MX2013011283A - Derivados de sulindac, utilizacion y preparacion del mismo. - Google Patents

Derivados de sulindac, utilizacion y preparacion del mismo.

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Abstract

Derivados de sulindac que carecen de actividad inhibidora de ciclooxigenasa son proporcionados junto con composiciones farmacéuticas conteniéndolos y usados para el tratamiento o prevención del cáncer. Los derivados de sulindac son apropiados para el tratamiento de condiciones inflamatorias crónicas. También se proporciona un método para la preparación de los derivados.

Description

DERIVADOS DE SULINDAC, UTILIZACIÓN Y PREPARACIÓN DEL MISMO.
DESCRIPCIÓN Investigación y desarrollo patrocinado por el Gobierno Federal Este invento fue apoyado por las donaciones CA 1 31 378, CA 128021 y CA 148817 del Instituto Nacional de Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud y el Gobierno Estadounidense tiene ciertos derechos en la invención.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente divulgación se refiere a ciertos derivados de sulindac y especialmente aminoácidos derivados de sulindac, La divulgación actual también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprende los derivados divulgados de sulindac, así como métodos del uso de los derivados divulgados de sulindac para el tratamiento y prevención de condiciones precancerosas y cáncer en un mamífero. Los derivados divulgados de sulindac también son adecuados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. La presente divulgación también se relaciona con métodos para producir los compuestos divulgados.
ANTECEDENTES Aunque se han producido avances significativos en el tratamiento del cancel sigue siendo un problema de salud importante. El cáncer se ha divulgado como la principal causa de muerte en los Estados Unidos con uno de cada cuatro estadounidenses con probabilidades de ser diagnosticados con la enfermedad. A modo de ejemplo, el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en el mundo que representa aproximadamente 600.000 muertes al año. Mientras que una i colonoscopia permite la detección temprana de la enfermedad y la identificación de las personas que corren un alto riesgo de progresión de la enfermedad, la tasa de mortalidad por cáncer colorrectal ha disminuido marginalmente en las últimas dos décadas (1 ). Además, ciertas lesiones tales como los adenomas planos no pueden ser detectadas fácilmente por una colonoscopia (2) y tratamiento quirúrgico de los adenomas en individuos de alto riesgo, tales como con una poliposis adenomatosa familiar (FAP) a menudo requiere remoción completa o segmentaria del colon (3). Dada la lenta progresión de la carcinogénesis y las limitaciones de la colonoscopia, muchas investigaciones se han centrado en la quimio prevención del cáncer para reducir el desarrollo y progresión del cáncer colorrectal.
Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos son carmustina, doxorubicina, metotrexato, paclitaxel, ciclofosfamida, procarbazina y vinblastina, por nombrar sólo algunos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también producen efectos secundarios indeseables en el paciente.
Ciertas drogas antiinflamatorias no esferoides (AINEs) se ha reconocido que tienen amplia actividad anticancerosa, en modelos animales solos y en combinación, con quimioterapia o radioterapia. Algunos ejemplos representativos: Hial et al., "Alteration of tumor growth by aspirin and indomethacin: studies with two transplantable tumors in mouse" Eur. J. Pharm. 37: 367-376,1976; Lynch et al., "Mechanism of inhibition of tumor growth by aspirin and indomethacin" Br. J. Cáncer 38: 503-51 2, 1978; Bennett et al., "Increased survival of cancer-bearing mice treated with inhibitors of prostaglandin synthesis alone or with chemotherapy" Br. J. Cáncer 45: 762-768, 1982; Pollard and Luckert "Prolonged antitumor effect of indomethacin on autochthonous intestinal tumors in rats" J. Nati. Cáncer Inst. 70: 1 103-1 105, 1983; Fulton, "Inhibition of experimental metástasis with indomethacin: role of macrophages and natural killer cells" Prostaglandins: 35: 413-425, 1988; Moorghen et al., "The effect of sulindac on colonic tumor formation in dimethylhydrazine-treated mice" Acta histochemica 29: 195-1 99, 1 990; y oorghen et al., "A protective effect of sulindac against chemically induced primary colonic tumours in mice" J. of Path. 1 56: 341 -347.
Estudios epidemiológicos han demostrado que el uso prolongado de AINEs puede reducir significativamente la incidencia y riesgo de muerte por cáncer colorrectal (4). Además, cierta receta fortalece los AINEs, como sulindac puede causar la regresión y prevenir la recurrencia de los adenomas en individuos con FAP (5). La actividad antineoplásica de los AINEs es ampliamente atribuida a su actividad inhibidora de la ciclooxigenasa (COX) porque las prostaglandinas son elevadas en los tumores de colon (6) y un porcentaje significativo de los tumores de colon expresan altos niveles de la isoenzima COX-2 inducible (7). Sin embargo, hay evidencia que mecanismos alternativos o contribuyen a o explican plenamente la actividad quimiopreventiva del cáncer colorrectal de los AINEs (8-10). Por ejemplo, el metabolito sulfona inhibitorio no-COX de sulindac se ha divulgado que inhibe el crecimiento e induce la apoptosis de colon células tumorales in vitro (1 1 , 1 2) y suprime la tumorigénesis de colon en modelos animales (1 3-1 5). Sulindac sulfona (exisulinda) también ha demostrado que suprime la formación de adenoma en individuos con FAP o adenomas esporádicos (1 6, 1 7), pero no recibió la aprobación de la FDA debido a hepatotoxicidad. El uso de AINEs está asociado con toxicidades gastrointestinales, renales y cardiovasculares a parir de suprimir la síntesis de prostaglandinas (18, 1 9).
Estudios previos han demostrado que algunos AINEs pueden disminuir los niveles nucleares de ß-catenina induciendo la degradación proteosomal para inhibir la transcripción de genes (por ejemplo, ciclina D, survivina) que proporcionan una ventaja de supervivencia para permitir la expansión clonal de células neoplásicas (20-22). Varios grupos han informado que la sulfona sulindac también puede inducir la degradación de ß-catenina oncogénico, que sugiere que el mecanismo bioquímico subyacente mediante el cual los AI NEs suprimen la señalización de ß-catenina podrá no requerir la inhibición de COX (22-24).
Como se mencionó anteriormente, Sulindac (Clinoril™) es un AINEs que ha demostrado actividad anticancerosa. Se ha reconocido que contiene beneficios para el tratamiento de condiciones precancerosas evidenciada por una serie de ensayos clínicos en pacientes de la poliposis adenomatosa familiar que han demostrado la capacidad de sulindac para causar la regresión de los adenomas (tamaño y número) y para inhibir la nueva formación del adenoma (pólipo). Por ejemplo, ver Waddell et al., "Sulindac for polyposis of the colon". J. of Surg. 1 57: 175-179,1989; Labayle et al., "Sulindac causes regression of rectal polyps ¡n familial adenomatous polyposis" Gastroenterology 101 : 635-639, 1991 ; Nugent et al., "Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation ¡n patients with familial adenomatous polyposis" Br. J. Surg. 80: 1618-1619, 1993; Giardiello, et al., "Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis" N. Eng. J. ed 328: 1 31 3-6, 1 993; and Winde et al., "Complete reversión and prevention of rectal adenomas in colectomized patients with familial adenomatous polyposis by rectal low-dose sulindac maintenance treatment." Dis. Colon Rectum 38: 81 3-830, 1995.
El mecanismo responsable de la eficacia antiinflamatoria y la toxicidad de los AINEs y los inhibidores selectivos COX-2 (gastrointestinales, renales, hematológicos, cardiovasculares) se ha demostrado que implican inhibición de ciclooxigenasa COX-1 o COX-2. Sulindac y otros AINEs también tienen toxicidad hepática. Por ejemplo, ver Vane, " ode of action of aspirin and similar compounds" In Prostaglandin Synthetase Inhibitors, Eds Robinson, Raven Press, New York, NY, 1974; Eaker "Gastrointestinal injury related to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs" Gastrointestinal Disease Today 6: 1 -8, 1997; Wolfe et al., "Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs" N. Eng. J. Med 340: 1888-99, 1999; Palmer "Renal complications associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory agents" J. Invest. Medicine 43: 516-533, 1995; Tarazi et al., "Sulindac-associated hepatic injury: analysis of91 cases reported to the Food and Drug Administration" Gastroenterology 104: 569-574,1993; and ukherjee et al. "Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitoR5" JAMA 286: 954-959, 2001 .
La mayoría de los investigadores atribuyen el mecanismo para la actividad anticancerígena de los AINEs a la actividad antiinflamatoria que implica la inhibición de COX, aunque hay algunas pruebas de un mecanismo independiente del COX mencionado anteriormente. Por ejemplo, la actividad del metabolito sulfona de sulindac se ha descrito que retiene actividad anticancerosa en ensayos preclínicos y clínicos pero no inhiben la ciclooxigenasa y muestra menos toxicidad gastrointestinal. Véase, por ejemplo Piazza et al., "Antineoplastic drugs sulindac sulfide and sulfone inhibit cell growth by inducing apoptosis" Cáncer Res. 55: 31 1 0-31 16, 1 995; Piazza et al., "Sulindac sulfone inhibits azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rats without reducing prostaglandin levéis" Cáncer Res. 57: 2909-291 5, 1 997; Piazza et al., "Apoptosis primarily accounts for the growth inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction" Cáncer Res. 57: 2452-2459, 1997; Piazza et al, "Exisulind a novel proapoptotic drug inhibits rat urinary bladder tumorigenesis" Cáncer Res., 61 : 3961 -3968, 2001 ; and Chan "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, apoptosis, and colon-cancer chemoprevention" The Lancet Oncology 3: 166-1 74, 2002.
El mecanismo responsable de la actividad antineoplásica de sulindac sulfona se ha reportado previamente que involucra guanosin monofosfato clíclico (GMPc) inhibición de fosfodiesterasa (PDE) (23, 25). Recientemente, se ha reportado que el metabolito sulfuro de sulindac inhibidor de COX y otros AINEs inhiben también GMPc PDE, y esta actividad está estrechamente relacionada con las propiedades inhibidoras de crecimiento de la célula tumoral e inductoras de aptotosis (26-28). Fosfodiestarasa nucleótido cíclico es una gran superfamilia de enzimas responsables de regular el segundo mensajero de señalización por hidrolización del enlace 3', 5'- fosfodiéster en GMPc y/o AMPc. Hay por lo menos once miembros de la familia isozima PDE con diferentes especificidades de sustrato, propiedades reguladoras, localización de tejido y sensibilidad de inhibidor (29). PDE1 , 2, 3, 10 y 1 1 son isozimas sustrato-degradantes duales, mientras PDE5, 6, y 9 son selectivos de GMPc y PDE4, 7, y 8 son A Pc selectivos. Además, cada familia de isozima contiene múltiples isoformas o variantes de empalme. Dependiendo del contenido de isoenzima PDE de la de la población de células blanco e inhibidor de la sensibilidad, los inhibidores de PDE pueden aumentar la magnitud y/o la duración de las señales intracelulares de AMPc y/o GMPc. El aumento de los niveles de nucleótidos cíclicos puede inducir a las vías de señalización específicas, que, en el caso de GMPc, pueden activar la proteína quinasa G (PQG) para regular la actividad celular (30).
Hay publicaciones que sugieren que ciertas modificaciones químicas a la porción de ácido carboxílico de los AINEs se traducirá en mayor seguridad (es decir, como prodrogas o liberación localizada de óxido nítrico). Por ejemplo, véase Mahmud et al., "A unifying hypothesis for the mechanism of AINE related gastrointestinal toxicity". Ann. Rheumatic Diseases 55:21 1 -21 3, 1996; Venuti et al., "Synthesis and biological evaluation of (?,?,?,-trialkylammonium) alkyl esters and thioesters of carboxylic acid nonsteroidal anti-inflammatory drugs" Pharmaceutical Research 6: 867-873, 1989; Salimbeni et al., "New esters of N-arylanthranilic acids" Fármaco 30: 276-86, 1975; and Elliot et al. "A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats" Gastroenterology 109: 524-530, 1995.
Además, las patentes de Estados Unidos 5,401 ,774, 6,166,053 y 6,200,771 sugieren ciertas modificaciones a sulfona sulindac que no es un AINE.
Como otro ejemplo, una serie de derivados de la amida y éster de indometacina y ácido meclofenámico que implican modificaciones en una porción del ácido carboxílico fueron descritas por Marnett et al. Estos compuestos fueron descritos como teniendo ventajas de seguridad sobre el AINES de origen basados en selectividad para la ¡soenzima ciclooxigenasa-2. Sin embargo, la actividad anticancerosa no fue descrita y modificaciones para mejorar la eficacia anticáncer (potencia) no fueron descritas. Por ejemplo, ver Kalgutkar et al., "Biochemical based design of cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors: facile conversión of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to potent and highly selective COX-2 inhibitors" Proc. Nati. Acad. Sci. 97: 925-930, 2000; Kalgutkar et al.
"Amide derivatives of meclofenamic acid as selective cyclooxygenase-2 inhibitors" Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1 2: 521 -524, 2002; Kalgutkar et al., "Ester and amide derivatives of the nonsteroidal anti-inflammatory drug, indomethacin, as selective cyclooxygenase-2 inhibitors" J. Med. Chem. 43: 2860-2870, 2000; patente estadounidense 5,973,191 to Marnett and Kalgutkar "Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthetase-2"; y la patente estadounidense 5,475,021 to Marnett and Kalgutkar "Compounds and compositions for inhibition of cyclooxygenase activity".
Recientemente, varios derivados de la amida de sulindac han sido revelados en las solicitudes de patentes de Estados Unidos número 60.755.847 presentada el 4 de enero de 2006 y 1 1.649.373 presentada el 4 de enero de 2007, ahora la patente de EL) 8.044.048 a Piazza et al. y cedida a Southern Research Institute, el encargado de esta solicitud. Sin embargo, durante los ensayos con animales, se observó metabolismo modesto de la vinculación de la amida de por lo menos uno de los derivados de la amida de sulindac, produciendo sulfuro de sulindac un conocido inhibidor COX 1 y COX 2. La producción de este producto es probablemente el resultado de inespecífica enzimas denominadas amidasas que pueden regenerar el ácido carboxílico y pueden causar efectos secundarios debido a la inhibición de COX. El metabolismo de la amida al ácido carboxílico se ha divulgado previamente por Piazza et al., "A novel sulindac derivative that does not inhibit cyclooxygenases but potently inhibits tumor cell growth and induces apoptosis with antitumor activity" Cáncer Prevo Res. 2: 574-580, 2009.
A pesar de los avances en los tratamientos para el cáncer y otras enfermedades aún sigue siendo una necesidad médica no cubierta de medicamentos mejorados que sean eficaces para la prevención y tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo exhiban reducción de los efectos secundarios adversos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente divulgación se refiere a compuestos representados por la fórmula: en donde cada uno de R4 y R5 es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R¾ sea diferente a H; y cuando ambos R4 y R5 sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y R5 son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6es un anillo 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido de; y X es un halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
El grupo de anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido para R4, Rs y e puede ser un anillo saturado o insaturado e incluye carbón y opcionalmente un heteroátomo como N u O.
La presente divulgación también es concerniente con un compuesto siendo representado en la siguiente fórmula: prodrogas del mismo, solvatos, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto representado por la fórmula: en donde cada uno de R4 y R5 es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y cuando ambos R4 y Rs sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y Rs son anillos piridil sustituidos o sustituidos; Re es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
También se divulgan métodos de uso de los compuestos de la presente invención representado por la fórmula: en donde cada uno de R4 y Rs es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y cuando ambos R4 y Rs 5 sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R„ y R5 son anillos piridil sustituido o sustituido; R6es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo, en tratamiento o prevención de cáncer en mamíferos.
Otro aspecto de esta divulgación es concerniente con métodos de uso de compuestos representados en esta fórmula: en donde cada uno de R4 y Rs es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R5 sea diferente a H; y cuando ambos R4 y R5 sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y Rs son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6 es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo, en tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal y ciertas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad del Alzheimer.
Una característica única de los derivados divulgados de sulindac es que carecen de efectos inhibitorios sobre ciclooxigenasa, tipos 1 y 2, las enzimas, que de otro modo resultaría en el agotamiento fisiológico de importantes prostaglandinas, que puede resultar en toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular.
Otro aspecto es que los derivados divulgados de sulindac fueron encontrados para mostrar la actividad inhibitoria de crecimiento de células tumorales potentes frente a una variedad de tipos de células tumorales derivados de tumores sólidos y neoplasias hematológicas.
Un aspecto adicional de esta divulgación concerniente a un método para la preparación de los compuestos revelados anteriormente.
Ciertos compuestos según la presente invención pueden ser preparados mediante la conversión de un éster de sulindac o un, representado por la siguiente fórmula: Ar es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitativos de Ar incluyen en donde cada uno de R1 , R2 y R3 es individualmente seleccionado del grupo formado por H, Salkil, alquilo y alcoxi; Un aldehido representado por la siguiente fórmula se obtiene según el paso anterior del proceso; El aldehido es la reacción con amoniaco o una amina representada por R4R¾N H. Cada R4 y R¾ es individualmente seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y cuando ambos R4 y Rs son anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y Rs son anillos piridil sustituidos o no sustituidos. Ejemplos no limitativos de R4 y s incluyen Un compuesto representado por la formula es obtenido por el proceso anterior: Otro compuesto de acuerdo con la presente divulgación puede ser preparado por el siguiente esquema: Todavía otros objetos y ventajas de la presente divulgación resultarán evidentes por aquellos expertos en la materia por la siguiente descripción detallada, en la que se muestra y describe formas de realización preferidas, simplemente a modo ilustrativo del mejor modo. Como se observará, la divulgación es susceptible de otras y diferentes realizaciones, y sus diferentes detalles son susceptibles de modificaciones en varios aspectos obvios, sin apartarse de la divulgación. En consecuencia, la descripción debe considerarse ilustrativa y no restrictiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra la ciclooxigenasa (COX) -1 y -2 actividad inhibitoria de la AINE, sulfuro de sulindac (SS) y la falta de este efecto de (Z)-N-benzyl-2-(5-fluoro-2-methyl-l-(4-(methilsulfinil) bencilideno)-IH-inden-3-il) etanamina (compuesto 6 divulgada a continuación), un derivado del aminoácido de sulindac.
La figura 2 ilustra la actividad inhibitoria del crecimiento de la célula tumoral de un amino trimetoxi derivado de sulindac (compuesto 6) y el sulfuro de sulindac (SS) contra la línea de células de tumor de mama humana MDA- B-231.
Mejores y Diferentes Modalidades La presente divulgación es concerniente con en donde cada uno de R4 y Rs es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y Rs sea diferente a H; y cuando ambos R4 y Rs sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y Rs son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6 es un anillo 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido de; y X es un halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
El grupo de anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido para R4, Rs y R& puede ser un anillo saturado o insaturado e incluye carbón y opcionalmente un heteroátomo como N u O; las sustituciones incluyen al menos un grupo alkil, un grupo halo, un grupo alkoxi, un grupo amino o un grupo aminoalkil; El grupo Alquilo contiene típicamente 1 -12 átomos de carbono. El grupo Alquilo contiene más típicamente 1 - 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquil convenientes incluyen metil, etil y propil. Ejemplos de grupos Alquilo ramificados incluyen isopropíl y t-butil. Ejemplos de grupos alquil aromáticos sustituidos (aralquil) son fenil C1 3 alquil y bencil.
Grupos alquil aromáticos típicos sustituidos que contienen 7 a 10 átomos de carbono en el anillo aromático. Cuando se sustituye el grupo alquil normalmente contiene 1 -6 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos halo son Cl, F, Br e I.
El término "aril" se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos de hidrocarburos aromáticos con 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, como los grupos de fenil, naftil, bifenil y difenil, cada uno de los cuales puede ser sustituido como con un grupo halo o alquil.
Ejemplos de grupos de anillos de 5 y 6 miembros son fenil; grupos N-heterociclo como piridil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, piridinil, pirrolil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazoil e Imidazolidinil; grupos O-heterociclo como Furanil y piranil; grupos de heterociclo que contienen tanto N y O como morfolinil. Cuando se sustituye a estos grupos generalmente son sustituidos por lo menos por un grupo alquil, halo, grupo alcoxi, grupo amino o grupo aminoalkil. Los anillos pueden ser sustituidos con más de un sustituto, por ejemplo, trimetoxi.
Por supuesto se entiende que los compuestos de la presente divulgación se refieren a todos los isómeros ópticos y estéreo-isómeros en los diversos posibles átomos de la molécula, a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos según esta divulgación pueden formar prodrogas de funcionalidades hidroxilo o amino utilizando alcoxi, aminoácidos, etc. grupos como el pordroga formando fracciones. Por ejemplo, la posición de hidroximetil puede formar mono-, di - o trifosfatos y otra vez estos fosfatos pueden formar prodrogas.
Preparaciones de dichos derivados de prodrogas se discuten en diversas publicaciones (los ejemplos son: Alexander et al., J. Med Chem. 1988,31 ,318; Aligas-Martín et al., PCT WO pp/41531 , p.30). La función de nitrógeno convertida en la preparación de estos derivados es uno (o más) de los átomos de nitrógeno de un compuesto de la divulgación.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a los derivados de los compuestos divulgados en la cual el compuesto original es modificado haciendo sales ácidas o base. Los compuestos de esta divulgación forman sales ácidas de adición con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos e incluye las sales fisiológicamente aceptables que a menudo se utilizan en química farmacéutica. Dichas sales son también parte de esta divulgación. Ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar dichas sales son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. Sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos, ácidos acaonicos sustituidos de fenil, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y sulfónicos aromáticos, también pueden usarse. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen por lo tanto acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoao, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetox¡benzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, ¡sobutirato, fenilbutirato, ß-hidroxibutirato, butmo-1 , 4-dioato, hexino-1 , 4-d¡oato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanuato, hipurato, lactato, malato, meleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, ¡sonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, monohidrogenfosphato, dihidrogenfosphato, metafosphato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, benceno sulfonato, p-bromobenzenesulfonato, clorobenzenesulfonato, etanesulfonate, 2-hidroxietanesulfonato, metanesulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toleunesulfonato, xilenesulfonato, tartarato y similares.
"Solvatos" se refiere al compuesto formado por la interacción de un solvente y un soluto e incluye hidratos. Solvatos son generalmente aductos sólidos cristalinos que contienen moléculas solventes dentro de la estructura cristalina, en proporciones estequiométricas o no estequiométricas.
El término "comprende" (y sus variantes gramaticales) usadas en este documento se utilizan en el sentido "tener" o "incluir" y no en el sentido exclusivo de "consistente solo de". Los términos "un(a)" y "la" que se utilizan en este documento se entienden que los términos abarcan tanto el plural como el singular.
El término "condición precancerosa" se refiere a los pacientes que tienen una propensión a ser afectados con cáncer.
Los compuestos según la presente revelación pueden, por ejempl preparados por los métodos siguientes.
A) DIBALH, Toluene, -70°C B) NaBH4, MeOH, rt C) Sodio triacetoxiborohidruro, ,2-Dicloretano, rt Algunos compuestos ejemplares fueron preparados por el siguiente esquema.
Compuestos R, R|, 2& R, H'1'29 3 I - MB- 2 1 10 Ri & l 3 = 11. R, - SCIh 1 .99 33.60 Í9. 3 11 Ri. R- & R3 ( K ? : 14.64 29.73 1 . 12 Ri & R.i "II. R, - SCi lí, R - motil 10.76 12.73 9.50 -piridil 13 R ¡ , R2 & R3 » Ü H3. R metil 4- 9.83 9.09 8.21 piridil También varios compuestos de acuerdo a la presente divulgación pueden preparasre como sigue: 14 PPh3 se refiere a trifenilfosfina y Tf20 se refiere a ácido anhídrido trifluorometanosulfónico Método A A una solución del éster (1 equivalente) en tolueno seco a -70°C bajo atmósfera de argón se añadió lentamente hidruro de aluminio diisobutil (1 M) en tolueno (1.2 equivalente) y la mezcla resultante agitada a -70°C durante 1 -2 horas. Metanol (10 mL) fue añadido lentamente a -70°C y se le permitió calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con acuosa HCI acuoso N 1 y se extrajo con CH2C (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro y evaporadas en vacuuo. El aldehido crudo fue utilizado para el siguiente paso sin una posterior purificación.
Método B Aldehido (1 equivalente) y amina (1.5 equivalente) se mezclaron en MeOH seco a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el progreso de la reacción fue supervisada por la CCF. Después de la formación completa de aldimina (3-5 h), NaBH4 (1.5 equivalente) se añadió lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos y fue templada con NaOH 1 N. El producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml_) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente era evaporado en vacuuo y purificado mediante cromatografía de columna peritiendo el amino sulindac como líquido viscoso amarillo.
Método C Aldehido (1 equivalente) y amina (1.5 equivalente) se mezclaron en seco 1 , 2-dicloroetano bajo atmósfera de argón y fueron tratadas con sodio triacetoxiborohidruro (1.5 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición completa de aldehido (3-5 h). La mezcla de reacción fue saciada con NaHC03 acuosa saturada y el producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro y evaporadas en vacuuo. El producto se purificó por cromatografía en columna permitendo el amino sulindac como líquido viscoso amarillo. Los rendimientos típicos de las reacciones en el método B y C es fluctúan entre 50 y 90.
Método D Cloruro oxalilo se ha añadido una solución de sulindac (1.0 equivalente) en CH2CI2 (50 mL) seguido de 2 gotas de DMF. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente fue eliminado en vacuuo y el cloruro de ácido crudo fue utilizado en el siguiente paso sin ningún tipo de purificación adicional. Cloruro de ácido crudo fue suspendido en CCI„ (25mL) y se agregó trimetilsilil azida (1 .5 equivalente) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 1 5 min. y lentamente calentado mientras se revuelve hasta que cesaró la evolución de nitrógeno. El solvente se retiró bajo presión reducida para dar isocianato como líquido viscoso amarillo. Para el isocianato crudo en ácido acético (80 mL) fue agregado HCI concentrado (20 mL). La mezcla de reacción se calienta en un baño de vapor a 50°C por 30 min. Se diluye la mezcla de reacción con H20 frío (100 mL) y filtrada. El sólido filtrado se lavó con agua y luego éter para formar sulindac metaneamina como sal de hidrocloridro.
Método E Aldehido (2.0 equivalente) y amina (1 .0 equivalente) fueron mezclados en seco 1 ,2-dicloroetano bajo atmósfera de argón y luego tratados con sodio triacetoxiborohidrido (1 .5 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la completa desaparición de la amina (3-5 h). La mezcla de reacción fue saciada con NaHC03 acuosa saturada y el producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro y evaporadas en vacuuo. El producto se purificó mediante el uso de la máquina cromatográfica de Isco Teledyne permitiendo sulindac amina como líquido viscoso amarillo.
Método F A una solución de sulfuro de sulindac (1 equivalente) en CCF a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de Borano en CCF (1 .2 equivalente) y agita la mezcla de reacción en frío durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega agua lentamente a la mezcla de reacción y se extrajeron con CH2CI2 (3 x 20 mL). El alcohol crudo se purificó por cromatografía en columna. A una solución de alcohol y yoduro tetrabutilamonio (2 equivalente) en piridina (2.2 equivalente) y CH2CI2 se añadió trifluorometano sulfónico anhídrido lentamente (1 .8 equivalente) a -78°C durante 1 5 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1 hora.
Luego se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y lavado sucesivamente con tiosulfato de sodio 10% acuoso, HCI acuoso 1 N, NaHC03 saturado y salmuera. El residuo crudo de la evaporación de la fase orgánica fue cromatografiada para obtener el yoduro de sulindac. El compuesto de yoduro anterior se sometió a reflujo con azida de sodio (1 .5 equivalente) en CH3CN por 10 h. Fosfina trifenil 10 h. (PPh3) (1 equivalente) fue agregado a la solución anterior a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. CH2CI2 (50 mL) fue agregado a la mezcla de reacción y lavado con NaHC03 saturado. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar sulindac amina como líquido viscoso amarillo.
Ejemplo 1 (Z)-N-benzil-2-(5-fluoro-2-metil-1 (4-(met¡lsulfinil)benz¡l¡deno)-1 H-inden-3-yl)etanamina (1 ): Siguiendo los métodos A y C, el titulo compuesto 1 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
H N R (CDCI3, 300 Hz): 67.72-7.63 (4H, m, 2'-H, 3'-H, 5'-H, 6 -H), 7.32-7.22 (5H, m, Ph-H), 7.1 5 (1 H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.08 (1 H, s, 8-H), 6.85 (1 H, dd, J = 2.7 Hz, 9.3 Hz, 4-H), 6.57 (1 H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1 1 .1 Hz, 6-H), 3.84 (2H, s, -CH2-Ph), 2.90-2.75 (4H, m, -CH2-CH2-NH), 2.80 (3H, s, -SOCH3), 2.1 7 (3H, s, 2-CH3). HR S calculado para [C27H26FNOS+Ht: 432.1 791 9, Se encontró: 432.1 7990. análisis calculado para [C27H2ÓFNOS+0.5 H20]: C, 73.61 ; H, 6.1 8; N, 3.1 8. Se encontró: C, 73.74; H, 5.95; N, 3.08.
Ejemplo 2 (Z)-2-(5-fluoro-2-metil-1 -(4-(metilsulfinil)benzilidena)-1 H-inden-3-yl)-N-(furan-2-ilmetil)etanamina (2) Siguiendo los métodos A y B, el titulo compuesto 2 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
ESI-MS m/z: 422 [M+H1V H NMR (CDCU, 300 Hz): 67.72-7.64 (4H, m, 2'-H, 3'-H, 5'-H, 6'-H), 7.35 (1 H, dd, J= 0.6 Hz, 1 .8 Hz, 5"-H), 7.14 (IH, dd, J= 5.1 Hz, 8.1 Hz,7-H), 7.08 (IH, s, 8-H), 6.85 (1 H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz, 4-H), 6.57 (1 H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1 0.8 Hz, 6-H), 6.31 (IH, dd, J= 2.1 Hz, 3.3 Hz, 4"-H), 6.1 7 (I H, dd, J= 0.6 Hz, 3.0 Hz, 3"-H), 3.83 (2H, s, - CH2Furan), 2.84-2.76 (4H, m, -CH2-CH2-NH), 2.80 (3H, s, -SOCH3), 2.16 (3H, s, 2-CH3). Análisis calculado para [C25H24F NO2S+O.4 H20]: C, 70.04; H, 5.83; N, 3.27. Se encontró: C, 70.05; H, 5.95; N, 3.26.
Ejemplo 3 (Z)-N-benzil-2-(5-fluoro-2-metil-1 -(4-(metiltio)benzilideno)-1 H-inden-3-il)etanamina (3) Siguiendo los métodos A y B, el titulo compuesto 3 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
ESI-MS m/z; 41 6 [ +H]V H NMR (CDCb, 300 MHz): 67.44 (2H, d, J= 8.1 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.35-7.21 (8H, m, 2'-H, 6'-H, 7-H, Ph-H), 7.06 (1 H, s, 8-H), 6.84 (1 H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0Hz, 4-H), 6.59 (1 H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.3 Hz, 10.8Hz, 6-H), 3.83 (2H, s, -CH2-Ph), 2.89-2.75 (4H, m, - CH2-CH2-NH), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.1 6 (3H, s, 2-CH3). HRMS calculado para [C27H26FNS+H]+: 416.18428, Se encontró: 416.1 8452. Análisis calculado para [C27H26FNS+O.2 H20]: C, 77.36; H, 6.35; N, 3.34. Se encontró: C, 77.40; H, 6.48; N, 3.21 .
Ejemplo 4 (Z)-2-(5-fluoro-2-met¡l-1 -(4-(metiltio)benzilidena)-1 H-inden-3-íl)-N-(furan-2-ilmetil)etanamina (4) Siguiendo los métodos A y B, el titulo compuesto 4 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
ESI-MS m/z- 406 [M+HJVH NM (CDCI), 300 MHz): d7.44 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'- H), 7.36-7.26 (4H, m, 2'-H, 6'-H, 7-H, 5"-H),7.06 (1 H, s, 8-H), 6.84 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 9.0Hz, 4-H), 6.59 (IH, ddd, J= 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1 0.8 Hz, 6-H), 6.31 (1 H, dd, J= 1 .8 Hz, 3.3 Hz, 4"-H), 6.16 (IH, dd, J= 0.6 Hz, 3.0 Hz, 3"-H), 3.82 (2H, s, -CH2-Furan), 2.86-2.73 (4H, m,-CH2CH2-NH), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.16 (3H, s, 2-CH3). HRMS calculado para [C25H24FNOS+H]+: 406.16354, Se encontró: 406.1 6388. Análisis calculado para [C25H24FNOS+0.2 H20]: C, 73.39; H, 6.01 ; N, 3.42. Se encontró: C, 73.25; H, 5.97; N, 3.20.
Ejemplo 5 (Z)-2-(5-fluoro-2- methil-1 -(4-(metiltio)benzilidena)-1 H-inden-3-M)-N-(2- (piperidin-l-il)etil)etanamina (5) Siguiendo los métodos A y B, el titulo compuesto 5 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
ESI-MS m/z: 437 [M+H]+.1H NMR (CDC , 300 MHz): 67.43 (2H, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.36 (1 H, dd, J= 5.4 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.29 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.09 (1 H, s, 8-H), 6.87 (1 H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz, 4-H), 6.60 (1 H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1 1 .7 Hz, 6-H), 2.88- 2.77 (6H, m, -CH2-CH2-NH-CH2-), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.51 (2H, t, J= 6.0 Hz,CH2-N<), 2.38 (4H, t, J= 5.1 Hz, 2"-H, 6"-H), 2.19 (3H, s, 2-CH3), 1 .51 -1.48 (4H, m, 3"-H, 5"-H), 1 .41 -1.35 (2H, m, 4"-H). Análisis calculado para [C27H33FN2S+0.8 H20]: C, 71.90; H, 7.73; N, 6.21. Se encontró: C, 72.04; H, 8.08; N, 5.81.
Ejemplo 6 (Z)-NI-(2-(5-fluoro-2-metil-1 -(4-(metiltio)benzilidena)-1 H-inden-3 il)etil)N2,N2-dimetiletano-l,2-diamine (6) Siguiendo los métodos A y B, el titulo compuesto 6 fue obtenido líquido viscoso amarillo.
ESI-MS m/z: 397 [ +H]+.' H NMR (CDCI), 300 MHz): 67.44 (2H, d, J= 8.1 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.35 (IH, dd, J= 5.1 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.29 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.07 (IH, s, 8-H), 6.88 (IH, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz, 4-H), 6.59 (IH, ddd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz, 1 1 .1 Hz, 6-H), 2.86-2.72 (6H, m, -CH2-CH2-NH-CH2-), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.45 (2H, t, J = 6.3 Hz,CH2-N<), 2.22 (6H, s, -N(CH3)2), 2.1 7 (3H, s, 2-CH3). HRMS calculado para [C24H¾FN2S+H]+:397.21082, Se encontró: 397.21 066.
Ejemplo 7 (Z)-N-benzil-2-(5-fluoro-2-metil-1 -(4-(metilsulfonil)benzilidena)-1 H-inden-3-il)etanamina (7) Siguiendo los métodos A y C, el titulo compuesto 7 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
? NMR (CDC , 300 ??): 08.00 (2?, d, J= 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.69 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.32-7.22 (5H, m, Ph-H), 7.09(1 H, dd, J= 5.2 Hz, 8.4 Hz,7-H), 7.04 (1 H, s, 8-H), 6.84 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 4-H), 6.57 (1 H, ddd, J = 2.4Hz, 8.8 Hz, 1 1 .2 Hz, 6-H), 3.84 (2H, s,-CH2-Ph), 3.1 3 (3H, s,-S02CH3), 2.89 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH2-CH2-NH), 2.79 (2H, t, J= 6.4 Hz, -CH2-CH2-NH), 2.1 6 (3H, s, 2-CH3). HRMS calculado para [C27H26FN02S+H]+: 448.1 741 0, Se encontró: 448.1 7467. Análisis calculado para [C27H26FNO2S+0.5 H20]: C, 71 .03; H, 5.96; N, 3.07. Se encontró: C, 70.82; H, 5.71 ; N, 2.93.
Ejemplo 8 (Z)-N-benz¡l-2-(5-fluoro-2-metil-l-(3,4,5-trimetoxibenz¡lideno)-IH-inden-3-iljetanamina (8) Siguiendo los métodos A y C, el titulo compuesto 8 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo (pureza LC S: 100%).
? NMR (CDCU, 300 MHz): 67.41 (1 H, dd, J= 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7 '.32-7 '.22 (5H, m, Ph-H), 7.07 (1 H, s, 8-H); 6.86 (1 H, dd, J= 2.4 Hz, 9.2 Hz, 4-H), 6.73 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 6.60 (1 H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1 1 .6 Hz, 6-H), 3.92 (3H, S, 4'-OCH3), 3.87 (2H, s, -CH2-Ph), 3.84 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 2.89 (2H, t, J= 6.8 Hz, -CH2-CH2 NH), 2.80 (2H, t, J= 6.8 Hz, -CH2- CH2-NH), 2.16 (3H, s, 2-CH3). HRMS calculado para [C29H30FNO3+H]+: 460.22825, Se encontró: 460.22836.
Ejemplo 9 (Z)-N-benzil-2-(5-fluoro-2-metil-l-(piridin-4-ilmetileno)-1 H-inden-3-il)etanamina (9) Siguiendo los métodos A y B, el titulo compuesto 9 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
?T 8.68 (2H, d, J= 5.7 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.38 (2H, d, J = 5.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.33-7.21 (5H, m, Ph-H), 7.1 1 (IH, dd, J = 5.1 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 6.95 (1 H, s, 8-H), 6.85 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 4-H), 55 6.57 (1 H, ddd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1 1 .4 Hz, 6-H), 3.87 (2H, s, -CH2-Ph), 2.89-2.79 (4H, m, -CH2- CHrNH), 2.15 (3H, s, 2-CH3). Análisis calculado para [C25H23FN2+0.5 H20]: C, 75.89; H, 6.57; N, 7.08. Se encontró: C, 75.87; H, 5.87; N, 6.25. 60 Ejemplo 1 0 (Z)-(5-Fluoro-2-metil-1 -(4-(metiltio)benzilidena)-1 H-inden-3- il)metanamina (10) 65 Siguiendo el método D, el titulo compuesto 10 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo en 70% (pureza HPLC: 98.7%) de producción.
? NMR (DIVISO, 400 Hz): 6 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.32 (1 H, dd, J = 5.6 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.24 (1 H, s, 10-H), 7.20 (1 H, dd, J = 2.0 70 Hz, 9.2 Hz, 4-H), 6.71 (1 H, td, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 6-H), 3.65 (2H, s, CH2-NH2), 2.53 (3H, s, SCH3), 2.1 5 (3H, s, 2-CH3), 1 .64 (2H, S, NH2).
Ejemplo 1 1 75 (Z)-(5-Fluoro-2-metil-1 -(3,4,5-trimetoxibenzilidena)-1 H-inden-3- il)metanamina (12) Siguiendo el método D, el titulo compuesto 11 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo en 88% (pureza HPLC: 90.5%) de producción.
PF.108.8 °C ? NMR (CDCI, 400 MHz): d 7.45 (1 H, dd, J = 4.8 Hz, 8.0 Hz, 7-H), 7.14 (1 H, s, 10-H),6.96 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 4-H), 6.74 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 6.61 (1 H, td, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 6-H), 3.93 (3H, s, 4'-OCH3), 3.84 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3.82 (2H, s, CH2-NH2), 2.73 (2H, s, NH2), 2.21 (3H, s, 2-CH3).
Ejemplo 12 (Z)-1 -(5-Fluoro-2-metil-1 -{4-(metiltio)benzil¡dena)-1 H-inden-3-il)-N,Nbis(piridin-4-ilmetil)metanamina (12) Siguiendo los métodos D y E, el titulo compuesto 1 1 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo en 84% (pureza HPLC: 95.9%) de producción.
? NMR (COC , 400 MHz): d 8.56 (4H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 2"-H, 6"-H), 7.41 (2H, d, J= 8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.32 (1 H, dd, J = 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.28-7.26 (6H, m, 3'-H, 5'-H,3"-H, 5"-H), 7.09 (1 H, s, 10-H), 6.98 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 9.6 Hz, 4-H), 6.58 (1 H, td, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 6-H), 3.55 (4H, s, CH2-Ar), 3.51 (2H, s, 3-CH2), 2.53 (3H, s, -SCH3), 2.18 (3H, s, 2-CH3).
HRMS calculado para [C31H28FN3S+H]+: 494.20607, Se encontró: 494.20636.
Ejemplo 13 (Z)-1-(5-Fluoro-2-met¡l-1 -(3,4,5-trimetoxibenzlidena)-1 H-¡nden-3-il)-N,Nbis(pir¡din-4-ilmetil)metanamina (13) Siguiendo los métodos D y E, el titulo compuesto 13 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo en 75% (pureza HPLC: 100%) de producción.
PF.66.4 °C.
? NMR (COCI3, 400 MHz): d 8.56 (4H, dd, J = 1 .6 Hz, 4.4 Hz, 2"-H, 6"-H), 7.39 (1 H, dd,J = 5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.28 (4H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 3"-H, 5"-H), 7.09 (1 H, s, 10-H),7.00 (1 H, dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 4-H), 6.71 (2H, s, 2'-H, 6'-H), 6.60 (1 H, td, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 6-H), 3.92 (3H, S, 4'-OCH3), 3.83 (6H, s, 3'-OCH3, 5'-OCH3), 3.56 (4H, s, CH2Ar), 3.51 (2H, s, 3-CH2), 2.19 (3H, s, 2-CH3). HR S calculado para [C33H32FN303+H]+: 538.25005, Se encontró: 538.2501 7.
Ejemplo 14 (Z)-2-(5-Fluoro-2-metil-1 -(4-(metiltio)benzilidena)-1 H-inden-3-il)etanam¡na Siguiendo el método F, el titulo compuesto 14 fue obtenido como un líquido viscoso amarillo.
ESI-MS m/z: 326.18 [?+?]+.? NMR (CDCI3, 300 MHz): d 7.43 (2H, d, J = 8.1 HZ,3'-H,5'-H), 7.34 (1 H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.08 (1 H, s, 10-H), 6.84 (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 4-H), 6.56 (1 H, td, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 6-H), 2.94 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH2-NH2), 2.71 (2H, t, J = 6.9 Hz, 3-CH2), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.18 (3H, s, 2-CH3). HRMS calculado para [G0H20FNS+H]+: 326.13732, Se encontró: 326.13805.
Se ha encontrado según la presente divulgación que compuestos divulgados son sorprendentemente y ventajosamente útiles en el tratamiento del cáncer de mamífero.
Las siguientes tablas muestran propiedades mejoradas alcanzables por la presente invención.
Tabla I. Actividad inhibitoria del crecimiento de la célula tumoral de colon de los derivados de la amina de sulindac y productos de aminación reductora. Resultados de líneas celulares de tumor de colon humano se muestran en las tablas a continuación.
- = No probado = No probado.
Como se menciono anteriormente en este documento, una característica única de los compuestos divulgados es que carecen de efectos inhibitorios sobre ciclooxigenasa, tipo 1 y 2, enzimas, que de otro modo resultaría en el agotamiento de las prostaglandinas fisiológicas importantes, que puede resultar en toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular. Esta propiedad se ilustra en la figura que comparando la capacidad de un AINE, tal como sulfuro de sulindac para inhibir la actividad enzimática de cyclooxygenases, tipo I y 2, mientras que un amino derivado de bencilo trimethoxy de sulindac contemplado aquí como Compuesto 6 con las propiedades anteriormente mencionadas carecen de esta actividad.
La Figura 1 muestra la ciclooxigenasa COX-I y -2 con actividad inhibitoria de los AINE, sulfuro de sulindac (SS) y la falta de este efecto de Compuestos 6, un amino derivado de sulindac. La actividad enzimática se midió mediante un ensayo colorimétrico utilizando enzimas COX recombinantes. Valores IC5o (concentración inhibitoria 50%) se enumeran para cada isoenzima COX.
La figura 2 muestra actividad inhibitoria del crecimiento de la célula tumoral de un amino trimetoxi derivado de sulindac (compuesto de 6) y el sulfuro de sulindac (SS) contra la línea de células MDA-MB-231 tumorales de mama humana. Se determinó la actividad inhibitoria del crecimiento tras 72 horas de tratamiento usando un análisis de viabilidad celular estándar (Cell Titer Glo, Promega Corp).
La inesperada mejora en potencia de Compuesto 6 para inhibir el crecimiento de células tumorales en comparación con el sulfuro de sulindac es otra ventaja de estos compuestos como se muestra en la figura 2 y las tablas 2 y 3. Otro aspecto es que los compuestos divulgados fueron encontrados para mostrar la actividad inhibitoria del crecimiento potente de células tumorales frente a una variedad de células tumorales de tipos derivados de tumores sólidos y neoplasias hematológicas como se ilustra en la tabla 2 por la sensibilidad de líneas celulares tumorales humanas desde el panel de "NCI- 60" al compuesto 6. En la tabla 3 se muestra la sensibilidad de líneas celulares tumorales de colon humano derivado de los adenomas (lesiones precancerosas) o adenocarcinomas (lesiones malignas) a varios aminoácidos derivados de sulindac.
Tabla 2. Amplío espectro actividad inhibitoria del crecimiento de la celular tumoral de Compuesto 6 en líneas celulares tumorales humanas desde el "panel de NCI- 60" Las células fueron sembradas en placas de microtitulación de 96 micropozos tratado para su uso en cultivo con una densidad de 5000-20000 células por micropozo (dependiendo de la línea celular) en un volumen total de 50 µ?. RPMI-1640 que contiene 10% de suero bovino fetal fue utilizado como medios de ensayo para todas las líneas celulares. Después de la incubación nocturna, las células fueron tratadas con SRI 21882 durante 72 h añadiendo 50 µ? de 2X soluciones madre a los micropozos adecuados que ya contienen 50 µ? de células y medio para exponer las células a las concentraciones finales de compuestos necesarios. La viabilidad celular se midió mediante el Cell Titer Glo Assay (Promega).
Tabla 3. Actividad inhibitoria del crecimiento de la célula tumoral de una serie de derivados de amino de sulindac. La potencia para inhibir el crecimiento de células tumorales se determinó calculando los valores IC5o usando un análisis de viabilidad celular estándar (Cell Titer Glo, Promega Corp.) siguiendo 72 horas de tratamiento. Las líneas celulares tumorales de colon humano, HT-29, SW480, HCT1 16 y Coló 741 se derivan de los adenocarcinomas de colon, mientras que L T97 se deriva de un adenoma. Colonocitos fetales humanos (CFH) son representativos de colonocitos normales. La falta de efecto inhibidor ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y -2) también se muestra. Sulfuro de sulindac se muestra para la comparación.
También se ha observado que de acuerdo con la presente divulgación que esos derivados de amino de acuerdo con la presente divulgación tiene la capacidad de activar GMPc en las células tumorales y suprimirla actividad transcripcional de oncogénicos ß-catenina y han mostrado propiedades farmacocinéticas deseables en ratones.
De conformidad con la presente divulgación, los derivados de sulindac pueden usarse solos o en una apropiada asociación y también pueden usarse en combinación con portadores farmacéuticamente aceptados y otros compuestos activos farmacéuticos tales como distintas drogas de tratamiento incluyendo AINEs y/o junto con radiación. El agente activo puede estar presente en la composición farmacéutica en cualquier cantidad adecuada.
Los portadores farmacéuticamente aceptables descritos, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes o diluyentes, son conocidos por quienes son técnicos en la materia.
Típicamente, el portador farmacéuticamente aceptable es químicamente inerte a los compuestos activos y no tiene efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden incluir polímeros y matrices poliméricas.
La elección del portador se determinará en parte por el método particular usado para administrar la composición. En consecuencia, hay una gran variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la invención presente. Las siguientes formulaciones para administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, rectal y la administración vaginal son meramente ejemplos y no son limitantes de ninguna manera.
Formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, suero fisiológico, o jugo de naranja; (b) cápsulas, sachets, tabletas, pastillas y pildoras, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulo; (c) polvos; (d) las suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua, ciclodextrina, dimetil, sulfóxido y alcoholes, por ejemplo, el etanol, alcohol bencilo, glicol de propileno, glicerina y los alcoholes de polietileno incluyendo glicol de polietileno, con o sin la adición de un tensoactivo farmacéuticamente aceptado, agente de suspensión o agente emulsionando. La forma de las cápsulas pueden ser del ordinario borde de galatina duro o suave tipo contenedor, por ejemplo, tensoactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. La forma de las tabletas pueden incluir una o más de los siguientes: lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, goma de guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponadores, agentes de desintegración, agentes humectantes, conservantes, aromatizantes y portadores farmacológicamente compatibles. La formas de las pastillas pueden comprender el ingrediente activo de un sabor, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto, así como pastillas que comprende el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa, acadia, emulsiones y geles que contienen, la adición al ingrediente activo en una base inerte, como la gelatina y glicerina, o sacarosa y acadia, emulsiones, y contenedores de geles, en adición ingrediente activo, dichos portadores como son conocidos en la materia.
Los derivados de sulindac solos o en combinación con otros componentes apropiados, pueden hacerse en formulaciones de aerosol para ser administrado por inhalación. Estas formulaciones de aerosol pueden colocarse en presión aceptables propelentes, como el diclorodlfluorometano, propano y nitrógeno. Estos también pueden formularse como productos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador.
Formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril isotónicas acuosas y no acuosos, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formula isotónica con la sangre del destinatario y suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. El compuesto puede ser administrado en un diluyente fisiológicamente aceptable en un potador farmacéutico, tales como un líquido estéril o una mezcla de líquidos, incluyendo agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionados con azúcar, un alcohol, tales como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como glicol de propileno o glicol de polietileno como poli(etileneglicol) 400, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1 , 3-dioxolano-4-metanol, éteres, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido graso o un glicérido acetilado de ácido graso con o sin la adición de un tensoactivo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un jabón o un detergente, agente de suspensión, como la pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilceluslosa, o los agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Aceites, que pueden ser utilizados en formulaciones parenterales incluyen petróleo, aceites animales, vegetales o sintéticos. Ejemplos concretos de aceites incluyen maní, haba de soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y mineral. Ácidos grasos apropiados para su uso en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isosteárico. Oleato de etilo y miristato de Isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos. Jabones apropiados para su uso en formulaciones parenterales incluyen metal alcalino graso, amonio y sales de tríetanolamina y detergentes apropiados incluyen (a) detergentes catiónicos como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, (b)detergentes aniónicos como, por ejemplo, sulfonatos de alquil, aril y olefina, sulfatos de alquil, olefina, éter y monoglicérido y sulfosuccinatos, (c) los detergentes no iónicos como, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polipropileno de polioxietileno, (d) detergentes anfóteros como, por ejemplo, alquil ß-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario 2-alquilimidazolina y (e) mezclas del mismo.
Las formulaciones parenterales contienen generalmente entre 0.5% a cerca de 25% por peso del ingrediente activo en la solución. Los conservantes apropiados y tampones pueden utilizarse en tales formulaciones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, estas composiciones pueden contener uno o varios tensoactivos no iónicos teniendo un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a 1 7 años. La cantidad de tensoactivo en tales rangos de formulaciones de alrededor de 5% a 15% por peso. Los tensoactivos apropiados incluyen ésteres de ácidos grasos de polietileno de sorbitán, tales como monooleato de sorbitán y aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formado por la condensación de óxido de propileno con glicol de propileno.
Excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos por aquellos que son técnicos en la materia. La elección del excipiente se determinará en parte por el compuesto particular, así como por el método concreto utilizado para administrar la composición. En consecuencia, hay una gran variedad de formulaciones apropiadas de la composición farmacéutica de la divulgación presente. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplos y no son limitantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables preferiblemente no interfieren con la acción de los ingredientes activos y no causan efectos secundarios adversos. Portadores apropiados y excipientes incluyen solventes tales como agua, alcohol y glicol de propileno, absorbentes sólidos y diluyentes, agentes tensoactivos, agente de suspensión, aglutinantes comprimidos, lubricantes, sabores y agentes colorantes.
Las formulaciones pueden presentarse en conteedores sellados de dosis unitaria o en dosis múltiples, tales como ampolletas y frascos y se pueden almacenar en condición liofilizada que requieren sólo la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de usarla. Soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos, y tabletas. Los requisitos para los portadores farmacéuticos eficaces para las composiciones inyectables son conocidos por los que son técnicos en la materia. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Filadelfia, PA, Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., 622-630 (1 986).
Las formulaciones apropiadas para la administración tópica incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que incluyen el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado; así como cremas, emulsiones, y geles que contienen, además del ingrediente activo, tales portadores como se conoce en la materia.
Adicionalmente, las formulaciones apropiadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o fórmulas de pulverización que contienen, además del ingrediente activo, portadores tales como se conocen en la materia por los expertos.
Un técnico en la materia apreciará que los métodos apropiados de administración de forma exógena de un compuesto de la presente divulgación a un animal están disponibles, y, aunque más de una vía puede utilizarse para administrar un compuesto particular, una vía particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más eficaz que otra vía.
La presente divulgación además proporciona un método de tratamiento de condiciones precancerosas o displasia (es decir - neoplasia intraepitelial) así como el cáncer en un mamífero, especialmente en seres humanos. El método comprende la administración de una cantidad de tratamiento eficaz de un derivado de sulindac, descrito anteriormente, para el mamífero.
En cuanto a estas aplicaciones, el método actual incluye la administración a un animal, especialmente un mamífero y sobre todo un ser humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto eficaz en la inhibición de la neoplasia y el crecimiento del tumor y tratamiento de enfermedades malignas, incluyendo las metástasis, especialmente el cáncer colorrectal. El método también incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto para el tratamiento de las lesiones precancerosas como pólipos adenomatosos del colon y otras lesiones displásicas de la piel (queratosis actínica), vejiga, cuello uterino, esófago, cavidad oral, pulmón, próstata y mama a veces se denomina como neoplasia intraepitelial.
Los compuestos y composiciones divulgados se pueden administrar para tratar un número de cánceres, incluyendo leucemias y linfomas tales como leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, y mieloma múltiple, tumores sólidos de la infancia tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos, y sarcomas de tejidos blandos, tumores sólidos habituales de adultos, tales como cáncer de pulmón, cáncer de mama, cánceres de próstata, cáncer urinario, cáncer uterino, cáncer oral, cáncer de páncreas, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, cáncer de ovario, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de laringe, cáncer de la tiroides, el cáncer de esófago y cáncer testicular.
La presente divulgación también se refiere al tratamiento de ciertas condiciones inflamatorias crónicas en las cuales los AINEs han mostrado beneficio, pero puede ser contradictoria debido a la inhibición de la ciclooxigenasa (es decir, enfermedad inflamatoria del intestino) o al parecer no requerir la inhibición de la ciclooxigenasa para la eficacia, tales como ciertas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Aun así, hay indicaciones de enfermedades adicionales que se benefician del tratamiento con AINEs, que también pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos descritos en la presente divulgación.
La dosis administrada a un animal, particularmente un ser humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para afectar a una respuesta terapéutica en el animal durante un marco de tiempo razonable. Un técnico en la materia reconocerá que la dosificación dependerá de una variedad de factores, incluyendo el estado del animal, el peso corporal del animal, así como la gravedad y etapa del cáncer.
Una dosis apropiada es la que dará como resultado una concentración del agente activo en el tejido tumoral que se sabe que afecta la respuesta deseada. La dosis preferida es la cantidad que da como resultado la inhibición máxima de cáncer sin efectos secundarios incontrolables.
La cantidad total del compuesto de la presente divulgación administrado en un tratamiento típico está comprendida preferentemente entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal para los ratones, y entre aproximadamente 100 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal peso, y más preferiblemente entre 200 mg/kg y aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal para los seres humanos por dosis diaria. Esta cantidad total es normalmente, pero no necesariamente, administrada como una serie de dosis más pequeñas durante un período de alrededor de una vez por día a alrededor de tres veces al día durante aproximadamente 24 meses, y preferiblemente durante un periodo de dos veces por día durante aproximadamente 12 meses.
El tamaño de la dosis también será determinado por la vía, tiempo y frecuencia de administración, así como la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que pueda acompañar a la administración del compuesto y el efecto fisiológico deseado. Se apreciará por un técnico en la materia que las diversas condiciones o estados de enfermedad, en particular, las condiciones crónicas o estados de enfermedad, pueden requerir un tratamiento prolongado que implica múltiples administraciones.
El método descrito comprende la administración adicional del agente quimioterapéutico distinto de los derivados de la presente invención. Cualquier agente quimioterapéutico apropiado se puede emplear para este propósito. El agente quimioterapéutico se selecciona típicamente del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, agentes anti inflamatorios, agentes hormonales, agentes moleculares dirigidos, fármacos anti-angiogénicos, y agentes misceláneos.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos alquilantes incluyen carmustina, clorambucil, cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina, procarbazina, tiotepa, mostaza de uracilo, trietilenemelamina, busulfán, pipobroman, estreptozocina, ifosfamida, dacarbazina, carboplatino y hexametilmelamina.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son antimetabolitos incluyen citosina, fluorouracilo arabinosida, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, floxuridina, fludarabina, y cladribina.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son productos naturales incluyen actinomicina D, bleomicina, camptotecinas, daunomicina, doxorrubicina, etopósido, mitomicina C, el paclitaxel, taxoteredocetaxel, tenisposida, vincristina, vinblastina, vinorelbina, idarubicina, mitoxantrona, mitramicina y desoxicoformicina.
Ejemplos de agentes hormonales incluyen antagonistas de los receptores de estrógeno como el tamoxifeno y fluvestrante, inhibidores de la aromatasa tales como anastrozol, antagonistas de los receptores de andrógenos, tales como ciproterona y flutamina, así como de hormonas agonistas de liberación de gonadotropina, tales como leuprolida. Ejemplos de fármacos anti-intlammatory incluyen adrenocorticoides como la prednisona, y medicamentos anti-inflamatorios no esferoides como el sulindac o celecoxib.
Ejemplos de fármacos moleculares dirigidos incluyen anticuerpos monoclonales tales como rituximab, cetuximab, trastuzumab y pequeñas moléculas tales como imatinib, eriotinib, ortizumib. Ejemplos de fármacos anti-angiogénicos incluyen talidomida y bevacizimab. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos misceláneos mencionados anteriormente incluyen mitotano, trióxido de arsénico, tretinoína, talidomida, levamisol, L-asparaginasa e hidroxiurea.
Realizaciones ilustrativas de la presente descripción incluyen: Realización A: Un compuesto representado por la fórmula: un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R5 sea diferente a H; y cuando ambos R4 y R5 sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y R5 son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6 es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización B: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realicacion C: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización D: El compuesto de la Realización A siendo representado uiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo. representado en la siguíenti sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización F: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización G: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización H: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización I: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización J: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización K: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización L: Un compuesto siendo representado por la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización M: El compuesto de la Realización A siendo representado en la siguiente fórmula: sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización N: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula: en donde cada uno de R4 y Rs es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R5 sea diferente a H; y cuando ambos R4 y Rs sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y Rs son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6 es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y/o un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Realizaciones A-M. sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Y un portador farmacéuticamente aceptable.
Realización O: Un método para tratar una condición precancerosa o cáncer en un mamífero comprendiendo la administración al mamífero de una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto representado por la fórmula: en donde cada uno de R4 y Rs es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R5 sea diferente a H; y cuando ambos R4 y R5 sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y Rs son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y/o un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Realizaciones A-M. sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización P: Un método para tratar a un paciente con una enfermedad inflamatoria crónica, el cual comprende en administrar al paciente una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto representado por la fórmula: en donde cada uno de R4 y R5 es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R5 sea diferente a H; y cuando ambos R4 y Rs sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R y Rs son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y/o un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Realizaciones A- . sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización Q: El método de acuerdo a la Realización P, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es una enfermedad inflamatoria del intestino.
Realización R: Un método para tratar un paciente con una enfermedad neurodegenerativa, el cual comprende la administración al paciente de una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto representado por la fórmula: en donde cada uno de R4 y R5 es seleccionado del grupo formado por H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, siempre que al menos uno de R4 y R5 sea diferente a H; y cuando ambos R4 y R5 sean anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos, ambos R4 y R5 son anillos piridil sustituido o no sustituido; R6es un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido; y X es un halógeno; y/o un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Realizaciones A-M. sales farmacéuticamente aceptables del mismo, prodrogas del mismo, solvatos del mismo y mezclas del mismo.
Realización S: El método de acuerdo con la Realización R, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
Realización T: Un método para la preparación de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Realizaciones A-K y , el cual comprende convertir un éster de sulindac o un derivado del mismo representado por la siguiente fórmula: hacer reaccionar el aldehido con amoníaco o una amina representada por R4R5N H, en donde cada R„ y R5 es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, y cuando ambos R4 y R5 son un anillo 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, ambos de R4 y Rs son un anillo piridilo sustituido o no sustituido.

Claims (30)

El término "comprende" (y sus variaciones gramaticales) como se utiliza aquí se utiliza en el sentido inclusivo de "que tiene" o "que incluye" y no en el sentido exclusivo de "que consiste solamente en". Los términos "un", "una" y "el" como se usa aquí, se entiende que abarca el plural y el singular, a menos que se indique lo contrario. La descripción anterior ilustra y describe la divulgación. Además, la revelación muestra y describe solamente las realizaciones recomendadas pero, como se mencionó anteriormente, es de entenderse que es capaz de utilizar en varias otras combinaciones, modificaciones y entornos y es capaz de tener cambios o modificaciones en el ámbito de los conceptos de invención expresados en este documento, en consonancia con las enseñanzas y/o la habilidad o conocimiento de la técnica relevante. Las realizaciones descritas anteriormente estas destinadas, a demás, a explicar mejores modos conocidos por el solicitante y permitir que otros técnicos en la materia utilicen la divulgación en esas realizaciones u otras y con las diversas modificaciones requeridas por las solicitudes particulares o sus usos. En consecuencia, la descripción no pretende limitar la invención a la forma divulgada aquí. Asimismo, se pretende que las reclamaciones anexadas se interpreten para incluir realizaciones alternativas. Todas las publicaciones y patentes citadas en estas especificaciones son incorporadas aquí como referencia, y para cualquier y todos los efectos, como si cada publicación individual o solicitud de patente se indicara específica e individualmente para ser incorporada por referencia. En el caso de una inconsistencia entre la presente divulgación y cualquier publicación o solicitud de patente incorporada aquí por referencia, controla la divulgación actual. Referencias
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