CN112020354A - 抗癌茚类、茚满类、氮杂茚类、氮杂茚满类、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

公开了用于医学用途的化合物，例如式(Ia)化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、R6、R7和E如本文所述，包含此类化合物的药物组合物，以及治疗或预防疾病或病症(例如癌症)的方法。
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Description

抗癌茚类、茚满类、氮杂茚类、氮杂茚满类、药物组合物和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月26日提交的美国临时专利申请号62/662,999的权益，出于所有目的将其公开内容整体并入本文。
发明背景
癌症是在发达国家中造成死亡的主要原因，其中仅在美国每年诊断出超过一百万人，每年死亡人数超过50万人。总的来说，估计至少有三分之一的人会在一生中产生某种形式的癌症。有超过200种不同的组织病理学类型的癌症，其中四种(乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌)占美国全部新发病例的一半以上。(Jemal等人,Cancer J.Clin.,53,5-26(2003))。
许多这些肿瘤是由于活化Ras蛋白的突变引起的，所述蛋白控制调节生长和与肿瘤发生相关的其它过程的至关重要的细胞信号通路。名称“Ras”是“Rat sarcoma”的缩写，其反映了Ras蛋白家族的第一个成员被发现的方式。名称“ras”也用于指编码这些蛋白质的基因家族。
Ras驱动的癌症对于任何可用的治疗仍然是最难治的疾病。针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略(Stephen等人,Cancer Cell,25,272-281(2014))。世界各地的药物发现计划对Ras-选择性药物已经寻求了多年，但迄今为止没有可用的(Spiegel,等人,Nature Chem.Biol.,10,613-622(2014))。在患者的肿瘤中选择性靶向异常或突变型Ras和/或Ras-介导的病理过程的新药物将能够对这些患者进行高效治疗，同时最小化具有正常Ras功能的细胞和组织的毒性(Stephen等人,同上；Spiegel等人,同上)。
Ras蛋白是正常细胞生长和恶性转化的几个方面的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和侵袭、肿瘤血管生成和转移(Downward,Nature Rev.Cancer,3:11-22(2003))。在大多数人类肿瘤中，Ras蛋白质由于在ras基因本身或在上游或下游Ras途径组分中的突变，或在Ras信号传导中的其他改变而异常活跃。因此，抑制Ras介导途径的靶向治疗预期会抑制具有活化或突变型Ras的肿瘤细胞的生长、增殖、存活和扩散。一些这样的新的实验治疗剂已经在临床前研究中显示出有希望的活性，尽管在人类临床试验中仅有适度的活性。
在30多年前，在人类癌症中首次鉴定出ras基因中的遗传突变。这种突变导致三种主要的Ras蛋白质亚型(包括H-Ras、N-Ras或K-Ras)中的一种或多种的激活，其启动了导致不受控制的细胞生长和肿瘤发展的信号通路。在大约三分之一的所有人类癌症中，激活ras基因突变重新发生，并且在胰腺肿瘤、结直肠肿瘤和肺肿瘤中尤其普遍。Ras突变也发生在对化学疗法和/或辐射、以及对靶向治疗(如受体酪氨酸激酶抑制剂)有抗性的肿瘤中(Gysin等人,Genes Cancer,2:359-372(2011))。虽然ras突变在其他肿瘤类型(例如，乳腺癌)中相对不常见，但Ras可以被通过Ras发出信号的一些生长因子受体病理性地激活。
虽然对于ras基因突变已经知道很多年了，但是目前没有经美国食品和药物管理局批准的已知可选择性抑制由活化的Ras驱动的肿瘤生长的可用癌症治疗剂。事实上，由于细胞的相对丰度和对其底物GTP的高亲和力，Ras被描述为“无法成药的”(Takashima和Faller,Expert Opin.Ther.Targets,17:507-531(2013))。
除了其在癌症中的作用之外，活化的Ras在各种其它疾病中也是重要的，统称为“RAS蛋白病(rasopathies)”。一种这样的疾病，神经纤维瘤病1型(NF1)是一种非常普遍的常染色体显性遗传性疾病，该疾病是由在神经纤维瘤蛋白Ras GAP(失活蛋白)中的突变引起的，其导致在相对常见的第二NF1等位基因丢失事件中Ras过度活化。据报道这种突变影响1：3000活产。与NF1相关的最严重的症状包括由前体神经细胞和外周神经系统的许旺细胞产生的许多良性肿瘤(神经纤维瘤)。这些肿瘤可能会因它们在身体内的位置而引起严重的问题，如听力或视力丧失，以及破坏可见区域的肿块。当中枢神经系统神经胶质瘤发展或丛状神经纤维瘤转化时，可能会发生不太常见但非常严重的并发症，导致转移性外周神经鞘瘤的发展(Tidyman和Rauen,Curr.Opin.Genet.Dev.,19,230-236(2009))。归因于过度活化的H-Ras的另一种罕见发展性疾病是科斯特洛综合征。该病症引起一系列发育异常以及使患者倾向于患有各种良性和恶性肿瘤(Tidyman和Rauen,同上)。
已经进行了多种治疗由激活ras突变引起的疾病的方法。因为Ras蛋白的完全成熟需要脂质修饰，所以已经尝试用法尼基转移酶和香叶基香叶基转移酶(geranylgeranyltransferase)抑制剂来靶向该酶过程，但是获得了有限的成功和显著的毒性。使用级联途径的Raf/Mek/Erk激酶组分的抑制剂靶向Ras信号传导的下游成分已经成为药物研究的一个非常活跃的领域，但也具有由途径内的复杂反馈系统引起的困难和矛盾(Takashima和Faller,同上)。
靶向PI3K/Akt通路内的成分的抑制剂也未能成功地成为单一药剂，但是推测其可与Raf/Mek/Erk通路抑制剂发生协同作用以阻断Ras依赖性肿瘤的生长和存活。类似地，已经从RNAi筛选中鉴定了多种其他分子靶标，其可能提供抑制Ras驱动的肿瘤生长的新机会；这样的其他潜在靶标包括CDK4、细胞周期蛋白D1、Tiam1、Myc、STK33和TBK，以及涉及有丝分裂的多种基因(Takashima和Faller,同上)。
据报道非固醇类抗炎药舒林酸(图1)选择性地抑制具有ras突变的培养的肿瘤细胞的增殖(Herrmann等人,Oncogene,17:1769-1776(1998))。舒林酸和相关的NSAID(吲哚美辛)的广泛化学修饰旨在消除环氧合酶抑制活性，同时提高抗癌活性(Gurpinar等人,Mol.Cancer Ther.,12:663-674(2013)；Romeiro等人,Eur.J.Med.Chem.,44:1959-1971(2009)；Chennamaneni等人,Eur.J.Med.Chem.,56:17-29(2012))。高效抗增殖衍生物的实例是舒林酸的羟基取代的茚衍生物，OSIP-487703(图1)，据报道其通过引起微管解聚来阻止结肠癌细胞的有丝分裂(Xiao等人,Mol.Cancer Ther.,5:60-67(2006))。据报道OSIP-487703还抑制人类SW480结肠癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。有丝分裂阻滞和微管破坏的这些性质由几种额外的相关化合物共享，包括吡啶(CP461)和三甲氧基(CP248)取代的变体(图1)(Lim等人,Clin.Cancer Res,9:4972-4982(2003)；Yoon,等人,Mol.Cancer Ther.,1:393-404(2002))。然而，没有报道这些化合物(图1)的抗肿瘤性质与Ras功能的关联，而是把这些性质归因于与微管亚基、微管蛋白的直接结合，从而引起有丝分裂阻滞并阻断细胞分裂。还有其他报道描述了它们通过抑制cGMP磷酸二酯酶诱导细胞凋亡的能力(Thompson等人,Cancer Research,60:3338-3342(2000))。
其他研究者报道由于以非共价方式直接结合于ras基因产物p21，硫化舒林酸(图1)可能通过降低活化的Ras对其主要效应物c-Raf-1激酶的作用来抑制Ras诱导的恶性转化(Herrmann等人,同上)。硫化舒林酸还可以通过强制的Ras表达而不是通过其他转化途径抑制大鼠或小鼠成纤维细胞的转化灶形成(恶性转化的标志物)(Gala等人,Cancer Lett.,175:89-94(2002)；Herrmann等人,同上)。据报道硫化舒林酸也直接与Ras结合并干扰核苷酸交换。另外还有几个组织报道舒林酸会干扰Ras与下游信号传导激酶c-Raf的结合，并阻断下游信号转导或转录的激活(Herrmann等人,同上；Pan等人,Cell Signal.,20:1134-1141(2008))。
前述发现使得通过化学修饰努力改善硫化舒林酸的Ras抑制活性(Karaguni等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,12:709-713(2002))。鉴定出几种衍生物是更有效的肿瘤细胞增殖抑制剂，并且与亲本细胞系相比，四种相关化合物(图2)显示出对Ras转染的MDCK细胞系的选择性。这些化合物中的三种也有效地破坏了Ras-Raf相互作用。然而，四种化合物中没有一种对携带有突变型K-Ras的SW-480细胞系更有效，尽管它们抑制Erk磷酸化并且弱结合H-Ras的G结构域(Waldmann等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,43:454-458(2004))。
据报道除了硫化舒林酸外，舒林酸的非COX抑制性砜代谢物对具有突变型Ras的肿瘤细胞具有选择性作用。例如，用活化的K-Ras致癌基因转染Caco-2结肠肿瘤细胞导致用硫化舒林酸或舒林酸砜处理的细胞比非转染细胞更早地发生细胞凋亡(Lawson等人,CancerEpidemiol.Biomarkers Prev.,9:1155-62(2000))。其他研究者报道说，舒林酸砜可以抑制大鼠的乳腺肿瘤发生，并且突变型H-Ras基因型对肿瘤的影响更大(Thompson等人,CancerResearch 57:267-271(1997))。然而，其他研究者报道说，舒林酸或舒林酸砜对大鼠结肠肿瘤发生的抑制独立于K-Ras突变(de Jong等人,Amer.J.Physio.Gastro and LiverPhys.278:266-272(2000))。其他研究者还报道说，K-Ras致癌基因增加了对大鼠肠细胞中舒林酸诱导的细胞凋亡的抗性(Arber等人,Gastroenterology,113:1892-1900(1997))。因此，Ras突变对舒林酸及其代谢产物的抗癌活性的影响是有争议和未解决的，并且没有被用来提高抗癌效力或选择性。
已经描述了对表达活化的Ras的细胞具有选择性毒性的一些其它化合物。在NIH分子库筛选中心计划中进行了超过30万种化合物的高通量表型筛选，以鉴定对表达致癌H-Ras的细胞合成致死的化合物。先导化合物ML210抑制表达突变型Ras的细胞的生长，IC50为71nM，并且与缺乏致癌Ras的细胞相比具有4倍的选择性。虽然ML210(图3)的具体分子靶标是未知的，但是该化合物被化学优化以消除反应性基团并改善药理学性质(ML210,12/12/2011更新,NIH分子库计划的探测报告,Bethesda,http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98919/)。
单独的高通量筛选鉴定了诱导非凋亡的Mek依赖性氧化细胞死亡的两种化合物RSL3和RSL5(Yang和Stockwell,Chem.Biol.,15:234-245(2008)。RSL5，像以前鉴定的Ras合成致死化合物爱拉斯汀(erastin)，结合电压依赖性阴离子通道(VDAC)(Dolma等人,CancerCell,3:285-296(2003))。另一种小分子筛选鉴定了昂克立新(oncrasin)，其是对K-Ras突变型细胞系具有选择性活性的化合物(Guo等人,Cancer Res.,68:7403-7408(2008))。一种类似物NSC-743380(图3)是非常有效的，并且在K-Ras驱动的肾癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性(Guo等人,PLoS One,6:e28487(2011))。最近已经描述了昂克立新衍生物的前药方法，以改善稳定性、药代动力学和安全性(Wu等人,Bioorg.Med.Chem.,22:5234-5240(2014))。使用衍生自表达致癌K-Ras(G12D)的小鼠胚胎成纤维细胞的合成致死筛选鉴定了通过涉及氧化应激机制诱导非凋亡性细胞死亡的化合物兰吡立松(图3)(Shaw等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108:8773-8778(2011))。与合成致死方法相反，与晶体学研究配对的基于片段的筛选方法已被用于鉴定在具有相对罕见的G12C ras基因突变的肺肿瘤细胞中不可逆地结合并抑制K-Ras的化合物(Ostrem等人,Nature,503:548-551(2013))。虽然该系列的化合物通过共价相互作用有效地抑制Ras，但是该突变的低频发可能限制这些化合物的效用。最后，已经描述了靶向致癌Ras的新的研究策略(Zimmerman等人,J.Med.Chem.,57:5435-5448(2014))，其涉及靶向PDEδ异戊二烯基结合位点的苯并咪唑抑制剂的结构导向设计和动力学分析。
WO 97/47303和WO 2014/047592、美国专利申请公开号2003/0009033和2003/0194750、美国专利6,063,818；6,071,934、5,965,619；5,401,774；6,538,029、6,121,321以及英国专利号GB 1370028公开了一些抗癌化合物；然而，这些文献没有公开具有任何Ras特异性活性的化合物，也没有公开任何使用选择性Ras导向方法的依据。
我们已经公开了(2015-2018)具有茚或与茚相关的核心结构的一系列化合物，这些化合物具有抗肿瘤特性，包括Ras抑制性特性(美国专利9,862,698和9,931,315；美国专利申请公开号US 2017/0342021和US 2018/0251443；PCT国际专利申请号WO 2016/100542、WO 2016/100546；WO 2016/099452；WO 2017/106520)。所有这些先前公开的化合物的化学结构均包含在图4中所示的通式结构I中，其中R、R0、R1-R8、n、X、Y、Y'和E的取代基如WO2016/100542中所述。在这里，我们公开了新颖的、与茚相关的化合物，旨在进一步改善类似药物的特性、Ras抑制性抗肿瘤特性和医学实用性。
癌症仍然是世界范围内导致人类死亡和痛苦的最普遍原因之一，医学上仍然存在对尚未开发的新化合物的需求，这些新化合物可以开发或制成适合治疗或预防癌症的药物。仍然存在抑制Ras依赖性疾病或不良状况的新型化合物的未满足需求。本发明公开了新的Ras抑制性抗肿瘤化合物，其具有不同于任何现有技术的独特的化学结构、性质、医学用途和商业适用性。
发明概述
本发明提供式Ia化合物：
Figure BDA0002742403940000061
其中：
当R21未与A2键合时，A1为与R21键合的氮原子，或当R21与A2键合时，A1为与R9键合的氮原子；或者，当R21未与A2键合时，A1为与R9和R21键合的碳原子，或当R21与A2键合时，A1为与R8和R9键合的碳原子；
当R21未与A1键合时，A2为与R21键合的氮原子，或当R21与A1键合时，A2为与R8键合的氮原子；或者，当R21未与A1键合时，A2为与R8和R21键合的碳原子，或当R21与A1键合时，A2为与R8和R20键合的碳原子；
A3为氮原子；或者A3为与R5键合的碳原子；
A4为氮原子；或者A4为与R4键合的碳原子；
A5为氮原子；或者A5为与R3键合的碳原子；
A6为氮原子；或者A6为与R2键合的碳原子；
A7为氮原子；或者A7为与R1键合的碳原子；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、烷基巯基、氰基和取代或未取代的烷氧基；
R21选自-(CH2)nC(O)X和-(CH2)nNR22C(O)X；
R5、R6、R7、R8、R9、R20和R22各自独立地选自氢、烷基、卤素和羟基；或当A3为碳原子时，R5和R6一起为碳-碳键；或当A2和A3为碳原子时，R5和R20一起为碳-碳键；或当A1和A2为碳原子时，R9和R20一起为碳-碳键；或当A1为碳且A2为氮时，或当A1为氮且A2为碳时，R9和R8一起为碳-氮键；或当A2为氮且A3为碳时，R5和R8一起为碳-氮键；或者，R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；或当A3为碳时，R5和R6与它们所连接的原子一起形成环；
当A7为氮原子时，n为0、1或2，或n为1或2；
X选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基以及当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基和芳基烷基的芳基以及所述杂环基和杂环基烷基的杂环基任选地被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基中的一个或多个取代；
R"选自氢、烷基和卤代烷基；
E为取代或未取代的、饱和或不饱和的9-元、8-元、7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环、单环或双环的环；或
所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐；
条件是当R21为-(CH2)nC(O)X，且A2、A4、A5、A6和A7各自为碳原子，且R9和R20一起为碳-碳键，且E为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环、单环或双环的环时，则R5、R6和R7中的至少一个为卤素，或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环，或R1、R2、R3和R4中的至少一个或E的环上的至少一个取代基为卤代烷氧基或为取代或未取代的基团，所述基团选自聚乙二醇氧基(polyethyleneglycoxy)、聚乙二醇氧基烷基(polyethyleneglycoxyalkyl)、硫脲基、二羟硼基(borono)、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基磺酰氧基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基羰基硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基氨基羰基氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基和二烷基氨基烷硫基，或者E上的任何两个取代基与它们所连接的原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环，其不是亚烷基二氧基(alkylenedioxy)。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式Ia化合物或其药物组合物，用于治疗癌症患者，该癌症已被测试并发现含有过度活性Ras蛋白或编码过度活性Ras蛋白的突变ras基因。
本发明还提供了包含至少一种式Ia的新型化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，特别是由Ras驱动的癌症，以及用式Ia或IIa的化合物治疗癌症患者，特别是具有Ras驱动的癌症患者的方法。
多个附图的简述
图1描述了据报告具有抗癌活性的舒林酸及其一些衍生物的化学结构。
图2描述了据报告可抑制Ras的一些其他舒林酸衍生物的化学结构。
图3显示通过合成致死筛选鉴定的选择性Ras抑制性化合物的化学结构。
图4描绘了来自WO 2016/100542的通用结构I，其中R、R0、R1-R8、n、X、Y、Y'和E的取代基如WO 2016/100542中所述。
图5显示了示例性Ras抑制性化合物2090的Ras选择性肿瘤细胞生长抑制活性的实例；根据实施例3和4中所述的方法获得该数据；方形符号是HCT-116数据，圆形符号是HT-29数据。
图6显示了示例性Ras抑制性化合物2096的Ras选择性肿瘤细胞生长抑制活性的实例；根据实施例3和4中所述的方法获得该数据；方形符号是HCT-116数据，圆形符号是HT-29数据。
图7显示了示例性Ras抑制性化合物2183的Ras选择性肿瘤细胞生长抑制活性的实例；根据实施例3和4中所述的方法获得该数据；方形符号是HCT-116数据，圆形符号是HT-29数据。
发明详述
本发明提供式Ia化合物：
Figure BDA0002742403940000091
其中：
当R21未与A2键合时，A1为与R21键合的氮原子，或当R21与A2键合时，A1为与R9键合的氮原子；或者，当R21未与A2键合时，A1为与R9和R21键合的碳原子，或当R21与A2键合时，A1为与R8和R9键合的碳原子；
当R21未与A1键合时，A2为与R21键合的氮原子，或当R21与A1键合时，A2为与R8键合的氮原子；或者，当R21未与A1键合时，A2为与R8和R21键合的碳原子，或当R21与A1键合时，A2为与R8和R20键合的碳原子；
A3为氮原子；或者A3为与R5键合的碳原子；
A4为氮原子；或者A4为与R4键合的碳原子；
A5为氮原子；或者A5为与R3键合的碳原子；
A6为氮原子；或者A6为与R2键合的碳原子；
A7为氮原子；或者A7为与R1键合的碳原子；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、烷基巯基、氰基和取代或未取代的烷氧基；
R21选自-(CH2)nC(O)X和-(CH2)nNR22C(O)X；
R5、R6、R7、R8、R9、R20和R22各自独立地选自氢、烷基、卤素和羟基；或当A3为碳原子时，R5和R6一起为碳-碳键；或当A2和A3为碳原子时，R5和R20一起为碳-碳键；或当A1和A2为碳原子时，R9和R20一起为碳-碳键；或当A1为碳且A2为氮时，或当A1为氮且A2为碳时，R9和R8一起为碳-氮键；或当A2为氮且A3为碳时，R5和R8一起为碳-氮键；或者，R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；或当A3为碳时，R5和R6与它们所连接的原子一起形成环；
当A7为氮原子时，n为0、1或2，或n为1或2；
X选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基以及当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基和芳基烷基的芳基以及所述杂环基和杂环基烷基的杂环基任选地被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基中的一个或多个取代；
R"选自氢、烷基和卤代烷基；
E为取代或未取代的、饱和或不饱和的9-元、8-元、7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环、单环或双环的环；或
所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐；
条件是当R21为-(CH2)nC(O)X，且A2、A4、A5、A6和A7各自为碳原子，且R9和R20一起为碳-碳键，且E为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环、单环或双环的环时，则R5、R6和R7中的至少一个为卤素，或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环，或R1、R2、R3和R4中的至少一个或E的环上的至少一个取代基为卤代烷氧基或为取代或未取代的基团，所述基团选自聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基磺酰氧基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基羰基硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基氨基羰基氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基和二烷基氨基烷硫基，或者E上的任何两个取代基与它们所连接的原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环，其不是亚烷基二氧基(alkylenedioxy)。
在一个实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中A7为碳原子。
在另一个实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中A1和A3为碳原子。
在又一个实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自为碳原子。
在另一个实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中R21为-(CH2)nNR22C(O)X。
在另一个实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中R21为-(CH2)nC(O)X。
在上述单独或组合的实施方案中的任何一个或多个的优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基或者当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基(dioxinyl)、二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中X选自杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自氧杂环己基、硫杂环己基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自氧杂环己基、硫杂环己基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自二氧杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。
在上述单独或组合的实施方案中的任何一个或多个的优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中E选自芳基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并咪唑基和茚基，其每个被取代或未被取代。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，E为苯基，且A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自为碳原子。
在另一个优选的实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自为碳原子，且E处的苯基被一个或多个选自下列的取代基所取代：氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基、以及取代或未取代的基团，所述基团选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、膦酰氧基烷氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基羰基硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基氨基羰基氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基、二烷基氨基烷硫基和可裂解的醇前药部分，或E上的任何两个取代基与它们所连接的原子一起形成任选取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，上述化合物为式Ia化合物，其中R9和R20独立地选自氢和烷基，或R9和R20一起为碳-碳键。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中n为1；R1、R2、R3和R4中的至少一个为氢，且R1、R2、R3和R4中的两个独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基和烷基巯基；R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；且R8选自氢、烷基和烷氧基；且E为被至少两个烷氧基取代的苯基，该至少两个烷氧基各自可被取代或未被取代。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中E为被至少一个三氟甲氧基取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，该化合物是单独或组合的上述实施方案中的任何一个或多个的式Ia化合物，其中R21为-(CH2)nNR22C(O)X或-(CH2)nC(O)X。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式Ia化合物，其中R21为-(CH2)nNR22C(O)X。
在另一个实施方案中，该化合物为式IIa化合物：
Figure BDA0002742403940000131
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、烷基巯基、氰基、烷氧基和卤代烷氧基；
R21选自-(CH2)nC(O)X和-(CH2)nNR22C(O)X；
R5、R6、R7、R8、R9、R20和R22各自独立地选自氢、烷基、卤素和羟基；或R5和R6一起为碳-碳键；或R9和R20一起为碳-碳键；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环；
n为1或2；
X选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基和芳基烷基的芳基以及所述杂环基和杂环基烷基的杂环基任选地被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基中的一个或多个取代；R"选自氢、烷基和卤代烷基；
R12、R13、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基和叠氮基；
R14为羟基或为可裂解的醇前药部分，或为取代或未取代的基团，所述基团选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基(carbamate)、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、膦酰氧基烷氧基、氨基磺酰氧基、聚乙二醇氧基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和烷氧基氨基羰基氧基；
所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐；
条件是当R21为-(CH2)nC(O)X，且R9和R20一起为碳-碳键时，则R5、R6和R7中的至少一个为卤素，或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环，或R1、R2、R3和R4中的至少一个或R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个为卤代烷氧基，或R14为取代或未取代的基团，所述基团选自聚乙二醇氧基、二羟硼基、二羟硼基烷基、氨基磺酰氧基和烷氧基氨基羰基氧基。
在一个优选的实施方案中，该化合物为式IIa化合物，其中X选自苯基、苄基、杂环基和杂环基甲基，或X为NR'R"，其中R'选自苯基、苄基、杂环基和杂环基甲基，其中X的杂环基和杂环基甲基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基甲基的杂环基选自哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基，其中所述苯基和苄基的苯环以及杂环基和杂环基甲基的杂环基任选被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺中的一个或多个取代；R"选自氢、烷基和三氟甲基。
在更优选的实施方案中，前述化合物为式IIa化合物，其中X的杂环基和杂环基甲基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基甲基的杂环基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、二氧杂环戊基、吡唑基、吡啶基和咪唑基，且所述苯基和苄基的苯环以及杂环基和杂环基烷基的杂环基任选被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基和甲酰胺基中的一个或多个取代。
在另一个优选的实施方案中，前述化合物为式IIa化合物，其中X选自杂环基和杂环基甲基，或X为NR'R"，其中R'选自杂环基和杂环基甲基，其中X的杂环基和杂环基甲基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基甲基的杂环基选自呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、二氧杂环戊基、咪唑基、吡唑基和噻吩基，且杂环基和杂环基甲基的杂环基任选被卤素、烷基、三氟甲基、羟基和甲氧基中的一个或多个取代。
在一个甚至更优选的实施方案中，前述化合物为式IIa化合物，其中该杂环基或杂环基甲基选自2-呋喃基、3-呋喃基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁唑-2-基甲基、噁唑-4-基甲基、噁唑-5-基甲基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、咪唑-5-基甲基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、吡唑-3-基甲基、吡唑-4-基甲基、吡唑-5-基甲基、2-二氧杂环戊基、4-二氧杂环戊基、二氧杂环戊-2-基甲基和二氧杂环戊-4-基甲基；且R"为氢。
在一个更具体的实施方案中，前述化合物为式IIa化合物，其中该杂环基或杂环基甲基选自2-噁唑基、噁唑-2-基甲基、2-噻唑基、噻唑-2-基甲基、2-咪唑基、咪唑-2-基甲基、4-吡唑基、吡唑-4-基甲基、2-二氧杂环戊基和二氧杂环戊-2-基甲基。
在一个甚至更具体的实施方案中，前述化合物的杂环基或杂环基甲基选自2-呋喃基、4-吡唑基和吡啶-3-基甲基。
在单独或组合的上述实施方案中的任何一个或多个的更一般的实施方案中，该化合物为式IIa化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和烷基；n为1；R12、R13、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R14选自烷氧基、羟基和可裂解的醇前药部分。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式IIa化合物，其中R2选自卤素和烷氧基；R1、R3和R4为氢；R12、R13、R15和R16中的两个独立地选自氢、烷氧基和卤代烷氧基。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物为式IIa化合物，其中R2选自氟和甲氧基；R12和R16为氢。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，R13和R15各自独立地选自甲氧基和三氟甲氧基；R14选自羟基和甲氧基；
在前述实施方案的一个优选实施方案中，R13和R15各自为甲氧基；R7为氢；R8为烷基；R14为羟基；X选自杂环基和杂环基甲基，或X为NR'R"，其中R'选自杂环基和杂环基甲基，其中X的杂环基或杂环基甲基和当X为NR'R"时R'的杂环基或杂环基甲基选自2-呋喃基、4-吡唑基和吡啶-3-基甲基。
在一个优选的实施方案中，该化合物是式IIa的任何上述实施方案的化合物，其中R9和R20一起为碳-碳键。
在另一个优选实施方案中，该化合物是式IIa的任何上述实施方案的化合物，其中R5和R6一起为碳-碳键。
在另一个优选的实施方案中，该化合物是式IIa的任何上述实施方案的化合物，其中R9和R20一起为碳-碳键，且R5和R6一起为碳-碳键。
在另一个优选实施方案中，该化合物是式IIa的任何上述实施方案的化合物，其中R21选自-(CH2)nC(O)X或-(CH2)nNR22C(O)X。
在前述实施方案的不同方面中，当R21为-(CH2)nC(O)X时，R14不能是氨基磺酰基。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，其中R21选自-(CH2)nC(O)X或-(CH2)nNR22C(O)X，该化合物为式IIa化合物，其中R21为-(CH2)nNR22C(O)X。
在式Ia和IIa的任何上述实施方案中的一个优选实施方案中，该化合物选自：
(E)-1-(5-氟-1-(4-(羟基甲基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲(1664)；
2-(4-((5-氟-3-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1666)；
(E)-2-((4-((5-氟-3-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1668)；
(E)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1669)；
(E)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1670)；
2-((4-((3-(3-(1H-吡唑-5-基)脲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(1671)；
(Z)-2-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1673)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1674)；
2-(4-((3-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1675)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(((1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1676)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸1,4-二甲基哌嗪-2-基酯(1677)；
2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1678)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1679)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)丙酸(1680)；
(Z)-2-((2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸(1683)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)丙酸(1685)；
(Z)-2-((4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1687)；
(Z)-2-((4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(1688)；
(Z)-3-((4-((5-氰基-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-硫代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸(1689)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1692)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1693)；
(Z)-3-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)氨基)丙酸(1694)；
(Z)-3-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(1696)；
(Z)-3-((2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硫基)丙酸(1697)；
(Z)-3-((4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(1698)；
(Z)-3-((2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)氨基)丙酸(1699)；
(Z)-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1732)；
(Z)-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1733)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1734)；
(Z)-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硼酸(1735)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1736)；
(Z)-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硼酸(1737)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1738)；
(Z)-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硼酸(1739)；
(Z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1740)；
(Z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1741)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1742)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1743)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1744)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1745)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1746)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1747)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1748)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1749)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1750)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1751)；
(Z)-3-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1752)；
(Z)-3-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1754)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1755)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)丙酸(1756)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1757)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)丙酸(1758)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1759)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)丙酸(1760)；
(Z)-3-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1761)；
(Z)-3-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1762)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1765)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1767)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-基)乙酰胺(1768)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1769)；
2-(6-氰基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1771)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1772)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1773)；
2-(5,6-二氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1774)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1776)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1777)；
(Z)-2-(6-氰基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1779)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1780)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1782)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1783)；
(Z)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1784)；
2-(5,6-二氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1785)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1787)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1789)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1790)；
2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1791)；
(Z)-2-(6-氰基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1792)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)乙酰胺(1793)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1794)；
N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1796)；
N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)乙酰胺(1797)；
(Z)-N-苄基-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1798)；
(Z)-N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1800)；
(Z)-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1801)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1802)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1803)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1804)；
(Z)-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1805)；
(Z)-磷酸二氢4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1806)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1807)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1808)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1809)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1810)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1811)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1812)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1813)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1814)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1815)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1816)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1817)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1818)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1819)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1820)；
(Z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1821)；
(Z)-磷酸二氢4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1822)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1823)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1824)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1831)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1832)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1833)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1834)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1835)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1836)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1837)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1838)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1839)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1840)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1841)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1842)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1849)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(1850)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1851)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1852)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1853)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1854)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)-4-胍基丁酸(1855)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(1856)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸(1857)；
(Z)-2-((4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(1858)；
(Z)-3-((4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸(1859)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1860)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1861)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1862)；(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1863)；
(Z)-3-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1864)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1865)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-吗啉代乙基酯(1866)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1867)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1868)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1869)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1870)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1871)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1872)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1873)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1874)；
(Z)-3-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1875)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1876)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1877)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1878)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1879)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1880)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1881)；
(Z)-(2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1882)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1883)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1884)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1885)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1886)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1887)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1888)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1889)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1890)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1891)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1892)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1893)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1894)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1895)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1896)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1897)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1898)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1899)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1900)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1901)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1902)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1903)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1904)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1905)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1906)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1907)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1908)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1909)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1910)；
(Z)-3-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1911)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1912)；
(Z)-N-苄基-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1913)；
(Z)-N-苄基-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1914)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1915)；
(Z)-N-苄基-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1916)；
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1917)；
(Z)-(2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1918)；
(Z)-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1965)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1966)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1967)；
2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1968)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3-甲氧基-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)乙酰胺(1969)；
(E)-2-(7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3-甲氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1970)；
2-(3-氰基-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1971)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3-甲氧基-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙酰胺(1972)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺(1973)；
(Z)-2-(1-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1974)；
(E)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1975)；
(E)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基异吲哚啉-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1976)；
(E)-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1978)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1979)；
(Z)-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡嗪-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1980)；
(Z)-N-苄基-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙酰胺(1981)；
(Z)-N-苄基-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)乙酰胺(1982)；
(E)-N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰胺(1983)；
(E)-N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰胺(1984)；
(E)-1-苄基-3-(3-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)脲(1985)；
2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1986)；
(E)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基异吲哚啉-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1987)；
(E)-2-(4,6-二氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1988)；
(Z)-2-(4-((2-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1989)；
(Z)-2-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1990)；
(Z)-2-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1991)；
(Z)-2-(4-((3-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1992)；
2-(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1993)；
(E)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1994)；
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-((2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1995)；
(E)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基异吲哚啉-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1996)；
2-(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1997)；
2-(4-((2-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1998)；
(E)-2-((4-((5-氰基-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基异吲哚啉-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1999)；
(Z)-2-(4-((2-氟-6-甲基-7-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2000)；
(Z)-2-(4-((5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2001)；
(Z)-2-(4-((3-氟-6-甲基-5-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2002)；
(Z)-2-(4-((3-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2003)；
(Z)-2-(4-((5-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-3-溴-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2004)；
(E)-2-(4-((7-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2005)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(2006)；
(Z)-2-(4-((3-氟-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2007)；
(Z)-2-(4-((1,3-二氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2008)；
(Z)-(4-((2-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2009)；
(Z)-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2010)；
(Z)-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2011)；
(Z)-硼酸二氢4-((3-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2012)；
(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2013)；
(E)-4-((5-氟-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-异吲哚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基硼酸二氢酯(2014)；
(E)-2-(6-氯-3-(3,5-二甲氧基-4-氨磺酰基亚苄基)-2-甲基异吲哚啉-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2015)；
(Z)-2-(4-((3-氯-5-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2016)；
2-(4-((3-氟-5-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2017)；
2-((4-((2-氟-7-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(2018)；
(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2019)；
(Z)-2-((4-((2-氟-6-甲基-7-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2020)；
(Z)-2-((4-((5-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-3-甲氧基-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2021)；
(Z)-(2-(4-((3-氟-6-甲基-5-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(2022)；
(Z)-2-((4-((3-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2023)；
(Z)-2-((5-((5-(3-(苄基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(2024)；
(E)-2-((4-((7-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2025)；
(Z)-2-((2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸(2026)；
(Z)-2-((2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸(2027)；
(Z)-2-((4-((3-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(2028)；
(E)-2-((4-((7-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(2029)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)丙酸(2030)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)乙酸(2031)；
(((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)甲基)膦酸(2042)；
(Z)-(((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)甲基)膦酸(2043)；
(Z)-(((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)甲基)膦酸(2044)；
(Z)-(2-((4-((3-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙基)膦酸(2047)；
(Z)-(2-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙基)膦酸(2048)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-((噁唑-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2066)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-((噁唑-4-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2067)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-((噁唑-5-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2068)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((噻唑-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2069)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((噻唑-4-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2070)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((噻唑-5-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2071)；
(Z)-(4-((3-(2-(((1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2072)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(2085)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(2086)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(2087)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2088)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)呋喃-3-甲酰胺(2089)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(2090)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(呋喃-3-基)乙酰胺(2092)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(2093)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺(2094)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺(2095)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(2096)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(2097)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(2098)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)烟酰胺(2100)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-苯基乙酰胺(2101)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)苯甲酰胺(2102)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噁唑-5-基)乙酰胺(2103)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噁唑-2-基)乙酰胺(2104)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噁唑-4-基)乙酰胺(2105)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噻唑-5-基)乙酰胺(2106)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺(2107)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺(2108)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺(2109)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(异噁唑-5-基)乙酰胺(2110)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(异噁唑-3-基)乙酰胺(2111)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(异噁唑-4-基)乙酰胺(2112)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)异噁唑-5-甲酰胺(2113)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡嗪-2-基)乙酰胺(2114)；
(Z)-(4-((3-((1H-咪唑-4-甲酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2115)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((3-((1H-咪唑-2-甲酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2116)；
(Z)-(4-((3-((2-(1H-咪唑-2-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2117)；
(Z)-乙基氨基甲酸4-((3-((2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2118)；
(Z)-(4-((3-((2-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2119)；
(Z)-乙基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((噁唑-4-甲酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2120)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2121)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((噁唑-2-甲酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2122)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-4-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2123)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2124)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-苯基乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2125)；
(Z)-吗啉-4-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2126)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-3-((2-(呋喃-2-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2127)；
(Z)-吗啉-4-甲酸4-((3-((2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2128)；
(Z)-吗啉-4-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(噻唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2129)；
(Z)-乙基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2130)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2131)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((2-(呋喃-2-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2132)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2133)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((呋喃-2-甲酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2134)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2135)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2136)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(噁唑-4-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2137)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-苯基乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2138)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2139)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2140)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-3-((2-(呋喃-2-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2141)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2142)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(呋喃-2-基)乙酰胺(2143)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2144)；
(E)-N-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)-2-(呋喃-2-基)乙酰胺(2145)；
(E)-5-氟-N-(呋喃-2-基甲基)-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-甲酰胺(2146)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺(2147)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-苯基乙酰胺(2149)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(2151)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(异噁唑-5-基)乙酰胺(2153)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙酰胺(2154)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-2-基甲基)乙酰胺(2155)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙酰胺(2156)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-4-基甲基)乙酰胺(2157)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-2-基甲基)乙酰胺(2158)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-5-基甲基)乙酰胺(2159)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-4-基甲基)乙酰胺(2160)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙酰胺(2161)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-4-基甲基)乙酰胺(2162)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-双(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-2-基甲基)乙酰胺(2163)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-双(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-2-基甲基)乙酰胺(2164)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-5-基甲基)乙酰胺(2165)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-4-基甲基)乙酰胺(2166)；
(Z)-N-((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-双(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2167)；
(Z)-N-((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2168)；
(Z)-2-(1,3-二氧杂环戊-2-基)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)乙酰胺(2174)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)乙酰胺(2175)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺(2176)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(1,3-氧硫杂环戊-2-基)乙酰胺(2179)；
(Z)-N-((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)乙酰胺(2181)；
(Z)-(4-((3-(2-(((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2182)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2183)；
2-(5-氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2184)；
N-苄基-2-(5-氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2185)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(2,3,6-三氟-3-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2186)；
N-苄基-2-(2,3,6-三氟-3-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2187)；
2-(1,5-二氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2188)；
N-苄基-2-(1,5-二氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2189)；
2-(1-(二氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2190)；
N-苄基-2-(1-(二氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2191)；
2-(1,5-二氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2192)；
N-苄基-2-(1,5-二氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2193)；
2-(2,5'-二氟-2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2194)；
N-苄基-2-(2,5'-二氟-2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)乙酰胺(2195)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1,2,3,6-四氟-3-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2196)；
N-苄基-2-(1,2,3,6-四氟-3-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2197)；
2-(5-氟-1-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)环丙基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2198)；
N-苄基-2-(5-氟-1-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)环丙基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2199)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(2200)
其(Z)-或(E)-异构体、其差向异构体、非对映异构体或旋转异构体、其药学上可接受的盐或前药。
在前述实施方案的一个优选实施方案中，该化合物选自上面编号为1732、1733、1734、1735、1736、1737、1738、1739、1740、1741、2066、2067、2068、2069、2070、2071、2072、2182、2200、1765、1767、1768、1769、1771、1772、1773、1774、1776、1777、1779、1780、1782、1783、1784、1785、1787、1789,1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798,1800、1801、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179、2183、2155、2156、2157、2158、2159、2160、2161、2162、2163、2164、2165、2166、2167、2168和2181的化合物。
在上述实施方案的一个更优选实施方案中，该化合物选自编号为1732、1733、1734、1735、1736、1737、1738、1739、1740、1741、2066、2067、2068、2069、2070、2071、2072、2182、2200、1765、1767、1768、1769、1771、1772、1773、1774、1776、1777、1779、1780、1782、1783、1784、1785、1787、1789,1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798、1800、1801、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
在上述实施方案的一个更优选实施方案中，该化合物选自编号为1765、1767、1768、1769、1771、1772、1773、1774、1776、1777、1779、1780、1782、1783、1784、1785、1787、1789,1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798、1800、1801、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
在上述实施方案的一个更优选实施方案中，该化合物选自编号为2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
在上述实施方案的一个更优选实施方案中，该化合物选自编号为2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
在最优选的实施方案中，本发明的化合物是式IIa化合物，其选自编号为1732、1736、1740、1765、1767、1772、1782、1783、1796、1797、2066、2069、2090、2096、2155、2158、2163、2164、2167、2168、2174、2176、2179、2181、2182、2183、2190、2191、2192、2193、2194和2195的化合物。
所有上述和编号的化合物的化学结构为：
Figure BDA0002742403940000441
Figure BDA0002742403940000451
Figure BDA0002742403940000461
Figure BDA0002742403940000471
Figure BDA0002742403940000481
Figure BDA0002742403940000491
Figure BDA0002742403940000501
Figure BDA0002742403940000511
Figure BDA0002742403940000521
Figure BDA0002742403940000531
Figure BDA0002742403940000541
Figure BDA0002742403940000551
Figure BDA0002742403940000561
Figure BDA0002742403940000571
Figure BDA0002742403940000581
Figure BDA0002742403940000591
Figure BDA0002742403940000601
Figure BDA0002742403940000611
Figure BDA0002742403940000621
Figure BDA0002742403940000631
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式Ia或IIa化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，该药物组合物还包含至少一种不是式Ia或IIa化合物、或其盐或前药的治疗剂。
本发明进一步提供了治疗人类或非人类哺乳动物癌症患者的方法，该方法包括向所述患者单独或与至少一种其他药剂组合给药有效量的至少一种式Ia或IIa化合物、或其药学上可接受的盐或前药，所述其他药剂选自抗癌剂和辐射。
在一个实施方案中，该癌症患者是其中癌症是一种或多种以下类型癌症的患者：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌症、脑癌、肝癌、生殖细胞系癌、淋巴瘤和白血病。
在一个优选的实施方案中，该癌症选自胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
在另一个优选的实施方案中，该癌症是耐药的或耐辐射的。
本发明进一步提供了治疗人类或非人类哺乳动物患者的方法，该患者患有通过抑制一种或多种肿瘤或癌变过程可治疗的疾病或病症，该方法包括向有此需要的患者单独或与至少一种治疗剂组合给药有效量的至少一种式Ia或IIa的肿瘤或癌抑制性的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述治疗剂不是式Ia或Iia化合物或其盐或前药。
在一个优选的实施方案中，所述肿瘤或癌变过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
在另一个优选的实施方案中，所述不是式Ia或IIa化合物的至少一种治疗剂选自抗癌药物和辐射。
本发明另外提供了式Ia或IIa化合物、或其药学上可接受的盐或前药或药物组合物，其用于治疗或预防人类或非人类哺乳动物的癌症患者。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式Ia或IIa化合物、或其药学上可接受的盐或前药或药物组合物，其用于治疗患有选自下列癌症的患者：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌症、脑癌、肝癌、生殖细胞系癌、淋巴瘤和白血病。
在更优选的实施方案中，本发明提供式Ia或IIa化合物、或其药学上可接受的盐或前药或药物组合物，其用于治疗其中该癌症为胰腺癌、结直肠癌或肺癌的患者。
在另一个优选的实施方案中，该式Ia或IIa化合物、其药学上可接受的盐或前药或药物组合物用于治疗癌症患者，其中该癌症是耐药的或耐辐射的。
在又一个实施方案中，该式Ia或IIa化合物、或其药学上可接受的盐或前药或药物组合物，可单独或与至少一种治疗剂组合用于治疗或预防通过抑制人类或非人类哺乳动物患者中的一种或多种肿瘤或癌变过程可治疗的疾病或病症，所述治疗剂不是式Ia或IIa化合物或其盐或前药。
在一个优选的实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐或前药或药物组合物用于抑制肿瘤或癌变过程，所述肿瘤或癌变过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
在另一个实施方案中，本发明提供的抗癌化合物包括Ras抑制性化合物。Ras抑制性化合物可通过Ras抑制的测定由一种或多种式Ia和IIa化合物鉴定。选择性Ras抑制的一些代表性测定法在本文后面的实施例中说明。如本文所用术语选择性“Ras抑制”是指相对于具有正常或非异常Ras和Ras介导过程的细胞或组织中的这些过程，选择性、优先或特异性抑制异常Ras介导的细胞过程，例如加速或异常的细胞生长、增殖、存活和侵袭。实验性地，选择性Ras抑制可以例如通过确定给定化合物抑制具有“正常”或“野生型”Ras的细胞生长的效力(例如IC50)(分子)与给定化合物抑制具有突变和/或活化的Ras的细胞生长的效力(例如IC50)(分母)的比率(分子/分母)来显示。对于这种实验确定的比例，本文所用的术语是“选择性”或“选择性指数”，其通过示出用于确定数值比的各个细胞类型进一步表示(例如，HT-29/A549；Caco-2/SW-480；HT-29/SW-480；HT-29/CCT-116)。对于给定化合物，大于1(一)、优选大于10(十)、更优选大于100(一百)、甚至更优选大于1000(一千)的“选择性”值或“选择性指数”表示所述化合物选择性地抑制过度活性的Ras和/或Ras介导的细胞功能，例如可能驱动或加速癌细胞生长、增殖、转移、对药物或辐射的抵抗等的那些。
在本发明的另一优选实施方案中，上述Ras抑制的测定使用一个或多个等基因细胞系对，其中两个细胞系共享相同的遗传背景，除了其中一个细胞系(“突变系”)含有一个或多个突变的或过度活性的ras基因、Ras蛋白和/或异常Ras介导的生物过程，且另一个细胞系(“正常系“)缺乏这种突变或异常功能。
在本发明的另一优选实施方案中，使用等基因细胞系的测定能够确定和计算Ras抑制特异性指数(RISI)。确定这样的RISI的一种实验方法可以例如包括确定在正常细胞系或缺乏Ras的细胞系上产生特定效应的化合物浓度(例如在指定时间段内50％的生长抑制)除以在突变系上产生相同特定效果的相同化合物的浓度(例如在相同的指定时间段内50％的生长抑制)的比率。
然而尽管在上述方法中，可以通过在特定浓度范围(例如10nM-10,000nM)内以多种浓度测试化合物对正常细胞系和突变型细胞系两者来获得50％的生长抑制值，但是确定RISI值的替代的、更高效的方法可以包括在给定时间段内测量指定的单一浓度的化合物(例如250nM，选自浓度范围内，例如10nM-10,000nM范围内)对Ras突变型的生长抑制百分比相对于正常细胞系或缺乏Ras的细胞系的比例。这种方法通常可能更适用于单个化合物或其混合物的组的较大规模或初步筛选以获得初步或筛选的RISI，而使用浓度范围确定50％生长抑制值来确定的RISI可能更精确。通过任一方法获得给定化合物的RISI值可以小于、等于或大于1(一)，并且大于1(一)的RISI值表示所述化合物选择性地抑制Ras或Ras介导的细胞功能。
在本发明高度优选的实施方案中，所用的Ras抑制测定能够从一个或多个具有大于1、优选大于10、更优选大于100、甚至更优选大于1000的RISI的式Ia或IIa化合物中鉴定化合物。
本发明还进一步提供药物组合物，其包含治疗有效量的Ras抑制活性的一种或多种式Ia或IIa的Ras抑制性化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其单独或与至少一种不是式Ia或IIa化合物、或其盐或前药的治疗剂组合。治疗有效量可以是通过式Ia或IIa化合物或其药学上可接受的盐或前药的Ras抑制和/或疾病过程的抑制有效量例如抗癌有效量所提供的量。
此外，本发明提供治疗性或预防性治疗通过抑制Ras介导的生物过程可治疗的病症的方法，所述Ras介导的生物过程包括例如肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性；以及治疗性或预防性治疗携带过度活性的或突变型Ras的癌症的方法。这些方法包括给药治疗或预防有效量的Ras抑制活性的至少一种式Ia或IIa的Ras抑制性化合物、或其药学上可接受的盐或前药。
例如，通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程可治疗的疾病或病症是癌症、神经纤维瘤病或科斯特洛综合征。在一个实施方案中，所述Ras介导的生物过程选自肿瘤细胞的生长、增殖、存活、转移、耐药性和耐辐射性。
在上述方法的一个实施方案中，所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或过度活性的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择。
在一个实施方案中，所述患者的组织、血液或肿瘤含有异常的、突变型或过度活性的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程。
本发明的化合物还可以是药学上可接受的盐的形式，其可以包括例如一个或多个酸性取代基的盐(例如羧酸盐、磺酸盐等)和一个或多个碱性取代基的盐(例如胺的盐等)。酸性取代基的合适的盐包括例如金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐、锌盐等)和铵盐(例如NH4 +盐、烷基铵盐、季铵盐等)。碱性取代基的合适盐包括例如酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、羧酸盐(例如乙酸盐)、硫酸盐、磺酸盐(例如甲磺酸盐)、磷酸盐、季铵盐等。
本发明的化合物还可以前药提供，所述前药是改性的药物衍生物或药物前体化合物，其可能具有与原始药物相同、相似或更好的所需生物学活性。通常，该改性的药物是无活性的或低于完全活性的，直到其通过正常的代谢过程例如将前体部分(promoiety)转化为羟基、或将药物的酯或酰胺形式水解成活性药物而在体内转化。可以选择并使用前药来代替母体药物，因为例如其前体药物形式的毒性较小，和/或可能具有比母体药物更好的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特性等。前药还可用于改善药物与不是其预期目标的细胞或过程的选择性相互作用。这种方法可以特别地用于例如预防或减少不良反应，特别是在癌症治疗中，其可能特别容易产生严重的非预期和不期望的副作用。
术语“前药”表示化合物的衍生物，当向温血动物例如人类给药时，该衍生物转化为所需的活性化合物(药物)。例如，本发明的衍生化合物的酶促和/或化学水解分裂以经证实的药物形式被释放的方式发生，并且分离的一个或多个部分保持无毒或被代谢，从而产生无毒的代谢产物。例如，可以将羧酸基团例如与甲基或乙基酯化得到酯。当将酯给药于受试者时，该酯被裂解、酶促或非酶促、还原、氧化或水解，以暴露出阴离子基团。阴离子基团可以被部分(例如酰氧基甲基酯)酯化，其被裂解以暴露随后分解产生活性化合物的中间体化合物。
临床上使用的或已经或正在开发用于临床用途的多种抗癌药物是前药。例如，前药或掩蔽策略已用于抗癌药物，如依托泊苷(Schacter,Semin.Oncol.23：(6Suppl.13)：1-7,1996)、伊立替康(Slatter等人,Drug Metab.Dispos.28：423-433,2000)和康普瑞汀(combretastatin)-A4(Pettit等人,J.Med.Chem.38：1666-1672,1995a；Pettit等人,Anticancer Drug Des.10：293-309,1995b；Kong等人,Chem.Biol.12：1007-1014,2005)，所有这些药物都含有至少一个羟基取代基，在给定情况下可能会影响药物的实用性。
依托泊苷的磷酸盐前药是高度水溶性的，但体内抗癌功效与母体药物基本相同(Schacter,同上)。伊立替康是天然产物喜树碱的抗癌活性代谢产物的水溶性更强的氨基甲酸酯前药(Slatter等人,同上)。康普瑞汀-A4是一种天然产物(Pettit等人,1995a)，其抗癌特性因母体化合物的水溶性差而受到影响，从而导致合成水溶性更高的磷酸盐前药(Pettit等人,1995b)。
在另一种补救康普瑞汀-A4中所含酚羟基水溶性差和代谢脆弱性的方法Kong等人(同上)中，制备了康普瑞汀-A4衍生物，其中酚羟基改为硼酸基团(所述基团具有式-B(OH)2，也称为二羟硼基、二羟基硼烷基或二羟基硼基)。尽管Kong等人(同上)认为这是“生物电子等排”取代，但其他研究人员表明，抗癌药硼替佐米中的硼酸部分在体内主要转化为羟基(Pekol等人,Drug Metab.Dispos.33：771-777,2005)。因此，该硼酸部分可以被认为是羟基的生物电子等排取代，或被认为是体内转化为所需羟基例如本文所述的本发明式Ia或IIa化合物的R14处的羟基的前体部分(promoiety)。式Ia或IIa化合物的这种硼酸衍生物可以通过本领域技术人员公知的方法例如通过改进Kong等人(同上)所用的方法用二羟硼基代替康普瑞汀-A4中的羟基来常规地制备。作为一个更具体的实例，本领域技术人员可以使用熟知的方法用二羟硼基替代本发明化合物(或相关的现有技术化合物)的R14处的酚羟基，以产生新颖且独特的医学上有用的式Ia或IIa化合物。
所需的前药可以在分离和纯化化合物期间原位制备，或者通过将纯化的化合物与合适的衍生化试剂单独反应来制备。例如，羟基可以通过在催化剂存在下用羧酸处理而转化成酯。可裂解的醇前药部分的实例包括取代或未取代的、支链或非支链的烷基酯部分(例如乙酯)、烯基酯、二烷基氨基烷基酯(例如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基烷基酯、酰氧基烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(例如苯基酯)、芳基-烷基酯(例如苄基酯)、任选取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-烷基酯、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺和羟基酰胺。作为另一个实例，烷氧基可以用作羟基的前药部分；例如苯环上的烷氧基可以在体内酶促脱甲基以形成酚羟基部分。
了解本文的公开内容，还将理解本发明的化合物可以是前药的形式，并且这些前药可以使用本领域普通技术人员熟知的试剂和合成转化来制备。所选的前药的有效性可以使用本领域普通技术人员公知的一种或多种分析方法(例如药代动力学、生物测定、体内药效学研究等)来确定。
更具体地，可以使用例如本文所述的示例性方法的常规化学过程制备具有式Ia或IIa的前药。例如，R1、R2、R3、R4、R'、R"中的任一个或式I的E上的任何取代基可以是式Q-U-的基团，例如，
Figure BDA0002742403940000681
其中U选自：氧、硫、氮、OCH2、SCH2和NHCH2；且Q选自：氢、烷基、PEG-CO、HCO、乙酰基、氨基酸、硼酸、取代的苯甲酸和磷酸；或者，其中Q-U-一起选自膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基。
类似地，在式IIa化合物中，R1、R2、R3、R4、R12、R13、R14、R15、R16、R'或R"中的任一个可以是式Q-U-的基团，其中U选自：氧、硫、氮、OCH2、SCH2和NHCH2；且Q选自：氢、烷基、PEG-CO、HCO、乙酰基、氨基酸、硼酸、取代的苯甲酸和磷酸；或者，其中Q-U一起选自膦酰氧基、膦酰基烷氧基、甲酰氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基和杂环基烷基羰基氧基，每个基团被取代或未被取代。
合适的前药可以包括但不限于下面对式IIa化合物所示的那些，具体地作为典型化合物的新颖的前药衍生物：
Figure BDA0002742403940000691
其中U选自：氧、硫、氮、OCH2、SCH2和NHCH2；且Q例如选自PEG-CO、HCO、乙酰基、氨基酸、硼酸、取代的苯甲酸和磷酸；或者，Q-U一起例如为取代或未取代的膦酰氧基、膦酰氧基烷氧基、二羟硼基、二羟硼基烷基、羧基烷基、羧基烷氧基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基、氨基羰基氧基烷氧基、二甲基氨基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基烷氧基、哌啶基羰基氧基、哌啶基羰基氧基烷氧基、二哌啶基羰基氧基，或二哌啶基羰基氧基烷氧基。
如本文所用，本文所述的任何取代基的“烷基”部分，例如包括但不限于烷基、烷基氨基、烷基巯基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂环基烷基、芳基亚烷基、芳基环烷基、二烷基氨基、烷基羰基氧基、二烷基氨基烷基、氰基烷基、卤代烷基、膦酰基烷氧基、二羟硼基烷氧基、羧基烷氧基、烷基羰基烷基羰基氧基、二烷基烷基氨基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、亚烷基二氧基、碳环基烷基、芳基烷基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、苯基烷基等，指的是可以含有1-20个碳原子，例如1至约10个碳原子或1至约8个碳原子的直链或支链饱和烷基，或优选低级烷基，即1至6个碳原子。除非另有说明，否则“烷基”是指低级烷基。
烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、十二烷基、十八烷基等。烷基取代基可以是未取代的或例如被至少一个选自卤素、硝基、氨基、羟基、硫基、酰基、巯基和氰基的取代基取代。
术语“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链烯基。除非另有说明，烯基可含有2至约10个碳原子，例如2至约8个碳原子，或优选2至约6个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1,4-丁二烯基和异丙烯基取代基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个叁键的直链或支链炔基。除非另有说明，炔基可以含有2至约10个碳原子，例如2至约8个碳原子，或优选2至约6个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。烯基或炔基取代基可以是未取代的或例如被至少一个选自卤素、硝基、氨基、羟基、硫基、酰基、烷基和氰基的取代基取代。
术语“芳基”是指本领域通常理解的芳族碳环基团，并且包括单环和多环芳族化合物，例如苯基环和萘基环。优选地，芳基包含一个或多个六元环，其包括例如苯基、萘基、联苯等。通常，芳基在其环骨架中包含六个或更多个碳原子(例如构成环的6至约10个碳原子)。除非另有说明，“芳基”本身是指未取代的芳基基团，并且不包括取代的芳基基团。取代的芳基可以是例如被至少一个选自卤素、硝基、氨基、羟基、硫基、酰基、烷基和氰基的取代基取代的芳基。应当注意，芳基烷基、苄基或杂芳基不被认为是本发明的“芳基”。
根据本发明，术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子的环状芳族基团，其中至少一个原子是O、S或N，且剩余的原子是碳。杂芳基基团的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和异喹啉基。除非另有说明，否则“杂芳基”是指未取代的杂芳基。
进一步根据本发明，术语“杂环基”是指包含碳原子和选自氮、硫和/或氧的其它原子的3至7个环成员的稳定的、饱和的、部分不饱和的或不饱和的单环、双环或螺环体系。术语“杂环基”包括“杂芳基”。优选地，杂环基是5、6或7-元单环，并且含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。该杂环基可以单独或通过烷基连接基(因此成为“杂环基烷基”)经碳原子或经杂环基的任何杂原子连接到母体结构，从而得到稳定的结构。这种杂环基环的实例是异噁唑基、噻唑啉基、咪唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡喃基、哌啶基、噁唑基和吗啉基。
进一步根据本发明，除非另有说明，术语“杂环基”是指由3-7个原子组成的饱和或不饱和的未取代的环，其中至少一个原子不是碳原子，例如氧、氮或硫原子。
每当指出结构中原子数的范围(例如，C1-12、C1-8、C1-6或C1-4烷基、烷基氨基等)时，特别考虑到落在指定范围内的任何子范围或单个碳原子数也可以被使用。因此，例如对于文中所引用的任何化学基团(例如烷基、烷基氨基等)所用的1-8个碳原子(例如C1-C8)、1-6个碳原子(例如C1-C6)、1-4个碳原子(例如C1-C4)、1-3个碳原子(例如C1-C3)或2-8个碳原子(例如C2-C8)的范围详述包括并具体描述了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和/或12个碳原子，若合适，以及任何其子范围(若合适，例如1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子和/或4-12个碳原子等)。
鉴于本发明的公开内容，应当理解，本发明化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制成，例如通过结构上改变给定化合物或通过使用本领域熟知的常规合成转化由可获得的结构单元进行直接合成。参见例如，Sperl等人,美国专利申请公开号US 2003/0009033A1,2003年1月9日；Sperl等人,美国专利号6,071,934,2000年6月6日；Sperl等人,国际公开号WO 97/47303,1997年12月18日；Whitehead等人,美国专利申请公开号US 2003/0176316 A1,2003年9月18日；Thompson等人,美国专利号6,538,029 B1,2003年3月25日；Li等人,美国专利申请公开号US 2003/0194750 A1,2003年10月16日；和Shen等人,美国专利号3,888,902,1975年6月10日；Alcalde,等人,Org.Biomol.Chem.,6,3795-3810(2008)；Magar和Lee,Org.Lett.,15,4288-4291(2013)。
例如，可以根据方案I中描述的一般方法合成式Ia或IIa化合物：
方案I
Figure BDA0002742403940000721
在实现制备所需的取代或未取代的茚衍生物的方案I中描述的所有合成步骤的详细方法被广泛记载在公开文献中(例如参见Sperl,等人,1997,2000,2003,同上；Li,等人,2003,同上；Thompson,等人,2003,同上；Whitehead,等人,2003,同上)；Alcatel,等人,2008,同上；Magar和Lee,2013,同上；Shen等人,1975,同上。在方案I中，用于步骤a的苯甲醛结构单元(building block)和/或用于步骤f的醛结构单元(E-CHO)和/或用于步骤g的伯胺或仲胺(R'R"NH)结构单元可以独立地为未被取代，或可被任何所需的取代基(该取代基是生成所需的本发明最终产物所需要的)取代。
例如，在R1、R2、R3和R4处具有所需取代基的方案I所示的苯甲醛结构单元可以商业购买和/或可以通过本领域普通技术人员熟知的方法常规制备。这些在方案1中独立地在R1、R2、R3和R4处的任选取代基例如包括但不限于氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基、以及取代或未取代的基团，所述基团选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、磺酰胺基、聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基烷氧基、氨基羰基硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基、二烷基氨基烷硫基和包含R1、R2、R3和R4中任何两个的饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环；
同样地，在E处具有任何所需基团的方案I所示的醛结构单元(E-CHO)可以商业购买和/或可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。方案I中E处的这种任选基团例如包括但不限于任何所需的取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3元碳环或杂环。所述环上的取代基可以包括一个或多个氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基、以及取代或未取代的基团，所述基团选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、磺酰胺基、聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基烷氧基、氨基羰基硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基、二烷基氨基烷硫基和包含R1、R2、R3和R4中任何两个的饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环；
此外，如方案I所示的伯胺或仲胺结构单元(R'R"NH)可以商业购买和/或可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。在方案I中独立地在R'和R"处的这种任选取代基例如包括但不限于氢、羟基、以及取代或未取代的基团，所述基团选自烷基、芳氧基、氰基烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基、芳基环烯基、聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、碳环基和碳环基烷基(其中所述碳环基和碳环基烷基的碳环选自：不含双键或含有一个、两个或三个双键的7-元碳环，不含双键或含有一个、两个或三个双键的6-元碳环，不含双键或含有一个或两个双键的5-元碳环，不含双键或含有一个双键的4-元碳环和不含双键的3-元碳环)、杂环基和杂环基烷基，其中所述杂环基和杂环基烷基的杂环选自：7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基环烷基或芳基环烯基结构中的芳基或者所述碳环或杂环结构任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基、磺酰胺基和COR11(其中R11选自氢、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基巯基和芳基)所取代；或者R'和R"一起形成含有至少一个氮和任选的氧或硫的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，并且所述杂环任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基。
作为更具体的实例，可以根据方案II中描述的一般方法合成所需的用于制备式IIa新化合物的前体化合物，其包括关键中间体、取代的茚基乙酸：
Figure BDA0002742403940000741
对于在R1、R2、R3或R4处的一些取代基(例如在上述方案II中，R2为氟)，用于制备取代的茚基乙酸中间体的起始原料任选地不同于方案I和II所示的起始原料，这取决于中间体和最终产物上所需的取代基的性质以及所寻求的最佳反应条件。例如，如下面在方案III中所示，可以使用氰基取代的苄基卤作为起始原料来实现R2处的氰基的连接(例如根据Shen,等人,1975修改)：
方案III
Figure BDA0002742403940000751
在合成过程中可以在式Ia和IIa化合物的R1、R2、R3和R4处引入多种取代基。除了上述方案I-III之外，下面的方案IV说明了在R1-R4处的取代基进行变化的另一种方法。
方案IV
Figure BDA0002742403940000752
在本发明的式Ia或IIa的医学上有用的化合物中，R和/或R0也可以进行广泛的变化。例如，本领域技术人员可以根据需要使用或改变下面方案V所示的通用合成方法。
方案V
Figure BDA0002742403940000753
在下面方案VI中所示的更具体的实例中，可用的式Ib化合物可以作为制备新型的医学上有用的其衍生物的起始点，该衍生物在R和/或R0处具有各种取代基。通过选择合适的结构单元化合物并将其并入方案中，该方法同样可以修改用于制备本发明的新型化合物。
方案VI
Figure BDA0002742403940000761
此外，本领域普通技术人员可以通过修改已知方法引入式Ia和IIa化合物中侧链连接基长度的变化。例如，修改Magar和Lee 2013,同上的方法可用于生成其中n＝0的这些化合物。
本领域技术人员还将理解，可以使用方案I-IV，以本领域技术人员公知的常规改变来制备式Ia和IIa的化合物，其中R5和R20一起形成双键，而不是其中R9和R20一起形成双键。可以通过将合适的前体掺入到上述方案I-VI中的所需一个或多个中来常规地实现双键在茚核心结构的环戊烯部分内的这种位置变化。
本领域技术人员将另外知道，可以使用方案I-VI，以本领域技术人员公知的常规改变来制备本发明的化合物，其中R5和R20一起或者R9和R20一起都不形成双键。可以通过使用方案I-VI中的一种或多种并将适当的前体化合物掺入到合成中来常规地合成这类含有茚满核心结构而不是茚核心结构的化合物，所述前体化合物也可以由熟练技术人员使用本领域中成熟的方法来制备。式Ia和IIa化合物(其中双键在核心结构的5-元环组成部分中的存在、不存在或位置)也可以通过适当改变方案I-VI来制备，其本领域普通技术人员众所周知的。
技术人员还将理解，可以使用对已建立的方案I-VI的适当修改以及以下方案中所示的其他熟悉的方法来制备式Ia或IIa的化合物的其他实例。
方案VII-X说明了各种合成式Ia和IIa的化合物的方法，其中A2、A4、A5、A6和A7中的至少一个为氮原子，并且方案XI和XII说明了式Ia或IIa的化合物的合成，其中酰胺基侧链通过氮-碳键直接连接至A1，或通过烷基连接基连接。
方案VII
Figure BDA0002742403940000771
方案VIII
Figure BDA0002742403940000772
方案IX
Figure BDA0002742403940000773
方案X
Figure BDA0002742403940000781
方案XI
Figure BDA0002742403940000782
方案XII
Figure BDA0002742403940000783
*K.Yamaguchi,N.Mizuno,Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42,1480-1483。
方案XIII(由M.Murata,T.Sambommatsu,S.Watanabe,Y.Masuda,Synlett,2006,1867-1870进行修改)说明了在E处的苯基上具有二羟硼基取代基的式Ia或IIa化合物的合成：
Figure BDA0002742403940000791
方案XIV说明式Ia或IIa化合物的合成，其中R21取代基是-(CH2)nNR22C(O)X：
Figure BDA0002742403940000792
方案XV说明化合物的合成，其中R21取代基(其在这种情况下为-(CH2)nC(O)X)连接至A2而不是A1：
Figure BDA0002742403940000793
方案XVI说明化合物的合成，其中R21取代基(其在这种情况下为-(CH2)nNR22C(O)X)连接至A2而不是A1：
Figure BDA0002742403940000801
式Ia和IIa化合物的前体、结构单元、中间体或倒数第二步产物上的所需取代基的置换、去除和/或相互转化可以通过本领域普通技术人员熟知的常规方法来完成，如以下简要概述：
一个或多个羟基例如可以通过直接氧化转化为氧代衍生物，其可以使用任何已知的方法来实现，例如Swern氧化，或通过与金属氧化剂如氧化铬(例如三氧化铬)、氧化锰(例如二氧化锰或高锰酸盐)等反应。伯醇可以被氧化成醛，例如，通过Swern氧化，或者它们可以被氧化成羧酸(例如-CO2H)，例如通过与金属氧化剂反应。类似地，硫醇(例如-SR、-SH等)可以通过与合适的氧化剂反应转化为氧化的硫衍生物(例如-SO2R等)。
一个或多个羟基可以转化为酯(例如-CO2R)，例如通过与适当的酯化剂例如酸酐(例如(R(CO))2O)或酰氯(例如R(CO)Cl)等反应。通过与合适的磺化剂例如磺酰氯(例如RSO2Cl)等反应，可以将一个或多个羟基转化成磺酸酯基(例如-SO2R)，其中R是任何合适的取代基，包括例如本文所述的有机取代基。例如，通过使一种或多种羧酸取代基(例如-CO2H)与烷基化试剂例如重氮烷(例如重氮甲烷)、烷基碘或芳基碘等反应也可以得到酯衍生物。一种或多种酰胺可以通过一种或多种羧酸与胺在适当的酰胺形成条件下反应获得，其包括例如活化羧酸(例如通过转化为酰氯、或通过与碳二亚胺试剂反应)，然后将活化的物质与合适的胺偶联。
可以使用卤化剂例如N-卤代琥珀酰胺如N-碘代琥珀酰胺、N-溴代琥珀酰胺、N-氯代琥珀酰胺等，在合适的活化剂(例如磷化氢等)存在下，将一个或多个羟基转化为卤素。一个或多个羟基也可以通过使一个或多个羟基例如在合适的碱的存在下与烷基化试剂反应而转化成醚。合适的烷基化试剂可包括例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯、烷基卤化物或芳基卤化物等。一种或多种适当活化的羟基，例如磺酸酯和/或一种或多种适当活化的卤化物可以通过用亲核试剂置换转化为相应的氰基、卤素或氨基衍生物，所述亲核试剂可以包括例如硫醇、氰基、卤素离子或胺(例如H2NR，其中R是所需的取代基)等。
胺可以通过本领域已知的各种方法例如通过一个或多个酰胺基团的水解获得。胺也可以通过使一种或多种合适的氧代基团(例如醛或酮)与一种或多种合适的胺在适当的条件(例如还原胺化条件等)下反应来获得。一种或多种胺又可以转化成许多其它有用的衍生物，例如酰胺、磺酰胺等。
可以根据需要引入式Ia和IIa化合物的一些化学修饰，以获得具有新的或修饰的生物学性质的有用的新变体，例如：新的或改进的效力和/或抑制Ras介导的生物过程的选择性，针对疾病过程(例如但不限于肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性)的改善疗效，以及增强的口服生物利用度，在给定的宿主哺乳动物中更低的毒性，在给定的宿主哺乳动物中更有利的药代动力学和/或组织分布等。因此，本发明采用通过向给定化合物施加一种或多种公知化学反应以获得衍生物从而获得有用的式Ia和IIa新化合物的方法，其中，例如，一个或多个酚羟基可以被酯、磺酸酯或醚基团替代；一个或多个甲基醚基团可以被酚羟基替代；一个或多个酚羟基可以被芳族烃取代基替代；仲胺位置可以被酰胺、磺酰胺、叔胺或烷基季铵盐替代；叔胺位点可以被仲胺替代；以及一个或多个芳族氢取代基可以被卤素、硝基、氨基、羟基、硫醇或氰基取代基替代。
取决于所选反应物的化学计量量，式Ia或IIa化合物可以在一个、一些或全部各自可用位置上被取代。例如，当该化合物与一定量的CH3COCl反应时，可以在一个、一些或全部可用位置(其可包括例如醚或氨基位置)上引入乙酸酯(acetate)取代基。
其它实例可包括但不限于：(1)在式Ia和IIa化合物中的一个或多个酚羟基位置上转化为酯、磺酸酯和醚取代基；例如，为了制备酯或磺酸酯，可以在无水吡啶或三乙胺中使给定的化合物与酰基卤(例如RCOX或RSO2X，其中X为Cl、Br或I，且R为C1-C6脂肪族基团或芳基)反应；或者，给定的化合物可以与其中R是脂肪族基团或芳基的酸(RCO2H或RSO3H)和二环己基碳二亚胺在三乙胺中反应，制备酯或磺酸酯；为了制备醚，使给定的化合物与有机卤化物(例如RX或RCH2X，其中X为Cl、Br或I，且R为C1-C6脂肪族基团或芳基)在含有无水碳酸钾的无水丙酮中反应；(2)除去醚甲基以提供酚羟基官能团和/或将该部分转化为式Ia和IIa化合物或衍生物中的酯、磺酸酯或其它醚：例如，为了甲基醚取代基的水解裂解并转化成酚羟基部分，使给定的化合物在CH2Cl2中与BBr3或BX3·(CH3)2S(其中X为F、Cl或Br)反应；如上所述，所得酚可以转化为酯、磺酸酯或醚；(3)在式Ia或IIa化合物的胺位点处制备酰胺或磺酰胺衍生物：例如，为了制备酰胺或磺酰胺衍生物，应用上述(1)中所述的相同的一般步骤；在任一情况(步骤(1)或(3))下，可能需要应用合适的官能团保护策略(所选基团的封闭/去封闭)；(4)将式Ia或IIa化合物中的仲胺官能团转化为叔胺：例如，为了制备叔胺，使给定的化合物与醛反应，然后将所得产物用NaBH4还原；或者，为了制备烷基铵盐，使给定化合物与卤代烷(RX，其中X为Cl、Br或I，且R为C1-C6脂肪族基团)在无水非质子溶剂中反应；(5)将式Ia或IIa化合物中的叔胺官能团转化为仲胺；例如，为了制备仲胺，使给定的化合物与溴化氰反应，得到氨基氰衍生物，然后将其用LiAlH4处理；(6)将给定的式Ia或IIa化合物中的一个或多个酚羟基转化成芳香族氢取代基：例如，将给定的化合物转化(如果需要，在适当保护任何胺取代基之后)成三氟甲磺酸酯，得到相应的脱氧化合物；(7)式Ia或IIa化合物的芳基系统上的一个或多个氢取代基被卤素、硝基、氨基、羟基、巯基或氰基取代：例如，为了制备溴取代的衍生物，使给定的化合物与Br2在H2O中反应；为了制备其它取代的衍生物，用HNO3/HOAc处理给定的化合物以提供硝基取代的(-NO2)衍生物；然后，硝基衍生物又可以还原成氨基衍生物，氨基衍生物是通过公知和实践的重氮取代反应的氯、碘、氰基、巯基和羟基取代的起点。更详细地，在本文的实施例中提供了可用于获得由式Ia和IIa表示的化合物家族的任何所需成员及其衍生物的合成和衍生化方法的具体说明。
应当理解，一些式Ia和IIa化合物可以具有一个或多个不对称碳，因此这些化合物能够以对映异构体或非对映异构体存在。除非另有说明，本发明包括这些对映异构体或非对映异构体，包括其任何外消旋体。如果需要，单独的对映异构体或非对映异构体可以由合适的手性起始原料合成，或外消旋物可以通过本领域技术人员熟知的常规方法(例如手性色谱法、非对映异构体或非对映异构体盐的分级结晶等)进行拆分。一些化合物可以几何异构体存在，例如含几何异构体Z和E的具有双键取代基的化合物，并且本发明包括所有这些异构体，其包括一些异构体，例如优选Z异构体。此外，一些化合物可以含有其中可能存在限制旋转和/或其它几何异构体的取代基。例如，一些肟取代基可以以顺式或反式构型存在。本发明包括所有这些构型，其包括所有可能的受阻旋转异构体和其它几何异构体。本发明还包括所有位置异构体，其中给定的取代基(例如杂环取代基例如呋喃基或吡唑基)可以通过杂环(例如2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基等)的不同原子连接至核心分子。
本领域技术人员将理解，本发明提供或使用的化合物的化学结构的证明或确认可以使用至少一种或多种已知和确定的汇集合成法来说明，其包括但不限于例如：质子和/或碳NMR波谱、质谱、X射线晶体学、化学降解等。
一种或多种式Ia或IIa化合物或其药学上可接受的盐或前药可以包含在组合物例如药物组合物中。在这方面，本发明还提供一种组合物，其包含有效量的至少一种式Ia或IIa化合物(其可以是其药学上可接受的盐或前药形式)以及药学上可接受的载体。本发明的组合物优选包含治疗或预防有效量的至少一种式Ia或IIa化合物。治疗或预防有效量可以包括在给予本发明的化合物或组合物的患者中产生治疗或预防反应的量。治疗或预防有效量可以包括例如Ras抑制和/或抗癌有效量。
本发明的组合物可进一步包含治疗或预防有效量的除了式Ia或IIa化合物之外的至少一种另外的化合物，其可以是或可以不是Ras抑制性化合物，其可以是抗癌化合物。当所述另外的化合物是除了式Ia或IIa化合物之外的Ras抑制性化合物时，其优选以Ras抑制量存在于该组合物中。通常，当另外的化合物为抗癌化合物时，优选以抗癌有效量存在于该组合物中。
本发明的组合物可以通过将一种或多种式Ia或IIa化合物与适当的药学上可接受的载体组合而制备，并且可以配制成合适的制剂，其可以包括例如固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶，以及本领域已知的用于它们各自的给药途径的其它制剂。在药物剂型中，式Ia或IIa化合物可以单独使用或与其它药理学活性化合物(包括其它化合物，例如本文所述的其它Ras抑制性化合物)合适地结合以及组合使用。
可以使用任何合适的药理学或生理上可接受的载体。以下方法和载体仅仅是示例性的，而不是限制性的。在口服制剂的情况下，式Ia或IIa化合物可以单独施用或与治疗或预防有效量的至少一种其它化合物组合施用。如果需要，可以将活性成分与适当的添加剂组合以制备片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。
合适的添加剂可包括例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉。合适的添加剂还可以包括粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶或明胶；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；或润滑剂如滑石或硬脂酸镁。如果需要，可以在组合物中包含其它添加剂，例如稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和/或调味剂等。
根据本发明所使用的化合物可以通过溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中如植物油、合成的脂肪族酸甘油酯、高级脂肪族酸或丙二醇的酯(如果需要，含有常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)而配制成用于注射或输注的制剂。
式Ia和IIa的化合物也可以制成通过吸入给药的气溶胶制剂。这种气溶胶制剂可以置于加压的可接受的推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
可以通过与各种基质例如乳化基质或水溶性基质混合将本发明的化合物配制成栓剂。所述栓剂可以直肠给药，并且可以包括诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇的载体，其在体温下熔化但在室温下是固体。
可以提供用于口服或直肠给药的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中每个剂量单位，例如茶匙、片剂或栓剂含有预定量的含有式Ia或IIa化合物的组合物。类似地，用于注射或静脉内给药的单位剂型可以包含作为无菌水、生理盐水或其它药学上可接受的载体中的溶液的组合物。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和动物受试者的单一剂量的物理上分散的单元，每个单元含有预定量的至少一种式Ia或IIa化合物(单独地，或者如果需要含有另一种治疗剂或预防剂)。单位剂量可以通过本领域技术人员已知的方法来确定，例如，通过在结合有药学上可接受的载体中计算足以产生所需效果的活性成分的量。根据本发明可以使用的单位剂型的规格取决于将实现的所需效果以及在个体宿主中与所述化合物相关的药效学。
药学上可接受的载体例如媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂对于本领域技术人员是容易获得的，并且通常可商购获得。本领域技术人员可以容易地确定正在使用的精确配方的组合物的合适给药方法。普通技术人员可以基于所治疗病症的性质或严重程度容易地对剂量进行任何必要的调整。剂量调整也可以基于其他因素例如，个体患者的整体身体健康、性别年龄、以前的医疗史等进行。
式Ia和IIa化合物可用于各种治疗和预防(疾病预防)应用，以及一些非治疗或非预防性应用。应当理解，可以将一个或多个这些化合物例如用作诊断试剂盒、生物测定法等中的对照。优选地，本发明的方法治疗性或预防性地应用于例如治疗或预防癌症或用于治疗或预防通过抑制Ras介导的生物过程可治疗的病症(例如异常的病症或疾病)。式Ia和IIa的化合物可以单独给药，或与治疗或预防有效量的除了式Ia或IIa化合物以外的至少一种另外的化合物组合给药。
因此，本发明进一步提供治疗性或预防性地治疗可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗的病症的方法，所述方法包括向患者给药Ras抑制量的至少一种Ras-抑制性式Ia或IIa化合物。更特别地，本发明提供治疗性或预防性地治疗可通过抑制一种或多种Ras介导的生物过程而治疗的病症的方法，所述方法包括给药Ras抑制有效量的至少一种式Ia或IIa化合物。
许多不同的异常病症和疾病可以根据本发明的方法治疗。Ia和IIa的化合物以及它们的组合物可在医学上用于调节生物学现象，包括但不限于诸如肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性的Ras介导的过程。因此，式Ia和IIa化合物用于治疗可通过抑制Ras介导的细胞功能来控制的疾病和病症。这些疾病包括例如其中涉及过度活性的Ras(例如包括突变型Ras)的疾病；这些疾病主要包括癌症等。可以预期式Ia和IIa化合物在患有癌症的患者中，特别是在具有由式Ia或IIa化合物所抑制的潜在的过度活性的、过度表达或突变型Ras介导的病理过程的癌症的患者中具有有效作用。过度活性的Ras不仅可能是由于ras基因的激活突变引起的，还可能是由激活Ras的上游因子(例如生长因子)的激活突变或过表达引起的。预期本发明的化合物抑制活化的Ras和Ras介导的疾病状况，而不管Ras被过度活化的机制如何。预期通过给药Ras抑制量的本发明化合物可治疗或可预防的其它异常Ras介导的疾病或病症包括例如神经纤维瘤病和科斯特洛综合征(Costello syndrome)。在癌症的情况下，特别地，式Ia和IIa的化合物可以通过抑制癌细胞发展或表达对这些药物和/或放射治疗的抗性的能力来促进癌症对其它药物和/或放射治疗的更广泛的敏感性，从而使得癌症的有效化学治疗和/或放射治疗疗法成为可能。
根据本发明方法的一个实施方案，优选使用Ras抑制有效量。在这点上，优选Ras抑制量有效抑制一种或多种选自下列的病症：肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性。
本发明的方法还包括给药Ras抑制有效量的除了式Ia或IIa化合物之外的至少一种另外的化合物。在一些情况下，通过给药一种或多种其它Ras抑制性化合物以及式Ia或IIa化合物可以使本发明的方法更有效。一种或多种Ras-抑制性式Ia或IIa化合物还可以与除了式Ia或IIa化合物以外的抗癌剂组合进行共同给药，例如，使抗癌化疗抗性和/或辐射抗性的肿瘤细胞变得对化疗敏感和/或对辐射敏感，和/或重新抑制癌细胞对抗癌剂的耐药性和/或癌细胞抗辐射治疗的发展。
根据所述方法的一个实施方案，所述患者通过采用对所述患者的组织、血液或肿瘤的异常、突变型或过度活性的ras基因或Ras蛋白或异常的Ras介导的生物过程的测定来预先选择。
根据本发明的方法，一种或多种式Ia或IIa化合物可以通过任何合适的途径(包括例如口服或肠胃外，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼睛、肌内、口腔、直肠、阴道、眶内、脑内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、经粘膜、透皮或经吸入)给药。例如，一种或多种式Ia或IIa化合物可以以适于静脉内注射或输注的溶液给药，或者可以在如本文所述的任何其它合适的组合物或制剂中以片剂、胶囊等给药。因此，存在本发明的药物组合物的各种合适的制剂。制剂也可以局部施用。
根据本发明的组合物和方法的实施方案中所使用的“Ras-抑制有效量”包括在个体患者中实现活性化合物的“Ras-抑制有效水平”所需的剂量。Ras抑制有效量可以定义为例如，给药于个体患者以在所述患者中实现式Ia或IIa化合物的Ras抑制有效的血液或组织水平和/或细胞内靶向抑制水平从而引起理想的医学治疗所需的量。
作为实例而不是限制本发明，在一些实施方案中，用于预防或治疗疾病或病症的方法中的本文所述的药学活性剂的剂量可以是每天约0.001至约1mg/kg体重的受治疗者，例如，每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。在一些实施方案中，本文所述的药物活性剂的剂量可以是每天约1至约1000mg/kg体重的受治疗者，例如，每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
如本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由此产生的词语不一定意味着100％或完全治疗、预防、改善或抑制。相反，本领域普通技术人员认识到具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。在这方面，本发明的方法可以在哺乳动物中提供任何水平的治疗、预防、改善或抑制病症的任何量。例如，可以降低例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的障碍，包括其症状或病症。此外，本发明方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括治疗、预防、改善或抑制疾病的一种或多种病症或症状，例如癌症。此外，为了本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”可以包括延迟疾病的发作或其症状或病症。
当有效水平用作剂量的优选端点时，实际剂量和方案可以根据例如药代动力学、药物分布、代谢等的个体间差异而变化。当将一种或多种式Ia或IIa化合物与其它治疗剂(例如一种或多种另外的抗癌化合物或其组合)组合使用时，有效水平也可以变化。此外，有效水平可以根据需要进行治疗的所选疾病(例如癌症或神经纤维瘤病)或生物过程(例如肿瘤细胞生长、增殖、存活、侵袭和转移以及对化疗、其他分子靶向治疗和辐射具有抗性)而变化。类似地，有效水平可以根据该处理是治疗还是预防所选疾病(例如癌症)而变化。
可以预期式Ia和IIa的化合物是广泛有效的抗癌剂，其将抑制或破坏人类实体瘤，以及非实体癌例如白血病和一些淋巴瘤。实体瘤可特别地包括那些ras基因突变高度普遍的肿瘤，如胰腺癌、肺癌和结肠癌、以及多种其他实体瘤，例如，黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌肿瘤、子宫癌、乳腺癌、肉瘤、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统(例如脑)癌、肝癌、生殖细胞系癌等。
在本发明的优选实施方案中，最有可能对Ras-抑制性式Ia或IIa化合物有良好响应的患者可以在用所述化合物进行所述治疗之前，通过使用本领域普通技术人员众所周知的测定方法(包括使用市售的测定试剂盒)来测定所述患者的血液、组织或肿瘤是否存在ras基因突变和/或异常Ras蛋白和/或异常Ras介导的生物学功能来进行预先选择。
因此，本发明还提供治疗性或预防性治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者给药抗癌有效量的至少一种Ras-抑制性式Ia或IIa化合物。例如，可以通过确定在受试患者中有效产生Ras抑制有效的血液或组织水平和/或细胞内靶向抑制“有效水平”的给药量来确定抗癌有效量。可以选择有效水平，例如，作为在筛选测定中有效抑制肿瘤细胞增殖的血液和/或组织水平(例如根据下面的实施例，10-12–10-6M)。类似地，有效水平可以例如基于在患者中的血液、组织或肿瘤水平来确定，其对应于临床预测抗癌活性的任何测定中有效抑制人类癌症生长的治疗剂的浓度。此外，有效水平可以例如基于患者血液或肿瘤组织中癌症的一些标志物(例如突变型或过度活性的ras基因和/或Ras蛋白和/或异常的Ras介导的生物过程)被抑制癌症的所选化合物抑制的浓度来确定。或者，有效水平可以例如基于有效缓解或停止患者癌症的生长、或导致患者的癌症退化或消失、或使患者对所选癌症无症状、或改善癌症患者的主观病症感受的浓度来确定。然后可以使用抗癌有效水平近似(例如通过外推法)或甚至准确地确定临床上实现Ras抑制有效的血液、组织、肿瘤和/或细胞内水平以引起理想医学治疗所需的水平。应当理解，临床上所需的有效抑制Ras介导的过程的治疗有效量的确定还需要考虑可影响有效水平的如本文所讨论的其它变量。当使用固定有效量作为给药的优选终点时，药物施用的实际剂量和给药方案可以针对每个患者根据下列因素而变化，所述因素包括例如，药物代谢动力学、药物吸收、药物处置和组织分布、药物代谢、药物排泄的个体间差异，是否组合使用其他药物或本文所述的影响有效水平的其他因素。
了解并理解本发明的公开内容的本领域技术人员可以容易地确定给药所选制剂的适当剂量、方案或方法，以便在个体患者中达到所需的有效水平。鉴于本文的公开内容，本领域技术人员还可以容易地确定并使用有效水平的式Ia和IIa化合物的合适指标。例如，有效水平可以通过适当的患者样品(例如血液和/或组织)的直接分析(例如分析化学)或间接分析(例如临床化学指标)来确定。例如如果正在讨论的化合物具有抗肿瘤活性，有效水平也可以通过直接或间接观察(例如观察癌症患者的肿瘤生长或扩散的收缩、减缓或停止)来确定。本领域的许多参考文献描述了用于在有需要的患者中给药和监测对活性化合物的反应的方案。例如，用于将不同类型的抗癌剂给药于患者的药物合适的方案描述在“CancerChemotherapy and Biotherapy：Principles and Practice”eds.Chabner and Longo,Lippincott,Williams and Wilkins(2011)，以及其中的引文中。
治疗性或预防性治疗癌症的本发明方法进一步包括给药抗癌有效量的除了式Ia或IIa化合物之外的至少一种另外的化合物。例如，一种或多种式Ia或IIa化合物可与抗癌剂共同给药，和/或可与放射治疗共同施用，在这种情况下，有效水平是分别抑制或逆转癌症发展对抗癌剂和/或放射治疗抗性的能力所需的水平。
抗癌化合物的实例包括可逆的DNA结合剂、DNA烷化剂和DNA链裂解剂。合适的可逆的DNA结合剂的实例包括盐酸拓扑替康、伊立替康(CPT11-Camptosar)、卢比替康、依沙替康、萘啶酸、TAS-103、依托泊甙、吖啶类(例如安吖啶、aminocrine)、放线菌素(例如放线菌素D)、蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素)、benzophenainse、XR 11576/MLN 576、苯并吡啶并吲哚、米托蒽醌、AQ4、依托泊苷、替尼泊苷、(表鬼臼毒素)和双嵌入剂如三骨菌素A和棘霉素。
合适的DNA烷化剂的实例包括硫介子，氮芥(例如二氯甲基二乙胺)，苯丁酸氮芥，美法仑，乙烯亚胺(例如曲他胺、卡波醌(carboquone)、地吖醌)，甲磺酸甲酯，白消安，CC-1065，多卡米星(例如多卡米星A，多卡米星SA)，代谢活化的烷化剂例如亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、(2-氯乙基)亚硝基脲)，三嗪抗肿瘤药物例如三氮烯咪唑(例如达卡巴嗪)，丝裂霉素C，雷纳霉素(leinamycin)等。
合适的DNA链裂解剂的实例包括多柔比星和柔红霉素(其也是可逆的DNA结合剂)、其它蒽环类药物、博来霉素(belomycins)、替拉扎明、烯二炔类抗肿瘤抗生素如新制癌菌素、埃斯波霉素、卡奇霉素、达内霉素A(dynemicin A)、hedarcidin、C-1027、N1999A2、埃斯波霉素、净司他丁等。
抗癌剂的实例包括阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑珠单抗、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、阿那曲唑(anastrazole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、BCG疫苗、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、硼替佐米、溴隐亭、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、磷酸氯喹、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素柠檬酸脂质体、右雷佐生、多西他赛、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、盐酸表柔比星、雌莫司汀磷酸钠、依托泊甙、estretinate、依西美坦、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、盐酸伊立替康三水合物、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、洛莫司汀、淋巴细胞免疫抗胸腺细胞球蛋白(equine)、氮芥盐酸盐、醋酸甲羟孕酮、美法仑、巯基嘌吟、美司钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托坦、盐酸米托蒽醌、尼鲁特米、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、链脲菌素、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、盐酸拓扑替康、维A酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨。
放射治疗的合适形式包括例如在美国被批准用于商业用途的所有形式的放射治疗以及将来会被批准的那些形式，其放射抗性可被Ras-抑制性式Ia或IIa化合物控制。
根据本发明方法的实施方案，预防包括如本文所述的抑制，例如抑制癌细胞的生长或增殖、或抑制异常的Ras介导的细胞功能。该抑制作用可以小于100％抑制作用以达到预防效果，并且小于100％抑制作用可实现临床上理想的治疗益处。
根据本发明所用的式Ia或IIa化合物可以例如基于通过体外或体内测定评估的抑制Ras介导的细胞过程的效力和/或选择性、和/或基于本领域技术人员众所周知的其它药理学、毒理学、药学或其他有关的考虑来选择。特异性生物测定、定量和对比式Ia和IIa化合物在各种组织、细胞、细胞器和其他制剂中的Ras-抑制性抑制和其他生物活性以及性质的常规方法以及在动物体内的测试都详细记录在文献中(例如参见Teicher和Andrews(eds.),Anticancer Drug Development Guide,Humana(2004),以及其中的不同作者和章节)。在下面的实施例中提供了与实施本发明有关的这些和其它细节的更具体的说明。
以下实施例进一步说明本发明，但当然不应将其解释为以任何方式限制其范围。
实施例1
本领域并且知道本发明公开内容的技术人员将理解，式Ia和IIa化合物中的任何一种都可以根据需要在最终产物中制备或用不同的取代基修饰，和/或合成(例如根据方案I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI中任一个或多个的合成)的最终产物可以根据需要用不同的取代基进行修饰。
式Ia和IIa的分子的其他修饰可能是期望的，例如在某些情况下去除延长的共轭(conjugation)以消除潜在毒性，同时保持所需的Ras抑制活性。例如，其中R5和R6一起形成碳-碳键并且R9和R20一起形成碳-碳键并且在R14上具有酚羟基的某些式IIa化合物是本发明最有效和最有选择性的Ras抑制剂。在这样的结构中，体外或体内的酚羟基去质子化可导致形成在R14处包含氧代基的醌状构型，然后，当R5-R6一起形成碳-碳键且R9-R20一起形成碳-碳键时，它与形成的双键产生延长的共轭。在某些情况下，可能希望通过下列方式消除这种延长共轭的可能性，即通过当R5和R6一起为碳-碳键和/或当R9和R20一起为碳-碳键时不存在一个或两个双键，和/或通过具有酚羟基的替代基团，例如生物电子等排等价物或可裂解的醇前体部分(promoiety)，或在靶肿瘤细胞内或附近转化为酚羟基或生物电子等排等价物的基团。为了制备这种部分还原的化合物，本领域技术人员可以修饰(例如，双键的催化氢化)现有的式Ia或IIa的化合物或前体，和/或利用适当可用的还原或部分还原的、市售或常规可用的前体用作合成所需最终化合物结构的结构单元，例如通过使用方案I-XVI中的一个或多个，或其修饰或修改，或本领域技术人员熟知的其他方法。典型的氢化如下所示：
Figure BDA0002742403940000911
说明性方案显示实施例化合物1782的制备。在典型的小规模程序中，向前体化合物ADT-011(100mg)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(5％,10mg)，并将悬浮液在氢气气氛下在室温下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，并浓缩滤液。通过硅胶柱纯化该残余物，得到无色固体的1781，通常收率为约80％；然后，向1781(100mg)的EtOH(10mL)溶液中添加Pd/C(5％,20mg)，并将悬浮液在氢气气氛中在室温下搅拌过夜；过滤除去催化剂，并浓缩滤液；将残余物通过硅胶柱纯化，得到无色固体的1782，通常收率为约80％。使用类似的方法，本领域技术人员可以容易地制备本发明的许多不同的相关化合物，例如Ras抑制剂1765和1796。
在某些情况下，式Ia或IIa化合物可能需要最佳的靶点相互作用(例如，与Ras相互作用)，以使当R5和R6一起形成碳-碳键时，双键会施加分子刚性。因此，在某些情况下，当R5和R6不能一起形成碳-碳键时，可能需要以其他方式在R5和R6上具有取代基或连接性，以施加一定的分子刚性(例如，R5和R6所连接的碳之间的现有碳-碳键的旋转受阻)。例如，这可以通过在Ia或IIa化合物中施加以下特征来实现：R5、R6和R7中至少一个、或优选两个或三个是大体积基团，例如卤素(例如氟)、叔丁基等；或者R5和R6与它们所连接的原子一起形成环，或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成环。以下举例说明本领域技术人员可用来制备这类化合物的方法的一些实例；
Figure BDA0002742403940000921
在另一个实施例中，可能需要在茚基核与所连的苯基之间具有刚性环状结构，例如在式Ia或IIa的化合物中当R5和R6与它们所连接的原子一起形成环时；替代地或另外地，可能需要具有位于刚性环状结构附近的大的卤素基团。这样的式Ia或IIa化合物可以由本领域技术人员通过以下举例说明的方法制备：
Figure BDA0002742403940000931
在式Ia或IIa化合物中保持所需的生物活性的另一种施加所需分子刚性的方法是在茚环内具有双键，其中R5和R20一起为碳-碳键；这种结构特征施加了一些所需的分子刚性，作为以下的替代，即在R5、R6或R7处具有大的原子或R5和R6一起形成碳-碳键或R5、R6或R7作为环结构的一部分。这样的化合物可以例如由本领域技术人员使用诸如下述这样的方法来制备：
Figure BDA0002742403940000932
本领域技术人员可以通过修饰现有式Ia或IIa的化合物或前体来制备此类化合物，和/或可以使用适当的市售或常规可用的前体作为结构单元来合成所需的最终化合物结构，例如，通过使用方案I-XVI中的一个或多个或其修饰或修改，或本领域技术人员熟知的其他方法。
实施例2
1H-NMR数据用于确认本发明实施例化合物的结构。通常使用DMSO-d6或CDCl3作为溶剂，或在必要时使用其他合适的溶剂记录光谱。为了说明的目的，本发明的一些选择的实施例化合物的NMR数据(粗体的ID编号)提供如下：实施例2096(CDCl3)8.547(s,1H)；8.515(s,1H)；7.706(d,1H,J＝7.1Hz)；7.509(t,1H,J＝5.4Hz)；7.194(s,1H)；6.830(d,1H,J＝8.45Hz)；6.789(s,2H)；6.629(t,1H,J＝9.1Hz)；5.735(br,1H)；5.551(br,1H)；4.371(d,2H,J＝4.5Hz)；3.901(s,6H)；3.587(s,2H)；2.211(s,3H)；化合物2090：(CDCl3)7.563(dd,1H,J1＝9.65Hz,J2＝13.4Hz)；7.413(s,1H)；7.231(s,1H)；7.184(d,1H,J＝2.0Hz)；7.007(d,1H,J＝8.85Hz)；6.806(s,2H)；6.643(t,1H,J＝8.00Hz)；6.520(s,1H)；6.373(br,1H)；5.731(br,1H)；4.608(d,2H,J＝5.25Hz)；3.907(s,6H)；2.304(s,3H)；化合物2183：(DMSO-d6)8.330(t,1H,J＝5.7Hz)；7.589(dd,1H,J1＝5.4Hz,J2＝8.45Hz)；7.303(s,1H)；7.196(dd,1H,J1＝9.45Hz,J2＝25Hz)；6.855(s,2H)；6.227(td,1H,9.1Hz)；4.395(d,2H,J＝5.65Hz)；3.787(s,1H)；3.781(s,6H)；2.091(s,3H)；化合物1736：(DMSO-d6)8.680(t,1H,J＝5.85Hz)；8.476(d,1H,J＝1.65Hz)；8.454(dd,1H,J1＝4.75Hz,J2＝1.45Hz)；7.193(s,1H)；7.6420(d,1H,J＝7.85Hz)；7.336(dd,1H),7.332(s,1H)；7.206(dd,1H,J1＝5.4Hz,J2＝8.40Hz)；7.058(dd,1H,J1＝9.4Hz,J2＝2.40Hz)；6.712(td,1H,J1＝9.45Hz,J2＝2.45Hz)；6.593(d,1H,J＝1.8Hz)；6.539(d,1H,J＝1.8Hz)；4.309(d,2H,J＝5.85Hz)；3.777(s,3H)；3.727(s,3H)；3.488(s,2H)；2.118(s,3H)；化合物2200：(DMSO-d6)8.676(t,1H,J＝5.8Hz)；8.475(d,1H,J＝1.9Hz)；8.447(dd,1H,J1＝4.75Hz,J2＝1.5Hz)；8.392(s,br,1H)；7.639(d,1H,J＝7.80Hz)；7.324(dd,1H,J1＝7.95Hz,J2＝4.75Hz),7.242(s,1H)；7.068(dd,1H,J1＝9.4Hz,J2＝2.5Hz)；6.983(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝5.35Hz)；6.699(td,1H,J1＝9.45Hz,J2＝2.5Hz)；6.593(d,1H,J＝1.8Hz)；6.546(d,1H,J＝1.8Hz)；4.306(d,2H,J＝5.90Hz)；3.762(s,3H)；3.750(s,3H)；3.482(s,1H)；3.174(s,1H)；2.136(s,3H)；1.20(s,12H).
实施例3
从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得人类癌细胞系。使用标准方法在补充有5％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640生长培养基中培养细胞。CellTiter-Glo ATP细胞生长测定试剂可以由Promega获得，并根据制造商的方案使用。将细胞以每孔5,000个细胞的密度铺板在96孔微孔板中或每孔1,250个细胞铺板在384孔板中，然后使其附着至少4小时。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并将该工作储备液在生长培养基中进一步稀释以加入到细胞培养物中。在含有不超过0.2％终浓度的等量DMSO的生长培养基中制备待测化合物的连续稀释液。在每个细胞系至少3个单独的样品中测试每种化合物浓度。在3天治疗期结束时，根据制造商的方案，使用ATP浓度的生物发光测定(Promega CellTiter-Glo)分析生长抑制。使用Molecular Devices Spectramax Paradigm酶标仪的发光盒测量所得到的发光。通过与载体处理的对照样品获得的值进行比较来确定每个样品的相对生长抑制。生长抑制值用GraphPad Prism5软件使用4参数对数拟合来绘制，以获得对应于化合物的生长抑制效力的IC50值。
实施例4
为了证明根据本发明使用的化合物的Ras抑制性质，可以使用我们在WO 2016/100542和WO 2016/100546中广泛公开和描述的任何方法，特别是其中包含的实施例。该所选的实施例说明使用公认的Ras激活状态差异很大的人类结肠肿瘤细胞系以确定一些所选的本发明示例性化合物的肿瘤细胞生长抑制活性(IC50值)和Ras选择性值。因此，在本实施例中使用的细胞系是HCT-116(表达突变型Ras的高度Ras驱动的细胞系)和HT-29(表达野生型非突变Ras的非Ras驱动的细胞系)。将细胞以5000个细胞/孔接种在96孔板中，测试化合物的10倍系列稀释液，每个细胞系中每种测试浓度在至少3个单独样品中，并使用CellTiter Glo ATP发光测定(Promega)测量活细胞数。为了说明，在一个典型的代表性实验中，获得了以下数据(粗体的化合物ID编号；对于每种化合物，第一个值是HCT-116的微摩尔IC50，第二个值是HT-29的微摩尔IC50，且第三个值是HT-29/HCT-116“Ras抑制选择性指数”，其中大于1的数表示Ras选择性)：化合物2096,0.033,9.00,273；化合物2090,0.300,13.0,43；化合物2183,0.420,9.28,22；化合物1736,5.05,5.59,1.11；化合物2200,6.18,6.65,1.08；化合物1796,0.212,8.03,38。图5-7提供了完整数据集的示例，可从中计算出包括Ras选择性指数在内的数值；显示了所选实施例化合物2090、2096和2183的数据集。图5-7提供了完整数据集的示例，可从中计算出包括Ras选择性指数在内的数值；显示了所选实施例化合物2090、2096和2183的数据集。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利在此通过引用并入本文，其程度如同每个参考文献被单独和具体地指出通过引用并入并且全部在此列出。
除非另有说明或与上下文明显矛盾，在描述本发明的上下文(特别是在所附权利要求的上下文中)中使用术语“一”和“一个”和“该”和“至少一个”以及类似的指示物应被解释为包括单数和复数。除非本文另有说明或明确地与上下文相矛盾，术语“至少一个”与一个或多个项目列表(例如，“A和B中的至少一个”)连用应被解释为从所列项目(A或B)中选择的一个项目，或两个或多个所列项目(A和B)的任何组合。除非另有说明，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”将被解释为开放式术语(即意思是“包括但不限于”)。除非本文另有说明，本文中数值范围的描述仅旨在用作单独提及落在该范围内的每个单独值的简写方法，并且将每个单独的值并入本说明书中，如同在本文中单独列举一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。除非另有说明，本文提供的任何实施例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示对本发明的实践是必需的任何未被要求保护的元素。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前面的描述之后，那些优选实施方案的变化对于本领域普通技术人员来说可能是显而易见的。本发明人期望本领域技术人员适当地使用这种变化，并且本发明人打算以不同于本文具体描述的方式实施本发明。因此，本发明包括根据适用法律允许的所附权利要求中所述的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖了所有可能变化的上述元素的任何组合。

Claims (41)

1.式Ia化合物：
Figure FDA0002742403930000011
其中：
当R21未与A2键合时，A1为与R21键合的氮原子，或当R21与A2键合时，A1为与R9键合的氮原子；或者，当R21未与A2键合时，A1为与R9和R21键合的碳原子，或当R21与A2键合时，A1为与R8和R9键合的碳原子；
当R21未与A1键合时，A2为与R21键合的氮原子，或当R21与A1键合时，A2为与R8键合的氮原子；或者，当R21未与A1键合时，A2为与R8和R21键合的碳原子，或当R21与A1键合时，A2为与R8和R20键合的碳原子；
A3为氮原子；或者A3为与R5键合的碳原子；
A4为氮原子；或者A4为与R4键合的碳原子；
A5为氮原子；或者A5为与R3键合的碳原子；
A6为氮原子；或者A6为与R2键合的碳原子；
A7为氮原子；或者A7为与R1键合的碳原子；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、烷基巯基、氰基和取代或未取代的烷氧基；
R21选自-(CH2)nC(O)X和-(CH2)nNR22C(O)X；
R5、R6、R7、R8、R9、R20和R22独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；或当A3为碳原子时，R5和R6一起为碳-碳键；或当A2和A3为碳原子时，R5和R20一起为碳-碳键；或当A1和A2为碳原子时，R9和R20一起为碳-碳键；或当A1为碳且A2为氮时，或当A1为氮且A2为碳时，R9和R8一起为碳-氮键；或当A2为氮且A3为碳时，R5和R8一起为碳-氮键；或者，R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；或当A3为碳时，R5和R6与它们所连接的原子一起形成环；
n为1或2；
X选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基以及当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基和芳基烷基的芳基以及所述杂环基和杂环基烷基的杂环基任选地被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基中的一个或多个取代；
R"选自氢、烷基和卤代烷基；
E为取代或未取代的、饱和或不饱和的9-元、8-元、7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环、单环或双环的环；或
所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐；
条件是当R21为-(CH2)nC(O)X，A2、A4、A5、A6和A7各自为碳原子，R9和R20一起为碳-碳键，且E为取代或未取代的、饱和或不饱和的7-元、6-元、5-元、4-元或3-元碳环或杂环、单环或双环的环时，则R5、R6和R7中的至少一个为卤素，或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环，或R1、R2、R3和R4中的至少一个或E处的环上的至少一个取代基为卤代烷氧基或为取代或未取代的基团，所述基团选自聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基磺酰氧基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基烷氧基、氨基羰基硫基和羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基和二烷基氨基烷硫基，或者E上的任何两个取代基与它们所连接的原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元碳环或杂环，其不是亚烷基二氧基；
其用于治疗患者中的癌症，该癌症已被测试并发现其含有过度活性Ras蛋白或编码过度活性Ras蛋白的突变ras基因。
2.根据权利要求1使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中A7为碳原子。
3.根据权利要求1使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中A1和A3为碳原子。
4.根据权利要求1使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自为碳原子。
5.根据权利要求4使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基或当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。
6.根据权利要求5使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X选自杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自氧杂环己基、硫杂环己基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。
7.根据权利要求6使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自氧杂环己基、硫杂环己基、吡喃基、噻喃基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基。
8.根据权利要求7使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自二氧杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。
9.根据权利要求5使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中E选自芳基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并咪唑基和茚基，其每个被取代或未被取代。
10.根据权利要求9使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自为碳原子且E为苯基。
11.根据权利要求10使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中E处的苯基被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基、叠氮基、以及取代或未取代的基团，所述基团选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、脲基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、膦酰氧基烷氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、聚乙二醇氧基、聚乙二醇氧基烷基、硫脲基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基羧基、氨基羰基烷氧基、氨基羰基烷硫基、烷基羰基氨基、氨基烯基氨基、烷基磺酰基氨基、膦酰基、膦酰基硫基、膦酰基氨基、膦酰基烷基、膦酰基烷硫基、膦酰基烷基氨基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基烷氧基、羧基烷基氨基、羧基烷硫基、氨基烷氧基、氨基羰基硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基氨基羰基氧基、氨基烷硫基、烷基氨基烷硫基、二烷基氨基烷硫基和可裂解的醇前药部分。
12.根据权利要求11使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R9和R20独立地选自氢和烷基，或R9和R20一起为碳-碳键。
13.根据权利要求12使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中n为1；R1、R2、R3和R4中的至少一个为氢，且R1、R2、R3和R4中的两个独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基和烷基巯基；R5和R6一起形成碳-碳键；R7为氢；且R8选自氢和烷基；且E处的苯基被至少两个烷氧基取代，所述烷氧基各自可被取代或未被取代。
14.根据权利要求13使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中E处的苯基被至少一个三氟甲氧基取代。
15.根据权利要求1使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R21为-(CH2)nNR22C(O)X。
16.根据权利要求1使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物为式IIa化合物，
Figure FDA0002742403930000061
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、烷基巯基、氰基、烷氧基和卤代烷氧基；
R21选自-(CH2)nC(O)X和-(CH2)nNR22C(O)X；
R5、R6、R7、R8、R9、R20和R22各自独立地选自氢、烷基、卤素和羟基；或R5和R6一起为碳-碳键；或R9和R20一起为碳-碳键；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环；
n为1或2；
X选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，或X为NR'R"，其中R'选自芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中X的杂环基和杂环基烷基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基烷基的杂环基选自7-元杂环、6-元杂环和5-元杂环，并且所述芳基和芳基烷基的芳基以及所述杂环基和杂环基烷基的杂环基任选地被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺基中的一个或多个取代；R"选自氢、烷基和卤代烷基；
R12、R13、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、羧基、甲酰氧基、羟基烷基、醛基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、氰基、氰基烷基、硝基和叠氮基；
R14为羟基或为可裂解的醇前药部分，或为取代或未取代的基团，所述基团选自烷基亚磺酰氧基、烷基磺酰氧基、氨基甲酸酯基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷氧基、氨基羰基氧基烷氧基、芳基羰基氧基、芳基烷基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、杂环基羰基氧基、杂环基烷基羰基氧基、膦酰氧基、膦酰基烷氧基、膦酰氧基烷氧基、氨基磺酰氧基、聚乙二醇氧基、二羟硼基、二羟硼基烷基、二羟硼基烷氧基、芳基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羧基烷氧基、氨基烷氧基、羟基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和烷氧基氨基羰基氧基；
条件是当R21为-(CH2)nC(O)X，且R9和R20一起为碳-碳键时，则R5、R6和R7中的至少一个为卤素，或R6和R7与它们所连接的原子一起形成环，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成环，或R1、R2、R3和R4中的至少一个或R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个为卤代烷氧基，或R14为取代或未取代的基团，所述基团选自聚乙二醇氧基、二羟硼基和二羟硼基烷基，或R14为氨基磺酰氧基。
17.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X选自苯基、苄基、杂环基和杂环基甲基，或X为NR'R"，其中R'选自苯基、苄基、杂环基和杂环基甲基，其中X的杂环基和杂环基甲基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基甲基的杂环基选自哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、三氧杂环己基、三硫杂环己基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基和四唑基，其中所述苯基和苄基的苯环以及杂环基和杂环基甲基的杂环基任选被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基、甲酰胺基、醛基、氰基、氧代基、烷基羰基氧基和磺酰胺中的一个或多个取代；R"选自氢、烷基和三氟甲基。
18.根据权利要求17使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X的杂环基和杂环基甲基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基甲基的杂环基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、二氧杂环戊基、吡唑基、吡啶基和咪唑基，且所述苯基和苄基的苯环以及杂环基和杂环基烷基的杂环基任选被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基巯基和甲酰胺基中的一个或多个取代。
19.根据权利要求18使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中X选自杂环基和杂环基甲基，或者X为NR'R"，其中R'选自杂环基和杂环基甲基，其中X的杂环基和杂环基甲基的杂环基和当X为NR'R"时R'的杂环基和杂环基甲基的杂环基选自呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、二氧杂环戊基、咪唑基、吡唑基和噻吩基，且杂环基和杂环基甲基的杂环基任选被卤素、烷基、三氟甲基、羟基和甲氧基中的一个或多个取代。
20.根据权利要求19使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中该杂环基或杂环基甲基选自2-呋喃基、3-呋喃基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁唑-2-基甲基、噁唑-4-基甲基、噁唑-5-基甲基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、噻唑-2-基甲基、噻唑-4-基甲基、噻唑-5-基甲基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、咪唑-5-基甲基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、吡唑-3-基甲基、吡唑-4-基甲基、吡唑-5-基甲基、2-二氧杂环戊基、4-二氧杂环戊基、二氧杂环戊-2-基甲基和二氧杂环戊-4-基甲基；且R"为氢。
21.根据权利要求20使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中该杂环基或杂环基甲基选自2-噁唑基、噁唑-2-基甲基、2-噻唑基、噻唑-2-基甲基、2-咪唑基、咪唑-2-基甲基、4-吡唑基、吡唑-4-基甲基、2-二氧杂环戊基和二氧杂环戊-2-基甲基。
22.根据权利要求21使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中该杂环基或杂环基甲基选自2-呋喃基、4-吡唑基和吡啶-3-基甲基。
23.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烷氧基和烷基；n为1；R12、R13、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R14选自烷氧基、羟基和可裂解的醇前药部分。
24.根据权利要求23使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R2选自卤素和烷氧基；R1、R3和R4为氢；R12、R13、R15和R16中的两个独立地选自氢、烷氧基和卤代烷氧基。
25.根据权利要求24使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R2选自氟和甲氧基；R12和R16为氢。
26.根据权利要求25使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R13和R15各自独立地选自甲氧基和三氟甲氧基；且R14选自羟基和甲氧基。
27.根据权利要求26使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R13和R15各自为甲氧基；R7为氢；R8为烷基；R14为羟基；X选自杂环基和杂环基甲基，或X为NR'R"，其中R'选自杂环基和杂环基甲基，其中X的杂环基或杂环基甲基以及当X为NR'R"时R'的杂环基或杂环基甲基选自2-呋喃基、4-吡唑基和吡啶-3-基甲基。
28.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R9和R20一起为碳-碳键。
29.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R5和R6一起为碳-碳键。
30.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R9和R20一起为碳-碳键，且R5和R6一起为碳-碳键。
31.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其中R21为-(CH2)nC(O)X。
32.根据权利要求1使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(E)-1-(5-氟-1-(4-(羟基甲基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-3-(呋喃-2-基甲基)脲(1664)；
2-(4-((5-氟-3-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1666)；
(E)-2-((4-((5-氟-3-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1668)；
(E)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1669)；
(E)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1670)；
2-((4-((3-(3-(1H-吡唑-5-基)脲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(1671)；
(Z)-2-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1673)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1674)；
2-(4-((3-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1675)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(((1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1676)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸1,4-二甲基哌嗪-2-基酯(1677)；
2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1678)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1679)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)丙酸(1680)；
(Z)-2-((2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸(1683)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)丙酸(1685)；
(Z)-2-((4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1687)；
(Z)-2-((4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(1688)；
(Z)-3-((4-((5-氰基-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-硫代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸(1689)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1692)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)乙酸(1693)；
(Z)-3-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)氨基)丙酸(1694)；
(Z)-3-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(1696)；
(Z)-3-((2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硫基)丙酸(1697)；
(Z)-3-((4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(1698)；
(Z)-3-((2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)氨基)丙酸(1699)；
(Z)-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1732)；
(Z)-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1733)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1734)；
(Z)-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硼酸(1735)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1736)；
(Z)-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硼酸(1737)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1738)；
(Z)-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯基)硼酸(1739)；
(Z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1740)；
(Z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1741)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1742)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1743)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1744)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1745)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1746)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1747)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1748)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1749)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1750)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1751)；
(Z)-3-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1752)；
(Z)-3-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1754)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1755)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)丙酸(1756)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1757)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)丙酸(1758)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1759)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((5-甲氧基-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)苯氧基)丙酸(1760)；
(Z)-3-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1761)；
(Z)-3-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸(1762)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1765)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1767)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-基)乙酰胺(1768)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1769)；
2-(6-氰基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1771)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1772)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1773)；
2-(5,6-二氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1774)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1776)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1777)；
(Z)-2-(6-氰基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1779)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1780)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1782)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1783)；
(Z)-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1784)；
2-(5,6-二氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1785)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1787)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1789)；
2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1790)；
2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1791)；
(Z)-2-(6-氰基-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1792)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡嗪-2-基甲基)乙酰胺(1793)；
(Z)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1794)；
N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1796)；
N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-1-基)乙酰胺(1797)；
(Z)-N-苄基-2-(3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1798)；
(Z)-N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1800)；
(Z)-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1801)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1802)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1803)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1804)；
(Z)-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1805)；
(Z)-磷酸二氢4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1806)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1807)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1808)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1809)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1810)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1811)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1812)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1813)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1814)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1815)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1816)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1817)；
(Z)-磷酸二氢4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1818)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1819)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1820)；
(Z)-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1821)；
(Z)-磷酸二氢4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1822)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1823)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(1824)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1831)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1832)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1833)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1834)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1835)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1836)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1837)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1838)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1839)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1840)；
(Z)-二甲基硫代氨基甲酸S-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1841)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-硫代甲酸S-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)酯(1842)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1849)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(1850)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1851)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1852)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1853)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1854)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)-4-胍基丁酸(1855)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(1856)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸(1857)；
(Z)-2-((4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(1858)；
(Z)-3-((4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸(1859)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1860)；
(Z)-3-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1861)；
(Z)-2-((4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1862)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1863)；
(Z)-3-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1864)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1865)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-吗啉代乙基酯(1866)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1867)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1868)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1869)；
(Z)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1870)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1871)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1872)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1873)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1874)；
(Z)-3-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1875)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1876)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1877)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1878)；
(Z)-2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1879)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1880)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1881)；
(Z)-(2-(4-((3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1882)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1883)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1884)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1885)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1886)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1887)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1888)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1889)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1890)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1891)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1892)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1893)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1894)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1895)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1896)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1897)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1898)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1899)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1900)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1901)；
(Z)-3-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1902)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1903)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1904)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1905)；
(Z)-2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1906)；
(Z)-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1907)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1908)；
(Z)-(2-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1909)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1910)；
(Z)-3-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)丙酸2-(二甲基氨基)乙基酯(1911)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基酯(1912)；
(Z)-N-苄基-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1913)；
(Z)-N-苄基-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1914)；
(Z)-2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸1-甲基哌啶-4-基酯(1915)；
(Z)-N-苄基-2-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1916)；
(Z)-N-苄基-2-(5-氟-1-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(1917)；
(Z)-(2-(4-((3-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(1918)；
(Z)-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1965)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1966)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1967)；
2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(1968)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3-甲氧基-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)乙酰胺(1969)；
(E)-2-(7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3-甲氧基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1970)；
2-(3-氰基-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1971)；
(Z)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-(5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3-甲氧基-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙酰胺(1972)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺(1973)；
(Z)-2-(1-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1974)；
(E)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1975)；
(E)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基异吲哚啉-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1976)；
(E)-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(1978)；
(Z)-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1979)；
(Z)-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡嗪-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(1980)；
(Z)-N-苄基-2-(2-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙酰胺(1981)；
(Z)-N-苄基-2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)乙酰胺(1982)；
(E)-N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰胺(1983)；
(E)-N-苄基-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰胺(1984)；
(E)-1-苄基-3-(3-氟-5-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)脲(1985)；
2-(3-氟-7-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1986)；
(E)-2-(6-氟-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基异吲哚啉-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1987)；
(E)-2-(4,6-二氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)乙酰胺(1988)；
(Z)-2-(4-((2-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1989)；
(Z)-2-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1990)；
(Z)-2-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1991)；
(Z)-2-(4-((3-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1992)；
2-(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1993)；
(E)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1994)；
(E)-2-(2,6-二甲氧基-4-((2-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(1995)；
(E)-2-(4-((5-氟-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基异吲哚啉-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1996)；
2-(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-异吲哚-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1997)；
2-(4-((2-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(1998)；
(E)-2-((4-((5-氰基-3-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基异吲哚啉-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(1999)；
(Z)-2-(4-((2-氟-6-甲基-7-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2000)；
(Z)-2-(4-((5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲氧基-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2001)；
(Z)-2-(4-((3-氟-6-甲基-5-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2002)；
(Z)-2-(4-((3-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2003)；
(Z)-2-(4-((5-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-3-溴-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2004)；
(E)-2-(4-((7-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2005)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)苯氧基)乙酸(2006)；
(Z)-2-(4-((3-氟-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2007)；
(Z)-2-(4-((1,3-二氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2008)；
(Z)-(4-((2-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2009)；
(Z)-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2010)；
(Z)-(4-((3-氟-5-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2011)；
(Z)-硼酸二氢4-((3-氟-7-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2012)；
(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2013)；
(E)-4-((5-氟-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-异吲哚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基硼酸二氢酯(2014)；
(E)-2-(6-氯-3-(3,5-二甲氧基-4-氨磺酰基亚苄基)-2-甲基异吲哚啉-1-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2015)；
(Z)-2-(4-((3-氯-5-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-6-甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2016)；
2-(4-((3-氟-5-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-6-甲基-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙酸(2017)；
2-((4-((2-氟-7-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(2018)；
(4-((6-氟-1-(2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2019)；
(Z)-2-((4-((2-氟-6-甲基-7-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2020)；
(Z)-2-((4-((5-(3-(呋喃-2-基甲基)脲基)-3-甲氧基-6-甲基-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2021)；
(Z)-(2-(4-((3-氟-6-甲基-5-(2-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯氧基)乙基)硼酸(2022)；
(Z)-2-((4-((3-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2023)；
(Z)-2-((5-((5-(3-(苄基氨基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基-6-甲基-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7(6H)-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(2024)；
(E)-2-((4-((7-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙酸(2025)；
(Z)-2-((2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸(2026)；
(Z)-2-((2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)氨基)乙酸(2027)；
(Z)-2-((4-((3-氟-6-甲基-7-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-亚基)甲基)-2-甲氧基苯基)氨基)乙酸(2028)；
(E)-2-((4-((7-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙酸(2029)；
(Z)-3-(2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)丙酸(2030)；
(Z)-2-(2,6-二甲氧基-4-((3-甲氧基-6-甲基-5-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基)甲基)苯基)乙酸(2031)；
(((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)甲基)膦酸(2042)；
(Z)-(((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)甲基)膦酸(2043)；
(Z)-(((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)甲基)膦酸(2044)；
(Z)-(2-((4-((3-(2-((1H-吡唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)氨基)乙基)膦酸(2047)；
(Z)-(2-((4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)乙基)膦酸(2048)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-((噁唑-2-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2066)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-((噁唑-4-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2067)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-((噁唑-5-基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2068)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((噻唑-2-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2069)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((噻唑-4-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2070)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-(2-氧代-2-((噻唑-5-基甲基)氨基)乙基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2071)；
(Z)-(4-((3-(2-(((1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2072)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(2085)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(2086)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(2087)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2088)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)呋喃-3-甲酰胺(2089)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺(2090)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(呋喃-2-基)乙酰胺(2091)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(呋喃-3-基)乙酰胺(2092)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(2093)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺(2094)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺(2095)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(2096)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(2097)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺(2098)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)烟酰胺(2100)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-苯基乙酰胺(2101)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)苯甲酰胺(2102)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噁唑-5-基)乙酰胺(2103)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噁唑-2-基)乙酰胺(2104)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噁唑-4-基)乙酰胺(2105)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噻唑-5-基)乙酰胺(2106)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺(2107)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺(2108)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺(2109)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(异噁唑-5-基)乙酰胺(2110)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(异噁唑-3-基)乙酰胺(2111)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(异噁唑-4-基)乙酰胺(2112)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)异噁唑-5-甲酰胺(2113)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(吡嗪-2-基)乙酰胺(2114)；
(Z)-(4-((3-((1H-咪唑-4-甲酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2115)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((3-((1H-咪唑-2-甲酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2116)；
(Z)-(4-((3-((2-(1H-咪唑-2-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2117)；
(Z)-乙基氨基甲酸4-((3-((2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2118)；
(Z)-(4-((3-((2-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2119)；
(Z)-乙基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((噁唑-4-甲酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2120)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2121)；
(Z)-二甲基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((噁唑-2-甲酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2122)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-4-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2123)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2124)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-苯基乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2125)；
(Z)-吗啉-4-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2126)；
(Z)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((5-氟-3-((2-(呋喃-2-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2127)；
(Z)-吗啉-4-甲酸4-((3-((2-(1H-咪唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2128)；
(Z)-吗啉-4-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(噻唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2129)；
(Z)-乙基氨基甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2130)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2131)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((2-(呋喃-2-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2132)；
(Z)-(4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2133)；
(Z)-(4-((5-氟-3-((呋喃-2-甲酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2134)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2135)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2136)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(噁唑-4-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2137)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-苯基乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2138)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2139)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-3-((2-(异噁唑-5-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2140)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-3-((2-(呋喃-2-基)乙酰胺基)甲基)-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2141)；
(Z)-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((5-氟-2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺基)甲基)-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基酯(2142)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(呋喃-2-基)乙酰胺(2143)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2144)；
(E)-N-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)-2-(呋喃-2-基)乙酰胺(2145)；
(E)-5-氟-N-(呋喃-2-基甲基)-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-甲酰胺(2146)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺(2147)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-苯基乙酰胺(2149)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(2151)；
(E)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)甲基)-2-(异噁唑-5-基)乙酰胺(2153)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-1H-茚-2-基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙酰胺(2154)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-2-基甲基)乙酰胺(2155)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙酰胺(2156)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-4-基甲基)乙酰胺(2157)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-2-基甲基)乙酰胺(2158)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-5-基甲基)乙酰胺(2159)；
(Z)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-4-基甲基)乙酰胺(2160)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-5-基甲基)乙酰胺(2161)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-4-基甲基)乙酰胺(2162)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-双(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噁唑-2-基甲基)乙酰胺(2163)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-双(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-2-基甲基)乙酰胺(2164)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-5-基甲基)乙酰胺(2165)；
(Z)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(噻唑-4-基甲基)乙酰胺(2166)；
(Z)-N-((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3,5-双(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2167)；
(Z)-N-((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-2-(5-氟-1-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2168)；
(Z)-2-(1,3-二氧杂环戊-2-基)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)乙酰胺(2174)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)乙酰胺(2175)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺(2176)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-2-(1,3-氧硫杂环戊-2-基)乙酰胺(2179)；
(Z)-N-((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)-2-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚-3-基)乙酰胺(2181)；
(Z)-(4-((3-(2-(((1,3-二氧杂环戊-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-1-亚基)甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(2182)；
(Z)-N-((5-氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2183)；
2-(5-氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2184)；
N-苄基-2-(5-氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2185)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(2,3,6-三氟-3-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2186)；
N-苄基-2-(2,3,6-三氟-3-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)乙基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2187)；
2-(1,5-二氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2188)；
N-苄基-2-(1,5-二氟-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2189)；
2-(1-(二氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2190)；
N-苄基-2-(1-(二氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2191)；
2-(1,5-二氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2192)；
N-苄基-2-(1,5-二氟-1-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2193)；
2-(2,5'-二氟-2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2194)；
N-苄基-2-(2,5'-二氟-2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2'-甲基螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)乙酰胺(2195)；
N-(呋喃-2-基甲基)-2-(1,2,3,6-四氟-3-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2196)；
N-苄基-2-(1,2,3,6-四氟-3-(氟(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(2197)；
2-(5-氟-1-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)环丙基)-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(2198)；
N-苄基-2-(5-氟-1-(1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)环丙基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺(2199)；
(Z)-2-(1-(3,5-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚苄基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(2200)
其(Z)-或(E)-异构体、其差向异构体、非对映异构体或旋转异构体、或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求16使用的化合物、所述化合物的差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其选自编号1732、1733、1734、1735、1736、1737、1738、1739、1740、1741、2066、2067、2068、2069、2070、2071、2072、2182、2200、1765、1767、1768、1769、1771、1772、1773、1774、1776、1777、1779、1780、1782、1783、1784、1785、1787、1789,1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798,1800、1801、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179、2183、2155、2156、2157、2158、2159、2160、2161、2162、2163、2164、2165、2166、2167、2168和2181的化合物。
34.根据权利要求33使用的化合物、所述化合物的差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其选自编号1732、1733、1734、1735、1736、1737、1738、1739、1740、1741、2066、2067、2068、2069、2070、2071、2072、2182、2200、1765、1767、1768、1769、1771、1772、1773、1774、1776、1777、1779、1780、1782、1783、1784、1785、1787、1789、1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798、1800、1801、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
35.根据权利要求34使用的化合物、所述化合物的差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其选自编号1765、1767、1768、1769、1771、1772、1773、1774、1776、1777、1779、1780、1782、1783、1784、1785、1787、1789、1790、1791、1792、1793、1794、1796、1797、1798、1800、1801、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
36.根据权利要求35使用的化合物、所述化合物的差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其选自编号2184、2185、2186、2187、2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196、2197、2198、2199、2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
37.根据权利要求36使用的化合物、所述化合物的差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其选自编号2085、2086、2087、2088、2089、2090、2092、2093、2094、2095、2096、2097、2098、2100、2101、2102、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2110、2111、2112、2113、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2121、2122、2123、2124、2125、2126、2127、2128、2129、2130、2131、2132、2133、2134、2135、2136、2137、2138、2139、2140、2141、2142、2143、2144、2145、2146、2147、2149、2151、2153、2174、2175、2176、2179和2183的化合物。
38.根据权利要求33使用的化合物、所述化合物的差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，其选自编号1732、1736、1740、1765、1767、1772、1782、1783、1796、1797、2066、2069、2090、2096、2155、2158、2163、2164、2167、2168、2174、2176、2179、2181、2182、2183、2190、2191、2192、2193、2194和2195的化合物。
39.药物组合物，其包含权利要求1-38中任一项使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
40.根据权利要求1-38中任一项使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，或根据权利要求39使用的药物组合物，其中所述癌症患者的癌症是胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、头颈癌、内分泌癌、子宫癌、乳腺癌、肉瘤癌、胃癌、肝癌、食管癌、中枢神经系统癌症、脑癌、肝癌、生殖细胞系癌、淋巴瘤或白血病。
41.根据权利要求1-38中任一项使用的化合物、所述化合物的(Z)-或(E)-异构体、差向异构体、非对映异构体、旋转异构体或药学上可接受的盐，或根据权利要求39使用的药物组合物，其中所述癌症患者的癌症是胰腺癌、结肠直肠癌或肺癌。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
CA3096700C (en) 2018-04-26 2023-08-22 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065924A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Novartis Ag Bicyclic hξteroyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008019357A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
CN107466232A (zh) * 2014-12-16 2017-12-12 Adt制药有限责任公司 治疗或预防ras‑介导的疾病的方法
CN107531615A (zh) * 2014-12-16 2018-01-02 Adt制药有限责任公司 茚基化合物、药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325358A (en) 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
NL7005270A (zh) 1969-04-29 1970-11-02
US3888902A (en) 1972-10-30 1975-06-10 Merck & Co Inc Cyano-indenyl acetic acids
US3642785A (en) 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
NL7200058A (zh) 1971-01-21 1972-07-25
FI750366A (zh) 1974-02-28 1975-08-29 Merck & Co Inc
EP0132690B1 (de) 1983-07-21 1989-02-01 Troponwerke GmbH & Co. KG Antiphlogistika enthaltende thermoplastische Kunststoffe
US4656190A (en) * 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US5093356A (en) 1990-01-16 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE69202721T2 (de) 1991-03-08 1995-10-12 Fgn Inc Substituierte Indenylverbindungen.
US5401774A (en) 1991-03-08 1995-03-28 University Of Arizona Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl idenyl acetic and propionic acids and esters to patients with lesions sensitive to such compounds
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
US6063818A (en) 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
US6121321A (en) 1996-06-13 2000-09-19 Cell Pathways, Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US5965619A (en) 1996-06-13 1999-10-12 Cell Pathways Inc. Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
US6071934A (en) 1997-03-25 2000-06-06 Cell Pathways, Inc. Indenyl hydroxamic acids, (hydroxy) ureas and urethanes for treating patients with precancerous lesions
HUP9903620A3 (en) 1997-06-12 2001-03-28 Univ Arizona Tucson Pharmaceutical compositions containing substituted benzylidene indenyl formamides, acetamide and propionamide derivatives and use of these compounds
TR200001687T2 (tr) 1997-12-12 2000-10-23 Cell Pathways, Inc. Neopleasyo için N-benzil-3-indenilasetamid türevleri.
US6028116A (en) 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia
JP2003523958A (ja) 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
ATE373669T1 (de) 1999-12-28 2007-10-15 Basell Polyolefine Gmbh Heterocyclische metallocene und ihre verwendung in katalysatorsystemen zur herstellung von olefin polymeren
CA2424222A1 (en) 2000-10-02 2002-04-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20030176316A1 (en) 2001-08-24 2003-09-18 Whitehead Clark M. Methods for treatment of rheumatoid arthritis
DE10163426A1 (de) 2001-12-21 2003-07-03 Max Planck Gesellschaft Pharmakologisch wirksame Inden-Derivate
US20030194750A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Han Li Methods for treatment of diseases where GSK 3-beta is desired, and methods to identify compounds usefule for that
US6538029B1 (en) 2002-05-29 2003-03-25 Cell Pathways Methods for treatment of renal cell carcinoma
EP1539679A4 (en) 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
JP2007534702A (ja) 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP2202222A3 (en) 2005-11-08 2010-09-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
AU2007205208B2 (en) 2006-01-04 2012-11-01 Southern Research Institute Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
WO2008007171A1 (en) 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
AU2013206215C9 (en) 2006-07-09 2018-03-08 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
WO2008029200A1 (en) 2006-09-03 2008-03-13 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008012603A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
AU2016219617B2 (en) 2006-07-09 2018-05-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
AU2013231152B2 (en) 2006-07-18 2016-06-09 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble pro-drugs of ibuprofen
EP3210964A1 (en) 2006-07-18 2017-08-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
PL2046727T3 (pl) 2006-07-25 2014-08-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki diklofenaku o bardzo szybkim stopniu przenikania przez skórę
CN108250090B (zh) 2006-07-27 2021-08-20 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
HUE028425T2 (en) 2006-08-08 2016-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Positive charged water-soluble prodrugs of aryl and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
AU2006347391B2 (en) 2006-08-15 2013-03-07 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
AU2013206218B2 (en) 2006-08-15 2016-06-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
AU2014201024B2 (en) 2006-09-03 2016-05-05 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
ES2735287T3 (es) 2006-09-03 2019-12-17 Techfields Biochem Co Ltd Profármacos solubles en agua cargados positivamente de ácidos n-arilantranílicos con muy rápida velocidad de penetración en la piel
CN101522692A (zh) 2006-10-11 2009-09-02 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
KR20180049144A (ko) 2007-06-04 2018-05-10 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
KR20120107529A (ko) 2010-01-25 2012-10-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
US9365528B2 (en) 2011-04-01 2016-06-14 Southern Research Institute Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
US20140315834A1 (en) 2012-09-21 2014-10-23 Medicon Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of inflammation-related disorders, pain and fever, skin disorders, cancer and precancerous conditions thereof
WO2015126462A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Materia, Inc. Preparation of surfactants via cross-metathesis
EP2984055B1 (en) 2013-04-09 2018-10-17 Materia, Inc. Preparation of surfactants via cross-metathesis
US20170342021A1 (en) 2014-12-16 2017-11-30 Adt Pharmaceuticals, Inc. Ras-inhibiting indenyl acetamide compounds, compositions, and uses
WO2017106520A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Adt Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of treating cancer
CA3096700C (en) 2018-04-26 2023-08-22 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007065924A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Novartis Ag Bicyclic hξteroyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2008019357A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
CN107466232A (zh) * 2014-12-16 2017-12-12 Adt制药有限责任公司 治疗或预防ras‑介导的疾病的方法
CN107531615A (zh) * 2014-12-16 2018-01-02 Adt制药有限责任公司 茚基化合物、药物组合物及其医药用途

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