> og R <3> bety nitrogruppen, aminogruppen, som beskrevet foran kan være substituert, metoksygruppen og karbaminsyreesteren, som kan være bundet med N-atomet til aromaten, W kan bety CH eller N, Y kan bety 0 eller S eller en enkeltbinding, som er slik at heterocyklus er direkte bundet med gruppen
X kan bety CH eller N, videre kan X, når Y står for en enkeltbinding, på en slik måte at heterocyklus er direkte forbundet med gruppen
en
-gruppe, der en enkeltbinding fra gruppen
som i formel 1 er mettet med et hydrogenatom, er nå er bundet over en metylengruppe til nitrogenatomet av gruppen NR^R <7> av R <5> , og videre gjelder i det tilfellet der R^ og R <7> er lik hydrogen, er dette hydrogenatomet erstattet, G kan være
eller
eller (111 ) = R <14> der i det tilfellet G = (i) gjelder følgende R <4> = hydrogen, (C-|-C6 )-alkyl, der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7 )-cykloalkyl, n =1 -6 m= 0 eller 1
kan for n > 2 bety en -CH=C-enhet R <5> kan bety N-(C1 -C6 )-alkyl-2-pyrrolidinyl eller resten
der R <6> og R <7> kan være like eller forskjellige og kan enten være H, ( C^- C^)-alkyl, kinolyl, fenyl, som kan være substituert med en pyridylmetylrest eller kan bety pyridin-skjelettet, der pyridin valgfritt er bundet til 2,3- og 4-ringkarbonatomet og kan være substituert med restene R <8> og R <9> , som kan være like eller forskjellige og som rester R <8> og R <9> kan ha betydningen (C-j-C^ )-alkyl, der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7 )-cykloalkyl, (C-,-C6 )-alkoksy, N02 , NH2 , etoksy-karbonylamino eller fenoksykarbonylamih o, videre kan R^ og R <7> sammen med N-atomet som det er bundet til, danne et piperazin-skjelett med formel 2 derR 1 <0> er gruppen (C1-C^))-alkyl, der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3 -C7 )-cykloalkyl og fenyl, som kan være substituert med alkyl, alkoksy, halogen, benzylhydryl- og bis-fluor-benzhydrylgruppen, videre kan R <5> betyr en 2-, henholdsvis 4-pyrimidinylamino-ring, hvori 2-pyrimidinylaminoringen kan være en eller flere ganger substituert med metyl, henholdsvis en 4-piperidylamino-ring, hvori N-atomet i piperidinresten hver kan være forbundet med H, (C-j-C^ )-alkyl, der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3 -C7 )-cykloalkyl, aralkyl, fenyl eller pyridinringen kan være substituert med gruppene NH2 , N02 , 0CH3 og NHCOOEt, R <5> kan videre bety 3- henholdsvis 4-tetrahydropyridinyl- aminoringen, og ring-N-atom kan være substituert med H, (C^-Cf, )-alkyl , der alkylgruppen kan være rettkjedet eller forgrenet, (C3-C7 )-cykloalkyl og aralkyl, Z kan bety 0 eller S eller to hydrogenatomer for G = (ii) kan RH ha samme betydning som R^ , R<12> ogR<13> kan være like eller forskjellige og kan innta uavhengig av hverandre alle karbonposisjonene i den ikke-aromatiske heterocyklusen og ha betydning som angitt over for R <1> og
0 kan være 1-4 for G = (lii) kan R <i4> være lik benzyl, som kan være en- eller flere ganger substituert med halogen, ( C-^- C^ )-alkyl, der alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet, (C1-C6 )-alkoksy eller benzyloksy, eller gruppen
der R <15> betyr hydroksy, 2,3- eller 4-pyridylamino, som kan være substituert med en amino, nitro eller (Cj—.C4 )-alkoksy-karbonyl og ( C^- C^)-alkoksykarbonylamino, 4-kinolylamino, som kan være substituert med (C-j — C4 )-alkyl eller 2-pyridylmetoksy, og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter.
2. N-( py ridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl] acetamid (D 22558), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
3. N-(pyridin-3-yl )-2-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]-etylamin (D 22557), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
4 . l-[2-(indol-3-yl)acetamid]-4-(4,4'-bisfluorbenzhydryl)-piperazin (D 22941), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
5 . N-(pyridin-4-yl)-2-(l-benzyl-2-metyl-5-isopropylindol-3-yl)acetamid (D 23708), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
6. N-(pyridin-4-yl )-2-(5-isopropyl-lH-indol-3-yl)-acetamid (D 23 711 ), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
7. N-(pyridin-2-yl)-2-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]etylamin (D 23713), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
8. N-(pyridin-4-yl )-2-[1-(4-fluorbenzyl )-6-hydroksyindol-3-yl]acetamid (D23714).
9. l-metyl-N-(3-nitro-6-metoksy-pyridin-2-yl )-l,2,3,4-tetrahydro-e-karbolin (D 23716), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
10 . N-(4,6-dimetylpyridin-2-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl )-indol-3-yl]propenamid (D 23200), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
11. N-(pyridin-4-yl)-2-(l-benzylindol-3-yl)etylamin (D 22685), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
12. N-(pyridin-3-yl)-3-(l-p-fluorbenzylindol-3-yl )-propylamin (D 22686), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
13. N-(pyridin-4-yl)-3-(l-p-fluorbenzylindol-3-yl )-propylamin (D 22698), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
14 . N-(pyridin-4-yl )-3-(1-metylindol-3-yl)propylamin (D 22697 ), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
15 . N-(6-amino-5-etoksykarbonylamino-pyridin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-e-karbolin (D 22559), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
16. N-(pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl ) indol-3-yl]-etylamin (D 22559 ), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
17. N-(pyridin-4-yl)-2-(l-etylindol-3-yl)acetamid (D 22693), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
18. N-( 3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)etylamin (D 22992), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
19. N-(3-etoksykarbonylamino-6-metoksypyridin-2-yl)-3-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamin (D 22993), så vel som de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssaltene derav.
20. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19 for fremstilling av et legemiddel.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 20 for fremstilling av et legemiddel med antiastmatisk, antiallergisk, beten-nelseshemmende og immunomodulerende virkning.
22. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene 1 til 19 ved siden av vanlige bære-og/eller fortynnings- henholdsvis hjelpestoffer.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene 1-19 blir bearbeidet med vanlige farmasøytiske bærestoffer eller fortynningsmidler, henholdsvis andre hjelpestoffer til farmasøytiske til-beredninger henholdsvis blir bragt til en terapeutisk anvendbar form.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (1), ifølge krav 1, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse av type (I), der X, W, R <2> og R <3> har ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av et fortynningsmiddel til forbindelser av type (II) der R <*> har ovenfor angitte betydning, forsåper deretter in nærvær av en base og eventuelt et fortynningsmiddel og deretter reagerer videre i en videreførende reaksjon med et koblingsreagens eventuelt i nærvær av et oppløsnings-middel til (III)
der R <5> har den ovenfor angitte betydning eller b) at man overfører forbindelser av type (III) i nærvær av et reduksjonsmiddel og eventuelt et oppløsningsmiddel til forbindelser av type (IV)
der X, W, R <1> , R <2> , R <3> og R <3> har den ovenfor angitte betydning, eller
der W, R <2> og R <3> har ovenfor angitte betydning, med glyoksylsyre eller et glyoksylsyrederivat til forbindelser av type (VI)
eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel og deretter omsetter i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en base til forbindelser av type (VII)
der r <5> har den ovenfor angitte betydning, før man med kjente metoder derivatiserer videre, eller d) overfører forbindelser av type (V) eventuelt i nærvær av en katalysator henholdsvis under tilsetning av et koblingsreagens og eventuelt i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel til forbindelser av type (IV), eller e) omdanner forbindelser av type (VIII), der
Y, W, X, R <1> , R <2> og R <3> har ovenfor angitte betydninger i nærvær av et fortynningsmiddel og et kondensasjonsmiddel henholdsvis et koblingsreagens til forbindelser av type (IX), eller overfører til type (X)
derR 5,R 11,R 12,R 13 og 0 har de ovenfor angitte betydninger, eller f) reagerer forbindelser av type (XI), der
Y, W, X,R<1> , R <2> og R <3> har ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en katalysator henholdsvis under tilsetning av et kobl ingsreagens og eventuelt i nærvær av en base til forbindelser av type (XII)
NO970412A 1994-08-03 1997-01-30 Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning NO970412L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427393 1994-08-03
DE19511916A DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1995-03-31 Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
PCT/EP1995/002867 WO1996004266A2 (de) 1994-08-03 1995-07-20 Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO970412D0 NO970412D0 (no) 1997-01-30
NO970412L true NO970412L (no) 1997-02-27

Family

ID=25938901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970412A NO970412L (no) 1994-08-03 1997-01-30 Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5965582A (no)
EP (1) EP0775131A2 (no)
JP (1) JPH10503501A (no)
AU (1) AU3162695A (no)
CA (1) CA2195850A1 (no)
EG (1) EG21559A (no)
FI (1) FI971334A (no)
HR (1) HRP950435A2 (no)
IL (1) IL114795A (no)
NO (1) NO970412L (no)
TR (1) TR199500952A2 (no)
TW (1) TW434227B (no)
WO (1) WO1996004266A2 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2306477A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
JP3842043B2 (ja) 1998-04-28 2006-11-08 エルビオン アクチエンゲゼルシャフト 新規ヒドロキシインドール、ホスホジエステラーゼ４のインヒビタとしてのその使用及びその製法
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2003022280A2 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
SE0200411D0 (sv) * 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) * 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
US20040048866A1 (en) * 2002-03-08 2004-03-11 Teodozyj Kolasa Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
US20050089559A1 (en) * 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
BRPI0518693A2 (pt) * 2004-11-29 2008-12-02 Warner Lambert Co pirazol [3,4-b]piridinas e indazàis terapÊuticos, bem como composiÇço farmacÊutica e uso dos mesmos
CA2617123C (en) * 2005-08-12 2015-05-26 United States Government As Represented By The Secretary Of The United States Army And The U.S. Army Medical Research & Materiel Command Broad spectrum antibacterial compounds
JP5406716B2 (ja) 2006-08-07 2014-02-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インドール化合物
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8367684B2 (en) * 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) * 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
CA2705719C (en) 2007-09-14 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Thieno-and furo-pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20140315956A1 (en) * 2011-07-29 2014-10-23 Nationwide Children's Hospital Small molecule inhibitors of il-6 and uses thereof
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
US11186596B2 (en) 2018-04-26 2021-11-30 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses
WO2022211518A1 (ko) * 2021-04-02 2022-10-06 파렌키마바이오텍 주식회사 신규 화합물 및 이의 건선, 천식 또는 전신홍반루푸스의 치료 용도

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US33833A (en) * 1861-12-03 Improved baby jumper and supporter
GB944443A (no) * 1959-09-25 1900-01-01
NL274491A (no) * 1961-02-08
US3182071A (en) * 1961-06-27 1965-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical Acylated indole derivatives
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3471499A (en) * 1965-12-03 1969-10-07 American Home Prod 1,4-bis-(2-indol-3-yl-ethyl)piperazines
MC614A1 (fr) * 1966-04-21 1967-05-31 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire.
IL28032A (en) * 1966-08-29 1971-08-25 Acraf Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
US4350634A (en) * 1977-07-12 1982-09-21 Sandoz Ltd. N-Benzoyl-N'-3-indolyl-N'alkyl-1,3-diaminopropanes
JPS55105664A (en) * 1979-02-08 1980-08-13 Kawaken Fine Chem Co Ltd Preparation of tryptamine
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
USRE33833E (en) 1982-07-12 1992-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) * 1983-04-22 1988-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) * 1982-07-12 1989-04-11 Janssen Pharmaceutica Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
JPS5935299A (ja) * 1982-08-20 1984-02-25 三菱電機株式会社 速度違反取締システム
US4743609A (en) * 1985-02-12 1988-05-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives having gastric and antisecretory and cytoprotective properties, and pharmaceutical preparations containing same
GT198900005A (es) * 1988-01-29 1990-07-17 Quinolinas y cinolinas substituidas.
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH0237496A (ja) * 1988-07-28 1990-02-07 Canon Inc 交通監視システム
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
RO111767B1 (ro) * 1990-10-15 1997-01-30 Pfizer Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni
UA41297C2 (uk) * 1991-11-25 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування
ATE148465T1 (de) * 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
FR2705346B1 (fr) * 1993-05-18 1995-08-11 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
DK139593D0 (da) * 1993-12-16 1993-12-16 Lundbeck & Co As H Compounds
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects

Also Published As

Publication number Publication date
EP0775131A2 (de) 1997-05-28
NO970412D0 (no) 1997-01-30
JPH10503501A (ja) 1998-03-31
TW434227B (en) 2001-05-16
FI971334A0 (fi) 1997-04-01
EG21559A (en) 2001-12-31
WO1996004266A2 (de) 1996-02-15
CA2195850A1 (en) 1996-02-15
FI971334A (fi) 1997-04-01
HRP950435A2 (en) 1997-12-31
US5965582A (en) 1999-10-12
IL114795A0 (en) 1995-12-08
AU3162695A (en) 1996-03-04
TR199500952A2 (tr) 1996-07-21
WO1996004266A3 (de) 1996-05-17
IL114795A (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO970412L (no) Indol-, indazol-, pyridopyrrol- og pyridopyrazolderivater med antiastmatisk, antiallergisk, anti-inflammatorisk og immunomodulerende virkning
US6008231A (en) N-substituted indole-3 glyoxylamides having anti-asthmatic antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US5981525A (en) Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis
IE904146A1 (en) Indole Derivatives
SK5462003A3 (en) Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
KR930001411B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US5919811A (en) 3-Substituted-indole-2-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid antagonists
JP2004529859A (ja) インドール誘導体とｐ３８キナーゼの阻害剤としてのその使用方法
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
CA1337202C (en) Cyclic amides which are leukotriene antagonists
TW314518B (no)
JP5031171B2 (ja) 新規β−アミロイド阻害剤、その製造方法及び医薬組成物としての使用
JPS6296465A (ja) 新規ヘテロ環式化合物及びその製法
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
US5380723A (en) Indole derivatives
JP2006506346A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体
JPH0826028B2 (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
NO166186B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-pyrazin-benzodiazepinderivater.
DE19511916A9 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
US5047402A (en) Cyclic amides as medicaments
JPH08157471A (ja) ３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体
JPH1072439A (ja) ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application