JP7169008B2 - 抗がんインデン、インダン、アザインデン、アザインダン、医薬組成物および使用 - Google Patents

抗がんインデン、インダン、アザインデン、アザインダン、医薬組成物および使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その開示全体があらゆる目的で本明細書に組み込まれる、２０１８年４月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６６２，９９９号の利益を主張する。
がんは、先進国における主要な死因であり、米国のみで１年間に１００万人を超える人が診断され、５００，０００人を超える人が死亡している。全体的に、少なくとも３人に１人が生涯で何らかの形態のがんを発症すると推定される。２００を超える様々な組織病理学的なタイプのがんが存在し、そのうち４種（乳、肺、結腸直腸および前立腺）が米国のすべての新規症例の過半数を占める（Jemal et al., Cancer J. Clin., 53, 5-26 (2003)）。
これらの腫瘍の多くはＲａｓタンパク質を活性化する突然変異から生じ、Ｒａｓタンパク質は成長および腫瘍形成と関連付けられる他のプロセスを調節する非常に重要な細胞シグナル伝達経路を制御する。名称「Ｒａｓ」は「ラットの肉腫（Ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ）」の略称であり、Ｒａｓタンパク質ファミリーの最初のメンバーが発見された様式を反映する。名称「ｒａｓ」は、これらのタンパク質をコードする遺伝子のファミリーを指すためにも使用される。
Ｒａｓ駆動性がんは、あらゆる利用可能な処置に対して依然として最も難治性の疾患である。そのようながんには、新規の治療および防止戦略が緊急に必要とされる（Stephen et al., Cancer Cell, 25: 272-281 (2014)）。世界中の創薬プログラムによってＲａｓ選択薬が長年探求されたが、現在までに利益はない（Spiegelet al., Nature Chem. Biol., 10: 613-622 (2014)）。患者の腫瘍における異常または突然変異型Ｒａｓおよび／またはＲａｓ媒介性病理学的プロセスを選択的に標的とする新薬は、そのような患者の高度に有効な処置を可能とすると同時に、正常なＲａｓ機能を有する細胞および組織への毒性を最小限に抑えることができる（Stephenet al., supra; Spiegel et al., supra）。
Ｒａｓタンパク質は、正常な細胞成長、ならびに細胞増殖、生存および侵襲、腫瘍血管形成および転移を含む悪性形質転換のいくつかの態様の主要な調節因子である（Downward, Nature Rev. Cancer, 3: 11-22 (2003)）。Ｒａｓタンパク質は、ｒａｓ遺伝子それ自体における、またはＲａｓ経路の上流もしくは下流成分における突然変異、あるいはＲａｓシグナル伝達における他の変化に起因し、ほとんどのヒト腫瘍で異常に活性である。したがって、Ｒａｓ媒介性経路を阻害する標的化治療は、活性化または突然変異型Ｒａｓを有する腫瘍細胞の成長、増殖、生存および拡散を阻害することが予期される。そのような新規の実験的治療剤のいくつかは前臨床試験において有望な活性を示しているが、ヒトの臨床試験において活性はごくわずかである。
ｒａｓ遺伝子の遺伝子突然変異は、３０年以上前にヒトのがんで初めて特定された。そのような突然変異は、Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－ＲａｓまたはＫ－Ｒａｓを含む３つの主要なＲａｓタンパク質アイソフォームのうちの１つまたは複数の活性化をもたらし、この活性化によってシグナル伝達経路がオンになり、細胞成長および腫瘍発生が制御不可能になる。ｒａｓ遺伝子の活性化突然変異は、すべてのヒトのがんのおよそ３分の１でｄｅ ｎｏｖｏで生じ、膵臓、結腸直腸および肺腫瘍で特に普遍的である。Ｒａｓ突然変異はまた、化学療法および／または放射線照射、ならびに受容体型チロシンキナーゼ阻害剤などの標的化治療に耐性となった腫瘍で発生する（Gysin et al., Genes Cancer, 2: 359-372 (2011)）。ｒａｓ突然変異は、他の腫瘍型、例えば、乳がんでは比較的まれであるが、Ｒａｓは、Ｒａｓを介してシグナル伝達するある特定の増殖因子受容体によって病理学的に活性化される場合がある。
ｒａｓ遺伝子の突然変異は長年公知であったが、活性化Ｒａｓによって駆動される腫瘍成長を選択的に抑制することが公知の、米国食品医薬品局に承認された入手可能ながん治療薬は現在のところ存在しない。実際に、Ｒａｓは、細胞に比較的豊富に存在し、その基質であるＧＴＰに高親和性であることから、「アンドラッガブル」と説明されている（Takashima and Faller, Expert Opin. Ther. Targets, 17: 507-531 (2013)）。
がんにおけるその役割に加え、活性化Ｒａｓは、「ＲＡＳ病」と総称される多様な他の疾患において重要である。そのような疾患の１つである、非常に普遍的な常染色体優勢遺伝疾患の神経線維腫症１型（ＮＦ１）は、比較的一般的なＮＦ１の２つ目の対立遺伝子の損失が生じた場合に、ニューロフィブロミンであるＲａｓ ＧＡＰに突然変異（タンパク質の不活性化）が起き、Ｒａｓの過活性化がもたらされることで引き起こされる。そのような突然変異は、新生児３０００人に１人に影響を及ぼすと報告されている。ＮＦ１に関連付けられる最悪な症状には、末梢神経系の前駆神経細胞およびシュワン細胞から生じる多数の良性腫瘍（神経線維腫）が含まれる。これらの腫瘍は、体内の場所に応じて、聴力損失または視力喪失だけでなく、目に見える領域の外観を損なう塊などの深刻な問題を引き起こす場合がある。中枢神経系の神経膠腫が発生する、または叢状神経線維腫が形質転換すると、あまり一般的ではないが極めて重篤な合併症が生じる可能性があり、結果として、転移性の末梢神経鞘腫瘍が発生する（Tidyman and Rauen, Curr. Opin. Genet. Dev., 19: 230-236 (2009)）。過活性Ｈ－Ｒａｓに起因しうる別のまれな発育異常疾患は、コステロ症候群である。この状態では、様々な発達異常が引き起こされるだけでなく、患者が様々な良性および悪性新生物を発症しやすくなる（Tidymanand Rauen, supra）。
ｒａｓの活性化突然変異から生じる疾患を処置するために、いくつかの手法が取られている。Ｒａｓタンパク質が完全に成熟するためには脂質修飾が必要であるため、この酵素プロセスをファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤で標的化する試みがなされているが、成功は限られており、顕著な毒性が伴う。カスケード経路のＲａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼ成分の阻害剤を用いたＲａｓシグナル伝達の下流成分の標的化は、製薬研究の極めて活発な領域であるが、経路内の複雑なフィードバックシステムから生じる困難およびパラドックスも伴う（Takashima and Faller, supra）。
また、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路内の成分を標的化する阻害剤は単剤として成功を収めていないものの、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋ経路阻害剤と相乗作用し、Ｒａｓ依存性腫瘍成長および生存を遮断する可能性があると考えられる。同様に、いくつかの他の分子標的がＲＮＡｉスクリーニングによって特定されており、これによりＲａｓ駆動性腫瘍の成長を阻害する新たな機会がもたらされる可能性がある；そのような他の潜在的な標的としては、ＣＤＫ４、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１、Ｔｉａｍ１、Ｍｙｃ、ＳＴＫ３３およびＴＢＫ、ならびに有糸分裂に関与するいくつかの遺伝子が挙げられる（Takashima and Faller, supra）。
非ステロイド抗炎症薬であるスリンダク（図１）は、ｒａｓ突然変異を有する培養腫瘍細胞の増殖を選択的に阻害することが報告された（Herrmann et al., Oncogene, 17: 1769-1776 (1998)）。スリンダクおよび関連するＮＳＡＩＤであるインドメタシンの広範な化学修飾は、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を除去すると同時に、抗がん活性を向上させることを目的としている（Gurpinaret al., Mol. Cancer Ther., 12: 663-674 (2013); Romeiro et al., Eur. J. Med.Chem., 44: 1959-1971 (2009); Chennamaneni et al., Eur. J. Med. Chem., 56: 17-29(2012)）。非常に効力のある抗増殖誘導体の例は、スリンダクのヒドロキシ置換インデン誘導体であるＯＳＩＰ－４８７７０３であり（図１）、微小管脱重合を引き起こすことによって、結腸がん細胞の有糸分裂を停止することが報告されている（Xiaoet al., Mol. Cancer Ther., 5: 60-67 (2006)）。ＯＳＩＰ－４８７７０３はまた、ヒト結腸がん細胞ＳＷ４８０の成長を阻害し、アポトーシスを誘導することが報告された。これらの有糸分裂停止特性および微小管破壊特性は、ピリジン（ＣＰ４６１）およびトリメトキシ（ＣＰ２４８）置換変異体（図１）を含む、いくつかのさらなる関連化合物によって共有されている（Limet al., Clin. Cancer Res, 9: 4972-4982 (2003); Yoon et al., Mol. Cancer Ther.,1: 393-404 (2002)）。しかし、これらの化合物（図１）の抗腫瘍特性とＲａｓ機能の相関は報告されておらず、むしろそのような特性は、微小管のサブユニットであるチューブリンへの直接結合により、有糸分裂停止および細胞分裂の遮断が引き起こされることに起因していた。また他の報告は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害によってアポトーシスを誘導するそれらの能力について記載している（Thompsonet al., Cancer Research, 60: 3338-3342 (2000)）。
他の研究者らは、スリンダクスルフィド（図１）が、おそらく、非共有結合でｒａｓ遺伝子産物ｐ２１に直接結合するため、活性化Ｒａｓの、その主要なエフェクターであるｃ－Ｒａｆ－１キナーゼに対する影響を減少させることにより、Ｒａｓ誘導性悪性形質転換を阻害しうることを報告している（Herrmann et al., supra）。スリンダクスルフィドはまた、他の形質転換経路ではなく、Ｒａｓの強制発現によるラットまたはマウスの線維芽細胞による、悪性形質転換のマーカーであるフォーカス形成を阻害することができる（Galaet al., Cancer Lett., 175: 89-94 (2002); Herrmann et al., supra）。さらに、スリンダクスルフィドは、Ｒａｓに直接結合してヌクレオチド交換に干渉することが報告された。いくつかのグループにより、スリンダクは、Ｒａｓの下流シグナル伝達キナーゼｃ－Ｒａｆへの結合に干渉し、下流シグナル伝達または転写の活性化を遮断することがさらに報告されている（Herrmannet al., supra; Pan et al., Cell Signal., 20: 1134-1141 (2008)）。
以前の知見は、化学修飾によってスリンダクスルフィドのＲａｓ阻害活性を向上させる試みにつながっている（Karaguni et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 709-713 (2002)）。いくつかの誘導体が、腫瘍細胞増殖のより強力な阻害剤であると特定されており、さらに４種の関連化合物（図２）は、親細胞系と比べてＲａｓトランスフェクトＭＤＣＫ細胞系に対する選択性を示した。これらの化合物のうちの３種はまた、Ｒａｓ－Ｒａｆ相互作用を強力に破壊した。しかし、４つのうちのいずれも、Ｅｒｋリン酸化を阻害してＨ－ＲａｓのＧドメインに弱く結合したが、突然変異型Ｋ－Ｒａｓ担持ＳＷ－４８０細胞系に対してより強力ではなかった（Waldmannet al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 43: 454-458 (2004)）。
スリンダクスルフィドに加え、スリンダクの非ＣＯＸ阻害性スルホン代謝産物は、突然変異型Ｒａｓを有する腫瘍細胞に対して選択的作用を有することが報告されている。例えば、Ｃａｃｏ－２結腸腫瘍細胞に活性化Ｋ－Ｒａｓがん遺伝子をトランスフェクトすると、スリンダクスルフィドまたはスルホンのいずれかで処理された細胞は、非トランスフェクト細胞より早くアポトーシスを経験した（Lawson et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 9: 1155-62 (2000)）。他の研究者らは、スリンダクスルホンがラットにおける乳腺腫瘍形成を阻害しうること、およびその効果は突然変異型Ｈ－Ｒａｓ遺伝子型を有する腫瘍でより高かったことを報告している（Thompsonet al., Cancer Research 57: 267-271 (1997)）。しかし、他の研究者らは、スリンダクまたはスリンダクスルホンのいずれかによるラットの結腸腫瘍形成の阻害は、Ｋ－Ｒａｓ突然変異に関係なく生じることを報告する（deJong et al., Amer. J. Physio. Gastro and Liver Phys. 278: 266-272 (2000)）。さらに他の研究者らは、Ｋ－Ｒａｓがん遺伝子は、ラットの腸細胞においてスリンダク誘導性アポトーシスに対する耐性が増大することを報告する（Arberet al., Gastroenterology, 113: 1892-1900 (1997)）。したがって、Ｒａｓ突然変異の、スリンダクおよびその代謝産物の抗がん活性に対する影響は議論の余地があり未解決であるため、抗がん効力または選択性を向上させるためには利用されない。
活性化Ｒａｓを発現する細胞に対する選択的毒性を有する、ある特定の他の化合物が記載されている。ＮＩＨ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒのプログラムで３００，０００を超える化合物のハイスループット表現型スクリーニングが行われ、発がん性Ｈ－Ｒａｓを発現する細胞に対して合成致死性である化合物が特定された。リード化合物であるＭＬ２１０は、７１ｎＭのＩＣ５０で突然変異型Ｒａｓを発現する細胞の成長を阻害し、発がん性Ｒａｓを欠く細胞に対して４倍選択的であった。ＭＬ２１０（図３）の特定の分子標的は未知であるが、化合物は、反応性基を排除し、薬理学的特性が向上するように化学的に最適化された（ML210, 12/12/2011 update, Probe Reports from NIH Molecular LibrariesProgram, Bethesda, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98919/）。
別々のハイスループットスクリーニングにより、非アポトーシス性の、Ｍｅｋ依存性の酸化的細胞死を誘導する２つの化合物、ＲＳＬ３およびＲＳＬ５が特定された（Yang and Stockwell, Chem. Biol., 15: 234-245 (2008)）。以前に特定されたＲａｓ合成致死性化合物であるエラスチンと同様、ＲＳＬ５は、電位依存性陰イオンチャネル（ＶＤＡＣ）に結合する（Dolmaet al., Cancer Cell, 3: 285-296 (2003)）。さらに別の小分子スクリーニングにより、Ｋ－Ｒａｓ突然変異細胞系に対して選択的に活性である化合物、オンクラシンが特定された（Guoet al., Cancer Res., 68: 7403-7408 (2008)）。アナログの１つであるＮＳＣ－７４３３８０（図３）は、高度に強力であり、Ｋ－Ｒａｓ駆動性腎がんの前臨床モデルにおいて抗腫瘍活性を示している（Guoet al., PLoS One, 6: e28487 (2011)）。オンクラシン誘導体に関して、安定性、薬物動態および安全性を向上させるためのプロドラッグ手法が近年記載されている（Wuet al., Bioorg. Med. Chem., 22: 5234-5240 (2014)）。発がん性Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）を発現するマウスに由来する胎児線維芽細胞を使用した合成致死スクリーニングにより、酸化ストレスが関与する機構を介して非アポトーシス細胞死を誘導する化合物、ランペリゾン（図３）が特定された（Shawet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108: 8773-8778 (2011)）。合成致死性手法とは対照的に、結晶学的研究と組み合わせた断片ベースのスクリーニング手法を使用して、比較的まれなＧ１２Ｃ ｒａｓ遺伝子突然変異を有する肺腫瘍細胞において、Ｋ－Ｒａｓに不可逆的に結合し、阻害する化合物が特定されている（Ostremet al., Nature, 503: 548-551 (2013)）。このシリーズの化合物は、共有結合相互作用によってＲａｓを強力に阻害するが、この突然変異は頻度が低いため、そのような化合物は有用性が制限される可能性がある。最後に、ＰＤＥδプレニル結合部位を標的化するベンゾイミダゾール阻害剤の構造誘導設計および速度論的分析を伴う、発がん性Ｒａｓを標的化するための新規の研究戦略が記載されている（Zimmermanet al., J. Med. Chem., 57: 5435-5448 (2014)）。
Jemal et al., Cancer J. Clin., 53, 5-26 (2003) Stephen et al., Cancer Cell, 25: 272-281 (2014) Spiegel et al., Nature Chem. Biol., 10: 613-622 (2014) Downward, Nature Rev. Cancer, 3: 11-22 (2003) Gysin et al., Genes Cancer, 2: 359-372 (2011) Takashima and Faller, Expert Opin. Ther. Targets, 17: 507-531 (2013) Tidyman and Rauen, Curr. Opin. Genet. Dev., 19: 230-236 (2009) Herrmann et al., Oncogene, 17: 1769-1776 (1998) Gurpinar et al., Mol. Cancer Ther., 12: 663-674 (2013) Romeiro et al., Eur. J. Med. Chem., 44: 1959-1971 (2009) Chennamaneni et al., Eur. J. Med. Chem., 56: 17-29 (2012) Xiao et al., Mol. Cancer Ther., 5: 60-67 (2006) Lim et al., Clin. Cancer Res, 9: 4972-4982 (2003) Yoon et al., Mol. Cancer Ther., 1: 393-404 (2002) Thompson et al., Cancer Research, 60: 3338-3342 (2000) Gala et al., Cancer Lett., 175: 89-94 (2002) Pan et al., Cell Signal., 20: 1134-1141 (2008) Karaguni et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 709-713 (2002) Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 43: 454-458 (2004) Lawson et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 9: 1155-62 (2000) Thompson et al., Cancer Research 57: 267-271 (1997) de Jong et al., Amer. J. Physio. Gastro and Liver Phys. 278: 266-272(2000) Arber et al., Gastroenterology, 113: 1892-1900 (1997) ML210, 12/12/2011 update, Probe Reports from NIH Molecular LibrariesProgram, Bethesda, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98919/ Yang and Stockwell, Chem. Biol., 15: 234-245 (2008) Dolma et al., Cancer Cell, 3: 285-296 (2003) Guo et al., Cancer Res., 68: 7403-7408 (2008) Guo et al., PLoS One, 6: e28487 (2011) Wu et al., Bioorg. Med. Chem., 22: 5234-5240 (2014) Shaw et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108: 8773-8778 (2011) Ostrem et al., Nature, 503: 548-551 (2013) Zimmerman et al., J. Med. Chem., 57: 5435-5448 (2014)
ＷＯ ９７／４７３０３およびＷＯ ２０１４／０４７５９２、米国特許出願公開第２００３／０００９０３３号および第２００３／０１９４７５０号、米国特許６，０６３，８１８、６，０７１，９３４、５，９６５，６１９、５，４０１，７７４、６，５３８，０２９、６，１２１，３２１ならびに英国特許第ＧＢ １３７００２８号は、ある特定の抗がん化合物について開示している。しかし、これらの文献は、化合物がＲａｓ特異的活性を有することも、選択的Ｒａｓを対象とした使用方法の基礎も開示していない。
本発明者らは、インデンまたはインデンに関連するコア構造を有する一連の化合物を開示しており（２０１５年～２０１８年）、そのような化合物は、Ｒａｓ阻害特性を含む抗腫瘍特性を有する（米国特許９，８６２，６９８および９，９３１，３１５、米国特許出願公開第ＵＳ ２０１７／０３４２０２１号および第ＵＳ ２０１８／０２５１４４３号、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ ２０１６／１００５４２号、第ＷＯ ２０１６／１００５４６号、第ＷＯ ２０１６／０９９４５２号、第ＷＯ ２０１７／１０６５２０号）。すべてのこれらの以前開示された化合物の化学構造は、図４に示される一般的構造Ｉによって包含され、ここで、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１～Ｒ８、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびＥの置換基は、ＷＯ ２０１６／１００５４２に記載される通りである。本明細書では、本発明者らは、薬物様の性質、Ｒａｓ阻害性抗腫瘍特性および医学的有用性をさらに向上するように設計された新規インデン関連化合物を開示する。
がんは依然として、世界中のヒトの死および苦痛の最も普遍的な原因の１つであり、がんを処置もしくは防止するために開発可能な、またはそれに好適になり得る新規化合物に対する、広範な満たされていない医学的必要性が依然として存在する。特に、Ｒａｓ依存性疾患または望ましくない状態を阻害する新規化合物に対する、満たされていない必要性が存在する。本発明は、いかなる先行技術とも顕著に異なる独特の化学構造、特性、医学的有用性および産業上の利用可能性を有する、新規のＲａｓ阻害性抗腫瘍化合物を開示する。
本発明は、式Ｉａ：
Figure 0007169008000001
（式中、
Ａ１は、Ｒ２１がＡ２に結合していないとき、Ｒ２１に結合する窒素原子であるか、もしくはＡ１は、Ｒ２１がＡ２に結合しているとき、Ｒ９に結合する窒素原子であるか、またはＡ１は、Ｒ２１がＡ２に結合していないとき、Ｒ９およびＲ２１に結合する炭素原子であるか、もしくはＡ１は、Ｒ２１がＡ２に結合しているとき、Ｒ８およびＲ９に結合する炭素原子であり、
Ａ２は、Ｒ２１がＡ１に結合していないとき、Ｒ２１に結合する窒素原子であるか、もしくはＡ２は、Ｒ２１がＡ１に結合しているとき、Ｒ８に結合する窒素原子であるか、またはＡ２は、Ｒ２１がＡ１に結合していないとき、Ｒ８およびＲ２１に結合する炭素原子であるか、もしくはＡ２は、Ｒ２１がＡ１に結合しているとき、Ｒ８およびＲ２０に結合する炭素原子であり、
Ａ３は窒素原子であるか、またはＡ３はＲ５に結合する炭素原子であり、
Ａ４は窒素原子であるか、またはＡ４はＲ４に結合する炭素原子であり、
Ａ５は窒素原子であるか、またはＡ５はＲ３に結合する炭素原子であり、
Ａ６は窒素原子であるか、またはＡ６はＲ２に結合する炭素原子であり、
Ａ７は窒素原子であるか、またはＡ７はＲ１に結合する炭素原子であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルメルカプト、シアノおよび置換または非置換アルキルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ２１は、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０およびＲ２２のそれぞれは、水素、アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、Ａ３が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ５およびＲ２０は一緒になって、Ａ２およびＡ３が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ９およびＲ２０は一緒になって、Ａ１およびＡ２が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ９およびＲ８は一緒になって、Ａ１が炭素でありＡ２が窒素であるとき、もしくはＡ１が窒素でありＡ２が炭素であるとき炭素－窒素結合であるか、またはＲ５およびＲ８は一緒になって、Ａ２が窒素でありＡ３が炭素であるとき炭素－窒素結合であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＡ３が炭素であるとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し、
ｎは０、１もしくは２であるか、またはＡ７が窒素原子であるときｎは１もしくは２であり、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、７員、６員および５員複素環式環から選択され、そして、アリールおよびアリールアルキルのアリール、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、
Ｒ”は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、
Ｅは、置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和の、９員、８員、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式または複素環式の単環式環または二環式環である）
の化合物、あるいは
前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩
（ただし、Ｒ２１が－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘであり、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のそれぞれが炭素原子であり、Ｒ９およびＲ２０が一緒になって炭素－炭素結合であり、Ｅが、置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和の、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式または複素環式の単環式環または二環式環であるとき、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つはハロであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つ、もしくはＥにおける環の少なくとも１つの置換基はハロアルキルオキシであるか、もしくはポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノカルボニルチオ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルオキシアミノカルボニルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオおよびジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているもしくは非置換の基であるか、またはＥのいずれか２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、アルキレンジオキシではない、必要に応じて置換、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員炭素環式環もしくは複素環式環を含む）
を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、がんがアッセイされ、過活性Ｒａｓタンパク質、または過活性Ｒａｓタンパク質をコードする突然変異型ｒａｓ遺伝子を含有することが見出されたがん患者を処置するのに使用するための式Ｉａの化合物、またはその医薬組成物を提供する。
また、本発明は、がん、特にＲａｓ駆動性がんを処置するのに使用するための、少なくとも１つの式Ｉａの新規化合物を含む医薬組成物、および式ＩａまたはＩＩａの化合物を用いて、がん患者、特にＲａｓ駆動性がんを有するがん患者を処置する方法を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
がんがアッセイされ、過活性Ｒａｓタンパク質、または過活性Ｒａｓタンパク質をコードする突然変異型ｒａｓ遺伝子を含有することが見出された患者のがんの処置における使用のための、式Ｉａ：
Figure 0007169008000002
 の化合物、あるいは前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ １ は、Ｒ ２１ がＡ ２ に結合していないとき、Ｒ ２１ に結合する窒素原子であるか、もしくはＡ １ は、Ｒ ２１ がＡ ２ に結合しているとき、Ｒ ９ に結合する窒素原子であるか、またはＡ １ は、Ｒ ２１ がＡ ２ に結合していないとき、Ｒ ９ およびＲ ２１ に結合する炭素原子であるか、もしくはＡ １ は、Ｒ ２１ がＡ ２ に結合しているとき、Ｒ ８ およびＲ ９ に結合する炭素原子であり、
Ａ ２ は、Ｒ ２１ がＡ １ に結合していないとき、Ｒ ２１ に結合する窒素原子であるか、もしくはＡ ２ は、Ｒ ２１ がＡ １ に結合しているとき、Ｒ ８ に結合する窒素原子であるか、またはＡ ２ は、Ｒ ２１ がＡ １ に結合していないとき、Ｒ ８ およびＲ ２１ に結合する炭素原子であるか、もしくはＡ ２ は、Ｒ ２１ がＡ １ に結合しているとき、Ｒ ８ およびＲ ２０ に結合する炭素原子であり、
Ａ ３ は窒素原子であるか、またはＡ ３ はＲ ５ に結合する炭素原子であり、
Ａ ４ は窒素原子であるか、またはＡ ４ はＲ ４ に結合する炭素原子であり、
Ａ ５ は窒素原子であるか、またはＡ ５ はＲ ３ に結合する炭素原子であり、
Ａ ６ は窒素原子であるか、またはＡ ６ はＲ ２ に結合する炭素原子であり、
Ａ ７ は窒素原子であるか、またはＡ ７ はＲ １ に結合する炭素原子であり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルメルカプト、シアノおよび置換または非置換アルキルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ ２１ は、－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）Ｘおよび－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ２２ Ｃ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ ２０ およびＲ ２２ は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシルおよびアルキルオキシから独立して選択されるか、またはＲ ５ およびＲ ６ は一緒になって、Ａ ３ が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ ５ およびＲ ２０ は一緒になって、Ａ ２ およびＡ ３ が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ ９ およびＲ ２０ は一緒になって、Ａ １ およびＡ ２ が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ ９ およびＲ ８ は一緒になって、Ａ １ が炭素でありＡ ２ が窒素であるとき、もしくはＡ １ が窒素でありＡ ２ が炭素であるとき炭素－窒素結合であるか、またはＲ ５ およびＲ ８ は一緒になって、Ａ ２ が窒素でありＡ ３ が炭素であるとき炭素－窒素結合であるか、またはＲ ６ およびＲ ７ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＡ ３ が炭素であるとき、Ｒ ５ およびＲ ６ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し、
ｎは１または２であり、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、７員、６員および５員複素環式環から選択され、そして前記アリールおよびアリールアルキルの前記アリール、ならびに前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルのは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、
Ｒ”は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、
Ｅは、置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和の、９員、８員、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式または複素環式の単環式環または二環式環であるが、
ただし、Ｒ ２１ が－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ａ ２ 、Ａ ４ 、Ａ ５ 、Ａ ６ およびＡ ７ のそれぞれが炭素原子であり、Ｒ ９ およびＲ ２０ が一緒になって炭素－炭素結合であり、Ｅが、置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和の、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式または複素環式の単環式環または二環式環であるとき、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のうちの少なくとも１つはハロであるか、またはＲ ６ およびＲ ７ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ ５ およびＲ ６ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ のうちの少なくとも１つ、もしくはＥにおける前記環の少なくとも１つの置換基はハロアルキルオキシであるか、もしくはポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノアルキルオキシ、アミノカルボニルチオおよびヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオおよびジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているもしくは非置換の基であるか、またはＥのいずれか２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、アルキレンジオキシではない、必要に応じて置換されている、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員炭素環式環もしくは複素環式環を含む、
化合物、あるいは前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ａ ７ が炭素原子である、項目１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ａ １ およびＡ ３ が炭素原子である、項目１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、Ａ ４ 、Ａ ５ 、Ａ ６ およびＡ ７ のそれぞれが炭素原子である、項目１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル、またはＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルが、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、項目４に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｘがヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸがＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’がヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルが、オキサニル、チアニル、ピラニル、チオピラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、項目５に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目７）
前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルが、オキサニル、チアニル、ピラニル、チオピラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、項目６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目８）
前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルが、ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される、項目７に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｅが、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリルおよびインデニルから選択され、前記アリール、ピリジニル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリルおよびインデニルのそれぞれは、置換されているか、または非置換である、項目５に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、Ａ ４ 、Ａ ５ 、Ａ ６ およびＡ ７ のそれぞれが炭素原子であり、Ｅがフェニルである、項目９に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｅにおける前記フェニルが、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジドから独立して選択される１つまたは複数の置換基、およびアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、ポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノアルキルオキシ、アミノカルボニルチオ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルオキシアミノカルボニルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているまたは非置換の基、および切断可能なアルコールプロドラッグ部分で置換される、項目１０に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ ９ およびＲ ２０ が水素およびアルキルから独立して選択されるか、またはＲ ９ およびＲ ２０ が一緒になって炭素－炭素結合である、項目１１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１３）
ｎが１であり、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ のうちの少なくとも１つが水素であり、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ のうちの２つが、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキルオキシ、アルキルおよびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ ５ およびＲ ６ が一緒になって炭素－炭素結合を形成し、Ｒ ７ が水素であり、Ｒ ８ が、水素およびアルキルから選択され、Ｅにおける前記フェニルが、少なくとも２つのアルキルオキシ基で置換され、前記少なくとも２つのアルキルオキシ基のそれぞれは、置換されていてもよく、また非置換であってもよい、項目１２に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｅにおける前記フェニルが、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換される、項目１３に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ ２１ が、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ２２ Ｃ（Ｏ）Ｘである、項目１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１６）
前記化合物が、式ＩＩａ：
Figure 0007169008000003
 の化合物あり、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルメルカプト、シアノ、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択され、
Ｒ ２１ は、－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）Ｘおよび－（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＲ ２２ Ｃ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ ２０ およびＲ ２２ のそれぞれは、水素、アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択されるか、またはＲ ５ およびＲ ６ は一緒になって炭素－炭素結合であるか、またはＲ ９ およびＲ ２０ は一緒になって炭素－炭素結合であるか、またはＲ ６ およびＲ ７ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ ５ およびＲ ６ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し、
ｎは１または２であり、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、７員、６員および５員複素環式環から選択され、前記アリールおよびアリールアルキルの前記アリール、ならびに前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、Ｒ”は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、
Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １５ およびＲ １６ のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロおよびアジドから独立して選択され、
Ｒ １４ はヒドロキシルであるか、または切断可能なアルコールプロドラッグ部分であるか、またはアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、ポリエチレングリコキシ、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよびアルキルオキシアミノカルボニルオキシから選択される、置換されているもしくは非置換の基であるが、
ただし、Ｒ ２１ が－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）Ｘであり、Ｒ ９ およびＲ ２０ が一緒になって炭素－炭素結合であるとき、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ のうちの少なくとも１つはハロであるか、またはＲ ６ およびＲ ７ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ ５ およびＲ ６ は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ のうちの少なくとも１つ、もしくは少なくとも１つのＲ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ およびＲ １６ はハロアルキルオキシであるか、またはＲ １４ は、ポリエチレングリコキシ、ボロノおよびボロノアルキルから選択される、置換されているもしくは非置換の基であるか、またはＲ １４ はアミノスルホニルオキシである、
項目１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｘが、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択されるか、またはＸがＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’が、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、前記フェニルおよび前記ベンジルのフェニル環、ならびに前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、Ｒ”が、水素、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１８）
前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソラニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびイミダゾリルから選択され、前記フェニルおよび前記ベンジルの前記フェニル環、ならびに前記ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプトおよびカルボキサミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される、項目１７に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｘがヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択されるか、またはＸがＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’が、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチオフェニルから選択され、前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される、項目１８に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２０）
前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルが、２－フラニル、３－フラニル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、オキサゾール－２－イルメチル、オキサゾール－４－イルメチル、オキサゾール－５－イルメチル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、チアゾール－２－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、チアゾール－５－イルメチル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル、イミダゾール－２－イルメチル、イミダゾール－４－イルメチル、イミダゾール－５－イルメチル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル、ピラゾール－３－イルメチル、ピラゾール－４－イルメチル、ピラゾール－５－イルメチル、２－ジオキソラニル、４－ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イルメチルおよびジオキソラン－４－イルメチルから選択され、Ｒ”が水素である、項目１９に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２１）
前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルが、２－オキサゾリル、オキサゾール－２－イルメチル、２－チアゾリル、チアゾール－２－イルメチル、２－イミダゾリル、イミダゾール－２－イルメチル、４－ピラゾリル、ピラゾール－４－イルメチル、２－ジオキソラニルおよびジオキソラン－２－イルメチルから選択される、項目２０に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２２）
前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルが、２－フラニル、４－ピラゾリルおよびピリジン－３－イルメチルから選択される、項目２１に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ のそれぞれが、水素、ハロ、アルキルオキシおよびアルキルから独立して選択され、ｎが１であり、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １５ およびＲ １６ のそれぞれが、水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択され、Ｒ １４ が、アルキルオキシ、ヒドロキシルおよび切断可能なアルコールプロドラッグ部分から選択される、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ ２ が、ハロおよびアルキルオキシから選択され、Ｒ １ 、Ｒ ３ およびＲ ４ が水素であり、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １５ およびＲ １６ のうちの２つが、水素、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択される、項目２３に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ ２ が、フルオロおよびメトキシから選択され、Ｒ １２ およびＲ １６ が水素である、項目２４に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ １３ およびＲ １５ のそれぞれが、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され、Ｒ １４ が、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される、項目２５に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ １３ およびＲ １５ のそれぞれがメトキシであり、Ｒ ７ が水素であり、Ｒ ８ がアルキルであり、Ｒ １４ がヒドロキシルであり、Ｘが、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択されるか、またはＸがＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’が、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロシクリルメチル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、前記Ｒ’の前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロシクリルメチルが、２－フラニル、４－ピラゾリルおよびピリジン－３－イルメチルから選択される、項目２６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ ９ およびＲ ２０ が一緒になって炭素－炭素結合である、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ ５ およびＲ ６ が一緒になって炭素－炭素結合である、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ ９ およびＲ ２０ が一緒になって炭素－炭素結合であり、Ｒ ５ およびＲ ６ が一緒になって炭素－炭素結合である、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ ２１ が－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）Ｘである、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３２）
（Ｅ）－１－（５－フルオロ－１－（４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－３－（フラン－２－イルメチル）尿素（１６６４）；
２－（４－（（５－フルオロ－３－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６６６）；
（Ｅ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６６８）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１６６９）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７０）；
２－（（４－（（３－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ウレイド）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（１６７１）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６７３）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７４）；
２－（４－（（３－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７５）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７６）；
（Ｚ）－１，４－ジメチルピペラジン－２－イル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）アセテート（１６７７）；
２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７８）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７９）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）プロパン酸（１６８０）；
（Ｚ）－２－（（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸（１６８３）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）プロパン酸（１６８５）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６８７）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６８８）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－シアノ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－チオキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパン酸（１６８９）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６９２）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６９３）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸（１６９４）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパン酸（１６９６）；
（Ｚ）－３－（（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）チオ）プロパン酸（１６９７）；
（Ｚ）－３－（（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパン酸（１６９８）；
（Ｚ）－３－（（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸（１６９９）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３２）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３３）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３４）；
（Ｚ）－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）ボロン酸（１７３５）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３６）；
（Ｚ）－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）ボロン酸（１７３７）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３８）；
（Ｚ）－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）ボロン酸（１７３９）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７４０）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７４１）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４２）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４３）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４４）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１７４５）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４６）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１７４７）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４８）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１７４９）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７５０）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７５１）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５２）；
（Ｚ）－３－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５４）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５５）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１７５６）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５７）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１７５８）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５９）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１７６０）；
（Ｚ）－３－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７６１）；
（Ｚ）－３－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７６２）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７６５）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７６７）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７６８）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７６９）；
２－（６－シアノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７７１）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７７２）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７７３）；
２－（５，６－ジフルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７７４）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７７６）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７７７）；
（Ｚ）－２－（６－シアノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７７９）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７８０）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８２）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８３）；
（Ｚ）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８４）；
２－（５，６－ジフルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８５）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８７）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７８９）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９０）；
２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９１）；
（Ｚ）－２－（６－シアノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９２）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９３）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９４）；
Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７９６）；
Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７９７）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７９８）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１８００）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８０１）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８０２）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８０３）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０４）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８０５）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８０６）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８０７）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０８）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８０９）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８１０）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８１１）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８１２）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８１３）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８１４）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８１５）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８１６）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８１７）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８１８）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８１９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８２０）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８２１）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８２２）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８２３）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８２４）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３１）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３２）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３３）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３４）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３５）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３６）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３７）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３８）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３９）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８４０）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８４１）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８４２）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１８４９）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパン酸（１８５０）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）アセテート（１８５１）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパノエート（１８５２）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）アセテート（１８５３）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）アセテート（１８５４）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）－４－グアニジノブタン酸（１８５５）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（１８５６）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパン酸（１８５７）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（１８５８）；
（Ｚ）－３－（（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパン酸（１８５９）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）アセテート（１８６０）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパノエート（１８６１）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）アセテート（１８６２）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８６３）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１８６４）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８６５）；
（Ｚ）－２－モルホリノエチル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８６６）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８６７）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８６８）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８６９）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７０）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７１）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７２）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８７３）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７４）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１８７５）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７６）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７７）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７８）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７９）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８８０）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１８８１）；
（Ｚ）－（２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８８２）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８８３）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１８８４）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８８５）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８８６）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８８７）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８８８）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８８９）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８９０）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８９１）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８９２）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９３）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９４）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８９５）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９６）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９７）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８９８）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８９９）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１９００）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９０１）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１９０２）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９０３）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０４）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０５）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９０６）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０７）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０８）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１９０９）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９１０）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１９１１）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９１２）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１３）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１４）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９１５）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１６）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１７）；
（Ｚ）－（２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１９１８）；
（Ｚ）－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６５）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６６）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６７）；
２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６８）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）アセトアミド（１９６９）；
（Ｅ）－２－（７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９７０）；
２－（３－シアノ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９７１）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシ－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（１９７２）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド（１９７３）；
（Ｚ）－２－（１－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９７４）；
（Ｅ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１９７５）；
（Ｅ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチルイソインドリン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１９７６）；
（Ｅ）－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１９７８）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９７９）；
（Ｚ）－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９８０）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（１９８１）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）アセトアミド（１９８２）；
（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセトアミド（１９８３）；
（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセトアミド（１９８４）；
（Ｅ）－１－ベンジル－３－（３－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）尿素（１９８５）；
２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９８６）；
（Ｅ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチルイソインドリン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９８７）；
（Ｅ）－２－（４，６－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９８８）；
（Ｚ）－２－（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９８９）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９０）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９１）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９２）；
２－（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９３）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イソインドール－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９４）；
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１９９５）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチルイソインドリン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９６）；
２－（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イソインドール－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９７）；
２－（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９８）；
（Ｅ）－２－（（４－（（５－シアノ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチルイソインドリン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１９９９）；
（Ｚ）－２－（４－（（２－フルオロ－６－メチル－７－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２０００）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００１）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－５－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００２）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００３）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－３－ブロモ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００４）；
（Ｅ）－２－（４－（（７－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００５）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（２００６）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００７）；
（Ｚ）－２－（４－（（１，３－ジフルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００８）；
（Ｚ）－（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２００９）；
（Ｚ）－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１０）；
（Ｚ）－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１１）；
ホウ酸二水素（Ｚ）－４－（（３－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（２０１２）；
（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１３）；
ホウ酸二水素（Ｅ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イソインドール－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（２０１４）；
（Ｅ）－２－（６－クロロ－３－（３，５－ジメトキシ－４－スルファモイルベンジリデン）－２－メチルイソインドリン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２０１５）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－クロロ－５－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２０１６）；
２－（４－（（３－フルオロ－５－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２０１７）；
２－（（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０１８）；
（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１９）；
（Ｚ）－２－（（４－（（２－フルオロ－６－メチル－７－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２０）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－３－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２１）；
（Ｚ）－（２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－５－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（２０２２）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－フルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２３）；
（Ｚ）－２－（（５－（（５－（３－（ベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）－３－メトキシ－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７（６Ｈ）－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２４）；
（Ｅ）－２－（（４－（（７－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２５）；
（Ｚ）－２－（（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸（２０２６）；
（Ｚ）－２－（（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸（２０２７）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－フルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２８）；
（Ｅ）－２－（（４－（（７－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（２０２９）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）プロパン酸（２０３０）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）酢酸（２０３１）；
（（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）ホスホン酸（２０４２）；
（Ｚ）－（（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）ホスホン酸（２０４３）；
（Ｚ）－（（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）メチル）ホスホン酸（２０４４）；
（Ｚ）－（２－（（４－（（３－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）エチル）ホスホン酸（２０４７）；
（Ｚ）－（２－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）エチル）ホスホン酸（２０４８）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６６）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６７）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６８）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６９）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（チアゾール－４－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０７０）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（チアゾール－５－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０７１）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０７２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０８７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０８８）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）フラン－３－カルボキサミド（２０８９）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）フラン－２－カルボキサミド（２０９０）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド（２０９１）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（フラン－３－イル）アセトアミド（２０９２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２０９３）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド（２０９４）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（２０９５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド（２０９６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（２０９７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（２０９８）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）ニコチンアミド（２１００）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－フェニルアセトアミド（２１０１）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）ベンズアミド（２１０２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１０３）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－２－イル）アセトアミド（２１０４）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－４－イル）アセトアミド（２１０５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（チアゾール－５－イル）アセトアミド（２１０６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２１０７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２１０８）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド（２１０９）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１１０）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（２１１１）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－４－イル）アセトアミド（２１１２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（２１１３）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピラジン－２－イル）アセトアミド（２１１４）；
（Ｚ）－（４－（（３－（（１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１５）；
（Ｚ）－４－（（３－（（１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（２１１６）；
（Ｚ）－（４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１７）；
（Ｚ）－４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１１８）；
（Ｚ）－（４－（（３－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（オキサゾール－４－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１２０）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２１）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（オキサゾール－２－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（２１２２）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－４－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１２３）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１２４）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－フェニルアセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２５）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２６）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２７）；
（Ｚ）－４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２８）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（チアゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１３０）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３１）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３２）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３３）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（フラン－２－カルボキサミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３４）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３５）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（オキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３６）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（オキサゾール－４－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３７）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－フェニルアセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３８）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４０）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４１）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４２）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド（２１４３）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１４４）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド（２１４５）；
（Ｅ）－５－フルオロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（２１４６）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド（２１４７）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－フェニルアセトアミド（２１４９）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（２１５１）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１５３）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１５４）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１５５）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１５６）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１５７）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１５８）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１５９）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１６０）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１６１）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１６２）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１６３）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１６４）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１６５）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１６６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１６７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１６８）；
（Ｚ）－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）アセトアミド（２１７４）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセトアミド（２１７５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（２１７６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１，３－オキサチオラン－２－イル）アセトアミド（２１７９）；
（Ｚ）－Ｎ－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１８１）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１８２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１８３）；
２－（５－フルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１８４）；
Ｎ－ベンジル－２－（５－フルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１８５）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（２，３，６－トリフルオロ－３－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）エチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１８６）；
Ｎ－ベンジル－２－（２，３，６－トリフルオロ－３－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）エチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１８７）；
２－（１，５－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１８８）；
Ｎ－ベンジル－２－（１，５－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１８９）；
２－（１－（ジフルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９０）；
Ｎ－ベンジル－２－（１－（ジフルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１９１）；
２－（１，５－ジフルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９２）；
Ｎ－ベンジル－２－（１，５－ジフルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１９３）；
２－（２，５’－ジフルオロ－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－２’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９４）；
Ｎ－ベンジル－２－（２，５’－ジフルオロ－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－２’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’－イル）アセトアミド（２１９５）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（１，２，３，６－テトラフルオロ－３－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１９６）；
Ｎ－ベンジル－２－（１，２，３，６－テトラフルオロ－３－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１９７）；
２－（５－フルオロ－１－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）シクロプロピル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９８）；
Ｎ－ベンジル－２－（５－フルオロ－１－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）シクロプロピル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１９９）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（２２００）、
それらの（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、それらのエピマー、ジアステレオマー、もしくは回転異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、項目１に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３３）
１７３２、１７３３、１７３４、１７３５、１７３６、１７３７、１７３８、１７３９、１７４０、１７４１、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２１８２、２２００、１７６５、１７６７、１７６８、１７６９、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７６、１７７７、１７７９、１７８０、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８７、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９６、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９、２１８３、２１５５、２１５６、２１５７、２１５８、２１５９、２１６０、２１６１、２１６２、２１６３、２１６４、２１６５、２１６６、２１６７、２１６８および２１８１と番号付けされた化合物から選択される、項目１６に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３４）
１７３２、１７３３、１７３４、１７３５、１７３６、１７３７、１７３８、１７３９、１７４０、１７４１、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２１８２、２２００、１７６５、１７６７、１７６８、１７６９、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７６、１７７７、１７７９、１７８０、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８７、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９６、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される、項目３３に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３５）
１７６５、１７６７、１７６８、１７６９、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７６、１７７７、１７７９、１７８０、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８７、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９６、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される、項目３４に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３６）
２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される、項目３５に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３７）
２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される、項目３６に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３８）
１７３２、１７３６、１７４０、１７６５、１７６７、１７７２、１７８２、１７８３、１７９６、１７９７、２０６６、２０６９、２０９０、２０９６、２１５５、２１５８、２１６３、２１６４、２１６７、２１６８、２１７４、２１７６、２１７９、２１８１、２１８２、２１８３、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４および２１９５と番号付けされた化合物から選択される、項目３３に記載の使用のための化合物、前記化合物のエピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３９）
項目１～３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目４０）
前記がん患者のがんが、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝がん、生殖細胞系がん、リンパ腫または白血病である、項目１～３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩、あるいは項目３９に記載の使用のための医薬組成物。
（項目４１）
前記がん患者のがんが、膵がん、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目１～３８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩、あるいは項目３９に記載の使用のための医薬組成物。
図１は、抗がん活性を有すると報告されたスリンダクおよびそのある特定の誘導体の化学構造を示す図である。
図２は、Ｒａｓを阻害すると報告されたある特定の他のスリンダク誘導体の化学構造を示す図である。
図３は、合成致死スクリーニングによって特定された選択的Ｒａｓ阻害性化合物の化学構造を示す図である。
図４は、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１～Ｒ８、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’およびＥの置換基が、ＷＯ ２０１６／１００５４２に記載される通りである、ＷＯ ２０１６／１００５４２の一般的構造Ｉを示す図である。
図５は、例示的Ｒａｓ阻害性化合物２０９０のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性の例を示す図である。データは、実施例３および４に記載される方法によって得た。四角記号はＨＣＴ－１１６のデータであり、丸記号はＨＴ－２９のデータである。
図６は、例示的Ｒａｓ阻害性化合物２０９６のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性の例を示す図である。データは、実施例３および４に記載される方法によって得た。四角記号はＨＣＴ－１１６のデータであり、丸記号はＨＴ－２９のデータである。
図７は、例示的Ｒａｓ阻害性化合物２１８３のＲａｓ選択的腫瘍細胞成長阻害活性の例を示す図である。データは、実施例３および４に記載される方法によって得た。四角記号はＨＣＴ－１１６のデータであり、丸記号はＨＴ－２９のデータである。
本発明は、式Ｉａ：
Figure 0007169008000004
（式中、
Ａ１は、Ｒ２１がＡ２に結合していないとき、Ｒ２１に結合する窒素原子であるか、もしくはＡ１は、Ｒ２１がＡ２に結合しているとき、Ｒ９に結合する窒素原子であるか、またはＡ１は、Ｒ２１がＡ２に結合していないとき、Ｒ９およびＲ２１に結合する炭素原子であるか、もしくはＡ１は、Ｒ２１がＡ２に結合しているとき、Ｒ８およびＲ９に結合する炭素原子であり、
Ａ２は、Ｒ２１がＡ１に結合していないとき、Ｒ２１に結合する窒素原子であるか、もしくはＡ２は、Ｒ２１がＡ１に結合しているとき、Ｒ８に結合する窒素原子であるか、またはＡ２は、Ｒ２１がＡ１に結合していないとき、Ｒ８およびＲ２１に結合する炭素原子であるか、もしくはＡ２は、Ｒ２１がＡ１に結合しているとき、Ｒ８およびＲ２０に結合する炭素原子であり、
Ａ３は窒素原子であるか、またはＡ３はＲ５に結合する炭素原子であり、
Ａ４は窒素原子であるか、またはＡ４はＲ４に結合する炭素原子であり、
Ａ５は窒素原子であるか、またはＡ５はＲ３に結合する炭素原子であり、
Ａ６は窒素原子であるか、またはＡ６はＲ２に結合する炭素原子であり、
Ａ７は窒素原子であるか、またはＡ７はＲ１に結合する炭素原子であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルメルカプト、シアノおよび置換または非置換アルキルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ２１は、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０およびＲ２２のそれぞれは、水素、アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、Ａ３が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ５およびＲ２０は一緒になって、Ａ２およびＡ３が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ９およびＲ２０は一緒になって、Ａ１およびＡ２が炭素原子であるとき炭素－炭素結合であるか、またはＲ９およびＲ８は一緒になって、Ａ１が炭素でありＡ２が窒素であるとき、もしくはＡ１が窒素でありＡ２が炭素であるとき炭素－窒素結合であるか、またはＲ５およびＲ８は一緒になって、Ａ２が窒素でありＡ３が炭素であるとき炭素－窒素結合であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＡ３が炭素であるとき、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し、
ｎは０、１もしくは２であるか、またはＡ７が窒素原子であるときｎは１もしくは２であり、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、７員、６員および５員複素環式環から選択され、そして、アリールおよびアリールアルキルのアリール、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、
Ｒ”は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、
Ｅは、置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和の、９員、８員、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式または複素環式の単環式環または二環式環である）
の化合物、あるいは
前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩
（ただし、Ｒ２１が－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘであり、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のそれぞれが炭素原子であり、Ｒ９およびＲ２０が一緒になって炭素－炭素結合であり、Ｅが、置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和の、７員、６員、５員、４員または３員の炭素環式または複素環式の単環式環または二環式環であるとき、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つはハロであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つもしくはＥにおける環の少なくとも１つの置換基はハロアルキルオキシであるか、もしくはポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノカルボニルチオ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルオキシアミノカルボニルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオおよびジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているもしくは非置換の基であるか、またはＥのいずれか２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、アルキレンジオキシではない、必要に応じて置換、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員炭素環式環もしくは複素環式環を含む）
を提供する。
実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ａ７は炭素原子である。
別の実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ａ１およびＡ３は炭素原子である。
さらなる実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のそれぞれは炭素原子である。
追加の実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｒ２１は－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘである。
さらに別の実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｒ２１は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘである。
個々の、または組み合わせた上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、またはＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、アゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼピニル、オキセピニル、チエパニル、ホモピペラジニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
先の実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｘは、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、オキサニル、チアニル、ピラニル、チオピラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
先の実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、オキサニル、チアニル、ピラニル、チオピラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択される。
先の実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される。
個々の、または組み合わせた上記実施形態のうちのいずれか１つまたは複数の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｅは、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリルおよびインデニルから選択され、前記アリール、ピリジニル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリルおよびインデニルのそれぞれは、置換されているか、または非置換である。
先の実施形態の好ましい実施形態では、Ｅはフェニルであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のそれぞれは炭素原子である。
別の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のそれぞれは炭素原子であり、Ｅにおけるフェニルは、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジドから選択される１つまたは複数の置換基、およびアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、ポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノカルボニルチオ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルオキシアミノカルボニルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているもしくは非置換の基、および切断可能なアルコールプロドラッグ部分で置換されるか、またはＥのいずれか２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換、飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員炭素環式環もしくは複素環式環を形成する。
先の実施形態の好ましい実施形態では、上記の化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｒ９およびＲ２０は水素およびアルキルから独立して選択されるか、またはＲ９およびＲ２０は一緒になって炭素－炭素結合である。
先行する実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、ｎは１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つは、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキルオキシ、アルキルおよびアルキルメルカプトから独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は一緒になって炭素－炭素結合を形成し、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され、Ｅは、それぞれが置換または非置換であり得る少なくとも２つのアルキルオキシ基で置換されるフェニルである。
先行する実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｅは、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基で置換されるフェニルである。
別の好ましい実施形態では、化合物は、個々の、または組み合わせた前述の実施形態のいずれかのうちのいずれか１つまたは複数の式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ２１は、－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘまたは－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘのいずれかである。
先行する実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａのものであり、式中、Ｒ２１は－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘである。
別の実施形態では、化合物は、式ＩＩａ：
Figure 0007169008000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルメルカプト、シアノ、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択され、
Ｒ２１は、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０およびＲ２２のそれぞれは、水素、アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって炭素－炭素結合であるか、またはＲ９およびＲ２０は一緒になって炭素－炭素結合であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し、
ｎは１または２であり、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、７員、６員および５員複素環式環から選択され、そして、アリールおよびアリールアルキルのアリール、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、Ｒ”は、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロおよびアジドから独立して選択され、
Ｒ１４はヒドロキシルであるか、または切断可能なアルコールプロドラッグ部分であるか、またはアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、ポリエチレングリコキシ、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよびアルキルオキシアミノカルボニルオキシから選択される、置換されているもしくは非置換の基である）
のもの、
前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩である
（ただし、Ｒ２１が－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘであり、Ｒ９およびＲ２０が一緒になって炭素－炭素結合であるとき、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つはハロであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つ、もしくは少なくとも１つのＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はハロアルキルオキシであるか、またはＲ１４は、ポリエチレングリコキシ、ボロノ、ボロノアルキル、アミノスルホニルオキシおよびアルキルオキシアミノカルボニルオキシから選択される、置換されているもしくは非置換の基である）。
好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｘは、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択され、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリルは、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、フェニルおよびベンジルのフェニル環、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、Ｒ”は、水素、アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される。
より好ましい実施形態では、先行する化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリルは、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソラニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびイミダゾリルから選択され、フェニルおよびベンジルのフェニル環、ならびにヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプトおよびカルボキサミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される。
さらなる好ましい実施形態では、先行する化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｘはヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択され、Ｘのヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリル、ならびにＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリルは、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチオフェニルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルのヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される。
さらにより好ましい実施形態では、先行する化合物は式ＩＩａのものであり、式中、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルは、２－フラニル、３－フラニル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、オキサゾール－２－イルメチル、オキサゾール－４－イルメチル、オキサゾール－５－イルメチル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、チアゾール－２－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、チアゾール－５－イルメチル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル、イミダゾール－２－イルメチル、イミダゾール－４－イルメチル、イミダゾール－５－イルメチル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル、ピラゾール－３－イルメチル、ピラゾール－４－イルメチル、ピラゾール－５－イルメチル、２－ジオキソラニル（dioxlanyl）、４－ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イルメチルおよびジオキソラン－４－イルメチルから選択され、Ｒ”は水素である。
より特定の実施形態では、先行する化合物は式ＩＩａのものであり、式中、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルは、２－オキサゾリル、オキサゾール－２－イルメチル、２－チアゾリル、チアゾール－２－イルメチル、２－イミダゾリル、イミダゾール－２－イルメチル、４－ピラゾリル、ピラゾール－４－イルメチル、２－ジオキソラニルおよびジオキソラン－２－イルメチルから選択される。
さらにより特定の実施形態では、先行する化合物のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルは、２－フラニル、４－ピラゾリルおよびピリジン－３－イルメチルから選択される。
個々の、または組み合わせた上記の実施形態のうちのいずれか１つまたは複数のより一般的な実施形態では、化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロ、アルキルオキシおよびアルキルから独立して選択され、ｎは１であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択され、Ｒ１４は、アルキルオキシ、ヒドロキシルおよび切断可能なアルコールプロドラッグ部分から選択される。
先行する実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｒ２は、ハロおよびアルキルオキシから選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６のうちの２つは、水素、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択される。
先行する実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｒ２は、フルオロおよびメトキシから選択され、Ｒ１２およびＲ１６は水素である。
先の実施形態の好ましい実施形態では、Ｒ１３およびＲ１５のそれぞれは、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され、Ｒ１４は、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される。
先行する実施形態の好ましい実施形態では、Ｒ１３およびＲ１５のそれぞれはメトキシであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はアルキルであり、Ｒ１４はヒドロキシルであり、Ｘはヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択されるか、またはＸはＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はヘテロシクリルおよびヘテロシクリルメチルから選択され、Ｘのヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル、およびＸがＮＲ’Ｒ”であるとき、Ｒ’のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチルは、２－フラニル、４－ピラゾリルおよびピリジン－３－イルメチルから選択される。
好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａの上記の実施形態のいずれかの化合物であり、式中、Ｒ９およびＲ２０は、一緒になって炭素－炭素結合である。
さらに別の好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａの上記の実施形態のいずれかの化合物であり、式中、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって炭素－炭素結合である。
さらなる好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａの上記の実施形態のいずれかの化合物であり、式中、Ｒ９およびＲ２０は、一緒になって炭素－炭素結合であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって炭素－炭素結合である。
追加の好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａの上記の実施形態のいずれかの化合物であり、式中、Ｒ２１は、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘまたは－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘから選択される。
先行する実施形態の異なる態様では、Ｒ１４は、Ｒ２１が－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘであるとき、アミノスルホニルであることはない。
Ｒ２１が－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｘまたは－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘから選択される、先行する実施形態の好ましい実施形態では、化合物は式ＩＩａのものであり、式中、Ｒ２１は－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘである。
式ＩａおよびＩＩａの上記の実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、化合物は以下から選択される：
（Ｅ）－１－（５－フルオロ－１－（４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－３－（フラン－２－イルメチル）尿素（１６６４）；
２－（４－（（５－フルオロ－３－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６６６）；
（Ｅ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６６８）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１６６９）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（３－（ピリジン－３－イル）ウレイド）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７０）；
２－（（４－（（３－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ウレイド）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（１６７１）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６７３）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７４）；
２－（４－（（３－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７５）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７６）；
（Ｚ）－１，４－ジメチルピペラジン－２－イル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）アセテート（１６７７）；
２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７８）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６７９）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）プロパン酸（１６８０）；
（Ｚ）－２－（（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸（１６８３）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）プロパン酸（１６８５）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６８７）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（１６８８）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－シアノ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－チオキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパン酸（１６８９）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６９２）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）酢酸（１６９３）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸（１６９４）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパン酸（１６９６）；
（Ｚ）－３－（（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）チオ）プロパン酸（１６９７）；
（Ｚ）－３－（（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパン酸（１６９８）；
（Ｚ）－３－（（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸（１６９９）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３２）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３３）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３４）；
（Ｚ）－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）ボロン酸（１７３５）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３６）；
（Ｚ）－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）ボロン酸（１７３７）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７３８）；
（Ｚ）－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェニル）ボロン酸（１７３９）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７４０）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１７４１）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４２）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４３）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４４）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１７４５）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４６）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１７４７）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７４８）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１７４９）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７５０）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１７５１）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５２）；
（Ｚ）－３－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５４）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５５）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１７５６）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５７）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１７５８）；
（Ｚ）－３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７５９）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（５－メトキシ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）プロパン酸（１７６０）；
（Ｚ）－３－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７６１）；
（Ｚ）－３－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパン酸（１７６２）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７６５）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７６７）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７６８）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７６９）；
２－（６－シアノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７７１）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７７２）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７７３）；
２－（５，６－ジフルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１７７４）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７７６）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７７７）；
（Ｚ）－２－（６－シアノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７７９）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１７８０）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８２）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８３）；
（Ｚ）－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８４）；
２－（５，６－ジフルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８５）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１７８７）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７８９）；
２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９０）；
２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９１）；
（Ｚ）－２－（６－シアノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９２）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９３）；
（Ｚ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１７９４）；
Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７９６）；
Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７９７）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１７９８）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（１８００）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８０１）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８０２）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８０３）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０４）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８０５）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８０６）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８０７）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０８）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８０９）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８１０）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８１１）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８１２）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８１３）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８１４）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８１５）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８１６）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８１７）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８１８）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８１９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８２０）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１８２１）；
リン酸二水素（Ｚ）－４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（１８２２）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（１８２３）；
（Ｚ）－４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８２４）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３１）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３２）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３３）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３４）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３５）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３６）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３７）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８３８）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８３９）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８４０）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ジメチルカルバモチオエート（１８４１）；
（Ｚ）－Ｓ－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）４－メチルピペラジン－１－カルボチオエート（１８４２）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１８４９）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパン酸（１８５０）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）アセテート（１８５１）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）プロパノエート（１８５２）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）アセテート（１８５３）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）アセテート（１８５４）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）－４－グアニジノブタン酸（１８５５）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（１８５６）；
（Ｚ）－３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパン酸（１８５７）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（１８５８）；
（Ｚ）－３－（（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパン酸（１８５９）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）アセテート（１８６０）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）プロパノエート（１８６１）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）アセテート（１８６２）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８６３）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１８６４）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８６５）；
（Ｚ）－２－モルホリノエチル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８６６）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８６７）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８６８）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８６９）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７０）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７１）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７２）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８７３）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７４）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１８７５）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７６）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７７）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８７８）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８７９）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１８８０）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１８８１）；
（Ｚ）－（２－（４－（（３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８８２）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８８３）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１８８４）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８８５）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８８６）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８８７）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８８８）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８８９）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１８９０）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８９１）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８９２）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９３）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９４）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８９５）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９６）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１８９７）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１８９８）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１８９９）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１９００）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９０１）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１９０２）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９０３）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０４）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０５）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９０６）；
（Ｚ）－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０７）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９０８）；
（Ｚ）－（２－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１９０９）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９１０）；
（Ｚ）－２－（ジメチルアミノ）エチル３－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）プロパノエート（１９１１）；
（Ｚ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９１２）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）エトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１３）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１４）；
（Ｚ）－１－メチルピペリジン－４－イル２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）アセテート（１９１５）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１６）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（５－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（１９１７）；
（Ｚ）－（２－（４－（（３－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（１９１８）；
（Ｚ）－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６５）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６６）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６７）；
２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（１９６８）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）アセトアミド（１９６９）；
（Ｅ）－２－（７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９７０）；
２－（３－シアノ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９７１）；
（Ｚ）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３－メトキシ－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（１９７２）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）アセトアミド（１９７３）；
（Ｚ）－２－（１－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９７４）；
（Ｅ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１９７５）；
（Ｅ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチルイソインドリン－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１９７６）；
（Ｅ）－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（１９７８）；
（Ｚ）－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９７９）；
（Ｚ）－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）アセトアミド（１９８０）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（２－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）アセトアミド（１９８１）；
（Ｚ）－Ｎ－ベンジル－２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）アセトアミド（１９８２）；
（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセトアミド（１９８３）；
（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）アセトアミド（１９８４）；
（Ｅ）－１－ベンジル－３－（３－フルオロ－５－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）尿素（１９８５）；
２－（３－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９８６）；
（Ｅ）－２－（６－フルオロ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチルイソインドリン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９８７）；
（Ｅ）－２－（４，６－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アセトアミド（１９８８）；
（Ｚ）－２－（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９８９）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９０）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９１）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９２）；
２－（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９３）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イソインドール－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９４）；
（Ｅ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（２－メチル－３－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－１－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（１９９５）；
（Ｅ）－２－（４－（（５－フルオロ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチルイソインドリン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９６）；
２－（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イソインドール－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９７）；
２－（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（１９９８）；
（Ｅ）－２－（（４－（（５－シアノ－３－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチルイソインドリン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（１９９９）；
（Ｚ）－２－（４－（（２－フルオロ－６－メチル－７－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２０００）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００１）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－５－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００２）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００３）；
（Ｚ）－２－（４－（（５－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－３－ブロモ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００４）；
（Ｅ）－２－（４－（（７－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００５）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェノキシ）酢酸（２００６）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００７）；
（Ｚ）－２－（４－（（１，３－ジフルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２００８）；
（Ｚ）－（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２００９）；
（Ｚ）－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１０）；
（Ｚ）－（４－（（３－フルオロ－５－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１１）；
ホウ酸二水素（Ｚ）－４－（（３－フルオロ－７－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（２０１２）；
（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１３）；
ホウ酸二水素（Ｅ）－４－（（５－フルオロ－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イソインドール－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル（２０１４）；
（Ｅ）－２－（６－クロロ－３－（３，５－ジメトキシ－４－スルファモイルベンジリデン）－２－メチルイソインドリン－１－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２０１５）；
（Ｚ）－２－（４－（（３－クロロ－５－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２０１６）；
２－（４－（（３－フルオロ－５－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）酢酸（２０１７）；
２－（（４－（（２－フルオロ－７－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０１８）；
（４－（（６－フルオロ－１－（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０１９）；
（Ｚ）－２－（（４－（（２－フルオロ－６－メチル－７－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２０）；
（Ｚ）－２－（（４－（（５－（３－（フラン－２－イルメチル）ウレイド）－３－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２１）；
（Ｚ）－（２－（４－（（３－フルオロ－６－メチル－５－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェノキシ）エチル）ボロン酸（２０２２）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－フルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２３）；
（Ｚ）－２－（（５－（（５－（３－（ベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）－３－メトキシ－６－メチル－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７（６Ｈ）－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２４）；
（Ｅ）－２－（（４－（（７－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２５）；
（Ｚ）－２－（（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸（２０２６）；
（Ｚ）－２－（（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）アミノ）酢酸（２０２７）；
（Ｚ）－２－（（４－（（３－フルオロ－６－メチル－７－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（２０２８）；
（Ｅ）－２－（（４－（（７－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－２－フルオロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）酢酸（２０２９）；
（Ｚ）－３－（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）プロパン酸（２０３０）；
（Ｚ）－２－（２，６－ジメトキシ－４－（（３－メトキシ－６－メチル－５－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イリデン）メチル）フェニル）酢酸（２０３１）；
（（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）ホスホン酸（２０４２）；
（Ｚ）－（（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピラジン－２－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）ホスホン酸（２０４３）；
（Ｚ）－（（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）メチル）ホスホン酸（２０４４）；
（Ｚ）－（２－（（４－（（３－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）アミノ）エチル）ホスホン酸（２０４７）；
（Ｚ）－（２－（（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（ピリジン－３－イルアミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）チオ）エチル）ホスホン酸（２０４８）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６６）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６７）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６８）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０６９）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（チアゾール－４－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０７０）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（２－オキソ－２－（（チアゾール－５－イルメチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０７１）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２０７２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０８７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０８８）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）フラン－３－カルボキサミド（２０８９）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）フラン－２－カルボキサミド（２０９０）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（フラン－３－イル）アセトアミド（２０９２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２０９３）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド（２０９４）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（２０９５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド（２０９６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（２０９７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（２０９８）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）ニコチンアミド（２１００）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－フェニルアセトアミド（２１０１）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）ベンズアミド（２１０２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１０３）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－２－イル）アセトアミド（２１０４）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－４－イル）アセトアミド（２１０５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（チアゾール－５－イル）アセトアミド（２１０６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２１０７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２１０８）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド（２１０９）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１１０）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（２１１１）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－４－イル）アセトアミド（２１１２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（２１１３）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピラジン－２－イル）アセトアミド（２１１４）；
（Ｚ）－（４－（（３－（（１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１５）；
（Ｚ）－４－（（３－（（１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（２１１６）；
（Ｚ）－（４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１７）；
（Ｚ）－４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１１８）；
（Ｚ）－（４－（（３－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（オキサゾール－４－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１２０）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２１）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（オキサゾール－２－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（２１２２）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－４－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１２３）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１２４）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－フェニルアセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２５）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２６）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２７）；
（Ｚ）－４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２８）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（チアゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１３０）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３１）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３２）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３３）；
（Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（フラン－２－カルボキサミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３４）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３５）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（オキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３６）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（オキサゾール－４－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３７）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－フェニルアセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３８）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３９）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４０）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４１）；
（Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４２）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド（２１４３）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１４４）；
（Ｅ）－Ｎ－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）－２－（フラン－２－イル）アセトアミド（２１４５）；
（Ｅ）－５－フルオロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－カルボキサミド（２１４６）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド（２１４７）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－フェニルアセトアミド（２１４９）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（２１５１）；
（Ｅ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１５３）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１５４）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１５５）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１５６）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１５７）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１５８）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１５９）；
（Ｚ）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１６０）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１６１）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１６２）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１６３）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）アセトアミド（２１６４）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－５－イルメチル）アセトアミド（２１６５）；
（Ｚ）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（チアゾール－４－イルメチル）アセトアミド（２１６６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ビス（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１６７）；
（Ｚ）－Ｎ－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－２－（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１６８）；
（Ｚ）－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）アセトアミド（２１７４）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセトアミド（２１７５）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（２１７６）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１，３－オキサチオラン－２－イル）アセトアミド（２１７９）；
（Ｚ）－Ｎ－（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－２－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１８１）；
（Ｚ）－（４－（（３－（２－（（（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１８２）；
（Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１８３）；
２－（５－フルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１８４）；
Ｎ－ベンジル－２－（５－フルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１８５）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（２，３，６－トリフルオロ－３－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）エチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１８６）；
Ｎ－ベンジル－２－（２，３，６－トリフルオロ－３－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）エチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１８７）；
２－（１，５－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１８８）；
Ｎ－ベンジル－２－（１，５－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１８９）；
２－（１－（ジフルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９０）；
Ｎ－ベンジル－２－（１－（ジフルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１９１）；
２－（１，５－ジフルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９２）；
Ｎ－ベンジル－２－（１，５－ジフルオロ－１－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１９３）；
２－（２，５’－ジフルオロ－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－２’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９４）；
Ｎ－ベンジル－２－（２，５’－ジフルオロ－２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）－２’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－３’－イル）アセトアミド（２１９５）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（１，２，３，６－テトラフルオロ－３－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１９６）；
Ｎ－ベンジル－２－（１，２，３，６－テトラフルオロ－３－（フルオロ（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）メチル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アセトアミド（２１９７）；
２－（５－フルオロ－１－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）シクロプロピル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）アセトアミド（２１９８）；
Ｎ－ベンジル－２－（５－フルオロ－１－（１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）シクロプロピル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）アセトアミド（２１９９）；
（Ｚ）－２－（１－（３，５－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジリデン）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）アセトアミド（２２００）、
その（Ｚ）または（Ｅ）異性体、そのエピマー、ジアステレオマー、または回転異性体、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
先行する実施形態のより好ましい実施形態では、化合物は、１７３２、１７３３、１７３４、１７３５、１７３６、１７３７、１７３８、１７３９、１７４０、１７４１、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２１８２、２２００、１７６５、１７６７、１７６８、１７６９、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７６、１７７７、１７７９、１７８０、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８７、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９６、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９、２１８３、２１５５、２１５６、２１５７、２１５８、２１５９、２１６０、２１６１、２１６２、２１６３、２１６４、２１６５、２１６６、２１６７、２１６８および２１８１と上記で番号付けされた化合物から選択される。
上記の実施形態のより好ましい実施形態では、化合物は、１７３２、１７３３、１７３４、１７３５、１７３６、１７３７、１７３８、１７３９、１７４０、１７４１、２０６６、２０６７、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２１８２、２２００、１７６５、１７６７、１７６８、１７６９、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７６、１７７７、１７７９、１７８０、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８７、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９６、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される。
上記の実施形態のより好ましい実施形態では、化合物は、１７６５、１７６７、１７６８、１７６９、１７７１、１７７２、１７７３、１７７４、１７７６、１７７７、１７７９、１７８０、１７８２、１７８３、１７８４、１７８５、１７８７、１７８９、１７９０、１７９１、１７９２、１７９３、１７９４、１７９６、１７９７、１７９８、１８００、１８０１、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される。
上記の実施形態のより好ましい実施形態では、化合物は、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４、２１９５、２１９６、２１９７、２１９８、２１９９、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される。
上記の実施形態のより好ましい実施形態では、化合物は、２０８５、２０８６、２０８７、２０８８、２０８９、２０９０、２０９２、２０９３、２０９４、２０９５、２０９６、２０９７、２０９８、２１００、２１０１、２１０２、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１０、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２１、２１２２、２１２３、２１２４、２１２５、２１２６、２１２７、２１２８、２１２９、２１３０、２１３１、２１３２、２１３３、２１３４、２１３５、２１３６、２１３７、２１３８、２１３９、２１４０、２１４１、２１４２、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１４９、２１５１、２１５３、２１７４、２１７５、２１７６、２１７９および２１８３と番号付けされた化合物から選択される。
最も好ましい実施形態では、本発明の化合物は、１７３２、１７３６、１７４０、１７６５、１７６７、１７７２、１７８２、１７８３、１７９６、１７９７、２０６６、２０６９、２０９０、２０９６、２１５５、２１５８、２１６３、２１６４、２１６７、２１６８、２１７４、２１７６、２１７９、２１８１、２１８２、２１８３、２１９０、２１９１、２１９２、２１９３、２１９４および２１９５と番号付けされた化合物から選択される式ＩＩａのものである。
すべての上記で挙げられ番号付けされた化合物の化学構造は、以下である：
Figure 0007169008000006
Figure 0007169008000007
Figure 0007169008000008
Figure 0007169008000009
Figure 0007169008000010
Figure 0007169008000011
Figure 0007169008000012
Figure 0007169008000013
Figure 0007169008000014
Figure 0007169008000015
Figure 0007169008000016
Figure 0007169008000017
Figure 0007169008000018
Figure 0007169008000019
Figure 0007169008000020
Figure 0007169008000021
Figure 0007169008000022
Figure 0007169008000023
Figure 0007169008000024
Figure 0007169008000025
本発明はまた、式ＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
実施形態では、医薬組成物は、式ＩａもしくはＩＩａの化合物またはその塩もしくはプロドラッグではない、少なくとも１つの治療剤をさらに含む。
本発明は、がんを有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を治療的に処置する方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１つのＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、または抗がん剤および放射線照射から選択される少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて投与するステップを含む方法をさらに提供する。
実施形態では、がんを有する患者は、がんが、以下の種類のがんのうちの１つまたは複数である患者である：膵がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝がん、生殖細胞系がん、リンパ腫および白血病。
好ましい実施形態では、がんは、膵がん、結腸直腸がんおよび肺がんから選択される。
別の好ましい実施形態では、がんは、薬物耐性または放射線耐性である。
本発明は、１つまたは複数の新生物またはがんプロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態を有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式ＩａもしくはＩＩａの新生物もしくはがん阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、あるいは式ＩａもしくはＩＩａの化合物またはその塩もしくはプロドラッグではない少なくとも１つの治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法をさらに提供する。
好ましい実施形態では、新生物またはがんプロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される。
別の好ましい実施形態では、式ＩａまたはＩＩａの化合物ではない少なくとも１つの治療剤は、抗がん薬および放射線照射から選択される。
本発明は、がんを有するヒトまたは非ヒト哺乳動物患者の処置または予防に使用される式ＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは医薬組成物をさらに提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝がん、生殖細胞系がん、リンパ腫および白血病から選択されるがんを有する患者を処置するのに使用するための式ＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは医薬組成物を提供する。
より好ましい実施形態では、本発明は、がんが、膵がん、結腸直腸がんまたは肺がんである患者を処置するのに使用するための式ＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは医薬組成物を提供する。
別の好ましい実施形態では、式ＩａまたはＩＩａの化合物、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは医薬組成物は、薬物耐性または放射線耐性であるがんを有する患者を処置するのに使用するためのものである。
さらなる実施形態では、式ＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物患者の１つまたは複数の新生物またはがんプロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態を、単独で、あるいは式ＩａもしくはＩＩａの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグではない少なくとも１つの治療剤と組み合わせて処置または予防するのに使用するためのものである。
好ましい実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグもしくは医薬組成物は、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される新生物またはがんプロセスを阻害するのに使用するためのものである。
別の実施形態では、本発明によって提供される抗がん化合物は、Ｒａｓ阻害性化合物を含む。Ｒａｓ阻害性化合物は、Ｒａｓ阻害のアッセイによって、１つまたは複数の式ＩａおよびＩＩａの化合物から特定されうる。選択的Ｒａｓ阻害のいくつかの代表的なアッセイは、本明細書で以下に続く実施例において例証される。本明細書で使用される場合、選択的「Ｒａｓ阻害」という用語は、例えば、加速されたまたは異常な細胞成長、増殖、生存および侵襲性などの異常なＲａｓ媒介性細胞プロセスを、正常または異常でないＲａｓおよびＲａｓ媒介性プロセスを有する細胞または組織におけるプロセスと比べて選択的に、優先的にまたは特異的に阻害することを意味する。実験的には、選択的Ｒａｓ阻害は、例えば、所与の化合物の、「正常」または「野生型」Ｒａｓを有する細胞の成長を阻害する効力（例えば、ＩＣ５０）（分子）の、突然変異型および／または活性化Ｒａｓを有する細胞の成長を阻害する効力（分母）に対する比（分子／分母）を決定することによって示すことができる。そのような実験的に決定される比に対して本明細書で使用される用語は「選択性」または「選択性指数」であり、これは数値的比率を決定するために使用される個々の細胞型を示すことによって詳細に表される（例えば、ＨＴ－２９／Ａ５４９；Ｃａｃｏ－２／ＳＷ－４８０；ＨＴ－２９／ＳＷ－４８０；ＨＴ－２９／ＣＣＴ－１１６）。所与の化合物について、１より大きい、好ましくは１０より大きい、より好ましくは１００より大きい、さらにより好ましくは１０００より大きい「選択性」値または「選択性指数」は、前記化合物が、がん細胞成長、増殖、転移、薬物または放射線に対する耐性などを駆動または加速させる可能性があるものなどの、過活性Ｒａｓおよび／またはＲａｓ媒介性細胞機能を選択的に阻害することを示唆する。
本発明の別の好ましい実施形態では、前述のＲａｓ阻害アッセイは、１種または複数種の同質遺伝子細胞系対を利用し、同質遺伝子細胞系対では、系の一方（「突然変異系」）が、１種または複数種の突然変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有し、他方の系（「正常系」）がそのような突然変異または異常な機能を欠くことを除き、両方の系が同じ遺伝的背景を共有する。
本発明のさらに好ましい実施形態では、同質遺伝子細胞系を利用するアッセイは、Ｒａｓ阻害性の特異度指数（ＲＩＳＩ）の決定および計算を可能にする。そのようなＲＩＳＩを決定するための実験的手法の１つは、例えば、特定の時間で、例えば、５０％の成長阻害など、正常系またはＲａｓ欠損系に対して特定の効果を生じる化合物の濃度を、突然変異系に対して同じ特定の効果（例えば、同じ特定の時間で５０％の成長阻害）を生じる同じ化合物の濃度で除した比を決定することを含んでもよい。
前述の手法では、特定の濃度範囲、例えば、１０ｎＭ～１０，０００ｎＭにわたる複数の濃度で、化合物を正常細胞系と突然変異細胞系の両方に対して試験することによって５０％成長阻害値を得ることができるが、ＲＩＳＩ値を決定するための、代替的なより合理化された手法は、ある範囲の濃度、例えば、１０ｎＭ～１０，０００ｎＭの範囲内から選択される特定の１つの化合物の濃度、例えば、２５０ｎＭによる、Ｒａｓ突然変異細胞系に対する所与の時間での成長阻害パーセンテージの、正常またはＲａｓ欠損細胞系に対する比を測定することを含みうる。この手法は一般的に、予備またはスクリーニングＲＩＳＩを得るための、個々の化合物またはそれらの混合物の群の大規模または予備スクリーニングにより適切でありうるが、５０％成長阻害値を決定するための濃度範囲を使用して決定されたＲＩＳＩがより正確である場合がある。いずれかの手法によって得られた所与の化合物のＲＩＳＩ値は、１未満、１と同等または１より大きい場合があり、１より大きいＲＩＳＩ値は、前記化合物がＲａｓまたはＲａｓ媒介性細胞機能を選択的に阻害することを示唆する。
本発明の非常に好ましい実施形態では、利用されるＲａｓ阻害アッセイにより、１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａの化合物から、１より大きい、好ましくは１０より大きい、より好ましくは１００より大きい、さらにより好ましくは１０００より大きいＲＩＳＩを有する化合物を特定することができる。
本発明はまた、１つまたは複数の式ＩａもしくはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからのＲａｓ阻害活性の治療有効量を、単独で、あるいは式ＩａもしくはＩＩａの化合物またはその塩もしくはプロドラッグではない少なくとも１つの治療剤と組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。治療有効量は、式ＩａもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの、抗がん有効量などの、Ｒａｓを阻害するおよび／または疾患プロセスを阻害する有効量によってもたらされる量であってもよい。
さらに、本発明は、例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵襲および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療および放射線照射に対する耐性を含む、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法、ならびに過活性または突然変異型Ｒａｓを保持するがんを治療的または予防的に処置する方法を提供する。これらの方法は、少なくとも１つの式ＩａもしくはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからのＲａｓ阻害活性の治療または予防有効量を投与するステップを含む。
例えば、１種または複数種のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な疾患または状態は、がん、神経線維腫症またはコステロ症候群である。実施形態では、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスは、腫瘍細胞の成長、増殖、生存、転移、薬物耐性および放射線耐性から選択される。
上記の方法の実施形態では、患者は、患者の組織、血液または腫瘍の、異常、突然変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについてのアッセイを利用することによって事前選択される。
実施形態では、患者の組織、血液または腫瘍は、異常、突然変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスを含有する。
本発明の化合物はまた、例えば、１種または複数種の酸性置換基の塩（例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩など）および１種または複数種の塩基性置換基の塩（例えば、アミンの塩など）を含みうる薬学的に許容される塩の形態であってもよい。好適な酸性置換基の塩として、例えば、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩など）およびアンモニウム塩（例えば、ＮＨ４＋塩、アルキルアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩など）が挙げられる。好適な塩基性置換基の塩として、例えば、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、カルボン酸塩（例えば、酢酸塩）、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩）、リン酸塩、第四級アンモニウム塩などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、元の薬物と同じ、同様の、またはそれより好ましい所望の生物学的活性を有する場合がある、修飾された薬物誘導体または薬物前駆体化合物である、プロドラッグとして提供されてもよい。典型的に、修飾された薬物は、例えば、プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）のヒドロキシル基への変換、または薬物のエステルもしくはアミド形態の活性薬物への加水分解などの、正常な代謝プロセスによって体内で変換されるまで不活性であるか、または完全に活性ではない。プロドラッグは親薬物の代わりに選択および使用することができるが、これは、例えば、プロドラッグ形態は、親薬物より毒性が低いならびに／または吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）特性が良好である場合があるためである。プロドラッグはまた、薬物と、所期の標的ではない細胞またはプロセスとの相互作用の選択性を向上させるために使用されてもよい。この手法はとりわけ、例えば、特にがん処置において、重度の意図されない、かつ望ましくない副作用を特に生じやすい場合がある有害効果を防止または減少させるために利用することができる。
「プロドラッグ」という用語は、温血動物、例えば、ヒトに投与されると所望の活性化合物（薬物）に変換される、化合物の誘導体を表す。例えば、本発明の誘導体化合物の酵素的および／または化学的加水分解切断は、立証された薬物形態が遊離し、切り離された１つまたは複数の部分が非毒性のままであるか、または非毒性代謝産物が生成されるように代謝されるような方式で生じる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチル基でエステル化され、エステルを生じる場合がある。エステルが対象に投与されると、エステルが酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解的に切断され、陰イオン基が現れる。陰イオン基は、部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）でエステル化される場合があり、部分が切断されると中間化合物が現れ、これがその後分解されて活性化合物が生じる。
臨床的に使用された、または臨床使用のために開発された、もしくは開発中の抗がん薬の多くがプロドラッグである。例えば、プロドラッグまたはマスキング戦略は、いずれも、所与の状況で薬学的有用性を損なう可能性のある少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含有する、エトポシド（Schacter, Semin. Oncol. 23: (6 Suppl. 13): 1-7, 1996）、イリノテカン（Slatteret. al., Drug Metab. Dispos. 28: 423-433, 2000）およびコンブレタスタチン－Ａ４（Pettit et. al.,J. Med. Chem. 38: 1666-1672, 1995a; Pettit et al., Anticancer Drug Des. 10:293-309, 1995b; Kong et. al., Chem. Biol. 12: 1007-1014, 2005）などの抗がん薬に使用されている。
エトポシドのリン酸塩プロドラッグは高度に水溶性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物と本質的に同一の抗がん有効性を有する（Schacter, supra）。イリノテカンは、天然産物カンプトテシンの抗がん活性代謝産物の、より水溶性のカルバメートプロドラッグである（Slatteret al., supra）。コンブレタスタチン－Ａ４は、抗がん特性を有する天然産物であるが（Pettit et al., 1995a）、親化合物の水溶性が不十分であるという難点があり、より水溶性のリン酸塩プロドラッグの合成につながっている（Pettitet al., 1995b）。
コンブレタスタチン（combretastain）－Ａ４に含有されるフェノール性ヒドロキシル基の不十分な水溶性および代謝脆弱性を改善する別の手法では、Ｋｏｎｇら（上記）が、フェノール性ヒドロキシルがボロン酸基（ボロノ基、ジヒドロキシボラニル基またはジヒドロキシボリル基としても公知の式－Ｂ（ＯＨ）２を有する基）で置き換えられたコンブレタスタチン－Ａ４誘導体を作製した。これは、Ｋｏｎｇら（上記）によって「生物学的等価性」置換とみなされているが、他の研究者らは、抗がん薬ボルテゾミブにおけるボロン酸部分は、大部分がｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシル基に変換されることを示している（Pekol et al., Drug Metab. Dispos. 33: 771-777, 2005）。したがって、ボロン酸部分は、ヒドロキシル基の生物学的等価性置換基であるか、または所望のヒドロキシル基、例えば、本明細書に記載される本発明の式ＩａもしくはＩＩａの化合物のＲ１４におけるヒドロキシル基にｉｎ ｖｉｖｏで変換されるプロ部分であるとみなすことができる。式ＩａまたはＩＩａの化合物のそのようなボロン酸誘導体は、当業者に周知の方法によって、例えば、コンブレタスタチンＡ４のヒドロキシル基をボロノ基で置き換えるための、Ｋｏｎｇら（上記）によって使用された方法論を応用することによって、日常的に調製できる。より特定の例として、本発明の化合物（または関連する先行技術の化合物）のＲ１４におけるフェノール性ヒドロキシル基は、周知の方法を使用して当業者によってボロノ基で置き換えられ、新規の顕著に異なる、医学的に有用な式ＩａまたはＩＩａの化合物をもたらすことができる。
所望のプロドラッグは、化合物の単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または精製された化合物を好適な誘導体化剤と別々に反応させることによって調製することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下でカルボン酸で処理することにより、エステルに変換可能である。切断可能なアルコールプロドラッグ部分の例として、置換されているまたは非置換の、分岐または非分岐アルキルエステル部分、例えば、エチルエステル、アルケニルエステル、ジアルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール－アルキルエステル、例えば、ベンジルエステル、例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基で必要に応じて置換されたアリールおよびアリール－アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドならびにヒドロキシアミドが挙げられる。別の例として、アルキルオキシ基がヒドロキシル基のプロドラッグ部分として作用してもよい。例えば、フェニル環のアルコキシ基をｉｎ ｖｉｖｏで酵素的に脱メチル化し、フェノール性ヒドロキシル部分をもたらすことができる。
また、本明細書の開示を熟知することで、本発明の化合物はプロドラッグの形態であってもよいこと、ならびにそのようなプロドラッグは、当業者に周知の試薬および合成転換を使用して調製できることが認識されるであろう。選択されたプロドラッグの効果は、当業者に周知の１つまたは複数の分析方法（例えば、薬物動態、バイオアッセイ、ｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験など）を使用して決定することができる。
より詳細には、式ＩａまたはＩＩａを有するプロドラッグは、本明細書に記載される例示的手順などの日常的な化学的手順を使用して調製されてもよい。例えば、式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ”のうちのいずれか１つまたはＥのいずれかの置換基は、式Ｑ－Ｕ－、例えば、
Figure 0007169008000026
 （式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ－ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、ボロン酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択されるか、またはＱ－Ｕ－は一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、ボロノ、ボロノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシおよびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択される）のものであってもよい。
同様に、式ＩＩａの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ’またはＲ”のうちのいずれか１つは、式Ｑ－Ｕ－（式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、水素、アルキル、ＰＥＧ－ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、ボロン酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択されるか、またはＱ－Ｕは一緒になって、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホルミルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、ボロノ、ボロノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシおよびヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシから選択され、基のそれぞれは置換されているまたは非置換である）のものであってもよい。
好適なプロドラッグとして、これらに限定されないが、式ＩＩａの化合物について、詳細には、典型的な化合物の新規プロドラッグ誘導体として下に例証されるもの：
Figure 0007169008000027
（式中、Ｕは、酸素、硫黄、窒素、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２およびＮＨＣＨ２からなる群から選択され、Ｑは、例えば、ＰＥＧ－ＣＯ、ＨＣＯ、アセチル、アミノ酸、ボロン酸、置換安息香酸およびリン酸からなる群から選択されるか、またはＱ－Ｕは一緒になって、例えば、置換されているまたは非置換のホスホノオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、ボロノ、ボロノアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシアルキルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシアルキルオキシ、ジピペリジニルカルボニルオキシまたはジピペリジニルカルボニルオキシアルキルオキシである）
を挙げることができる。
本明細書で使用される場合、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルキルアミノ、アルキルメルカプト、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ホスホノアルキルオキシ、ボロノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルアルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキレンジオキシ、カルボシクリルアルキル、アリールアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、フェニルアルキルなどを含む本明細書に記載される置換基のいずれかの「アルキル」部分は、１～２０個の炭素原子、例えば、１～約１０個の炭素原子、もしくは１～約８個の炭素原子を含有しうる直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル、または好ましくは、低級アルキル、すなわち、１～６個の炭素原子を意味する。本明細書で別段指定されない限り、「アルキル」は低級アルキルを意味すると仮定される。
アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ドデカニル、オクタデシルなどが挙げられる。アルキル置換基は、非置換であってもよく、または、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、メルカプトおよびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニルを意味する。別段指定されない限り、アルケニルは、２～約１０個の炭素原子、例えば、２～約８個の炭素原子、または好ましくは２～約６個の炭素原子を含有してもよい。アルケニルの例として、ビニル、アリル、１，４－ブタジエニルおよびイソプロペニル置換基などが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニルを意味する。別段指定されない限り、アルキニルは、２～約１０個の炭素原子、例えば、２～約８個の炭素原子、または好ましくは２～約６個の炭素原子を含有してもよい。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。アルケニルまたはアルキニル置換基は、非置換であってもよく、または例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシル、アルキルおよびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、当技術分野で一般的に理解される芳香族炭素環式ラジカルを意味し、例えば、フェニルおよびナフチル環などの単環式および多環式芳香族を含む。好ましくは、アリールは、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む１つまたは複数の６員環を含む。典型的に、アリールは、その環骨格に６個またはそれより多くの炭素原子（例えば、環を構成する６～約１０個の炭素原子）を含む。別段指定されない限り、「アリール」それ自体は非置換アリール基を指し、置換アリール基を包含しない。置換アリールは、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アシルおよびアルキルおよびシアノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されるアリールであってもよい。アリールアルキル、ベンジルまたはヘテロアリール基は、本発明によると「アリール」とみなされないことに留意されたい。
本発明によると、「ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環原子を有し、そのうち少なくとも１個の原子がＯ、ＳまたはＮであり、残りの原子が炭素である環式芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルの例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。別段指定されない限り、「ヘテロアリール」は非置換ヘテロアリールを指す。
さらに本発明によると、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子ならびに窒素、硫黄および／または酸素から選択される他の原子の３～７個の環員を含有する、安定な、飽和、部分的に不飽和または不飽和の単環式、二環式またはスピロ環系を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロアリール基を含む。好ましくは、ヘテロシクリルは、５、６または７員単環式環であり、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは、単独で、またはアルキルリンカーを介して（したがって「ヘテロシクリルアルキル」になる）、炭素原子またはヘテロシクリルの任意のヘテロ原子によって親構造に結合してもよく、これにより安定な構造が得られる。そのようなヘテロシクリル環の例は、イソオキサゾリル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラニル、ピペリジル、オキサゾリルおよびモルホリニルである。
さらに本発明によると、別段指定されない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、３～７個の原子からなり、そのうち少なくとも１つは炭素原子ではない、例えば、酸素、窒素または硫黄原子である、飽和または不飽和の非置換環を指す。
構造の原子数の範囲が示される場合は常に（例えば、Ｃ１～１２、Ｃ１～８、Ｃ１～６またはＣ１～４アルキル、アルキルアミノなど）、示される範囲内の任意の部分範囲または個々の数の炭素原子もまた使用されてもよいことが具体的に企図される。したがって、例えば、本明細書で言及される任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して使用される場合、１～８個の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ８）、１～６個の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ６）、１～４個の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ４）、１～３個の炭素原子（例えば、Ｃ１～Ｃ３）または２～８個の炭素原子（例えば、Ｃ２～Ｃ８）という範囲の列挙は、必要に応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および／または１２個の炭素原子、ならびにその任意の部分範囲（例えば、必要に応じて、１～２個の炭素原子、１～３個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～７個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～９個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～１１個の炭素原子、１～１２個の炭素原子、２～３個の炭素原子、２～４個の炭素原子、２～５個の炭素原子、２～６個の炭素原子、２～７個の炭素原子、２～８個の炭素原子、２～９個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～１１個の炭素原子、２～１２個の炭素原子、３～４個の炭素原子、３～５個の炭素原子、３～６個の炭素原子、３～７個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～９個の炭素原子、３～１０個の炭素原子、３～１１個の炭素原子、３～１２個の炭素原子、４～５個の炭素原子、４～６個の炭素原子、４～７個の炭素原子、４～８個の炭素原子、４～９個の炭素原子、４～１０個の炭素原子、４～１１個の炭素原子、および／または４～１２個の炭素原子など）を包含し、具体的に記載する。
本発明の開示を考慮すると、本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、所与の化合物の構造を修飾することによって、または当技術分野で周知の日常的な合成転換を使用して、利用可能な構成要素からの直接合成によって作製できることが認識される。例えば、Ｓｐｅｒｌら、米国特許出願公開第ＵＳ ２００３／０００９０３３ Ａ１号、２００３年１月９日；Ｓｐｅｒｌら、米国特許第６，０７１，９３４号、２０００年６月６日；Ｓｐｅｒｌら、国際公開第ＷＯ ９７／４７３０３号、１９９７年１２月１８日；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、米国特許出願公開第ＵＳ ２００３／０１７６３１６ Ａ１号、２００３年９月１８日；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、米国特許第６，５３８，０２９ Ｂ１号、２００３年３月２５日；Ｌｉら、米国特許出願公開第ＵＳ ２００３／０１９４７５０ Ａ１号、２００３年１０月１６日；およびＳｈｅｎら、米国特許第３，８８８，９０２号、１９７５年６月１０日；Alcalde et al., Org. Biomol. Chem., 6, 3795-3810 (2008); Magar andLee, Org. Lett., 15, 4288-4291 (2013)を参照されたい。
例えば、式ＩａまたはＩＩａの化合物は、スキームＩ：
スキームＩ
Figure 0007169008000028
 に示される一般的手法によって合成することができる。
スキームＩに示されるすべての合成ステップを達成し、所望の置換または非置換インデン誘導体を作製するための詳細な方法は、公開文献に広範に記述されている（例えば、Sperl et al., 1997, 2000, 2003, supra; Li, et. el., 2003, supra;Thompson et al., 2003, supra; Whitehead et al., 2003, supraを参照されたい）；Alcatel etal., 2008, supra; Magar and Lee, 2013, supra; Shen et al., 1975, supra。スキームＩでは、ステップａに使用されるベンズアルデヒド構成要素、および／またはステップｆに使用されるアルデヒド構成要素（Ｅ－ＣＨＯ）、および／またはステップｇで使用される第一級もしくは第二級アミン（Ｒ’Ｒ”ＮＨ）構成要素は、独立して非置換であってもよく、または本発明の所望の最終生成物を得るために必要な任意の所望の置換基で置換されてもよい。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に所望の置換基を有する、スキームＩに示されるベンズアルデヒド構成要素は、商業的に購入することもでき、そして／または当業者に周知の方法によって日常的に調製することもできる。独立してスキームＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４にあるそのような必要に応じた置換基として、例えば、これらに限定されないが、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、スルホンアミド、ポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノアルキルオキシ、アミノカルボニルチオ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているまたは非置換の基、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のいずれか２つを含む飽和または不飽和３、４、５、６または７員炭素環式環または複素環式環が挙げられる。
同様に、Ｅに任意の所望の基を有する、スキームＩに示されるアルデヒド構成要素（Ｅ－ＣＨＯ）は、購入することもでき、そして／または当業者に周知の方法によって調製することもできる。スキームＩのＥにおけるそのような必要に応じた基として、例えば、これらに限定されないが、任意の所望の置換されているまたは非置換の、飽和または不飽和７員、６員、５員、４員または３員炭素環式環または複素環式環が挙げられる。前記環の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、アジド、ならびにアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、カルバミド、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノ、ホスホノチオ、ホスホノアミノ、ホスホノアルキル、ホスホノアルキルチオ、ホスホノアルキルアミノ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、スルホンアミド、ポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、チオウレイド、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボキシル、アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルケニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシアルキルオキシ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルチオ、アミノアルキルオキシ、アミノカルボニルチオ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオから選択される、置換されているまたは非置換の基、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のいずれか２つを含む飽和または不飽和３、４、５、６または７員炭素環式環または複素環式環のうちの１つまたは複数を挙げることができる。
さらに、スキームＩに示される第一級または第二級アミン構成要素（Ｒ’Ｒ”ＮＨ）は、商業的に購入することもでき、そして／または当業者に周知の方法によって日常的に調製することもできる。独立してスキームＩのＲ’およびＲ”にあるそのような必要に応じた置換基として、例えば、これらに限定されないが、水素、ヒドロキシル、ならびにアルキル、アリールオキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、ポリエチレングリコキシ、ポリエチレングリコキシアルキル、カルボシクリル、およびカルボシクリルアルキルから選択される、置換されているまたは非置換の基が挙げられ、カルボシクリルおよびカルボシクリルアルキルの炭素環は、二重結合を含有しないか、または１、２もしくは３つの二重結合を含有する７員炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１、２もしくは３つの二重結合を含有する６員炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１もしくは２つの二重結合を含有する５員炭素環式環、二重結合を含有しないか、または１つの二重結合を含有する４員炭素環式環および二重結合を含有しない３員炭素環式環、ヘテロシクリル、ならびにヘテロシクリルアルキルから選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの複素環は、７員複素環式環、６員複素環式環、および５員複素環式環から選択され、アリール、アリールアルキル、アリールアルキレニル、アリールシクロアルキル、もしくはアリールシクロアルケニル構造または炭素環式もしくは複素環式構造のアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、スルホンアミドおよびＣＯＲ１１のうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、Ｒ１１は、水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルメルカプトおよびアリールから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、少なくとも１個の窒素、および必要に応じて酸素もしくは硫黄を含有する５、６もしくは７員の、飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシ、およびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される。
より特定の例として、式ＩＩａの新規化合物を作製するための所望の前駆体化合物は、重要な中間体である置換インデニル酢酸を含む、スキームＩＩ：
スキームＩＩ
Figure 0007169008000029
 に示される一般的手法によって合成することができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４におけるある特定の置換基（例えば、上記スキームＩＩでは、Ｒ２はフルオロである）に関して、置換インデニル酢酸中間体の調製のための出発材料は、必要に応じて、中間体および最終生成物に所望される置換基の性質ならびに求められる最適な反応条件に応じて、スキームＩおよびＩＩに示されるものとは異なる。例えば、Ｒ２へのシアノ基の結合は、下のスキームＩＩＩ：
スキームＩＩＩ
Figure 0007169008000030
 に例証されるように、シアノ置換ハロゲン化ベンジル（例えば、Shenet al., 1975から応用）を出発材料として、使用して達成することができる。
合成中、式ＩａおよびＩＩａの化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に多種多様な置換基を導入することができる。上述のスキームＩ～ＩＩＩに加え、下のスキームＩＶは、Ｒ１～Ｒ４における置換基に変更を加えるためのさらに別の手法を例証する。
スキームＩＶ
Figure 0007169008000031
また、本発明の医学的に有用な式ＩａまたはＩＩａの化合物のＲおよび／またはＲ０に広範な変更を加えることができる。例えば、当業者は、必要に応じて、下のスキームＶによって例証される一般的合成手法を使用または応用することができる。
スキームＶ
Figure 0007169008000032
下のスキームＶＩに例証されるより特定の例では、式Ｉｂの利用可能な化合物が、Ｒおよび／またはＲ０に種々の置換基を有する、新規の医学的に有用なその誘導体を作製するための出発点として作用しうる。この手法も同様に、適切な構成要素化合物を選択しスキームに組み込むことによって本発明の新規化合物を作製するために応用することができる。
スキームＶＩ
Figure 0007169008000033
さらに、当業者は、公知の方法を応用することにより、式ＩａおよびＩＩａの化合物の側鎖リンカー長に変更を導入することができる。例えば、Magar and Lee 2013, supraの方法の応用を使用し、そのような化合物（式中、ｎ＝０）を生成することができる。
当業者はまた、スキームＩ～ＩＶを当業者に周知の日常的な応用とともに使用して、式ＩａおよびＩＩａの化合物（式中、Ｒ９およびＲ２０が一緒になって二重結合を形成するのではなく、Ｒ５およびＲ２０が一緒になって二重結合を形成する）を作製することができることを認識する。インデンコア構造のシクロペンテン部分内の二重結合の場所におけるそのような変更は、上記スキームＩ～ＶＩのうちの所望の１つまたは複数に適切な前駆体を組み込むことにより、日常的に達成することができる。
当業者は、スキームＩ～ＶＩを当業者に周知の日常的な応用とともに使用して、本発明の化合物（ここで、Ｒ５もＲ２０も一緒になって二重結合を形成せず、Ｒ９もＲ２０も一緒になって二重結合を形成しない）を作製することができることをさらに熟知する。インデンコア構造ではなくインダンコア構造を含有するそのような化合物は、スキームＩ～ＶＩのうちの１つまたは複数を使用し、これもまた当業者が当技術分野で十分に確立された方法を使用して作製することができる適切な前駆体化合物を合成に組み込むことにより、日常的に合成することができる。式ＩａおよびＩＩａの化合物（式中、コア構造の５員環成分における二重結合の存在、非存在または場所）もまた、当業者に周知のスキームＩ～ＶＩの適切な応用によって作製することができる。
また、当業者は、十分に確立されたスキームＩ～ＶＩ、および以下のスキームに例証される他のよく知られた手法の適切な応用を使用して、式ＩａまたはＩＩａの化合物のさらなる例を作製することができることを認識する。
スキームＶＩＩ～Ｘは、式ＩａおよびＩＩａの化合物（式中、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のうちの少なくとも１つは窒素原子である）を合成するための種々の手法を例証し、スキームＸＩおよびＸＩＩは、式ＩａまたはＩＩａの化合物（式中、アミド側鎖は窒素－炭素結合によって直接Ａ１に結合するか、またはアルキルリンカーを介して結合する）の合成を例証する。
スキームＶＩＩ
Figure 0007169008000034
スキームＶＩＩＩ
Figure 0007169008000035
スキームＩＸ
Figure 0007169008000036
スキームＸ
Figure 0007169008000037
スキームＸＩ
Figure 0007169008000038
スキームＸＩＩ
Figure 0007169008000039
スキームＸＩＩＩ（M. Murata, T. Sambommatsu, S.Watanabe, Y. Masuda, Synlett, 2006, 1867-1870から応用）は、Ｅにおけるフェニルにボロノ置換基を有する、式ＩａまたはＩＩａの化合物の合成を例証する：
Figure 0007169008000040
スキームＸＩＶは、式ＩａまたはＩＩａの化合物（式中、Ｒ２１置換基は－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘである）の合成を例証する：
Figure 0007169008000041
スキームＸＶは、化合物（式中、この場合－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＸであるＲ２１置換基は、Ａ１ではなくＡ２に結合する）の合成を例証する：
Figure 0007169008000042
スキームＸＶＩは、化合物（式中、この場合－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＸであるＲ２１置換基は、Ａ１ではなくＡ２に結合する）の合成を例証する：
Figure 0007169008000043
前駆体、構成要素、中間体、または式ＩａおよびＩＩａの最後から２番目の生成物化合物の所望の置換基の配置、除去および／または相互変換は、例えば、以下で簡潔に概説されるものなどの、当業者に周知の日常的方法によって達成することができる：
例えば、１つまたは複数のヒドロキシル基は、例えば、スワーン酸化などの任意の公知の方法を使用して達成できる直接酸化によって、または酸化クロム（例えば、三酸化クロム）、酸化マンガン（例えば、二酸化マンガンまたは過マンガン酸塩）などの金属酸化剤との反応によってオキソ誘導体に変換することができる。第一級アルコールは、例えば、スワーン酸化によってアルデヒドに酸化してもよく、または、例えば、金属酸化剤との反応によってカルボン酸（例えば、－ＣＯ２Ｈ）に酸化してもよい。同様に、チオール（例えば、－ＳＲ、－ＳＨなど）は、適切な酸化剤との反応によって酸化硫黄誘導体（例えば、－ＳＯ２Ｒなど）に変換することができる。
１つまたは複数のヒドロキシル基は、例えば、例えば無水物（例えば、（Ｒ（ＣＯ））２Ｏ）または酸塩化物（例えば、Ｒ（ＣＯ）Ｃｌ）などの適切なエステル化剤との反応によってエステル（例えば、－ＣＯ２Ｒ）に変換することができる。１つまたは複数のヒドロキシル基は、例えば、塩化スルホニル（例えば、ＲＳＯ２Ｃｌ）などの適切なスルホン化剤との反応によってスルホン酸塩（例えば、－ＳＯ２Ｒ）に変換することができる（ここで、Ｒは、例えば、本明細書に記載される有機置換基を含む、任意の好適な置換基である）。また、エステル誘導体は、例えば、１つまたは複数のカルボン酸置換基（例えば、－ＣＯ２Ｈ）を、例えば、ジアゾアルカン（例えば、ジアゾメタン）、ヨウ化アルキルまたはヨウ化アリールなどのアルキル化剤と反応させることによって得ることができる。１つまたは複数のアミドは、例えば、カルボン酸を（例えば、酸塩化物への変換によって、またはカルボジイミド試薬との反応によって）活性化させ、その後活性種を好適なアミンとカップリングさせることを含む適切なアミド形成条件下で、１つまたは複数のカルボン酸をアミンと反応させることによって得ることができる。
１つまたは複数のヒドロキシル基は、好適な活性化剤（例えば、ホスフィンなど）の存在下で、例えば、Ｎ－ヨードスクシンアミド、Ｎ－ブロモスクシンアミド、Ｎ－クロロスクシンアミドなどのＮ－ハロスクシンアミドなどのハロゲン化剤を使用して、ハロゲンに変換することができる。また、１つまたは複数のヒドロキシル基は、１つまたは複数のヒドロキシルを、好適な塩基の存在下で、例えば、アルキル化剤と反応させることによってエーテルに変換することができる。好適なアルキル化剤として、例えば、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールなどを挙げることができる。１つもしくは複数の好適に活性化されたヒドロキシル、例えば、スルホン酸エステル、および／または１つもしくは複数の好適に活性化されたハロゲン化物は、例えば、チオール、シアノ、ハロゲン化物イオン、またはアミン（例えば、Ｈ２ＮＲ（ここで、Ｒは所望の置換基である））などを含みうる求核試薬による置換えにより、対応するシアノ、ハロまたはアミノ誘導体に変換することができる。
アミンは、当技術分野で公知の種々の方法、例えば、１つまたは複数のアミド基の加水分解によって得ることができる。アミンはまた、１つまたは複数の好適なオキソ基（例えば、アルデヒドまたはケトン）を、適切な条件下、例えば、還元的アミノ化条件下などで、１つまたは複数の好適なアミンと反応させることによって得ることができる。次に、１つまたは複数のアミンを、例えば、アミド、スルホンアミドなどのいくつかの他の有用な誘導体に変換することができる。
所望により、式ＩａおよびＩＩａの化合物のある特定の化学修飾を導入して、Ｒａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害に対する新規のまたは向上した効力および／または選択性、これらに限定されないが、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵襲および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療および放射線に対する耐性などの疾患プロセスに対する向上した有効性、ならびに増強された経口バイオアベイラビリティ、特定の宿主哺乳動物における毒性の低減、所与の宿主哺乳動物におけるより有利な薬物動態および／または組織分布などの、新規のまたは改変された生物学的特性を有する、有用な新規の変異体を得ることができる。したがって、本発明は、１つまたは複数の周知の化学反応を所与の化合物に適用して式ＩａおよびＩＩａの有用な新規の化合物を得るための方法を利用して、誘導体（例えば、１つまたは複数のフェノール性ヒドロキシル基がエステル、スルホン酸エステルまたはエーテル基で代わりに置き換えられてもよく、１つまたは複数のメチルエーテル基がフェノール性ヒドロキシル基で代わりに置き換えられてもよく、１つまたは複数のフェノール性ヒドロキシル基が芳香族炭化水素置換基で代わりに置き換えられてもよく、第二級アミン部位が、アミド、スルホンアミド、第三級アミンまたはアルキル第四級アンモニウム塩で代わりに置き換えられてもよく、第三級アミン部位が第二級アミンで代わりに置き換えられてもよく、そして、１つまたは複数の芳香族水素置換基が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオールまたはシアノ置換基で代わりに置き換えられてもよい）を得る。
選択された反応物の化学量論量に応じて、式ＩａまたはＩＩａの化合物は、それぞれの利用可能な位置の１つ、一部またはすべてが置換されてもよい。例えば、そのような化合物がある特定の量のＣＨ３ＣＯＣｌと反応すると、アセテート置換基が、例えば、エーテルまたはアミノ位置を含みうる、利用可能な位置の１つ、一部またはすべてに導入される場合がある。
他の例として、これらに限定されないが、（１）式ＩａおよびＩＩａの化合物の１つまたは複数のフェノール性ヒドロキシル位におけるエステル、スルホン酸エステルおよびエーテル置換基への変換。例えば、エステルまたはスルホン酸エステルを調製するために、所与の化合物を無水ピリジンまたはトリエチルアミン中で酸ハロゲン化物（例えば、ＲＣＯＸまたはＲＳＯ２Ｘ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１～Ｃ６脂肪族または芳香族ラジカルである））と反応させてもよく、代替的に、所与の化合物を、トリエチルアミン中で酸（ＲＣＯ２ＨまたはＲＳＯ３Ｈ（ここで、Ｒは脂肪族または芳香族ラジカルである））およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、エステルまたはスルホン酸エステルを調製してもよい。エーテルを調製するためには、所与の化合物を、無水炭酸カリウムともに無水アセトン中で有機ハロゲン化物（例えば、ＲＸまたはＲＣＨ２Ｘ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１～Ｃ６脂肪族または芳香族ラジカルである））と反応させる。（２）式ＩａおよびＩＩａの化合物または誘導体のエーテルメチル基を除去し、フェノール性ヒドロキシル官能基を得るおよび／またはその部分を、エステル、スルホネートもしくは他のエーテルに変換する。例えば、メチルエーテル置換基の加水分解切断とフェノール性ヒドロキシル部分への変換のために、所与の化合物をＣＨ２Ｃｌ２中でＢＢｒ３またはＢＸ３・（ＣＨ３）２Ｓ（式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである）と反応させ、得られるフェノールを、上述のようにエステル、スルホン酸エステルまたはエーテルに変換してもよい。（３）式ＩａまたはＩＩａの化合物のアミン部位におけるアミドまたはスルホンアミド誘導体の調製：例えば、アミドまたはスルホンアミド誘導体を調製するために、（１）で上述した同じ一般的手順を適用する。いずれの場合（手順（１）または（３））でも、適切な官能基保護戦略（選択された基のブロッキング／デブロッキング）を適用する必要がある場合がある。（４）式ＩａまたはＩＩａの化合物の第二級アミン官能基の、第三級アミンへの変換：例えば、第三級アミンを調製するために、所与の化合物をアルデヒドと反応させ、次に、得られる生成物をＮａＢＨ４で還元する；代替的に、アルキルアンモニウム塩を調製するために、所与の化合物を、無水非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキル（ＲＸ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１～Ｃ６脂肪族ラジカルである））と反応させる。（５）式ＩａまたはＩＩａの化合物の第三級アミン官能基の、第二級アミンへの変換：例えば、第二級アミンを調製するために、所与の化合物を臭化シアンと反応させてシアナミド誘導体を得、次にこれをＬｉＡｌＨ４で処理する。（６）式ＩａまたはＩＩａの所与の化合物の１つまたは複数のフェノール性ヒドロキシル基の、芳香族水素置換基への変換：例えば、所与の化合物を（必要であれば任意のアミン置換基の好適な保護後）トリフル酸エステルに変換し、対応するデオキシ化合物を得る。（７）式ＩａまたはＩＩａの化合物のアリール系の１つまたは複数の水素置換基の、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオールまたはシアノ基による置換：例えば、臭素置換誘導体を調製するために、所与の化合物をＨ２Ｏ中でＢｒ２と反応させる。他の置換誘導体を調製するためには、所与の化合物をＨＮＯ３／ＨＯＡｃで処理してニトロ置換（－ＮＯ２）誘導体を得、次にニトロ誘導体をアミノ誘導体に還元することができ、アミノ誘導体を、周知および実施されているジアゾニウム置換反応により、クロロ、ヨード、シアノ、チオールおよびヒドロキシル置換の起点とする。式ＩａおよびＩＩａによって表される化合物ならびにその誘導体のファミリーの任意の所望のメンバーを入手するために利用されてもよい合成および誘導体化手順のより詳細な特定の例証は、本明細書で以下に続く実施例に提供される。
式ＩａおよびＩＩａのある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素を有してもよく、したがってそのような化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在できることが認識される。別段指定されない限り、本発明は、その任意のラセミ体を含むそのようなエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。所望であれば、適切なキラル出発材料から別々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを合成してもよく、またはラセミ体を、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー塩の分別結晶化などの、当業者に周知の従来の手順によって分割してもよい。ある特定の化合物は、例えば、二重結合した置換基を持つ、幾何異性体ＺおよびＥを持つ化合物など、幾何異性体として存在してもよく、本発明は、ある特定の異性体、例えば、好ましいＺ異性体を含むすべてのそのような異性体を含む。また、ある特定の化合物は置換基を含有してもよく、束縛回転が存在するおよび／または他の幾何異性体が可能である。例えば、ある特定のオキシム置換基は、ｓｙｎまたはａｎｔｉ立体配置に存在してもよい。本発明は、すべての可能な回転障害異性体および他の幾何異性体を含む、すべてのそのような立体配置を含む。本発明はまた、所与の置換基、例えば、フラニルまたはピラゾリルなどの複素環式置換基が、複素環式環の異なる原子を介してコア分子に接続する場合がある、すべての位置異性体（例えば、２－フラニル、３－フラニル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、５－ピラゾリルなど）を含む。
当業者であれば、本発明によって提供される、または本発明で使用される化合物の化学構造の証明または確認が、これらに限定されないが、例えば、プロトンおよび／または炭素ＮＭＲ分光法、質量分析法、ｘ線結晶構造解析法、化学的分解などを含む、少なくとも１つまたは複数の周知および確立された収束方法を使用して実証できることを認識する。
１つまたは複数の式ＩａもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、組成物、例えば医薬組成物に含まれてもよい。これに関して、本発明はさらに、有効量の、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形態であってもよい少なくとも１つの式ＩａまたはＩＩａの化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、好ましくは、治療または予防有効量の少なくとも１つの式ＩａまたはＩＩａの化合物を含む。治療または予防有効量は、本発明の化合物または組成物が投与される患者における治療または予防応答を生じる量を含んでもよい。治療または予防有効量は、例えば、Ｒａｓ阻害および／または抗がん有効量を含んでもよい。
本発明の組成物は、治療または予防有効量の、Ｒａｓ阻害性化合物であってもなくてもよい、抗がん化合物であってもよい、少なくとも１つの、式ＩａまたはＩＩａの化合物以外の追加化合物をさらに含んでもよい。追加化合物が式ＩａまたはＩＩａの化合物以外のＲａｓ阻害性化合物である場合、Ｒａｓ阻害量で組成物に存在することが好ましい。追加化合物が一般の抗がん化合物である場合、抗がん有効量で組成物に存在することが好ましい。
本発明の組成物は、１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａの化合物と、適切な薬学的に許容される担体を組み合わせることによって生成されてもよく、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾル、ならびにそれぞれの投与経路のための当技術分野で公知の他の製剤などの、固体、半固体、液体または気体形態の調製物を含みうる好適な調製物に製剤化されてもよい。医薬剤形の式ＩａまたはＩＩａの化合物は、単独で、または適切な関連で、および他の化合物、例えば、本明細書に記載される他のＲａｓ阻害性化合物を含む他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用されてもよい。
任意の好適な薬理学的または生理学的に許容される担体が利用されてもよい。以下の方法および担体は単に例示であり、決して限定的ではない。経口調製物の場合、式ＩａまたはＩＩａの化合物は、単独で、または治療もしくは予防有効量の少なくとも１つの他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。所望であれば、活性成分を適切な添加剤と組み合わせて、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤などを作製してもよい。
好適な添加剤として、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを挙げることができる。また、好適な添加剤として、結合剤、例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシアもしくはゼラチン；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を挙げることができる。所望であれば、例えば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および／または香味剤などの他の添加剤が組成物に含まれてもよい。
本発明によって使用される化合物は（所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および保存剤などの従来の添加剤とともに）、水性溶媒、または植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸もしくはプロピレングリコールのエステルなどの非水性溶媒中の溶解、懸濁または乳化によって、注射用または輸注用調製物に製剤化されてもよい。
また、式ＩａおよびＩＩａの化合物は、吸入によって投与されるエアロゾル製剤へと作製されてもよい。そのようなエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧噴霧剤に入れられてもよい。
本発明の化合物は、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基剤と混和することにより、坐剤へと製剤化されてもよい。坐剤製剤は直腸に投与されてもよく、体温で溶融するが室温では固体である、カカオバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含んでもよい。
シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤などの、経口または直腸投与用単位剤形が提供されてもよく、各投薬単位、例えば、小さじ１杯分の錠剤または坐剤は、式ＩａまたはＩＩａの化合物を含有する所定量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与用単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または他の薬学的に許容される担体中の液剤としての組成物を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物対象への単位投薬形態として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所定量の少なくとも１つの式ＩａまたはＩＩａの化合物（単独で、または所望であれば、別の治療剤もしくは予防剤とともに）を含有する。単位投薬量は、当業者に公知の方法によって、例えば、薬学的に許容される担体と関連して所望の効果を生じるのに十分な活性成分の量を計算することによって決定されてもよい。本発明によって使用されてもよい単位剤形の詳細は、達成される所望の効果、および個々の宿主における化合物と関連した薬物動態に応じて決まる。
薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤が当業者に入手可能であり、典型的には市販されている。当業者は、使用される組成物の正確な製剤のために適切な投与方法を容易に決定することができる。当業者は、処置される状態の性質または重症度に対処するために、任意の必要な用量調整を容易に行うことができる。用量調整はまた、例えば、個々の患者の全般的な身体的健康、性別、年齢、以前の病歴などの他の要因に基づいて行われてもよい。
式ＩａおよびＩＩａの化合物は、種々の治療および予防（疾患防止）用途で、また、ある特定の非治療または非予防用途で利用されてもよい。これらの化合物の１つまたは複数は、例えば、診断キット、バイオアッセイなどの対照として使用されてもよいことが認識される。好ましくは、本発明の方法は、治療的または予防的に、例えば、がんの処置もしくは防止に、またはＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な状態（例えば、異常状態または疾患）の処置もしくは防止に適用される。式ＩａおよびＩＩａの化合物は、単独で、または治療もしくは予防有効量の少なくとも１つの、式ＩａまたはＩＩａの化合物以外の追加化合物と組み合わせて投与されてもよい。
したがって、本発明はさらに、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法であって、患者に、Ｒａｓ阻害量の少なくとも１つの式ＩａまたはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物を投与するステップを含む方法を提供する。より詳細には、本発明は、１つまたは複数のＲａｓ媒介性生物学的プロセスの阻害によって処置可能な状態を治療的または予防的に処置する方法であって、Ｒａｓ阻害有効量の少なくとも１つの式ＩａまたはＩＩａの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の方法によって、多くの異なる異常状態および疾患を処置することができる。式ＩａおよびＩＩａの化合物ならびにそれらの組成物を医学的に使用して、これらに限定されないが、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵襲および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療および放射線に対する耐性などのＲａｓモジュレートプロセスを含む生物学的現象を調節することができる。したがって、式ＩａおよびＩＩａの化合物は、Ｒａｓ媒介性細胞機能の阻害によって制御可能な疾患および状態の処置に有用である。そのような疾患として、例えば、過活性Ｒａｓ（例えば、突然変異型Ｒａｓを含む）が関与する疾患が挙げられ、そのような疾患として、数ある中でも、がんが特出して挙げられる。式ＩａおよびＩＩａの化合物は、がんを有する患者、特に、がんが、式ＩａまたはＩＩａの化合物によって阻害される根底にある過活性、過剰発現または突然変異型Ｒａｓ媒介性病理学的プロセスを有する患者に有効な作用を有すると予期され得る。過活性Ｒａｓは、ｒａｓ遺伝子の活性化突然変異のみからもたらされるのでなく、代替的に、Ｒａｓを活性化する増殖因子などの上流因子における活性化突然変異、またはその過剰発現によってもたらされる可能性がある。本発明の化合物は、Ｒａｓが過活性化される機構にかかわらず、活性化ＲａｓおよびＲａｓ媒介性疾患状態を阻害することが予期される。Ｒａｓ阻害量の本発明の化合物の投与によって処置可能または防止可能であることが予期される他の異常なＲａｓ媒介性疾患または状態として、例えば、神経線維腫症およびコステロ症候群が挙げられる。特にがんの場合、式ＩａおよびＩＩａの化合物は、がん細胞が、薬物および／または放射線治療に対する耐性を発生または発現する能力を阻害し、がんの有効な化学療法処置および／または放射線治療処置を可能にすることにより、がんのそのような他の薬物および／または放射線治療に対する広範な感受性を促進する可能性がある。
本発明の方法の実施形態によると、Ｒａｓ阻害有効量が使用されることが好ましい。この点に関して、Ｒａｓ阻害量は、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵襲および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療および放射線に対する耐性からなる群から選択される１つまたは複数の状態を阻害するのに有効であることが好ましい。
本発明の方法は、Ｒａｓ阻害有効量の少なくとも１つの、式ＩａまたはＩＩａの化合物以外の追加化合物を投与するステップをさらに含む。一部の場合では、本発明の方法は、１つまたは複数の他のＲａｓ阻害性化合物を、式ＩａまたはＩＩａの化合物とともに投与することによって、より有効になる場合がある。１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物はまた、例えば、抗がん化学療法耐性および／もしくは放射線耐性腫瘍細胞を化学療法感受性および／もしくは放射線感受性にし、そして／またはがん細胞の抗がん剤に対する耐性および／もしくはがん細胞の放射線処置に対する耐性のｄｅ ｎｏｖｏの発生を阻害するために、式ＩａまたはＩＩａの化合物以外の抗がん剤と組み合わせて同時投与されてもよい。
方法の実施形態によると、患者は、前記患者の組織、血液または腫瘍の、異常、突然変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子もしくはＲａｓタンパク質、または異常なＲａｓ媒介性生物学的プロセスについてのアッセイを利用することによって事前選択される。
本発明の方法によると、１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａの化合物は、例えば、経口、または静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼用、筋肉内、頬側、直腸、膣内、眼窩内、脳内、頭蓋内、脊髄内、脳室内、髄腔内、嚢内、包内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、もしくは吸入を含む非経口を含む、任意の好適な経路によって投与されてもよい。例えば、１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａの化合物は、静脈内注射もしくは輸注に好適な液剤として投与されてもよく、または錠剤、カプセル剤などとして、本明細書に記載の任意の他の好適な組成物もしくは製剤で投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物の多種多様な好適な製剤が存在する。製剤はまた、局所的に適用されてもよい。
本発明の組成物および方法の実施形態によって利用される場合、「Ｒａｓ阻害有効量」は、個々の患者における活性化合物の「Ｒａｓ阻害有効レベル」を達成するために必要な用量を含む。Ｒａｓ阻害有効量は、例えば、患者において、所望の医療処置をもたらすための式ＩａまたはＩＩａの化合物のＲａｓ阻害有効血液もしくは組織レベルおよび／または細胞内標的阻害レベルを達成するために、個々の前記患者に投与するのに必要とされる量と定義されてもよい。
例として、および本発明を限定することを意図することなく、疾患または障害を防止または処置する方法のための本明細書に記載される医薬活性剤の用量は、実施形態では、１日あたり約０．００１～約１ｍｇ／処置される対象のｋｇ体重、例えば、１日あたり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬活性剤の用量は、１日あたり約１～約１０００ｍｇ／処置される対象のｋｇ体重、例えば、１日あたり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。
「処置する」、「防止する」、「改善する」および「阻害する」という用語、ならびにそれらから派生する語は、本明細書で使用される場合、必ずしも１００％の、または完全な処置、防止、改善または阻害を暗示するものではない。むしろ、当業者が、潜在的利益または治療効果を有すると認識する様々な程度の処置、防止、改善および阻害が存在する。この点に関して、本発明の方法は、哺乳動物における障害の、任意の量の任意のレベルの処置、防止、改善または阻害をもたらすことができる。例えば、その症状または状態を含む障害は、例えば、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％低減されてもよい。さらに、本発明の方法によってもたらされる処置、防止、改善または阻害は、障害、例えば、がんの１つまたは複数の状態または症状の処置、防止、改善または阻害を含んでもよい。また、本明細書の目的では、「処置」、「防止」、「改善」または「阻害」は、障害またはその症状もしくは状態の発生を遅延させることを包含してもよい。
有効レベルが投薬の好ましいエンドポイントとして使用される場合、実際の用量およびスケジュールは、例えば、薬物動態、薬物分布、代謝などにおける個体間の差によって変動してもよい。また、有効レベルは、１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａの化合物が、他の治療剤、例えば、１つもしくは複数の追加の抗がん化合物、またはその組合せと組み合わせて使用される場合に変動することもある。さらに、有効レベルは、処置が所望される選択された疾患（例えば、がんまたは神経線維腫症）または生物学的プロセス（例えば、腫瘍細胞成長、増殖、生存、侵襲および転移、ならびに化学療法、他の分子標的治療および放射線に対する耐性）によって変動してもよい。同様に、有効レベルは、処置が、例えば、がんなどの選択された疾患の治療のためのものであるか、または防止のためのものであるかによって変動してもよい。
式ＩａおよびＩＩａの化合物は、ヒトの固形腫瘍、ならびに白血病およびある特定のリンパ腫などの非固形がんを阻害または破壊する、広範に有効な抗がん剤であることが予期され得る。固形腫瘍として、膵がん、肺がんおよび結腸がんなどの、ｒａｓ遺伝子突然変異が非常に普遍的である腫瘍、ならびに、例えば、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌性腫瘍、子宮がん、乳がん、肉腫、胃がん、肝がん、食道がん、中枢神経系（例えば、脳）がん、肝がん、生殖細胞系がんなどの他の多様な固形腫瘍を特に挙げることができる。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩａまたはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物に良好な応答を示す可能性が最も高い患者は、前記化合物による前記処置の前に、前記患者の血液、組織または腫瘍を、ｒａｓ遺伝子突然変異および／または異常Ｒａｓタンパク質および／または異常なＲａｓ媒介性生物学的機能の存在について、当業者に周知のアッセイ手順（市販のアッセイキットの使用を含む）を使用してアッセイすることによって事前選択することができる。
したがって、本発明は、がんを治療的または予防的に処置する方法であって、それを必要とする患者に、抗がん有効量の少なくとも１つの式ＩａまたはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。抗がん有効量は、例えば、対象患者におけるＲａｓ阻害有効血液もしくは組織レベルおよび／または細胞内標的阻害「有効レベル」を生じるのに有効な投与量を決定することによって決定されてもよい。有効レベルは、例えば、スクリーニングアッセイにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な血液および／または組織レベル（例えば、以下に続く実施例から１０－１２～１０－６Ｍ）であるとして選択されてもよい。同様に、有効レベルは、例えば、抗がん活性を臨床的に予測する任意のアッセイにおいて、ヒトのがんの成長を有効に阻害する治療剤の濃度に対応する患者の血液、組織または腫瘍レベルに基づいて決定されてもよい。さらに、有効レベルは、例えば、患者の血液または腫瘍組織におけるある特定のがんマーカー（例えば、突然変異型もしくは過活性ｒａｓ遺伝子および／もしくはＲａｓタンパク質ならびに／または異常なＲａｓ媒介性生物学的経路）が、がんを阻害する選択された化合物によって阻害される濃度に基づいて決定されてもよい。代替的に、有効レベルは、例えば、患者のがんの成長を緩徐化するもしくは停止する、または患者のがんを退縮させるもしくは消失させる、または患者を選択されたがんに対して無症候性にする、またはがん患者の状態の主観的な感覚を向上させるのに有効な濃度に基づいて決定されてもよい。抗がん有効レベルはその後、所望の医療処置をもたらすためのＲａｓ阻害有効血液、組織、腫瘍および／または細胞内レベルを達成するために臨床的に必要とされるレベルに近似させる（例えば、外挿によって）、またはさらにはそれを正確に決定するのに使用されてもよい。Ｒａｓ媒介性プロセスを有効に阻害するために臨床的に必要とされる治療有効量の決定はまた、本明細書で考察される有効レベルに影響を及ぼしうる他の変数を考慮に入れる必要があることが認識される。固定有効量が投薬の好ましいエンドポイントとして使用される場合、薬物投与のための実際の用量および投薬スケジュールは、例えば、薬物動態、薬物吸収、薬物体内動態および組織分布、薬物代謝、薬物排泄における個体間の差、他の薬物が併用されるかどうか、または有効レベルに影響を及ぼす本明細書に記載される他の要因を含む要因に応じて各患者によって変動してもよい。
当業者、および本発明の開示を熟知し理解する者は、個々の患者における所望の有効レベルを達成するための、選択された製剤の適切な用量、スケジュールまたは投与方法を容易に決定することができる。当業者はまた、本明細書の開示を考慮すると、式ＩａおよびＩＩａの化合物の有効レベルの適切な指標を容易に決定および使用することができる。例えば、有効レベルは、適切な患者の試料（例えば、血液および／または組織）の直接分析（例えば、分析化学）によって、または間接分析（例えば、臨床化学指標を用いて）によって決定されてもよい。また、有効レベル、例えば、問題の化合物が抗腫瘍活性を有するかどうかは、例えば、がん患者の腫瘍の収縮、成長または拡散の緩徐化または停止を観察することなどの、直接または間接観察によって決定されてもよい。当技術分野には、それを必要とする患者における活性化合物の投与、および活性化合物に対する応答のモニタリングに使用されるプロトコールを記載する多くの参考文献が存在する。例えば、患者に様々な種類の抗がん剤を投与するのに使用される、薬物に応じたプロトコールは、"Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles andPractice" eds. Chabner and Longo, Lippincott, Williams and Wilkins (2011)、およびその中の引用文献に記載される。
がんを治療的または予防的に処置する本発明の方法は、抗がん有効量の、少なくとも１つの、式ＩａまたはＩＩａの化合物以外の追加化合物を投与するステップをさらに含む。例えば、１つまたは複数の式ＩａまたはＩＩａの化合物は、抗がん剤と同時投与することができ、そして／または放射線治療と同時投与することができるが、この場合、有効レベルは、がんが、それぞれ抗がん剤および／または放射線治療に対する耐性を発生する能力を阻害するまたは逆転させるのに必要なレベルである。
抗がん化合物の例として、可逆的ＤＮＡ結合剤、ＤＮＡアルキル化剤およびＤＮＡ鎖切断剤が挙げられる。好適な可逆的ＤＮＡ結合剤の例として、トポテカン（topetecan）塩酸塩、イリノテカン（ＣＰＴ１１－Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルビテカン、エキサテカン、ナリジクス酸、ＴＡＳ－１０３、エトポシド、アクリジン（例えば、アムサクリン、アミノアクリジン（aminocrine））、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、ベンゾフェノン（benzophenainse）、ＸＲ １１５７６／ＭＬＮ ５７６、ベンゾピリドインドール、ミトキサントロン、ＡＱ４、エトポシド（Etopside）、テニポシド、（エピポドフィロトキシン）、ならびにトリオスチンＡおよびエキノマイシンなどのビスインターカレート剤が挙げられる。
好適なＤＮＡアルキル化剤の例として、硫黄マスタード、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン）、クロラムブシル、メルファラン、エチレンイミン（例えば，トリエチレンメラミン、カルボコン、ジアジクオン）、メタンスルホン酸メチル、ブスルファン、ＣＣ－１０６５、デュオカルマイシン（例えば、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、（２－クロロエチル）ニトロソ尿素）などの代謝的に活性化したアルキル化剤、トリアゼノイミダゾール（例えば、ダカルバジン）などのトリアジン抗腫瘍薬、マイトマイシンＣ、レイナマイシンなどが挙げられる。
好適なＤＮＡ鎖切断剤の例として、ドキソルビシンおよびダウノルビシン（可逆的ＤＮＡ結合剤でもある）、他のアントラサイクリン、ベロマイシン、チラパザミン、ネオカルジノスタチン、エスペラマイシン、カリケアマイシン、ダイネマイシンＡ、ケダルシジン（hedarcidin）、Ｃ－１０２７、Ｎ１９９９Ａ２、エスペラマイシン、ジノスタチンなどのエンジイン抗腫瘍抗生物質が挙げられる。
抗がん剤の例として、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナストロゾール（anastrazole）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロモクリプチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、リン酸クロロキン、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーム、デクスラゾキサン、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、塩酸エピルビシン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エトポシド、エトレチネート（estretinate）、エキセメスタン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ（imtinib）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、塩酸イリノテカン三水和物、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミゾール、ロムスチン、リンパ球免疫の抗胸腺細胞グロブリン（ウマ）、塩酸メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン（medoxyprogestone）、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン（thioguaine）、チオテパ、塩酸トポテカン、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
放射線治療の好適な形態は、例えば、それに対する放射線耐性が式ＩａまたはＩＩａのＲａｓ阻害性化合物によって制御可能である、米国で商業的使用のために承認された放射線治療のすべての形態、および将来承認される形態を含む。
本発明の方法の実施形態によると、予防は、本明細書に記載される阻害、例えば、がん細胞の成長もしくは増殖の阻害、または異常なＲａｓ媒介性細胞機能の阻害を含む。阻害は、予防有効であるために１００％未満の阻害であってもよく、臨床的に望ましい治療利益は、１００％未満の阻害で実現することができる。
本発明によって使用される式ＩａまたはＩＩａの化合物は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏアッセイによって評価されるＲａｓ媒介性細胞プロセスの阻害に対する効力および／もしくは選択性に基づいて、ならびに／または他の薬理学的、毒物学的、薬学的もしくは当業者に周知の他の関連する考慮事項に基づいて選択されてもよい。種々の組織、細胞、オルガネラおよび他の調製物における、式ＩａおよびＩＩａの化合物のＲａｓ阻害性ならびに他の生物活性および特性の、特定のバイオアッセイ、定量化および比較、ならびに動物におけるｉｎ ｖｉｖｏ試験のための日常的な方法は、文献に十分に記述されている（例えば、Teicher and Andrews (eds.), Anticancer Drug Development Guide,Humana (2004)、ならびにその中の種々の著者および章を参照されたい）。これらのより特定の例証および本発明の実施可能要件に関する他の詳細は、以下に続く実施例に提供される。
以下の実施例は本発明をさらに例証するが、当然ながら、いかなる態様でもその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
（実施例１）
当業者および本発明の開示を熟知している者は、式ＩａおよびＩＩａの化合物のいずれかは、所望に応じて、合成の１つおよび／または複数の最終生成物に存在すべき様々な置換基を用いて作製または修飾されてもよい、例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのうちのいずれか１つまたは複数による合成は、所望に応じて様々な置換基で修飾されてもよいことを認識する。
例えば、拡張共役を除去し、ある特定の状況における毒性の可能性を排除すると同時に、所望のＲａｓ阻害活性を保持するために、式ＩａおよびＩＩａの分子の他の修飾が望ましい場合がある。例えば、式ＩＩａのある特定の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は一緒になって炭素－炭素結合を形成し、Ｒ９およびＲ２０は一緒になって炭素－炭素結合を形成し、化合物はＲ１４にフェノール性ヒドロキシル基を有する）は、本発明の最も効力が高く、選択的なＲａｓ阻害剤の１つである。そのような構造のフェノール性ヒドロキシルをｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで脱プロトン化すると、Ｒ１４にオキソを含むキノイド様の立体配置が形成される場合があり、次にオキソが、Ｒ５－Ｒ６が一緒になって炭素－炭素結合であり、Ｒ９－Ｒ２０が一緒になって炭素－炭素結合であるときに形成される二重結合と拡張共役を作る。ある特定の状況では、Ｒ５およびＲ６が一緒になって炭素－炭素結合であるとき、ならびに／もしくはＲ９およびＲ２０が一緒になって炭素－炭素結合であるときに存在する１つまたは両方の二重結合を有さないことにより、ならびに／あるいはフェノール性ヒドロキシル基の代替物、例えば、生物学的等価体もしくは切断可能なアルコールプロ部分、または標的腫瘍細胞内もしくはその近傍で、フェノール性ヒドロキシル基もしくは生物学的等価体に変換される基を有することにより、そのような拡張共役の可能性を排除することが望ましい場合がある。そのような部分的に還元された化合物を作製するために、当業者は、式ＩａまたはＩＩａの既存の化合物または前駆体を修飾する（例えば、二重結合の接触水素化）、および／あるいは構成要素として使用される、適切な、入手可能である、還元されたもしくは部分的に還元された、市販のまたは日常的に入手可能な前駆体を利用して、例えば、スキームＩ～ＸＶＩのうちの１つもしくは複数またはそれらの改変もしくは応用、あるいは当業者に周知の他の手法を使用することにより、所望の最終化合物構造を合成することができる。典型的な水素化は以下の通り例証される：
Figure 0007169008000044
例証スキームは、例示的化合物１７８２の調製を示す。典型的な小規模手順において、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の前駆体化合物ＡＤＴ－０１１（１００ｍｇ）溶液にＰｄ／Ｃ（５％、１０ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気下で室温で４時間撹拌する。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、１７８１を、無色固体として典型的に約８０％の収率で得る。次に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１７８１（１００ｍｇ）溶液にＰｄ／Ｃ（５％、２０ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気下で室温で終夜撹拌する。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、１７８２を、無色固体として典型的に約８０％の収率で得る。当業者であれば、同様の手順を使用して、例えば、Ｒａｓ阻害剤１７６５および１７９６などの、本発明の多くの異なる関連化合物を容易に調製することができる。
ある特定の状況では、式ＩａまたはＩＩａの化合物は、最適な標的相互作用（例えば、Ｒａｓとの相互作用）のために、Ｒ５およびＲ６が一緒になって炭素－炭素結合を形成するときに存在する二重結合によって付与される分子の剛性を必要とする場合がある。したがって、ある特定の状況では、Ｒ５およびＲ６が一緒になって炭素－炭素結合を形成しない場合、他の方法でＲ５およびＲ６に置換基または接続性を有し、ある程度の分子の剛性（例えば、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素間の既存の炭素－炭素結合を中心とした回転障害）を付与することが望ましい場合がある。これは、例えば、式ＩａまたはＩＩａの化合物に、以下のものなどの特色を付与することによって実現可能である：Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つ、または好ましくは２つもしくは３つが、ハロ（例えば、フルオロ）、ｔ－ブチルなどの大きな嵩高い基である；あるいは、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成する。そのような化合物を作製するために当業者によって使用されてもよい手法のいくつかの例は、以下の通り例示される；
Figure 0007169008000045
別の例では、例えば、式ＩａまたはＩＩａの化合物において、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成する場合、インデニルのコアと、結合したフェニル基との間に剛性の環状構造を有することが望ましい場合がある。代替的にまたは追加的に、剛性の環状構造の近傍に嵩高いハロ基を位置させることが望ましい場合がある。そのような式ＩａまたはＩＩａの化合物は、以下に例示されるものなどの手順によって、当業者によって調製可能である：
Figure 0007169008000046
式ＩａまたはＩＩａの化合物の所望の生物活性を保存しながら所望の分子の剛性を付与する別の様式は、インデン環（Ｒ５およびＲ２０は一緒になって炭素－炭素結合である）内に二重結合を有することによる。この構造特色は、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ７に嵩高い原子を有すること、または、Ｒ５およびＲ６に一緒になって炭素－炭素結合を形成させること、または環構造の一部としてＲ５、Ｒ６もしくはＲ７を有することに代わり、ある程度の所望の分子の剛性を付与する。そのような化合物は、例えば、以下のものなどの手法を使用して、当業者によって調製可能である：
Figure 0007169008000047
当業者は、式ＩａまたはＩＩａの既存の化合物または前駆体を修飾することによってそのような化合物を作製することができ、そして／あるいは構成要素として使用される、適切な、市販のまたは日常的に入手可能な前駆体を使用して、例えば、スキームＩ～ＸＶＩのうちの１つもしくは複数またはそれらの改変もしくは応用、あるいは当業者に周知の他の手法を使用することにより、所望の最終化合物構造を合成することができる。
（実施例２）
１Ｈ－ＮＭＲデータを使用して、本発明の例示的化合物の構造を確認する。スペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６もしくはＣＤＣｌ３を溶媒として、または必要な場合は他の適切な溶媒を使用して日常的に記録する。例証として、本発明のいくつかの選択された例示的化合物（ＩＤ番号を太字で示す）のＮＭＲデータを以下に提供する：
化合物2096 (CDCl3) 8.547 (s, 1H); 8.515 (s, 1H); 7.706(d, 1H, J=7.1 Hz); 7.509 (t, 1H, J=5.4 Hz); 7.194 (s, 1H); 6.830 (d, 1H,J=8.45Hz); 6.789 (s, 2H); 6.629 (t, 1H, J=9.1 Hz); 5.735 (br, 1H); 5.551 (br,1H); 4.371 (d, 2H, J=4.5 Hz); 3.901 (s, 6H); 3.587 (s, 2H); 2.211(s, 3H); 化合物2090:(CDCl3) 7.563 (dd, 1H, J1=9.65Hz, J2=13.4Hz);7.413 (s, 1H); 7.231 (s, 1H); 7.184 (d, 1H, J= 2.0Hz); 7.007 (d, 1H, J= 8.85Hz); 6.806 (s, 2H); 6.643 (t, 1H, J= 8.00Hz); 6.520 (s, 1H); 6.373 (br, 1H);5.731 (br, 1H); 4.608 (d, 2H, J= 5.25 Hz); 3.907 (s, 6H); 2.304 (s, 3H); 化合物2183:(DMSO-d6) 8.330 (t, 1H, J=5.7Hz); 7.589 (dd, 1H, J1=5.4Hz, J2=8.45Hz);7.303 (s, 1H); 7.196 (dd, 1H, J1=9.45Hz, J2=25Hz); 6.855(s, 2H); 6.227 (td, 1H, 9.1Hz); 4.395 (d, 2H, J=5.65Hz); 3.787 (s, 1H); 3.781(s, 6H); 2.091 (s, 3H); 化合物1736: (DMSO-d6) 8.680 (t, 1H, J=5.85Hz); 8.476 (d, 1H, J=1.65Hz); 8.454 (dd, 1H, J1= 4.75Hz, J2=1.45Hz); 7.193 (s, 1H); 7.6420 (d, 1H, J =7.85Hz); 7.336 (dd, 1H), 7.332 (s,1H); 7.206 (dd, 1H, J1=5.4Hz, J2= 8.40 Hz); 7.058 (dd,1H, J1=9.4Hz, J2= 2.40 Hz); 6.712(td, 1H, J1=9.45Hz,J2= 2.45 Hz); 6.593 (d, 1H, J=1.8 Hz); 6.539 (d, 1H, J=1.8 Hz);4.309 (d, 2H, J = 5.85 Hz); 3.777 (s, 3H); 3.727 (s, 3H); 3.488 (s, 2H); 2.118(s, 3H); 化合物2200: (DMSO-d6) 8.676 (t, 1H, J= 5.8Hz); 8.475 (d,1H, J=1.9Hz); 8.447 (dd, 1H, J1= 4.75Hz, J2= 1. 5Hz);8.392 (s,br, 1H); 7.639 (d, 1H, J =7.80 Hz); 7.324 (dd, 1H, J1=7.95Hz,J2=4.75Hz), 7.242 (s, 1H); 7.068 (dd, 1H, J1=9.4Hz, J2=2.5 Hz); 6.983 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2= 5.35 Hz); 6.699(td, 1H, J1=9.45Hz, J2= 2. 5 Hz); 6.593 (d, 1H, J=1.8Hz); 6.546 (d, 1H, J=1.8 Hz); 4.306 (d, 2H, J = 5.90 Hz); 3.762 (s, 3H); 3.750(s, 3H); 3.482 (s, 1H); 3.174(s, 1H); 2.136 (s, 3H); 1.20 (s, 12H).
（実施例３）
米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）からヒトのがん細胞系を入手する。細胞を、標準的方法を使用して、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０成長培地中で培養する。ＰｒｏｍｅｇａからＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ＡＴＰ細胞成長アッセイ試薬を入手し、製造業者のプロトコールに従って使用する。細胞を、９６ウェルマイクロプレートに１ウェルあたり細胞５，０００個、または３８４ウェルプレートに１ウェルあたり細胞１，２５０個の密度で播種し、少なくとも４時間放置して接着させる。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この作業ストックを成長培地中でさらに希釈し、細胞培養物に添加する。試験化合物の段階希釈を、最終濃度が０．２％を超えない等量のＤＭＳＯを含有する成長培地中で調製する。各化合物濃度を、細胞系１種あたり少なくとも３つの別個の試料で試験する。３日間の処理期間の終わりに、ＡＴＰ濃度の生物発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）を製造業者のプロトコールに従って使用し、成長阻害を分析する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍマイクロプレートリーダーの発光カートリッジを使用し、得られる発光を測定する。各試料についての相対的な成長阻害を、ビヒクルで処理した対照試料について得られる値と比較して決定する。４パラメーターのロジスティックフィットを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて成長阻害値をプロットし、化合物の成長阻害効力に対応するＩＣ５０値を得る。
（実施例４）
本発明による使用および有用性に関する化合物のＲａｓ阻害特性を実証するために、ＷＯ ２０１６／１００５４２およびＷＯ ２０１６／１００５４６において本発明者らが広範に開示および記載した方法のいずれかが、特にその中に含まれる実施例とともに利用されてもよい。この選択された実施例は、本発明のいくつかの選択された例示的化合物の腫瘍細胞成長阻害活性（ＩＣ５０値）およびＲａｓ選択性値を決定するための、多種多様なＲａｓ活性状態を有する十分に確立されたヒト結腸腫瘍細胞系の使用を例証する。この実施例でそのように利用された細胞系は、突然変異型Ｒａｓを発現する高度にＲａｓ駆動性の系であるＨＣＴ－１１６、および野生型の非突然変異型Ｒａｓを発現する非Ｒａｓ駆動性系であるＨＴ－２９である。細胞を９６ウェルプレートに細胞５０００個／ウェルで播種し、化合物の１０倍段階希釈液の各試験濃度を、細胞系１種あたり少なくとも３つの別個の試料で試験し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ＡＴＰ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存細胞数を測定する。例証すると、典型的な代表的実験において、以下のデータが得られた（化合物ＩＤ番号を太字で示す；各化合物で、最初の値はＨＣＴ－１１６のマイクロモルＩＣ５０であり、２番目の値はＨＴ－２９のマイクロモルＩＣ５０であり、３番目の値はＨＴ－２９／ＨＣＴ－１１６「Ｒａｓ阻害選択性指数」（１より大きい数はＲａｓ選択性を示す）である）：化合物２０９６、０．０３３、９．００、２７３；化合物２０９０、０．３００、１３．０、４３；化合物２１８３、０．４２０、９．２８、２２；化合物１７３６、５．０５、５．５９、１．１１；化合物２２００、６．１８、６．６５、１．０８；化合物１７９６、０．２１２、８．０３、３８。図５～７は、Ｒａｓ選択性指数を含む数値を計算することができる完全なデータセットの例を提供する。データセットは、選択された例示的化合物２０９０、２０９６および２１８３について示す。図５～７は、Ｒａｓ選択性指数を含む数値を計算することができる完全なデータセットの例を提供する。データセットは、選択された例示的化合物２０９０、２０９６および２１８３について示す。
本明細書で引用された刊行物、特許出願および特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が参照によって組み込まれることが個々にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載されるのと同じ程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈における（特に、以下の特許請求の範囲の文脈における）「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含すると解釈される。１つまたは複数の項目の列挙の後に続く「少なくとも１つ」という用語の使用（例えば、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）は、本明細書に別段示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）、または列挙された項目のうちの２つもしくはそれより多くの任意の組合せ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する」という用語は、別段記述されない限り、非限定的な用語（すなわち、「含むがこれらに限定されない」を意味する）と解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段示されない限り、範囲内に入る各別個の値を個々に指す簡潔な方法として作用するに過ぎないことが意図され、各別個の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段示されない限り、またはそうでなければ文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書に提供される任意の例または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本明細書の理解を促すことが意図され、別段特許請求されない限り、本発明の範囲を制限しない。本明細書における言語はいずれも、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。
本発明を実施するための、本発明者らが知る限りベストモードを含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載される。これらの好ましい実施形態の変形形態が、前述の記載を読むことで当業者に明らかになる可能性がある。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形形態を利用することを予期し、さらに、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されるものとは別様に実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法が許容する通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正形態および均等物を含む。さらに、本明細書に別段示されない限り、またはそうでなければ文脈と明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形形態における上述の要素の任意の組合せが本発明によって包含される。

Claims (18)

  1. 化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、式ＩＩａ：
    Figure 0007169008000048
    の化合物であり、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルメルカプト、シアノ、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択され、
    Ｒ２１は、－（ＣＨ２）ｎＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｘであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２２のそれぞれは、水素、アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって炭素－炭素結合であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し、
    Ｒ ９ およびＲ ２０ は一緒になって炭素－炭素結合であり、
    ｎは１または２であり、
    Ｘは、アリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、前記Ｘの前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、７員、６員および５員複素環式環から選択され、前記アリールおよびアリールアルキルの前記アリール、ならびに前記ヘテロシクリルアルキルの前記ヘテロシクリルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換され、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれは、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルデヒド、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、シアノ、シアノアルキル、ニトロおよびアジドから独立して選択され、
    Ｒ１４はヒドロキシルであるか、または置換されているもしくは非置換の、分岐もしくは非分岐アルキルエステル、アルケニルエステル、ジアルキルアミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、置換されているもしくは非置換のアリールエステル、置換されているもしくは非置換のアリール－アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドおよびヒドロキシアミドから選択される切断可能なアルコールプロドラッグ部分であるか、またはアルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルバメート、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、アミノスルホニルオキシ、ポリエチレングリコキシ、ボロノ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよびアルキルオキシアミノカルボニルオキシから選択される、置換されているもしくは非置換の基であり、
    前記アルキルおよび前記アルキルメルカプト、アルキルオキシハロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、シアノアルキル、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アミノカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルキルカルボニルオキシ、ホスホノアルキルオキシ、ホスホノオキシアルキルオキシ、ボロノアルキル、ボロノアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシおよびアルキルオキシアミノカルボニルオキシの前記アルキルは、それぞれ１～６個の炭素原子を含み、
    前記アリールおよび前記アリールアルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシおよびアリールアルキルオキシの前記アリールは、それぞれ、６～１０個の炭素原子の芳香族炭素環を含む、
    化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、フェニル、ベンジル、およびヘテロシクリルメチルから選択され、ここで、前記Ｘの前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、前記フェニルおよび前記ベンジルのフェニル環、ならびに前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプト、カルボキサミド、アルデヒド、シアノ、オキソ、アルキルカルボニルオキシおよびスルホンアミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｘの前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソラニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびイミダゾリルから選択され、前記フェニルおよび前記ベンジルの前記フェニル環、ならびに前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルメルカプトおよびカルボキサミドのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される、請求項２に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  4. Ｘがヘテロシクリルメチルであり、ここで、前記Ｘの前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチオフェニルから選択され、前記ヘテロシクリルおよび前記ヘテロシクリルメチルの前記ヘテロシクリルが、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシのうちの１つまたは複数で必要に応じて置換される、請求項３に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  5. 前記ヘテロシクリルメチルが、ピリジン－３－イルメチル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、オキサゾール－２－イルメチル、オキサゾール－４－イルメチル、オキサゾール－５－イルメチル、チアゾール－２－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、チアゾール－５－イルメチル、イミダゾール－２－イルメチル、イミダゾール－４－イルメチル、イミダゾール－５－イルメチル、ピラゾール－３－イルメチル、ピラゾール－４－イルメチル、ピラゾール－５－イルメチル、ジオキソラン－２－イルメチルおよびジオキソラン－４－イルメチルから選択される、請求項４に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  6. 前記ヘテロシクリルメチルが、ピリジン－３－イルメチル、オキサゾール－２－イルメチル、チアゾール－２－イルメチル、イミダゾール－２－イルメチル、ピラゾール－４－イルメチルおよびジオキソラン－２－イルメチルから選択される、請求項５に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  7. 前記ヘテロシクリルメチルが、ピリジン－３－イルメチルである、請求項６に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、水素、ハロ、アルキルオキシおよびアルキルから独立して選択され、ｎが１であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６のそれぞれが、水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択され、Ｒ１４が、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ならびに置換されているもしくは非置換の、分岐もしくは非分岐アルキルエステル、アルケニルエステル、ジアルキルアミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、置換されているもしくは非置換のアリールエステル、置換されているもしくは非置換のアリール－アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドおよびヒドロキシアミドから選択される切断可能なアルコールプロドラッグ部分から選択される、請求項１に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、ハロおよびアルキルオキシから選択され、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６のうちの２つが、水素、アルキルオキシおよびハロアルキルオキシから独立して選択される、請求項８に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、フルオロおよびメトキシから選択され、Ｒ１２およびＲ１６が水素である、請求項９に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１３およびＲ１５のそれぞれが、メトキシおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され、Ｒ１４が、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される、請求項１０に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１３およびＲ１５のそれぞれがメトキシであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がアルキルであり、Ｒ１４がヒドロキシルであり、Ｘがヘテロシクリルメチルであり、ここで、前記Ｘの前記ヘテロシクリルメチルが、ピリジン－３－イルメチルである、請求項１１に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５およびＲ６が一緒になって炭素－炭素結合である、請求項１に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩。
  14. （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８５）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２０８６）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０８７）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（２０８８）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）フラン－３－カルボキサミド（２０８９）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）フラン－２－カルボキサミド（２０９０）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（フラン－３－イル）アセトアミド（２０９２）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２０９３）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド（２０９４）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド（２０９５）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド（２０９６）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（２０９７）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（２０９８）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）ニコチンアミド（２１００）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－フェニルアセトアミド（２１０１）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）ベンズアミド（２１０２）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１０３）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－２－イル）アセトアミド（２１０４）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（オキサゾール－４－イル）アセトアミド（２１０５）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（チアゾール－５－イル）アセトアミド（２１０６）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド（２１０７）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２１０８）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）オキサゾール－２－カルボキサミド（２１０９）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２１１０）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－３－イル）アセトアミド（２１１１）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（イソオキサゾール－４－イル）アセトアミド（２１１２）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド（２１１３）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（ピラジン－２－イル）アセトアミド（２１１４）；
    （Ｚ）－（４－（（３－（（１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１５）；
    （Ｚ）－４－（（３－（（１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（２１１６）；
    （Ｚ）－（４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１７）；
    （Ｚ）－（４－（（３－（（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１１９）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（オキサゾール－４－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１２０）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２１）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（オキサゾール－２－カルボキサミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ジメチルカルバメート（２１２２）；
    （Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－４－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１２３）；
    （Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１２４）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－フェニルアセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２５）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２６）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１２７）；
    （Ｚ）－４－（（３－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－５－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２８）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（チアゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル モルホリン－４－カルボキシレート（２１２９）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル エチルカルバメート（２１３０）；
    （Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３１）；
    （Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３２）；
    （Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３３）；
    （Ｚ）－（４－（（５－フルオロ－３－（（フラン－２－カルボキサミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２１３４）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３５）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（オキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３６）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（オキサゾール－４－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３７）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－フェニルアセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３８）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１３９）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（イソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４０）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－３－（（２－（フラン－２－イル）アセトアミド）メチル）－２－メチル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４１）；
    （Ｚ）－４－（（５－フルオロ－２－メチル－３－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド）メチル）－１Ｈ－インデン－１－イリデン）メチル）－２，６－ジメトキシフェニル ［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（２１４２）；
    （Ｚ）－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）アセトアミド（２１７４）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）アセトアミド（２１７５）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（２１７６）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－２－（１，３－オキサチオラン－２－イル）アセトアミド（２１７９）；
    （Ｚ）－Ｎ－（（５－フルオロ－１－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシベンジリデン）－２－メチル－１Ｈ－インデン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１８３）、
    から選択される化合物もしくはそれらの（Ｅ）異性体、それらのエピマー、ジアステレオマー、もしくは回転異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物であって、前記組成物が、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそれらの（Ｅ）異性体、それらのエピマー、ジアステレオマー、もしくは回転異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない少なくとも１つの治療剤を必要に応じて含む、医薬組成物。
  16. がんがアッセイされ、過活性Ｒａｓタンパク質、または過活性Ｒａｓタンパク質をコードする突然変異型ｒａｓ遺伝子を含有することが見出された患者のがんの処置における使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、前記化合物の（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体、エピマー、ジアステレオマー、回転異性体または薬学的に許容される塩を含む医学処方物。
  17. 前記がん患者のがんが、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、頭頸部がん、内分泌がん、子宮がん、乳がん、肉腫がん、胃がん、肝がん、食道がん、中枢神経系がん、脳がん、肝がん、生殖細胞系がん、リンパ腫または白血病である、請求項１６に記載の医学処方物。
  18. 前記がん患者のがんが、膵がん、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項１７に記載の医学処方物。
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