WO1996004266A2 - Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung - Google Patents

Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung Download PDF

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indol
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Bernhard Kutscher
Peter Emig
Ilona Fleischhauer
Jürgen Schmidt
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Asta Medica Aktiengesellschaft
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the drugs indomethacin and acemetacin have an N-substituted indole skeleton.
  • Indomethacin is the prototype of compounds with
  • the indazole derivative is the anti-inflammatory substance bendazac, the synthesis of the substance with the IUPAC name [(1-benzyl-1H-indazol-3-yl) oxy] acetic acid is described in US Pat. No. 3,470,194.
  • DE-OS 42 25 756 and EP 392 317 describe benzimidazoles which are angiotensin antagonists, in particular angiotensin II antagonists.
  • Colantti (Chim. Ther 6 (5), 367-79) describe indole derivatives which have coccidiostatic properties.
  • EP 485 962 describes N-methyl indole derivatives as S 3 receptor antagonists.
  • WO 88/5432 describes N-alkyl-substituted 3-indole
  • Carboxylic acid derivatives as diuretics and cardiovascular substances are Carboxylic acid derivatives as diuretics and cardiovascular substances.
  • WO 93/2062 also describes N-alkyl-substituted 3-indole carboxamides, the amide nitrogen of which
  • Heterocycles such as the tetrazole ring and the substituted tetrazole ring, is substituted.
  • EP 580 502 describes 3- (hydroxybenzylidenyl) indolin-2-one derivatives with anti-inflammatory, analgesic,
  • the compounds which may exist as a mixture of E / Z isomers, inhibit LTB4 synthesis.
  • the compounds have different substituents on the indole nitrogen, and on the 2-carbon atom of the indole ring there is a keto or a thioketo group.
  • the object of the invention is to create new compounds
  • the object of the invention therefore includes compounds of general formula 1
  • R 1 hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched and one or more times by halogen, phenyl, which in turn one or more times by halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,
  • R 2 and R 3 may be the same or different and
  • Halogen, benzyloxy, hydroxyl, furthermore R 2 and R 3 may be the nitro group, the amino group which may be substituted as described above, which
  • W can be CH or N
  • Y can be O or S
  • X can be CH or N
  • X furthermore, if Y stands for a single bond, such that the heterocycle is directly connected to the group - (CH) n -,
  • Methylene group is bonded to the nitrogen atom of the group NR 5 R 7 of R 5 , and further applies that for the If R 6 and R 7 are hydrogen, this hydrogen is replaced,
  • R 4 hydrogen, (C 1 -C 6 alkyl), where the alkyl group can be straight-chain or branched, (C 3 -C 7 )
  • R 3 can be N- (C 1 -C 6 ) alkyl-2-pyrrolidinyl or the rest
  • R 8 and R 9 can be different and as radicals R 8 and R 9 the meaning (C 1 -C 6 ) alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, NO 2 , NH 2 , ethoxycarbonylamino or may have phenoxycarbonylamino, furthermore R 6 and R 7 together with the N atom to which they are attached can form a piperazine skeleton of the formula 2 formula 2
  • R 10 is the groups (C 1 -C 6 ) alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, (C 3 - C 7 ) cycloalkyl and phenyl, which with alkyl, alkoxy, halogen, the benzylhydryl and the bis-pF-benzhydryl group may be substituted, may furthermore
  • R 5 is a 2- or 4-pyrimidinylamino ring
  • 2-pyrimidinylamino ring can be substituted one or more times with methyl, or represent a 4-piperidylamino ring, where the N atom of the piperidine radical in each case with H, (C 1 -C 6 ) alkyl, the alkyl group being straight-chain or can be branched, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aralkyl, phenyl or that substituted by the groups NH 2 , NO 2 , OCH 3 and NHCOOEt
  • R 5 also means the 3- or 4-
  • Tetrahydropyridinylamino ring the N atom of which can be substituted by H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and aralkyl,
  • Z can be O or S
  • R 11 can have the same meaning as R 1 ,
  • R 12 and R 13 may be the same or different and
  • R 14 is benzyl, which is substituted one or more times by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, (C 1 -C 6 ) -alkoxy or benzyloxy, or the group
  • 4-pyridylamino which may be substituted with an amino, nitro or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino, 4-quinolylamino which may be substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl or
  • the compounds according to the invention can also be present as acid addition salts, for example as salts of
  • Mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, salts of organic acids, such as
  • straight-chain alkyl group means, for example, radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and "branched alkyl group” means radicals such as isopropyl or tert-but.l. Under the designation “alkyl groups” are both
  • Cycloalkyl includes residues such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or
  • halogen stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkoxy group represents radicals such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy or pentoxy.
  • the compounds according to the invention show a good activity in the pharmacological models for histamine release according to the following specification:
  • Sprague-Dawley rats were killed against chicken egg white (HEW) by subcutaneous injection of 30 mg HEW along with
  • the mast cells of the peritoneal and pleural cavity were isolated from these animals four weeks later.
  • the cells were washed in Tris-Gel CM (the Tris-Gel CM buffer has the following composition: Tris 25 mmol / 1
  • Murine T helper cells (D10.G4) were used as IL-4 / IL-5 producing cells. These cells were preincubated with the test substances for 30 minutes at 37 ° C.
  • the cells were then stimulated at 37 ° C. by adding a monoclonal antibody against the T cell receptor domain CD3 (anti-CD3) to produce interleukins. After 16 hours, the cells were centrifuged off and the interleukins released were quantified in the cell supernatant using ELISAs for murine IL-4 or IL-5.
  • anti-CD3 monoclonal antibody against the T cell receptor domain CD3
  • guinea pigs Male guinea pigs (Pirbright White, 200-250 g, Charles River Wiga, Sulfeld) were actively sensitized using a s.c. Injection of ovalbumin (10 ⁇ g + 100 mg aluminum hydroxide) and boosted 2 weeks later. One week after the booster injection, the animals were exposed to an aerosol made from 0.5% ovalbumin solution for 30 seconds. 24 hours later, bronchoalveolar lavage (BAL) with 2 x 5 ml physiol.
  • ovalbumin 10 ⁇ g + 100 mg aluminum hydroxide
  • the lava fluid was pooled, centrifuged at 400 xg for 10 minutes and the cell pellet in 1 ml physiol.
  • Eosinophil test kit from Becton-Dickinson were stained. Percent inhibition of eosinophilia in the lavage was calculated by using the number of eosinophils
  • Substance-treated groups were compared with the eosinophil number of normal (non-challenged) and challenged, untreated control groups.
  • the group sizes were 10 animals each.
  • Test substances were given either prophylactically 2 hours before allergen challenge (-2h) or therapeutically 4 hours after challenge (+4 h). If the therapeutic
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the indole carboxylic acid derivative is in a protic, dipolar aprotic or non-polar organic
  • Solvents such as isopropanol, THF, DMSO, DMA, dioxane, toluene, DMF, N-methylpyrrolidone or
  • Heteroaralkyl or aryl halide optionally with the addition of a catalyst such as Cu, is allowed to react for some time, for example 30 minutes to 3 hours, and maintains the temperature within a range from 0 ° C. to 120 ° C., preferably 30 ° C. to 80 ° ° C, especially at 50 ° C - 60 ° C. After the reaction has ended, the
  • Reaction mixture added to the water, for example with diethyl ether dichloromethane, methyl tert. -butyl ether or tetrahydrofuran extracted and the organic phase obtained in each case with dried anhydrous sodium sulfate.
  • the organic phase is concentrated in vac. one, crystallizes the
  • the N-substituted indolecarboxylic acid ester obtained according to the above regulation (1st stage) is dissolved in ethanol and IN sodium hydroxide solution is added.
  • the saponification reaction is carried out between 20 ° and 100 ° C., preferably between 40 ° C. and 80 ° C., in particular between 50 ° C. and 60 ° C. After 1-2 hours, the mixture is cooled to room temperature, acidified with hydrochloric acid or concentrated and concentrated
  • the acid obtained according to the above procedure (2nd stage) is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran.
  • Dicyclohexylcarbodiimide is added as the condensing agent and then the substituted primary or secondary amine is added.
  • the urea formed is filtered.
  • the residue is recrystallized or purified chromatographically on silica gel.
  • a solvent e.g. a mixture of dichloromethane and ethanol (95: 5, vol / vol) use.
  • Condensation reaction in stage 3 can be as Condensing agents can also be used diisopropylcarbodiimide (DIC).
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • the condensation reaction of stage 3 can also be carried out using triphenylphoshin and bromotrichloromethane in THF at a temperature of 30-70 ° C. instead of using DCC / THF or DIC / TMF.
  • the combinations carbonyldiimidazole in anhydrous THF at a temperature of 0 ° C to 60 ° C, preferably at a temperature of 10 ° C - 30 ° C, especially at 25 ° C were used for the condensation reaction (stage 3). Also used for the condensation reaction in stage 3
  • dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide solvent anhydrous tetrahydrofuran
  • the final stage D 23714 is made from D 23720 by
  • the indol-3-ylcarboxamide is placed in a reflux condenser under a nitrogen atmosphere in an anhydrous organic solvent, such as, for example, diethyl ether, THF, dioxane or toluene. After adding 2-5 times,
  • reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • the base obtained above is in an organic solvent, preferably an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol or not in one
  • protic solvents such as ethyl acetate or
  • Table 2 below are from the general formula 1 and the substituents YG, W, X, R 1 , R 2 and R 3 , the
  • N- (3-nitro-6-methoxy-pyridin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro- ⁇ -carboline 200 ml of acetonitrile and 3.01 g of K 2 CO 3 are added to a flask. It is cooled with an ice-salt mixture and 2.5 g (14.5 mmol) of 1,2,3,4-tetr1hydro-ß-carboline and 2.71 g (14.5 mmol) of 2-chloro-3-nitro are added -6-methoxypyridine too. Under Stirring is allowed to come to room temperature and heated to reflux temperature for 2 hours. Then i.Vak.
  • N- (3-ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro- ⁇ -carboline In a three-necked flask with 200 ml of anhydrous ethanol, 4 g (12.3 mmol) of N- (3-nitro-6-methoxy-pyridin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydro- ⁇ -carboline. 2 g of sodium borohydride and 0.5 g of palladium-carbon are added under a nitrogen atmosphere. With further nitrogen gassing, the mixture is heated to boiling for 2 hours. The mixture is then cooled to 10 ° C. and 4.07 g (37 mmol) are left
  • Tryptamine hydrochloride is dissolved in water in a flask while heating. Glyoxylic acid monohydrate and a solution of an inorganic base such as NaOH, KOH, LiOH or Ba (OH) 2 are added. After the reaction, the precipitate formed is filtered off and washed. Then the precipitate is heated in an inorganic acid such as
  • Hydrochloric acid or sulfuric acid are additionally conc.
  • Alkali hydrogen carbonates in an organic solvent such as acetonitrile, propionitrile, THF, diethyl ether or
  • the dichloromethane extracts are dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel. Eluent: dichloromethane / ethanol 95: 5 (v / v). Recrystallization of the compound is absolute. Ethanol performed.
  • the 2- (1-methylindol-3-yl) isopropylamii used, for example, for the end compound D 23202 can be synthesized according to the following reaction route:
  • Lithium aluminum hydride slowly destroyed by adding 150 ml of ice water and the resulting mixture with
  • Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxyacetic acid ethyl ester are mixed with sodium hydroxide solution at 50 ° C in a solvent mixture
  • Triphenylphosphine added and then a solution of 5.1 g (29 mmol) of diethyl azodicarboxylate in 10 ml
  • a solution of the amine is added dropwise at room temperature to a solution of the indazole derivative in an organic solvent, such as THF, dioxane, DMF or DMA.
  • an organic solvent such as THF, dioxane, DMF or DMA.
  • the mixture is stirred briefly before triphenylphosphine and azodicarboxylic acid ester in THF are added.
  • the mixture is stirred and the solvent is stripped off after the end of the reaction. The cleaning is done via

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Abstract

Die N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (1) besitzen antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung und eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
Beschreibung Indolderivate finden vielfältige Verwendung als
synthetische Bauelemente zur Arzneimittelsynthese,
beispielsweise besitzen die Arzneimittel Indometacin und Acemetacin ein N-substituiertes Indol-Gerüst.
Indometacin ist der Prototyp von Verbindungen mit
vorwiegend antiphlogistischer und antirheumatischer
Wirkung.
Als Indazol-Derivat ist die antiinflammatorisch wirkende Substanz Bendazac zu nennen, die Synthese der Substanz mit dem IUPAC-Namen [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]essigsäure ist in der US-PS 3 470 194 beschrieben.
DE-OS 42 25 756 und EP 392 317 beschreiben Benzimidazole, die Angiotensin-Antagonisten darstellen, insbesondere Angiotensin-II Antagonisten.
DE-OS 27 31 674 beschreibt 1,3-Benzothiolane und deren pharmazeutischen verwertbare Salze.
Colantti (Chim. Ther 6(5), 367-79) beschreiben Indol- Derivate, die coccidiostatische Eigenschaften haben.
Clark et al (J. Med. Chem, 36 (18), 264 - 57) beschreiben durch Chinuklidyl-Reste und Derivate am Säureamidstickstoff substituierte 1H-Indol-3-carboxamide. Diese Verbindungen sind 5HT3 -Antagonisten und zum Beispiel als Antimetika verwendbar. EP 490 263 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als 5-HT- Antagonisten.
EP 485 962 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als S3- Rezeptorantagonisten. WO 88/5432 beschreibt N-alkylsubstituierte 3-Indol-
Carbonsäurederivate als Diuretika und herzkreislaufaktive Substanzen.
WO 93/2062 beschreibt ebenfalls N-alkylsubstituierte 3- Indol-Carbonsäureamide, deren Amidstickstoff durch
Heterocyclen, wie beispielsweise den Tetrazolring und den substituierten Tetrazolring, substituiert ist.
EP 580 502 beschreibt 3-(Hydroxybenzylidenyl)-indolin-2-on- Derivate mit antiinflammatorischer, analgetischer,
antiateriosklerotischer, antiasthmatischer Wirkung. Die Verbindungen, die als E/Z-Isomerengemisch vorliegen können, hemmen die LTB4-Synthese.
Die Verbindungen tragen am Indol-Stickstoff verschiedene Substituenten, am 2-Kohlenstoffatom des Indolrings steht ein Keto- oder eine Thioketogruppe.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, die antiasthmatische,
antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung haben, weiterhin werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und aus den Verbindungen erhältliche Arzneimittel beschrieben.
Der Gegenstand der Erfindung umfaßt daher Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000005_0001
Formel 1 mit folgenden Bedeutungen:
R1 = Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und ein oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, das seinerseits ein oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7) Cyloalkyl,
Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Trichlormethylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen,
Benzyloxygruppen, Benzylgruppen oder Benzoylgruppen
substituiert sein kann, 2- oder 3-Thienyl, 2-Chinolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das seinerseits ein oder mehrfach durch Halogen, (C1-C4) Alkylgruppen oder (C1-C4) Alkoxygruppen substituiert sein kann, (C3-C7) -Cycloalkyl, Aryl,
beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, Heteroaryl,
beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 8-Chinolyl, 2-Thienyl oder 1,3 oder 8 Isochinolyl, wobei Aryl bzw.
Heteroaryl ein oder mehrfach durch Halogen, (C1-C4) Alkyl, (C1-C4) Alkoxy, Hydroxy, Thiolgruppen, Thioethergruppen, (C1- C4) Alkanoylgruppen, CN, -COOH, -CF3, NO2, (C1-C3)alkoxy, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel-
NR2R3
Figure imgf000006_0001
X oder Aroyl, mit Aryl in der angeführten Bedeutung
substituiert sein kann,
R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und
Wasserstoff, (C1-C6) -Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6) Alkoxy,
Halogen, Benzyloxy, Hydroxy bedeuten, weiter können R2 und R3 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die
Methoxygruppe und Carbaminsäureester, die mit dem N- Atom am Aromaten gebunden sind, bedeuten,
W kann CH oder N
bedeuten,
Y kann O oder S
bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
-(CH)n- verbunden ist,
Figure imgf000006_0002
X kann CH oder N
bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe -(CH)n- verbunden ist,
Figure imgf000006_0003
eine
Figure imgf000006_0004
C=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe die in der Formel 1 durch ein
Figure imgf000006_0005
Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine
Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR5R7 von R5 gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R6 und R7 gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird,
G kann (i) =
oder (ii) =
Figure imgf000007_0001
oder (iii) = R14
sein, wobei für G = (i) gilt
R4 = Wasserstoff, (C1-C6-Alkyl), wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7)
Cycloalkyl, n = 1 - 6
m = 0 oder 1
-(CH)n kann für n ≥ 2 eine -CH=C-Einheit bedeuten
Figure imgf000007_0003
R3 kann N- (C1-C6) alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest
bedeuten, wobei R6 und R7 gleich
Figure imgf000007_0002
oder verschieden sein können und entweder H, (C1-C6)- Alkyl, Chinolyl, Phenyl, das mit einem Pyridylmethyl- Rest substituiert sein kann oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2,3 und 4- Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R8 und R9 substituiert sein kann, die gleich oder
verschieden sein können und als Reste R8 und R9 die Bedeutung (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7) -Cyclo- alkyl, (C1-C6 )-Alkoxy, NO2, NH2, Ethoxycarbonylamino oder Phenoxycarbonylamino haben können, ferner können R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2 Formel 2
Figure imgf000008_0001
bilden, wobei R10 die Gruppen (C1-C6) Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3- C7)-Cycloalkyl bedeuten kann und Phenyl, das mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, der Benzylhydryl- und der bis-p-F- Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann, weiterhin kann
R5 einen 2-, beziehungsweise 4-Pyrimidinylamino-Ring,
wobei der 2-Pyrimidinylamino-Ring ein oder mehrfach mit Methyl substituiert sein kann, beziehungsweise einen 4-Piperidylamino-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7) -Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH2, NO2, OCH3 und NHCOOEt substituierten
Pyridin-Ring verbunden sein kann,
R5 bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4-
Tetrahydropyridinylamino-Ring, dessen N-Atom durch H, (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7)-Cycloalkyl und Aralkyl substituiert sein kann,
Z kann O oder S
oder zwei Wasserstoffatome bedeuten für G = (ii) kann R11 kann die gleiche Bedeutung wie R1 haben,
R12 und R13 können gleich oder verschieden sein und
unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R1 angegebene Bedeutung und o kann 1-4 sein für G = (iii) kann
R14 gleich Benzyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C1-C6 )-Alkoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, bedeuten, oder die Gruppe
Figure imgf000009_0001
wobei
R15 Hydroxy, 2,3- oder
4-Pyridylamino, das mit einer Amino, Nitro oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl und (C1-C4)Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann, 4-Chinolylamino, das mit (C1-C4) Alkyl substituiert sein kann oder
2-Pyridylmethoxy sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Säureadditonssalze vorliegen, beispielsweise als Salze von
Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, wie
beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Embonsäure.
Unter der Bezeichnung "geradkettige Alkylgruppe" sind beispielsweise Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl unter "verzweigter Alkylgruppe" Reste wie beispielsweise Isopropyl oder tert.-But.l zu verstehen. Unter der Bezeichnung "Alkylgruppen" sind sowohl
"geradkettige" als auch "verzweigte" Alkylgruppen zu verstehen. Unter "Cycloalkyl" sind Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder
Cycloheptyl zu verstehen. Die Bezeichnung Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung "Alkoxygruppe" stellt Reste wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder Pentoxy dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Wirkung in den pharmakologischen Modellen zur Histaminfreisetzung gemäß der folgenden Vorschrift:
Inhibition der allergisch induzierten Histamin-Freisetzung in-vitro (CHIR)
Die im Folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an
Jasani & Stanworth, 1979, J. Immuno1. Meth. 30, 55
durchgeführt.
Sprague-Dawley Ratten wurden gegen Hühnereiweiß (HEW) durch subcutane Injektion von 30 mg HEW zusammen mit abgetöteten
Bordetella pertussis Bakterien als Adjuvanz sensibilisiert.
Vier Wochen später wurden aus diesen Tieren die Mastzellen der Peritoneal- und Pleurahöhle isoliert. Die Zellen wurden gewaschen, in Tris-Gel CM (der Tris-Gel CM Puffer hat folgende Zusammensetzung: Tris 25 mmol/1
NaCl 120 ιmnol/1
CaCl2 0, 5 mmol/1
Gelatine 0,01 % (Gew.%)
Der Rest ist Wasser, der pH-Wert der Lösung beträgt 7,6) Puffer resuspendiert und mit den Prüfsubstanzen für 15
Minuten bei 37°C vorinkubiert. Anschließend wurden die
Zellen bei 37°C durch Zugabe des Antigens HEW stimuliert Histamin freizusetzen. Nach 30Minuten wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zeilüberstand wurde das freigesetzte Histamin mittels einer fluorometrischen Methode (Shore et al. 1959, J. Pharamcol. Exp. Ther. 127, 182) bestimmt. Weiter zeigten die Verbindungen Wirksamkeiten in der Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin-4 und Interleukin-5 - Freisetzung gemäß der folgenden
Vorschrift:. Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin
(ID-4 (CIL4TC) -bzw. IL-5-Freisetzung (CIL5TC) in-vitro
Die im Folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehung an Munoz et al. 1990, J. Immunol. 144, 964 durchgeführt.
Als IL-4/IL-5 produzierende Zellen wurden murine T- Helferzellen (D10.G4) eingesetzt. Diese Zellen wurden mit den PrüfSubstanzen für 30 Minuten bei 37°C vorinkubiert.
Anschließend wurden die Zellen bei 37°C durch Zugabe eines monoklonalen Antikörpers gegen die T-Zellrezeptor-Domäne CD3 (anti-CD3) stimuliert, Interleukine zu produzieren. Nach 16 Stunden wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zeilüberstand wurden die freigesetzten Interleukine mit ELISAs für murines IL-4 bzw. IL-5 quantifiziert.
Figure imgf000013_0001
Die in vitro Untersuchungen mit D-22557 und D-22558 wurden in vivo (Late phase Eosinophilie Modell) an senibilisierten Meerschweinchen fortgeführt.
Methode:
Männliche Meerschweinchen (Pirbright White, 200-250 g, Charles River Wiga, Sulfeld) wurden aktiv sensibilisiert mittels einer s.c. Injektion von Ovalbumin (10 μg + 100 mg aluminium hydroxide) und 2 Wochen später geboostert. Eine Woche nach der Booster-Injektion wurden die Tiere einem Aerosol, das aus 0,5 % Ovalbuminlösung hergestellt wurde, 30 Sekunden lang ausgesetzt. 24 Stunden später wurde eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 2 x 5 ml physiol.
Kochsalzlösung an den durch eine Überdosis Pentobarbital- Natrium getöteten und entbluteten Tieren durchgeführt.
Die Lavageflüssigkeit wurde gepoolt, 10 Minuten mit 400 xg zentrifugiert und das Zellpellet in 1 ml physiol.
Kochsalzlösung resuspendiert. Die Eosinoopohilen wurden in einer Neubauer Kammer gezählt nachdem sie mittels
Eosinophilen Testkit der Fa. Becton-Dickinson angefärbt wurden. Prozent Hemmung der Eosinophilie in der Lavage wurde berechnet, indem die Eosinophilenzahl der mit
Substanz behandelten Gruppen mit der Eosinophilenzahl normaler (nicht gechallengter) und gechallengter, nicht mit Substanz behandelter Kontrollgruppen, verglichen wurden. Die Gruppengrößen betrugen jeweils 10 Tiere.
Testsubstanzen wurden entweder prophylaktisch 2 Stunden vor Allergen-Challenge (-2h) oder therapeutisch 4 Stunden nach Challenge (+4 h) gegeben. Wenn die therapeutische
Applikation untersucht wurde erhielten die Tiere (alle Gruppen) Azelastin (10 μg/kg po) 2 Stunden vor
Allergenchallenge, um die infolge des Auftretens der Early Phase Bronchokonstriktion auftretenden Todesfälle zu vermeiden.
Figure imgf000015_0001
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden exemplarisch in folgenden Reaktions- Schemata I- VI, sowie in allgemeinen Vorschriften
beschrieben. Alle Verbindungen lassen sich wie beschrieben oder analog herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit G = (i)
W = CH
X = CH
Y = Einfachbindung, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe - (CH)n-
R4 verbunden ist.
Z = 0 sind gemäß des folgenden Schemas erhältlich:
Figure imgf000016_0001
Gemäß dem vorstehenden Schema I wurde neben der 3-
Aminopyridin-Verbindung auch die 4-Aminopyridinverbindung erhalten
N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid (D-22558) Variante 1 zur Darstellung der Verbindung N-(Pyridin-4-yl)- [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
1. Stufe
[1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsaure-(4- fluorbenzyl)ester
In einem Dreihalskolben gibt man unter N2-Atmosphäre 100 ml Dimethylsulfoxyd (DMSO), fügt unter lebhaftem Rühren 2,1 g Natriumhydrid (Mineralölsuspension) zu und versetzt
tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (17,8 m Mol) Indol-3- essigsaure in 50 ml DMSO. Unter weiterem Rühren werden
2,58 g (35,6 mMol) 4-FluorbenzylChlorid zugegeben. Nach 12 Stunden bei 25°C gibt man das Reaktionsgemisch auf 300 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elutionsmittel: Methylenchlorid/Petrolether (80 : 20).
Ausbeute: 78 % d. Theorie
2. Stufe
[1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsaure 8,7 g (22,2 mMol) [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsaure (4- fluorbenzyl)ester werden in 50 ml Ethanol gelöst. Man fügt 110 ml 1N Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Nach Abkühlung wird die wäßrige Phase mit Ether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der
ausgefallene Niederschlag filtriert.
Ausbeute: 6 g
3. Stufe
Darstellung der Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid (D-22558)
3,5 g (12,3 mMol) [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsaure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man fügt 2,54 g (12,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,16 g (12,3 mMol) 4-Aminopyridin zu. Nach 24-stündigem Rühren bei 0°C wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Nach Einmengen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol : 95 : 5 (V/V).
Ausbeute: 65 % d. Theorie
Schmelzpunkt: 55 - 60°C
Elementaranalyse: ber. C 73,52 H 5,05 N 11,69
gef. C 73,18 H 4,95 N 11,45
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Schema I:
1. Stufe:
Das Indolcarbonsäure-Derivat wird in einem protischen, dipolar aprotischen oder unpolaren organischen
Lösungsmittel wie beispielsweise Isopropanol, THF, DMSO, DMA, Dioxan, Toluol, DMF, N-Methylpyrrolidon oder
Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu einer in einem Dreihalskolben unter N2-Atmosphäre vorbereiteten
doppeltmolaren Suspension einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, pulvers. KOH, tert. BuOK,
Dimethylaminopyridin oder Natriumamid (Mineralölsuspension) in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Sodann gibt man beispielsweise das gewünschte Alkyl-Aralkyl-,
Heteroaralkyl- bzw. Arylhalogenid gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, wie Cu, zu und läßt einige Zeit, beispielsweise 30 Minuten bis 3 Stunden, nachreagieren und hält die Temperatur innerhalb eines Bereichs von 0°C bis 120°C, vorzugsweise 30°C bis 80°C, besonders bei 50°C - 60°C. Nach Beendigung der Reaktion wird die
Reaktionsmischung ins Wasser gegeben, z.B. mit Diethylether Dichlormethan, Methyl-tert . -butylether oder Tetrahydrofuran extrahiert und die jeweils erhaltene organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man engt die organische Phase in Vak. ein, kristallisiert den
verbleibenden Rückstand durch Anreiben oder reinigt den öligen Rückstand durch Umkristallisation, bzw. durch
Säulenchromatographie oder durch Flash-Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid. Als Laufmittel dient
beispielsweise ein Gemisch aus Dichormethan und
Diethylether im Verhältnis 8 : 2 (Vol/Vol) oder ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol im Verhältnis 9 : 1
(Vol/Vol).
2. Stufe:
Der nach obenstehender Vorschrift (1. Stufe) erhaltende N- substituierte Indolcarbonsäureester wird in Ethanol gelöst und mit IN Natronlauge versetzt. Die Verseifungsreaktion wird zwischen 20°- und 100°C, vorzugsweise zwischen 40°C und 80°C besonders zwischen 50°C und 60°C durchgeführt. Nach 1-2 Stunden kühlt man auf Raumtemperatur ab, säuert mit Salzsäure zu oder konzentriert Salzsäure an und
isoliert die ausgefallene N-substituierte Indolcarbonsäure durch Filtration.
3. Stufe:
Die nach obenstehender Vorschrift (2. Stufe) erhaltene Säure wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man fügt als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid und sodann das substituierte primäre oder sekundäre Amin zu. Nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von 0°C - 50°C, vorzugsweise von 0°C - 30°C, besonders zwischen 0°C - 20°C wird der gebildete Harnstoff filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand umkristallisiert oder chromatographisch über Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel findet z.B. ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol (95 : 5, vol/vol) Verwendung.
Anstatt des Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) bei der
Kondensationsreaktion in Stufe 3 kann als Kondensationsmittel auch Diisopropylcarbodiimid (DIC) eingesetzt werden.
Die Kondensationsreaktion der Stufe 3 kann jedoch auch anstatt mit DCC/THF bzw. DIC/TMF auch unter Anwendung von Triphenylphoshin und Bromtrichlormethan in THF bei einer Temperatur von 30 - 70°C durchgeführt werden. Ferner wurden für die Kondensationsreaktion (Stufe 3) die Kombinationen Carbonyldiimidazol in wasserfreiem THF bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10°C - 30°C, besonders bei 25°C eingesetzt. Als weiteres zur Kondensationsreaktion in Stufe 3 verwendete
Kondensationsmittel wurde die Kombination 1-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid mit Triethylamin in Dichlormethan bei einer Temperatur von 0°C - 80°C, vorzugsweise zwischen 30°C und 70°C, besonders zwischen 50°C und 60°C verwendet.
Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Stufen 1-3 wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter Angabe der Code-Nummer (D-Nummer) und der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. In der sich anschließenden Tabelle 1 sind aus der allgemeinen Formel 1 und den Substituenten YG, X, R1, R2, R3 und W die Strukturen dieser Verbindungen, ihre
Schmelzpunkte bzw. RF-Werte sowie die bei der
Kondensationsreaktion (Stufe 3) für ihre Herstellung eingesetzten Kupplungsreagenzien zu ersehen:
A: Dicyclohexylcarbodiimid bzw. Diisopropylcarbodiimid Lösungsmittel : wasserfreies Tetrahydrofuran
(DCC(DIC) /THF)
B: Triphenylphosphin/Bromtrichlormethan (Ph3P/BrCCl3/THF) C : Carbonyldiimidazol/TMF (CDI) THF)
D: 1-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid/Triethylamin im
Lösungsmittel Methylenchlorid.
D 22553 N-(Pyridin-3-yl)-(1-methylindol-3-yl)acetamid D 22560 N-(Pyridin-4-yl)-(1-benzylindol-3-yl)acetamid D 22680 N-(Pyridin-3-yl)-(1-benzylindol-3-yl)acetamid
D 22681 N-(Pyridin-3-yl)-1-[(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]propionamid
D 22684 N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-methylindol-3- yl)propionamid
D 23198 1-(3-(1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl)propionamid)-4- (4-chlorphenyl)piperazin
D 23245 N-(Pyridin-4-yl)-4-(1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl)butyramid
D 23496 N-(2,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
D 22682 N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-benzylindol-3-yl)propionamid
D 22683 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-benzylindol-3-yl)propion- amid
D 22689 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-methylindol-3-yl)propionamid
D 22690 N-(Pyridin-4-yl)-3[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]propionamid
D 22691 N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]propionamid
D 22693 N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-ethylindol-3-yl)acetamid
D 22694 N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-(1-ethylindol-3- yl)acetamid
D 22695 N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-(1-benzylindol-3- yl) acetamid
D 23489 N-Pyridin-3-yl)-4-(1-benzylindol-3-yl)butyramid D 23490 N-Pyridin-4-yl)-4-(1-benzylindol-3-yl)butyramid
D 23495 N-Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl] acetamid
D 23705 N-(Pyridin-2-yl)-3-(1-benzylindol-3-yl)propionamid
D 23725 N-Pyridin-2-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)acetamid
D 23728 N-Pyridin-2-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]propionamid
D 22552 N-(Pyridin-4-yl)-4-(indol-3-yl)butyramid
D 22701 N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-(benzylindol-3- yl)propenamid
D 23200 N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]propionamid
D 22940 1-[2-(Indol-3-yl)acetamid]-4-(4-chlorphenyl) piperazin
D 22941 1-[2-(Indol-3-yl)acetamid]-4-(4,4'-bisfluorbenzhydryl)piperazin
D 22943 1-[ 2 -(Indol-3-yl)acetamid]-4-methylpiperazin
D 23197 1-[3-(Indol-3-yl)propionamid]-4-(4,4'-bisfluorbenzhydryl)piperazin
D 23247 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-benzyl-5-methoxyindol-3- yl)propionamid
D 23246 N-(Pyridin-4-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)-5- fluorindol-3-yl]propionamid
D 23244 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-benzyl-5-fluorindol-3- yl]propionamid D 22946 1-[3-(Indol-3-yl)propionamid]-4-(4-chlorphenyl)- piperazin
D 22945 1-[3-(Indol-3-yl)propionamid]-4-(4-methoxy- phenyl)piperazin
D 22944 1-[3-(Indol-3-yl)propionamid]-4-methylpiperazin
D 22942 1-[2-(Indol-3-yl)acetamid]-4-(4-methoxyphenyl) piperazin
D 23243 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-benzylindol-3-yl)acrylamid
D 23242 N-(Pyridin-4-yl)-3-(5-chlorindol-3-yl)propionamid
D 23241 N-(Pyridin-4-yl)-3-(5-chlorindol-3-yl)propionamid
D 23240 N-(Pyridin-4-yl)-3-(5-methoxyindol-3-yl)propionamid
D 23239 N-(Pyridin-4-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)-5-iso- propyl-indol-3-yl]propionamid
D 23238 N-(Pyridin-4-yl)-3-(5-isopropylindol-3-yl)
propionamid
D 23488 N-(Pyridin-4-yl)-2-(5-chlorindol-3-yl)acetamid
D 23491 N-(Pyridin-4-yl)-2 -[1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-5- isopropylindol-3-yl]acetamid
D 23492 N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzyl-5-fluorindol-3-yl)- acetamid
D 23493 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5- chlorindol-3-yl)acetamid
D 23494 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5- fluorindol-3-yl]acetamid
D 23497 N-(Pyridin-4-yl)-2-(2-methyl-5-isopropylindol-3- yl ) acetamid
D 23498 N-(Pyridin-4-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)-5- methoxyindol-3-yl]propionamid
D 23499 N-(Pyridin-4-yl)-2-(2-methyl-5-chlorindol-3-yl)- acetamid
D 23500 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-benzyl-5-isopropylindol-3- yl)propionamid
D 23501 N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzyl-2-methyl-5-fluorindol-3-yl)acetamid
D 23502 N-(Pyridin-4-yl)-2-(2-methyl-5-methoxyindol-3- yl)-acetamid
D 23703 N-(Pyridin-4-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)- acetamid
D 23721 N-(Pyridin-4-yl)-3-[5-chlor-1-(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]propionamid
D 23735 N-(Pyridin-4-yl)-2 -(1-benzyl-5-chlorindol-3- yl)acetamid
D 23727 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5- isopropyl-indol-3-yl]acetamid
D 23707 N-(Pyridin-4-yl)-2-(5-fluor-2-methylindol-3- yl]acetamid
D 23712 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-5- fluorindol-3-yl]acetamid
D 23708 N-(Pyridin-4-yl)-2 -(1-benzyl-2-methyl-5- isopropylindol-3-yl)acetamid
D 23729 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-benzyl-5-chlorindol-3- yl)propionamid D 23702 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-5- methoxyindol-3-yl]acetamid
D 23718 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-5- chlorindol-3-yl]acetamid
D 23722 N-(Pyridin-4-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]acrylamid
D 23724 N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzyl-5-isopropylindol-3- yl)acetamid
D 23701 N-(Pyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]acetamid
D 23711 N-(Pyridin-4-yl)-2-(5-isopropyl-1H-indol-3- yl)acetamid
D 23726 N-(Pyridin-4-yl)-2-(5-fluor-1H-indol-3- yl)acetamid
D 23698 N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzyl-5-methoxyindol-3- yl)acetamid
D 23700 (E)-N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-(1-methyl- indol-3-yl)acrylamid
D 23719 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5- fluor(indol-3-yl)]acetamid
D 23732 N-[2,6-Dimethyl-(pyrimidin-4-yl]-2-[1-(4- fluorphenyl)-5-fluor(indol-3-yl]acetamid
D 23717 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorphenyl)-indol-3- yl]acetamid
D 23733 N-[2,6-Dimethyl-(pyrimidin-4-yl]-2-[1-(4- fluorphenyl)-indol-3-yl]acetamid
D 23734 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorphenyl)-5-methoxy- indol-3-yl]acetamid D 23730 N-(Pyridin-4-yl)-3-[(5-benzyloxy-1H-(indol-3- yl]propionamid
D 23720 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorphenyl)-6-methoxy- indol-3-yl]acetamid
D 24034 N-(Pyridin-4-yl)-2-[(1-n-butyl-(indol-3- yl)]acetamid
D 24035 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-(indol-3- yl)]acetamid
D 24036 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(3-fluorbenzyl)-indol-3- yl]acetamid
D 24040 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(2-fluorbenzyl)-indol-3- yl]acetamid
D 24041 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(3-trifluormethylbenzyl)- indol-3-yl]acetamid
D 24042 N-[2-Pyridin-2-yl)-ethyl]-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
D 24236 N-[(Pyridin-2-yl)-methyl]-[1-(4-fluorbenzyl)- indol-3-yl]acetamid
D 24244 N-[4-(Pyridin-4-yl)-methyl)phenyl]-2-[1-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
D 24238 N-[(Pyridin-3-yl)-methyl]-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
D 24239 N-[(Pyridin-4-yl)-methyl]-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
D 23714 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-6- hydroxyindol-3-yl]acetamid
cπ
Figure imgf000027_0001
IsJ σ.
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Ausgangsverbindungen für die nach Syntheseschema I
hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die aus Tabelle 1 hervorgehen (Vorstufensynthesen):
Syntheseendstufen
(D-Verbindungen) der allgem. Formel 1 aus Tabelle 1 und ihre Vorstufen
A) 22558, 22560, 22680, 22693, 22694, 22695, 22940,
22941, 22943, 22942, 22944, 22945, 23495, 23496, 23699 23701, 23725, 23635, 23644, 23681, 22553, 23767
(N-Alkylierungsagenz: CH3) anstatt 4- Fluorbenzylchlorid im Schema 1) aus (Indol-3-yl) essigsaure (kauflieh); B) 24035, 24040, 24041, 24042, 24236, 24244, 24238,
24239, 23784, 23785, 23841 aus(Indol-3-yl)essigsäureethylester (käuflich);
C) 22681, 22682, 22683, 22684, 22689, 22690, 22691,
22946, 23197, 23198, 23728, 23705, aus (Indol-3-yl)essigsäureethylester (käuflich);
D) 22552, 23245, 23489, 23490 aus ( Indol-3 -yl ) buttersaure ( kauf lich) ;
E) 23492 , 23494 , 23726 aus(5-Fluor-indol-3-yl)essigsaure (käuflich); Fortführung der Vorstufensynthesen für die Verbindungen der allgemeinen Formel der Tabelle 1
F) 23703, 23698
aus (5-Methoxyindol-3-yl) essigsaure (käuflich);
G) 23238,23239, 23240, 23241, 23242, 23244, 23246,
23247,23498, 23500, 23730
Die C-5-substituierten (Indol-3-yl)propionsäuren werden analog folgender Literatur synthetisiert:
L. Kalb, F. Schweizer,
Chem. Ber. 59, 1860 (1926)
H) 23488, 23491, 23493, 23497, 23499, 23501, 23502, 23721, 23735, 23427, 23707, 23712, 23708, 23729, 23702, 23718, 23724, 23727, 23711, 23720
Die C-2-, C-5-, bzw. C-6-substituierten Indol-3- ylessigsäure-Derivate, die als Vorstufen erforderlich waren wurden gemäß den folgenden Literaturvorschriften synthetisiert: a) S. Findlay und G.Dougherty,
J. Org. Chem.13, 560 (1948)
b) H.Yao und P. Resnick, J.
Amer.Chem. 84,3514 (1962)
c) H.Plieninger, Chem.Ber.87, 228 (1954) d) Houben-Weyl E6bl „Hetarene
I - Teil 2a", S.716-720, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1994) Fortführung der Vorstufensynthesen für die Verbindungen der Tabelle 1
23243, 23722, 22701
(N-Benzyl-3-yl)acrylsäure bzw. N-[4-(Fluorbenzyl)indol- 3-yl]acrylsäure wurden gemäß dem im folgenden
beschriebenen Syntheseweg und der entsprechenden
Synthesevorschrift hergestellt: Synthesevorschriften:
1-Benzyl-(indol-3-yl)carboxaldehyd
10 g (68,9 mMol) Indol-3-carboxaldehyd werden in 50 ml Dioxan gelöst. Man fügt 13,5 g K2CO3 und 9 ml (75 mMol)
Benzylbromid zu. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur werden 200 ml Wasser zugefügt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Eluenz:
Dichlormethan) erhält man 14,2 g der gewünschten
Verbindung.
Ausbeute: 88 %, d. Th.
(1-Benzylindol-3-yl)acrylsäure-methylester
8 g (34 mMol) 1-Benzyl(indoli3-yl)carboxaldehyd und 25 g (74,8 mMol) Triphenylphosphoranyliden-essigsäure- methylester in 200 ml Dioxan werden während 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Dioxan ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Hexan 80 : 20. Es werden 8,9 g gelber
Kristalle erhalten.
Ausbeute: 90 %, d. Th. (1-Benzylindol-3-yl)acrylsäure
Zu einer Lösung von 8,5 g (29,2 mMol) des vorstehenden Esters in 50 ml Ethanol fügt man 43 ml (87 mMol)
Natronlauge zu. Es wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung gibt man 200 ml Wasser zu und säuert mit konz. HCl an. Die (1-Benzylindol-3-yl)acrylsäure fällt in Form weißer Kristalle aus.
Ausbeute: 88 % d. Th.
Fortführung der Vorstufensynthesen für die Verbindungen der Tabelle 1
K) 23719, 23732, 23717, 23733, 23734 Die für die Endstufen eingesetzten [N-(4-Fluorphenyl) 5-fluor-(indol-3-yl)essigsauren wurden gemäß des folgenden Syntheseweges und der nachfolgenden
Synthesevorschriften hergestellt:
Synthese der Vorstufe der Verbindung D 23719:
Figure imgf000052_0001
[N-(4-Fluorphenyl)-5-fluor-(indol-3-yl)]essigsäure- ethylester
Eine Mischung von 3,9 g (17,6 mMol) [5-Fluor-1H-(indol-3- yl)] essigsäureethylester, 4,04 ml (35 mMol) 4-Jodfluorbenzol, 17,6 g Kaliumcarbonat, 9,6 g Kupferpulver und 73 ml Brombenzol werden 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Sodann wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elutionsmittel: Dichlormethan/Petrolether (4:1, v/v). Man erhält 4,4 g beige Kristalle.
Ausbeute: 79 % d. Th.
[N-(4-Fluorphenyl)-5-fluor-(indol-3-yl)]essigsäureethylester
4,4 g (14 mMol) [N-(4-Fluorphenyl)-5-fluor-(indol-3- yl)]essigsäureethylester werden in 39 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1,67 g (42 mMol) NaOH in 8 ml Wasser versetzt. Man erhitzt 1 Stunde bei Rückfluß, dampft das Lösungsmittel ab und neutralisiert den Rückstand mit In Salzsäure. Sodann wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel
eingedampft. Nach Zufügen von Isopropylether kristallisiert die gewünschte Verbindung in Form gelber Kristalle.
Ausbeute: 3,1 g (77 % d.Th.) FP: 141°C Fortführung der Vorstufensynthesen für die Verbindungen der Tabelle 1
L) 23714
Die Endstufe D 23714 wird aus D 23720 durch
MethyletherSpaltung mit BBr3 bzw. NaCN in DMSO gemäß folgenden Literaturvorschriften erhalten: a) H. Ulrich et al., J. Org. Chemistry 39,
2437(1974)
b) J. R. McCarthy et al., Tetraheran Letters 52,
5183 (1978)
c) A.D. Fräser et al. J. Org. Chemistry 41, 170
(1976)
M) 24034 Synthesen der Vorstufen zu D 24034:
[N-(n-Butyl)-(indol-3-yl)]essigsäureethylester
Eine Lösung von 0,66 g (27,5 mMol) NaH in 200 ml wird unter Stickstoff und Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 5,1 g käuflichem 25 mMol (Indol-3-yl) essigsäureethylester in 30 ml DMSO versetzt. Nach 30 Minuten fügt man 3,2 ml (27,8 mMol) n-Butyljodid zu. Man rührt 3 Stunden, nimmt die Reaktionsmischung im Wasser auf und extrahiert mit Ether. Nach Trocknen der organischen Phase wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elutionsmittel: Dichlormethan (Petrol- ether (7:2, v/v). Man erhält 4,4 g eines gelben Öls
Ausbeute: 68 % d. Th. [N-(n-Butyl)-indol-3-yl)]essigsäure
Die Synthese erfolgt gemäß der Verseifungsvorschrift für die Vorstufe [N-(4-Fluorphenyl)-5-fluor-(indol-3-yl)jessigsäureethylester der Verbindung D 23719
Ausbeute: 96 % d.Th.
Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit G = (i) nach dem Syntheseweg des Schemas II erhältlich, wobei gilt:
W = CH
X = CH
Y = eine Einfachbindung, dergestalt, daß der
Heterocyclus direkt mit der Gruppe
- (CH)n verbunden ist.
R4
Z = 2 Wasserstoffatome Schema II:
Nach dem vorliegenden Schema II wurde die Verbindung N- (Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin
Maleat (D 22557) erhalten.
Als Edukt wurde D 23495 eingesetzt
Ausbeute: 83 % d. Th., bezogen auf eingesetztes D 23495
Elementsanalyse: C ber. 67,67 gef. 67,62
H ber. 5,24 gef. 5,39
N ber. 9,1 gef. 8,92
Nach dem vorliegenden Schema II wurde die Verbindung N- (Pyridin-3-yl)-3-[1-methylindol-3-yl]propylamin Maleat (D 22554) erhalten. Vorschrift:
In einem Dreihalskolben werden unter lebhaftem Rührem und Stickstoffatmosphäre 1,2 g (4,3 mMol) des zugrundeliegenden Amids D 22684 in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofusan gelöst. Man gibt langsam eine Suspension von 0,8 g
(21 mMol) LiAlH4 in 10 ml THF zu, erhitzt 2 Stunden zum Sieden und läßt sodann auf 15°C abkühlen. Das überschüssige LiAlH4 wird durch langsame Zugabe von 10 ml Eiswasser hydrolysiert. Das verbleibende Gemisch extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel i.Vak. ein. Der Rückstand wird getrocknet und wie folgt in das Maleat überführt:
Maleat-Synthese:
Die oben erhaltene Base von D 22554 wird in wenig
wasserfreiem Essigester gelöst und mit einer Lösung von äquivalent zur Base eingesetzter Maleinsäure in wenig
Essigester versetzt. Man läßt über Nacht bei 4°C stehen und filtriert die Kristallin anfallende Verbindung D 22554. Fp.: 118°C,
Ausbeute: 83 % d. Th., bezogen auf das Maleat
Elementaranalyse: C ber 66,13 gef 65,92
M ber. 6,08 gef. 6,21
N ber.11, 02 gef.10, 94 Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen allgemeinen Formel 1 analog Schema II:
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und
Rückflußkühler wird das Indol-3-ylcarbonsäureamid unter Stickstoffatomosphäre in einem wasserfreiem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, THF, Dioxan oder Toluol vorgelegt. Nach Zugabe des 2-5-fach,
vorzugsweise 3 -fach molaren Überschusses an Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid/Aktivator 1-2 Stunden am Rückfluß erhitzt, sodann auf ca. 10°C gekühlt und das überschüssige Reduktionsmittel mit überschüssigem Wasser hydrolysiert. Die Reaktionsmischung extrahiert man mehrmals mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform oder auch Essigester, trocknet die vereinigten Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie i.Vak. zur Trocknung ein. Die so erhaltene Base kann auf folgendem Wege in das Maleat überführt werden.
Die vorstehend erhaltene Base wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder auch in einem nicht
protischen Lösungsmittel wie Essigester oder
Methylenchlorid gelöst und mit der equivalenten Menge Maleinsäure, die in wenig Essigester bzw. Isopropanol gelöst ist, versetzt. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur bzw. 0-5°C kristallisiert das entsprechende Maleat aus. Es wird filtriert und i. Vak. getrocknet.
Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Synthese neues Indol-Derivate gemäß Schema II wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter Angabe der Code-Nummer (D-Nummer) und der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der
nachfolgenden Übersicht hervorgehen. In der sich
anschließenden Tabelle 2 sind aus der allgemeinen Formel 1 und den Substituenten Y-G, W, X, R1, R2 und R3, die
Strukturen dieser Verbindungen und ihre Schmelzpunkte zu ersehen: D 22551 N-(Pyridin-3-yl)-2-(1-methylindol-3- yl)ethylamin Maleat
D 22685 N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)ethylamin Maleat
D 22688 N-(Pyridin-4-yl)-4-(indol-3-yl)butylamin
Oxalat
D 22696 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-methylindol-3-yl)propyl- amin Maleat
D 22697 N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-methylindol-3-yl)propyl- amin
D 22554 N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-methylindol-3-yl)propyl- amin
D 22555 N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-benzylindol-3-yl)propyl- amin
D 22557 N-(Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yjethylamin Maleat
D 22561 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yljethylamin Maleat
D 23699 N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-2-[1-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin Maleat
D 23704 N-(Pyridin-2-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yljpropylamin
D 23710 N-(Pyridin-3-yl)-2 -(1-benzylindol-3-yl)ethylamin Maleat D 23713 N-(Pyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yljethylamin
D 23723 N-(Pyridin-2-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)- ethylamin
D 24045 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-butyl-indol-3-yl]ethylamin
D 24038 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)indol-3- yl]ethylamin
D 24043 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(2-fluorbenzyl)indol-3- yl]ethylamin
D 24044 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(3-trifluormethyl- benzyl)indol-3-yl]ethylamin
D 23709 N-(Pyridin-4-yl)-4-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]butylamin
D 22698 N-(Pyridin-4-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]propylamin
D 22686 N-(Pyridin-3-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yljpropylamin
D 23731 N-(Pyridin-4-yl)-4-(1-benzylindol-3-yl)butyl- amin
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0002
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit
X = C =, wobei eine Einfachbindung von C =, die in der Formel 1 durch Wasserstoff abgesättigt ist und über eine Methylengruppe an das N-Atom der Gruppe -NR6R7 von R5 gebunden ist sowie für den Fall, daß R6 und R7 gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird, sind gemäß des folgenden Schemas III erhältlich:
Figure imgf000066_0001
Gemäß des Schemas III wurde die Verbindung N-(3- Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin- (D 22550) erhalten:
1. Stufe 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin
In einem Erlenmeyerkolben werden 10 g (50 mMol) Tryptamin- Hydrochlorid unter Rühren bei 45°C in 160 ml H2O gelöst. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt eine Lösung von 5,3 g (56 mMol) Glyoxylsäure Monohydrat in 12 ml Wasser zu und sodann langsam eine kalte Lösung von 2,8 g (48 mMol) KOH in 14 ml Wasser. Nach 1 Stunde Rühren wird der
gebildete Niederschlag filtriert und mit 40 ml H2O
gewaschen. Die isolierte Verbindung überführt man in einem Becherglas in 96 ml Wasser, dem man unter Rühren langsam 13,6 ml conz. Salzsäure zufügt. Die Mischung wird 30
Minuten zum Sieden erhitzt, nochmals mit conz. HCl versetzt und 15 Minuten auf Siedetemperatur gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Niederschlag filtriert, mit 12 ml Wasser gewaschen, in 160 ml H2O unter Rühren erneut gelöst und unter Rühren auf ca.55°C erhitzt. Die Lösung stellt man sodann auf pH 12 mit einer 20-proz. KOH ein. Die resultierende feste Verbindung wird sodann filtriert, mit 160 ml Wasser gewaschen und i.Vak. getrocknet.
Fp.: 205°C
Ausbeute: 75 % d. Th.
2. Stufe:
N-(3-Nitro-6-methoxy-pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β- carbolin In einem Kolben werden 200 ml Acetonitril und 3.01 g K2CO3 gegeben. Man kühlt mit einer Eis-Kochsalzmischung und fügt 2,5 g (14,5 mMol) 1,2,3,4-Tetr1hydro-ß-carbolin und 2,71 g (14,5 mMol) 2-Chlor-3-nitro-6-methoxypyridin zu. Unter Rühren läßt man auf Raumtemperatur kommen und erhitzt 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann wird i.Vak.
eingedampft und der Rückstand mit 150 ml H2O behandelt. Der unlösliche Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. FP.: 218-220°C
Ausbeute: 89 % d.Th.
3. Stufe:
N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin In einem Dreihalskolben mit 200 ml wasserfreiem Ethanol werden unter Rühren 4 g (12,3 mMol) N-(3-Nitro-6-methoxy- pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin gegeben. Unter Stickstoffatmosphäre fügt man 2 g Natriumborhydrid und 0,5 g Palladium-Kohle hinzu. Unter weiterer Stickstoffbegasung erhitzt man 2 Stunden zum Sieden. Danach kühlt man auf 10°C und läßt 4,07 g (37 mMol)
Chlorameisensäureethylester zutropfen. Es wird 2 Stunden bei 30°C gerührt, sodann auf 15°C gekühlt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel findet ein Gemisch Petrolether/Diisopropylether 50/50 (V/V) Verwendung.
Umkristallisation aus Petrolether/Dichlormethan (95:5 (V/V) )
Fp.: 125°C
Ausbeute: 42 % d.Th.
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Schema III:
In einem Kolben wird Tryptamin Hydrochlorid unter Erwärmung in Wasser gelöst. Glyoxylsäure Monohydrat und eine Lösung einer anorganischen Base, wie NaOH, KOH, LiOH oder Ba (OH) 2 werden zugefügt. Nach der Reaktion wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und gewaschen. Sodann erhitzt man den Niederschlag in einer anorganischen Säure, wie
Salzsäure oder Schwefelsäure und gibt zusätzlich konz.
Salzsäure zu und hält einige Zeit bei Siedetemperatur. Nach Abkühlung wird der gebildete Niederschlag filtriert, gewaschen und unter Rühren wiederum in H2O gelöst. Man stellt den pH mit 20-proz. KOH auf pH 12 ein und filtriert das gebildete 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin. Das so erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin wird mit dem käuflichen 2-Chlor-3-nitro-6-methoxypyridin und einer Base, beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder
Alkalihydrogencarbonate in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Propionitril, THF, Diethylether oder
Dioxan 1-3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser
aufgenommen, der unlösliche Rückstand aus Ethanol
umkristallisiert.
Das nach obiger Vorschrift erhaltene Produkt wird in an sich bekannterweise reduziert; hier: N-(3-Nitro-6-methoxy- pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin wird in
absolutem Ethanol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumborhydrid und Pd-C als Katalysator versetzt. Man hält 1-4 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlung fügt man den Chlorameisensäureester, hier
Chlorameisensäureethylester zu und rührt noch 1-4 Stunden nach. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Elutionsmittel Petrolether/Diisopropylether 50:50 (V/V) .
Umkristallisation aus Petrolether/Dichlormethan.
Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die folgenden
Beispiele synthetisiert:
N-(6-Amino-5-ethoxycarbonylamino-pyridin-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin (D 22559)
Fp.: 191°C
Ausbeute: 40 % d. Th. Elernentaranalyse
C ber. 64,94 gef. 65,05
H ber. 6, 02 gef. 6, 01
N ber. 19,93 gef. 19,79 1-Methyl-N-(3-nitro-6-methoxy-pyridin-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin (D 23716)
Fp.: 178-179°C
Ausbeute: 61 % d. Th.
1-Methyl-N-(5-nitro-6-amino-pyridin-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin (D 23706)
Fp.: 192-194°C
Ausbeute: 65,5 % d. Th.
Die Synthese der Vorstufe 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β- carbolin erfolgt gemäß der klassischen Methode der Pictet- Spengler-Reaktion aus Tryptamin und Acetaldehyd gemäß folgender Literaturstellen:
Lit.: A. M. Jackson, A.E. Smith, Tetrahedron 24, 403
(1968) und G. Buchi, K.E. Matsumoto, H. Nishimura, J. Amer. Chem. Soc. 93, 3299 (1971); Späth und Lederer, Chem. Ber. 63, 2101 (1930);
Hahn et al. Ann. 52 , 107 (1935); Chem. Ber. 71, 2163 (1938), 2192 (1938)
Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit G = (i) nach dem Syntheseweg des Schemas IV erhältlich, wobei gilt:
W = CH
X = CH
Y = eine Einfachbindung,
dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
verbunden ist
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Nach dem vorliegenden Schema IV wurde beispielsweise die Verbindung N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-amino-pyridin-2-yl) 2- (indol-3-yl)ethylamin (D 22191) erhalten.
Vorschrift zur Umsetzung:
1. Stufe; In einem Kolben werden 3 g (18,7 mMol)
Tryptamin, 3,25 g (18,7 mMol) 2-Amino-3- nitro-6-chlorpyridin und 2,6 g K2CO3 in 300 ml Acetonitril 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann dampft man das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Extraktion erfolgt mit Dichlormethan.
Die Dichlormethanextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethanol 95:5 (V/V). Umkristallisation der Verbindung wird in absol. Ethanol durchgeführt.
Fp.: 196°C, Ausbeute 72 % d. Th.
2. Stufe: Die Reduktion der Nitro-Gruppe und die sich anschließende Reaktion mit Chlorameisen säureethylester bzw. Chlorameisensäure phenylester erfolgt nach der allgemeinen Synthesevorschrift zur Darstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Schema III (Stufe 3) auf S. 71
Als Lösungsmittel für die 1. Stufe der Reaktion können neben Acetonitril auch Dioxan, THF, Dimethylformamid und Isopropanol eingesetzt werden. Als Säurefänger sind
beispielsweise neben K2CO3 auch Na2CO3, NaHCO3, Triethylamin oder basischer Ionen-austauscher geeignet.
Als Lösungsmittel in der 2. Stufe (Reduktionsschritt) kann neben EtOH auch Methanol, Isopropanol oder Dioxan zum
Einsatz kommen.
In einer Variation des Schemas IV wurde für die
Kondensation mit entsprechenden „ Indol-3-yl-alkylaminen" (1. Stufe) auch das 2-Chlor-3-nitro-6-methoxypyridin anstatt des 2-Amino-3-nitro-6-chlorpyridins eingesetzt, was unter Zugrundelegung des folgenden Syntheseweges für die
Herstellung der Endverbindung D 23202 erläutert wird.
Figure imgf000073_0001
Die Kondensationsreaktion von 2-(1-Methylindol-3- yl)isopropylamin mit 2-Chlor-3-nitro-6-methoxypyridin in Acetonitril in Gegenwart von K2CO3 (1. Schritt) wurde analog zu der für die Verbindung D 22550 geltenden
Vorschrift auf Seite 69 (dortige Stufe 2) durchgeführt. Der 2. Schritt mit NaBH4/Pd-C sowie die sich anschließende Reaktion mit Chlorameisensäureethylester erfolgte in
Analogie zu der für die Synthese von D 22550 geltenden Vorschrift gemäß der dortigen Stufe 3.
Gemäß den vorstehenden allgemeinen Vorschriften für die Synthese neuer Indol-Derivate gemäß Schema IV wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter Angabe der Code-Nummer (D-Nummer) und der jeweiligen chemischen
Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Aus der sich anschließenden Tabelle 3 sind aus der
allgemeinen Formel 1 und den Substituenten Y-G, W, X, R1, R2 und R3 die Strukturen dieser Verbindungen und ihre
Schmelzpunkte zu ersehen:
D 22192 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2- (indol-3-yl)ethylamin
D 22556 N-(3-Phenoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)- 2-(indol-3-yl)ethylamin
D 22702 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3- ( indol-3-yl)-propylamin
D 22706 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2- (1-benzyl-indol-3-yl)isopropylamin
D 22948 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2- [1-(4-fluorbenzyl-indol-3-yl)ethylamin
D 22949 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-2-[1- (4-fluorbenzyl-indol-3-yl)ethylamin Maleat
D 22950 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-3- ( indol-3-yl)propylamin Maleat
D 23203 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-2- (1-benzylindol-3-yl)ethylamin Maleat
D 23201 N-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1-benzyl- indo1-3-yl)ethylamin
D 23205 N-(5-Ethoxycarbonylaminopyridin-2-yl)-2-(1- benzylindol-3-yl)isopropylamin
D 23204 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-3-[1- (4-fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamin
D 23715 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-2- (5-chlorindol-3-yl)ethylamin Maleat
D 22193 N-[1-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2- yl)piperidin-4-yl]-3-(indol-3-yl)propionamid D 22194 N-[1-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2- yl)piperidin-4-yl](indol-3-yl)acetamid
D 22987 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-2- (1-methylindol-3-yl)isopropylamin Maleat
D 22988 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-2- (-methylindol-3-yl)ethylamin
D 22989 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2- (5-chlorindol-3-yl)ethylamin
D 22990 N-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2-yl)-2 - (1-methylindol-3-yl)ethylamin
D 22991 N-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-(1-benzylindol- 3-yl)ethylamin
D 22992 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2- (1-benzylindol-3-yl)ethylamin
D 22993 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3- [1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamin
D 23202 N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2- (1-methylindol-3-yl)isopropylamin
D 22195 N-[1-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2- yl)piperidin-4-yl]-2-(indol-3-yl)propionamid
D 24325 N-[1-(5-Ethoxycarbonylamino-6-aminopyridin-2- yl)piperidin-4-yl](indol-3-yl)acetamid
D 22188 N-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-(indol-3- yl)ethylamin
D 22189 N-[1-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]- 3-(indol-3-yl)propionamid
D 22190 N-[1-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]- ( indol-3-yl)acetamid D 22699 N-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-yl)-3-(indol-3- yl)propylamin
D 22700 N-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-3-(indol-3- yl)propylamin
D 22703 N-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1-benzyl- indol-3-yl)isopropylamin
D 22704 N-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-yl)-2-[1-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin
D 22705 N-(3-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin
D 22707 N-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-(1-methylindol- 3-yl)isopropylamin
D 22984 N-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1-methyl- indol-3-yl)ethylamin
D 22947 N-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2 -(1-methylindol- 3-yl)ethylamin
D 22985 N-(3-Nitro-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(5-chlorindol- 3-yl)ethylamin
D 22986 N-(5-Nitro-6-aminopyridin-2-yl)-2-(5-chlorindol-3- yl)ethylamin
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Ausgangsverbindungen für die in Tabelle 3 nach
Reaktionsschema IV synthetisierten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (Vorstufensynthesen):
Figure imgf000085_0001
Das z.B. für die Endverbindung D 23202 eingesetzte 2-(1- Methylindol-3-yl)isopropylamii kann gemäß des folgenden Reaktionsweges synthetisiert werden:
Figure imgf000086_0001
Vorschrift:
1. Stufe: Eine Lösung von 9 g (56,5 mMol) 1-Methyl-indol-3- carbaldehyd und 6,1 g (79 mMol) Ammoniumacetat in 200 ml Nitroethan wird unter Rühren für 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach weitgehendem Abdampfen des Lösungsmittels fällt nach Kühlung ein orangefarbener Niederschlag von 1- (1-Methyl-1H-indol-3-yl)-2-nit opropen aus.
Ausbeute: 86 % d. Th.
Fp.: 132-134°C
2. Stufe: Eine Suspension von 3,6 g LiAlH4 in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise mit einer Lösung von 5,4 g 1-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-2- nitropropen in 100 ml THF versetzt. Man erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Sodann wird abgekühlt, überschüssiges
Lithiumaluminiumhydrid langsam durch Zufügen von 150 ml Eiswasser zerstört und das entstandene Gemisch mit
Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat und dampft i.Vak ein. Man erhält ein gelbes Öl, das im Vak. getrocknet wird und sofort für die Kondensationsreaktion mit 2-Chlor-3-nitro-6- methoxypyridin eingesetzt wird.
Ausbeute: 85 % d. Th. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 aus der 1H- Indazol-Reihe mit G = (i) sind auch nach folgendem Schema V herstellbar:
Schema V:
Figure imgf000087_0001
Nach den vorliegendem Schema V wurde beispielsweise die Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-indazol- 3-yloxy]acetamid (D 23591) erhalten:
Eine Suspension von 1,0 g (3,33 mol) [[1-(4-Fluorphenyl- methyl)-1H-indazol-3-yl]oxy]-essigsäure in 20 ml
Methylenchlorid wird unter Rühren mit einer Suspension von 0,85 g(3,33 mmol) 2-Chlor-1-methylpyridinium-jodid, 1,2 ml Triethylamin und 0,31 g (3,33 mmol) 4-Aminopyridin in 30 ml Methylenchlorid versetzt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Abkühlung extrahiert man dreimal mit je 50 ml H2O und trocknet die Methylenchlorid-Lösung über wasserfreiem
Natriumsulfat. Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt einen Niederschlag, der über eine Kieselgelsäule gereinigt wird (Säulenchromatographie an Kieselgel, Elutionsmittel: Toluol (Chloroform/Methanol 2:1:0,5).
Ausbeute: 0,82 g (65,4 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 136°C - 139°C
Nach der obigen Vorschrift und analog der allgemeinen
Verfahrensweise wie unter Schema I beschrieben wurden neue Nach der obigen Vorschrift und analog der allgemeinen Verfahrensweise wie unter Schema I beschrieben wurden neue 1H-Indazol-Derivate synthetisiert, die unter Angabe der Code-Nummer (D-Nummer) und der jeweiligen chemischen
Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Aus der sich anschließenden Tabelle 4 sind aus der allgemeinen Formel 1 und den Substituenten Y-G, W, X, R1, R2 und R3 die Strukturen dieser Verbindungen und ihre Schmelzpunkte zu ersehen:
D 23557 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy- 1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23590 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-1H-indazol- 3 -yloxy]acetamid
D 23592 N-(Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy- 1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23593 N-(2-Methyl-4-chinolyl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-5- methoxy-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23686 N-(Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-indazol- 3 -yloxy]acetamid
D 23687 N-(2-Nitro-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-1H- indazol-3-yloxyjacetamid
D 23758 N-(Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-1H-indazol- 3 -yloxy]acetamid
D 23760 N-(Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy- 1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23761 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-1H- indazol-3-yloxy]acetamid
D 23778 N-(2-Nitro-pyridin-3-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-1H- indazol-3-yloxy]acetamid D 23779 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-methoxy- 1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23781 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-nitro-1H- indazol-3-yloxy]acetamid
D 23782 N-(5-Methoxycarbonyl-pyridin-2-yl)-2-[1-(4- fluorbenzyl)-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23783 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl- indazol-3-yloxy]acetamid
D 23828 N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-chlorbenzyl)-5-nitro-1H- indazol-3-yloxy]acetamid
D 23829 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-[1-(4-chorbenzyl-5- methoxy-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23830 N-(5-Methoxycarbonyl-pyridin-2-yl)-2-[1-(4- fluorbenzyl-5-methoxy-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23861 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl-5- methoxy-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23874 N-(5-Methoxycarbonyl-pyridin-2-yl)-2-[1-(4- chlorbenzy1-5-methoxy-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23915 N- ( 2-Nitro-pyridin-3-yl) -2-[1- (4-fluorbenzyl ) -5- me thoxy-1H-indazol-3-yloxy]acetamid
D 23930 N- (5-Methoxycarbonyl-pyridin-2-yl) -2-[1- (4- chlorbenzyl-1H-indazol-3 -yloxy]acetamid
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Ausgangsstoffe für Reaktionen nach Schema V
Die Ausgangsstoffe gemäß für die in Schema V beschriebenen Reaktionen können aus den bei L. Baiochchi et al.,
Synthesis 1978, 633 publizierten und somit
literaturbekannten 1-Benzyl-1H-indazol-3-olen durch
Umsetzung mit Chloressigsäure-ethylester in DMF mit K2CO3 als Säurefänger bzw. auch in wäßriger Natronlauge bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zu 80°C hergestellt werden. Die dabei primär entstehenden (1-
Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxyessigsäure-ethylester werden mit Natronlauge bei 50°C in einem Lösungsmittelgemisch
Ethanol /Wasser (1:1) umgesetzt und die entsprechenden (1- Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxyessigsäuren durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ausgefällt.
Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit G = (ii) nach dem Syntheseweg des Schemas VI
erhältlich, wobei gilt:
W = CH
X = N
Y = O
Schema VI
Figure imgf000092_0001
Nach dem vorliegenden Schema VI wurden die Verbindungen, 1- (4-Chlorbenzyl)-3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-1H- indazol (D 22591) und 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1-methyl-azepan- 4-yloxy)-1H-indazol
(D 22175) erhalten:
Vorschrift:
4,1-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- 1H-indazol(1) und 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1-methyl-azepan-4- yloxy)-1H-indazol (2) Zu einer Lösung von 5 g (19 mmol) 1- (4-Chlorbenzyl) -1H- indazol-3-on in 150 ml wasserfreiem THF wurde unter Rühren bei 23°C eine Lösung von 3,75 g (29 mmol) 1-methylanzepan- 4-ol in 15 ml wasserfreiem THF getropft. Nach ca. 10 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurden 7,6 g (29 mmol)
Triphenylphosphin zugegeben und sodann eine Lösung von 5,1 g (29 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml
wasserfreiem THF zugetropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum
eingedampft. Die Reinigung des Rückstands erfolgte über Flash-Chromatographie: mit der Lösungsmittelkombination CH2Cl2/Aceton (80:20) wurden Triphenylphosphinoxid und geringe Mengen nicht umgesetztes 1-(4-Chlorbenzyl)-1H- indazol-3-on eluiert. Elution mit einem Gemisch aus
CH2Cl2/Methanol (80:20) ergab ein aus den zwei
Titelverbindungen 1 und 2 bestehendes Gemisch: 1-(4-
Chlorobenzyl)-3-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-1H- indazol(1) und 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[(1-methylazepan-4- yl)oxy]-1H-indazol (2) Struktur und Elementaranalyse von (1) (D 22591)
Figure imgf000094_0001
C21H24N3OCI[369.9]: ber.: C68,19%H6,54% N 11,36% gef.: C 67,95 % H6,33 % N 11.15%
Struktur und Elementaranalyse von (2) (D 22175)
Figure imgf000094_0002
C21H24N3OCl[369,9]: ber.: C 68,19 % H 6,54% N 11 ,36 % gef.: C 68,09 % H 6,50 % N 11,10% Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 für G = (ii)
Zu einer Lösung des Indazolderivates in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, Dioxan, DMF oder DMA wird bei Raumtemperatur eine Lösung des Amins zugetropft. Es wird kurz nachgerührt, bevor Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester in THF zugegeben werden. Es wird nachgerührt und nach Reaktionsende das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung erfolgt über
Säulenchromatographie. Elution erfolgte mit
Methylenchlorid/Aceton (80:20)
Nach der obigen Vorschrift für die Synthese neuer Indazol- Derivate gemäß Schema VI und gemäß des erläuterten
Beispiels sowie der Allgemeinen Vorschrift wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter Angabe der Code- Nummer (D-Nummer) und der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Aus der sich anschließenden Tabelle 5 sind aus der allgemeinen Formel 1 und den Substituenten Y-G, W, X, R1, R2, R3 die Strukturen dieser Verbindungen und ihre Schmelzpunkte zu ersehen:
D 21963 1-(4-Fluorbenzyl)-3-(1-methylazepan-4-yl=oxy)- 1H-indazol
D 22055 1-(4-Fluorbenzyl)-3-(1-methyl-4- piperidyl=oxy)-1H-indazol
D 22105 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1-methyl-4-piperidyl=
oxy)-1H-indazol
D 23172 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[2-(1-methylpyrolidin-2- yl)-ethoxy]-5-nitro-1H-indazol
D 23173 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1-methylazepan-4-yl=oxy)- 5-nitro-1H-indazol D 22453 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-1H-indazol
D 22470 1-(3-Pyridylmethyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-1H-indazol
D 22585 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-1H-indazol Hydrochlorid
D 22627 1-(2-Chinolylmethyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-1H-indazol
D 22634 1-(2-Chinolylmethyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-1H-indazol Hydrochlorid
D 22768 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-1H-indazol Maleat
D 22814 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-1H-indazol
D 22890 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-nitro-1H-indazol Hydrochlorid
D 22895 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-1H-indazol
D 22952 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-[(4-methoxyphenyl)-methylcarbonyl- amino]-1H-indazol Hydrochlorid
D 22953 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-[(4-methoxyphenyl)carbonylamino]- 1H-indazol Hydrochlorid
D 22954 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-[(4-bromphenoxy)carbonylamino]-1H- indazol Hydrochlorid D 23097 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-5-(ethoxycarbonylamino)-1H-indazol Hydrochlorid
D 23174 1-(4-Fluorbenzyl)-3-(3-(N-dimethylamino)- propoxy]-5-nitro-1H-indazol Hydrochlorid
D 23225 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-(cyclohexyloxycarbonylamino]-1H- indazol Hydrochlorid
D 23236 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-(cyclohexyloxycarbonylamino)-1H- indazol Hydrochlorid
D 23308 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-dimethylamino)- propoxy]-5-methoxy-1H-indazol
D 23309 1-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-(ethoxycarbonylamino)-1H-indazol Hydrochlorid
D 23517 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-(fluorenylmethyloxycarbonylamino)- 1H-indazol Hydrochlorid
D 23584 1-(4-Fluorbenzyl)-3-[3-(N-diethylamino)- propoxy]-5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1H- indazol Hydrochlorid
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, mit folgender Bedeutung
Figure imgf000101_0001
R1 = Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und ein oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, das seinerseits ein oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C3-C7)Cyloalkyl,
Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Trichlormethylgruppen,
Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen,
Benzyloxygruppen, Benzylgruppen oder Benzoylgruppen substituiert sein kann, 2- oder 3-Thienyl, 2-Chinolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das seinerseits ein oder mehrfach durch Halogen, (C1-C4) Alkylgruppen oder (C1-C4) Alkoxygruppen substituiert sein kann, (C3-C7) -Cycloalkyl, Aryl,
beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, Heteroaryl,
beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 8-Chinolyl, 2-Thienyl oder 1,3 oder 8 Isochinolyl, wobei Aryl bzw.
Heteroaryl ein oder mehrfach durch Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4) Alkoxy, Hydroxy, Thiolgruppen, Thioethergruppen, (C1- C4)Alkanoylgruppen, CN, -COOH, -CF3, NO2, (C1-C3) alkoxycarbonyl, eine Aminogruppe der allgemeinen
Formel-NR2R3
Figure imgf000102_0001
oder Aroyl, mit Aryl in der angeführten Bedeutung
substituiert sein kann,
R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und
Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6) Alkanoyl, (C1-C6) Alkoxy,
Halogen, Benzyloxy, Hydroxy bedeuten, weiter können R2 und R3 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die
Methoxygruppe und Carbaminsäureester, die mit dem N- Atom am Aromaten gebunden sind, bedeuten,
W kann CH oder N
bedeuten,
Y kann O oder S
bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe verbunden ist,
Figure imgf000102_0002
X kann CH oder N
bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe - verbunden ist,
Figure imgf000102_0003
eine -Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung
Figure imgf000102_0004
von der Gruppe
Figure imgf000102_0005
die in der Formel 1 durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine
Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR6R7 von R5 gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R6 und R7 gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird,
G kann ( i ) = -
Figure imgf000103_0004
oder (ii) =
Figure imgf000103_0001
oder (iii) = R14
sein, wobei für G = (i) gilt
R4 = Wasserstoff, (C1-C6 -Alkyl), wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7)
Cycloalkyl, n = 1 - 6
m = 0 oder 1
kann für n > 2 eine -CH=C-Einheit bedeuten
Figure imgf000103_0002
R5 kann N-(C1-C6)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest
bedeuten, wobei R6 und R7 gleich
Figure imgf000103_0003
oder verschieden sein können und entweder H, (C1-C6)- Alkyl, Chinolyl, Phenyl, das mit einem Pyridylmethyl- Rest substituiert sein kann oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2,3 und 4- Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R8 und R9 substituiert sein kann, die gleich oder
verschieden sein können und als Reste R8 und R9 die Bedeutung (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6 )-Alkoxy, NO2, NH2, Ethoxycarbonylamino oder Phenoxycarbonylamino haben können, ferner können R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2 Formel 2
Figure imgf000104_0001
bilden, wobei R10 die Gruppen (C1-C6) Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3- C7)-Cycloalkyl bedeuten kann und Phenyl, das mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, der Benzylhydryl- und der Bis-fluor- Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann, weiterhin kann
R5 einen 2-, beziehungsweise 4-Pyrimidinylamino-Ring,
wobei der 2-Pyrimidinylamino-Ring ein oder mehrfach mit Methyl substituiert sein kann, beziehungsweise einen 4-Piperidylamino-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH2, NO2, OCH3 und NHCOOEt substituierten
Pyridin-Ring verbunden sein kann,
R5 bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4-
Tetrahydropyridylamino-Ring, dessen Ring-N-Atom durch H, (C1-C5)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-C7)-Cycloalkyl und
Aralkyl substituiert sein kann, Z kann O oder S
oder zwei Wasserstoffatome bedeuten für G = (ii) kann
R11 kann die gleiche .Bedeutung wie R1 haben, R12 und R13 können gleich oder verschieden sein und
unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R1 angegebene Bedeutung und o kann 1-4 sein für G = (iii) kann
R14 gleich Benzyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6 )-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, (C1-C6 )-Alkoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, bedeuten, oder die Gruppe
Figure imgf000105_0001
wobei
R15 Hydroxy, 2,3- oder
4-Pyridylamino, das mit einer Amino, Nitro oder
(C1-C4)Alkoxycarbonyl und (C1-C4)Alkoxycarbonylamino substituiert sein kann, 4-Chinolylamino, das mit (C1-C4) Alkyl substituiert sein kann oder
2-Pyridylmethoxy sein kann und ihre pharmazeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze
2. N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yllacetamid (D 22558), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
3. N-(Pyridin-3-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]ethylamin (D 22557), sowie die physiologisch
unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
4. 1-[2-(Indol-3-yl)acetamid]-4-(4,4'-bis-fluorbenzhydryl)- piperazin (D 22941), sowie die physiologisch
unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
5. N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzyl-2-methyl-5-isopropylindol- 3-yl)acetamid, (D 23708), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon 6. N-(Pyridin-4-yl)-2-(5-isopropyl-1H-indol-3-yl)acetamid (D 23711), sowie die physiologisch unbedenklichen
Säureadditonssalze hiervon
7. N-(Pyridin-2-yl)-2-11-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]ethylamin (D 23713), sowie die physiologisch
unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
8. N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)6-hydroxyindol-3- yl]acetamid (D 23714)
9. 1-Methyl-N-(3-nitro-6-methoxy-pyridin-2-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin (D 23716), sowie die
physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
10. N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-3-[1-(4-fluorbenzyl)indol- 3-yl)]propenamid(D 23200), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
11. N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)ethylamin
(D-22685), sowie die physiologisch unbedenklichen
Säureadditonssalze hiervon
12. N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3- yl)propylamin (D 22686), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
13. N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-p-fluorbenzyl)indol-3- yl)propylamin (D 22698), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
14. N-(pyridin-4-yl)-3-(1-methyl-indol-3-yl)propylamin
(D-22697), sowie die physiologisch unbedenklichen
Säureadditonssalze hiervon
15. N-(6-amino-5-ethoxycarbonyl-amino-pyridin-2-yl)- tetrahydro-1,2,3,4-β-Carbolin (D-22559), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon 16. N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3- yl]ethylamin (D 22561), sowie die physiologisch
unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
17. N-(Pyridin-4-yl)-(1-ethyl-indol-3-yl)acetamid (D- 22693), sowie die physiologisch unbedenklichen
Säureadditonssalze hiervon
18. N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1- benzyliήdol-3-yl)ethylamin (D 22992), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon
19. N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-(1- (4-fluorbenzyl)indol-3-yl)propylamine (D 22993), sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze hiervon.
20. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels.
21. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 20 zur
Herstellung eines Arzneimittels mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und
immunmodulierender Wirkung.
22. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 19 neben üblichen Träger- und /oder Verdünnungs- beziehungsweise
Hilfsstoffen.
23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung nach einem der vorangegangenen
Ansprüche 1 - 19 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen
Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbar Form gebracht wird.
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der
allgemeinen Formel 1, gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen des Typs I, worin X, W, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Figure imgf000108_0001
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen des Typs II
Figure imgf000108_0002
umsetzt, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, anschließend in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Verdünnungsmittels verseift und anschließend in einer weiterführenden Reaktion mit einem Kopplungsagens gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels zu III weiterreagieren
Figure imgf000109_0001
läßt, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder
b) daß man Verbindungen des Typs III in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls eines
Lösungsmittel in Verbindungen des Typs IV
Figure imgf000109_0002
überführt, wobei X, W, R1, R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder c) indem man Verbindungen des Typs V
Figure imgf000109_0003
worin W, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Glyoxylsäure oder einem Glyoxylsäure- Derivat in Verbindungen des Typs VI
Figure imgf000110_0001
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels überführt und anschließend gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen des Typs VII
Figure imgf000110_0002
umsetzt, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt, bevor man mit bekannten Methoden weiter derivatisiert, oder d) indem man Verbindungen des Typs V gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators beziehungsweise unter Zugabe eines Kupplungsreagenz und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base eines Lösungsmittels in
Verbindungen des Typs IV überführt, oder e) indem Verbindungen des Typs VIII, worin
Figure imgf000110_0003
Y, W, X, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen gegebenenfalls in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels und eines Kondensationsmittels bzw. eines Kupplungsreagenz in Verbindungen des Typs IX, oder des Typs X überführt,
Figure imgf000111_0001
worin R5, R11, R11, R13 und 0 die oben angegebene
Bedeutung haben, oder f) indem Verbindungen des Typs XI, worin
Figure imgf000111_0002
Y, W, X, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators beziehungsweise unter Zugabe eines Kupplungsreagenz und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen des Typs XII
Figure imgf000112_0001
reagieren läßt, worin R14, die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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