PT1846373E - Derivados de 4-desmetilpenclomedina, sua utilização e sua preparação - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Derivados de 4-desmetilpenclomedina, sua utilização e sua preparação"

Campo Técnico A presente divulgação diz respeito a determinados derivados de 4-desmetilpenclomedina (igualmente aqui designada como DM-PEN) e especialmente a derivados tiolo- e tiono-carbonato e tiocarbamato de DM-PEN. A presente divulgação diz igualmente respeito a composições farmacêuticas compreendendo os derivados de 4-desmetilpenclomedina divulgados, bem como a um método de utilização dos compostos no tratamento do cancro num mamífero. A presente divulgação diz igualmente respeito a um método para produzir os compostos divulgados.

Antecedentes

Apesar de terem ocorridos avanços significativos no tratamento do cancro, este ainda permanece como um grave problema de saúde. Tem sido relatado que o cancro é a causa de morte de um em cada quatro americanos.

Incluídos entre os fármacos quimioterapêuticos conhecidos estão a carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL, mostarda de azoto, procarbazina e vinblastina, só para citar alguns. Contudo, muitos fármacos quimioterapêuticos produzem também efeitos secundários indesejáveis no paciente. Por exemplo, a Patente U.S. 4,717,726 aparentemente divulga um composto adequado para inibir o crescimento de determinados tipos de neoplasias malignas em mamíferos. Ver igualmente Plowman et al., Câncer Res., 49 (1989), 1909-1915. Contudo, o composto divulgado, 3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6- (triclorometil)piridina, igualmente conhecido por penclomedina, não é satisfatório como quimioterapêutico, dado que é do conhecimento que produz determinados efeitos secundários indesejáveis especialmente no sistema nervoso central. 2 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ A Penclomedina (ΡΕΝ) foi avaliada em ensaios clinicos de Fase I no Johns Hopkins University Oncology Center, University of Wisconsin Comprehensive Câncer Center e Western General Hospital em Edinburgo. Hartman et al. Murine and human in vivo penclomedine metabolism; Clin Câncer Res 2: 953, 1996; 0'Reilly et al., Tissue and tumor distribution of 14C-penclomedine in rats; Clin Câncer Res 2:541; 1996; Berlin et al., Phase I clinicai and pharmacokinetic trial of penclomedine using a novel, two-stage trial design for patients with advanced malignancy; J Clin Oncol 16:1142; 1998; 0'Reilly et al., Phase I and pharmacologic studies of penclomedine, a novel alkylating agent in patients with solid tumors; J Clin Oncol 15:1974; 1997 e Jodrell et al., Dose-limiting neurotoxicity in a phase I study of penclomedine (NSC 388720, CRC 88-04), a synthetic alpha-picoline derivative, administered intravenously; Brit J Câncer 77: 808; 1998) para possível utilização no tratamento do cancro da mama, com base na actividade contra xenotransplantes do cancro da mama em humanos e modelos experimentais de tumor mamário. Plowman et al., Preclinical antitumor activity of an alpha-picoline derivative, penclomedine (NSC 338720), em tumores em humanos e muríedos; Câncer Res 49: 1909; 1989; and Harrison et al.,

Preclinical antitumor activity of penclomedine in mice; cross-resistance, schedule-dependence, and oral activity against tumor xenografts in brain; Câncer Res 51: 1979; 1991) e no tratamento de tumores cerebrais, com base na sua actividade contra os xenotransplantes de tumores cerebrais (ver Harrison et al, supra).

Em todos estes ensaios clínicos, foi observada neurotoxicidade dose-dependente após administração intravenosa e oral e encontrava-se relacionada com os níveis máximos plasmáticos de PEN (ver 0'Reilly et al; J. Clin Oncol. 12:1974, supra) A presença destes efeitos tóxicos, em concentrações máximas plasmáticas muito inferiores quando comparadas com as reportadas em estudos pré-clínicos, pode impedir a administração de doses mais elevadas de penclomedina e o alcançar de concentrações associadas com a actividade anti-tumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer. Assoe. Câncer Res., 3 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ 36, 238 (1005); 0'Reilly et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).

Pode ser encontrada alguma informação relevante sobre o estado da arte em 0'Reilly et al., Clinicai Câncer Research, 2 (March 1996), 541-548. Esta referência descreve um estudo para determinar a distribuição de 14C-penclomedina nos tecidos e tumores de ratos portadores de tumor. O estudo determinou que a espécie radioactiva predominante no cérebro era a penclomedina, o que pode explicar a neurotoxicidade do fármaco. A 4-desmetilpenclomedina (DM-PEN) foi identificada como o principal metabolito no plasma em pacientes e roedores (ver Hartman et al., Clin Câncer Res. 2:953, supra e 0'Reilly et al; Clin Câncer Res. 2:541; supra), e estudos neuro-anatómicos de PEN e DM-PEN em ratos revelaram danos cerebelares somente no grupo tratado com PEN (ver 0'Reilly et al, The alkylating agent penclomedine induces degeneration of purkinje cells in the rat cerebellum; Invest New Drugs 21:269; 2003). A 3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)-piridina ou 4-desmetilpenclomedina tem sido sugerida como um composto para o tratamento do cancro. Ver WO 97/46531 de Hartman et al. Ver igualmente Waud et al., 4-Demethylpenclomedine, an antitumor-active, potentially nonneurotoxic metabolite of penclomedine; Câncer Res, 57:815; 1997.

Mais recentemente, foram preparados e avaliados uma série de derivados acilo de DM-PEN em relação a xenotransplantes de tumor MX-1, vários outros xenotransplantes de tumor e leucemima de murideo P388, revelando potente actividade (ver Struck et al; Acyl derivatives of demethylpenclomedine, an antitumor active, nonneurotoxic metabolite of penclomedine, Câncer Chemotherap Pharmacol 48:47; 2001; Patente US 6,376,518 de Struck e Patente US 6,391,893 de Struck et al.).

Apesar dos avanços no tratamento do cancro que têm sido alcançados, existe ainda espaço para fármacos melhorados que sejam eficazes no tratamento do cancro, ao mesmo tempo que apresentem menos efeitos secundários adversos. 4 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ

Sumário da Divulgação A presente divulgação diz respeito a novos derivados de 4-desmetilpenclomedina representados pelas seguintes fórmulas: 5

X OCYZí

e em que quando X é 0 então Y é S; e quando X é S então Y é 0 ou S; cada um de Zx e Z2 é um alquilo com C1-C12 ou arilo com 6-12 átomos de carbono no anel; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outro aspecto da presente divulgação diz respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos acima divulgados. São igualmente divulgados métodos de utilização dos compostos da presente divulgação no tratamento do cancro num mamífero.

Ainda outro aspecto desta divulgação diz respeito a um método para preparar os compostos acima divulgados.

Em particular, os compostos presentes podem ser produzidos fazendo reagir 4-desmetilpenclomedina com um composto representado pela fórmula:

X s

ou

5 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ em que Hal é halogéneo, e X e Y são 0 ou S, excepto que X e Y não podem ambos ser 0 no mesmo composto. Caso pretendido, a reacção pode ser realizada na presença de uma base.

Ainda assim, outros objectos e vantagens da presente divulgação tornar-se-ão facilmente perceptiveis por qualquer perito na arte a partir da descrição detalhada que se segue, onde são apenas apresentadas e descritas as concretizações preferidas, simplesmente através da ilustração do melhor modo. Em conformidade, a descrição deverá ser considerada de natureza ilustrativa.

Melhor e Vários Modos A presente divulgação diz respeito a novos compostos derivados de 4-desmetilpenclomedina representados pelas fórmulas:

em que quando X é 0 então Y é S; e quando X é S então Y é 0 ou S; cada um de Z1 e Z2 é um grupo alquilo contendo 1-12 átomos de carbono ou grupo arilo contendo 6-12 átomos de carbono no anel; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 grupo alquilo contém mais tipicamente 1-4 átomos de carbono. Os grupos alquilo podem estar substituídos com fragmentos apróticos tais como halo (Cl, F, Br, I), O-alquilo, N(alquilo)2, aralaquilo tal como benzilo e fenetilo, e heteroaralquilo contendo 1-3-heteroátomos seleccionados a partir do grupo de azoto, oxigénio e enxofre. 6 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ Ο termo "arilo" diz respeito a grupos hidrocarboneto biciclico aromático com 6 a 12 átomos de carbono na porção anel, tais como os grupos fenilo, naftilo, bifenilo e difenilo, cada um dos quais pode estar substituído, bem como grupo heteroarilo tais como piridilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo e tienilo.

Exemplos de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo e propilo. Exemplos de grupos alquilo ramificados incluem isopropilo e t-butilo. 0 grupo arilo é muito especialmente fenilo e um grupo aromático substituído com alquilo tal como alquilCi_3 fenilo e benzilo.

Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os que derivam de ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucónico, succínico e arilsulfónico, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico.

Concluiu-se de acordo com a presente divulgação que os compostos divulgados são surpreendentemente e vantajosamente úteis no tratamento do cancro da mama, especialmente cancro em humanos. Os compostos divulgados demonstraram exibir uma superior actividade em geral quando comparados com 4-desmetilpenclomedina e penclomedina. Além disso, crê-se que os compostos divulgados possuem toxicidade reduzida quando comparados quer com a desmetilpenclomedina quer com a penclomedina (PEN). Síntese dos Compostos Divulgados

Um procedimento geral para preparar os compostos divulgados supra é tal como se segue: 4-desmetilpenclomedina (DM-PEN) (lg) em 15 ml de diclorometano anidro é tratada com uma base tal como 0,5 ml de trietilamina seguido de um equivalente de um clorotiolocarbonato, um clorotionocarbonato, um cloro ditiocarbonato ou cloreto de tiocarbamoílo, respectivamente, adicionado gota a gota à temperatura ambiente em 5 ml de diclorometano anidro. A solução é agitada durante cerca de 30 min à temperatura ambiente e evaporada até à 7 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ secura através de uma trompa de água. O resíduo é triturado com 5 ml de acetona e filtrado para remover o cloridrato de trietilamina. 0 filtrado de acetona é concentrado até 1 ml e separado numa placa de sílica gel de 8 polegadas, 2 mm de espessura contendo um indicador fluorescente. A principal banda UV-visível é eluída com acetona e o solvente é evaporado, obtendo-se o respectivo produto com elevado rendimento. A caracterização é proporcionada através de espectrometria de massa, a qual revela o número de massa apropriado +1 correspondendo à estrutura esperada, e cromatografia de camada fina, que proporciona um único componente UV-visível. Os esquemas reaccionais para preparação de compostos exemplo desta divulgação são apresentados adiante. O OCSCHj

tiolocarbonato

S ococh3

tionocarbonato 8 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ

S

II DM-PEN + «W»—C--a

S

II DM-PEN + (ch&n—c·-ci ii „ OCSCHa

tiocarbamato

Avaliação Antitumoral in Vivo

As avaliações antitumorais são conduzidas tal como previamente descrito (ver Plowman et al; supra e Harrison et al; supra). São obtidos ratinhos atimicos NCr-nu/nu e CD2Fi e são alojados em gaiolas micro-isoladoras estéreis, tamponadas com filtro numa instalação de barreira. Para injecção i.p. nos ratinhos, DM-Pen e os vários derivados são preparados na forma de suspensão em hidroxipropil celulose aquosa. Fragmentos de tumor (30-40 mg) a partir da passagem in vivo são implantados na região mamária gordurosa dos ratinhos. O tratamento de grupos de 5 ratinhos cada é iniciado quando os tumores atingem aproximadamente 300 mg em massa e é continuado durante 5 dias para todos os grupos de tratamento. Cada tumor é medido através de calibrador em duas dimensões duas vezes por semana convertido em massa tumoral. A actividade antitumoral é avaliada com base no retardamento do crescimento do tumor em comparação com um controlo tratado com veiculo, regressões do tumor (parciais e completas) e 9 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ sobreviventes livres de tumor, e os ensaios são terminados quando os tumores de controlo atingem a dimensão correspondente a 1 g, que é tipicamente 57-61 dias. Para os implantes i.c., são implantados 0,03 ml de uma pasta tumoral MX-1 (contendo 106 células) no hemisfério direito do cérebro dos ratinhos. O tratamento dos implantes i.c. é iniciado 1 dia após a implantação do tumor e continuado durante 5 dias. Os ratinhos são monitorados diariamente em relação à sobrevivência. A actividade antitumoral é avaliada com base na percentagem de aumento da duração de vida (ILS) em comparação com um controlo tratado com veiculo, e sobreviventes de longo-prazo.

Resultado

Cada derivado é avaliado simultaneamente com um controlo DM-PEN em relação ao tumor MX-1 implantado na região mamária gordurosa dos ratinhos com tratamento i.p.. É utilizado um intervalo de dosagem de 135,90 e 60 mg/kg por dose, incluindo a dose máxima tolerada. Todos os derivados tiolocarbonato proporcionam actividade superior em relação ao DM-PEN e produzem um ou dois em cinco sobreviventes livres de tumor. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Contudo, o derivado tionocarbonato e ditiocarbonato, proporcionaram apenas baixa actividade neste modelo tumoral (dados não apresentados).

Os derivados metil tiolocarbonato de DM-PEN, (DM-SMTC-PEN), são avaliados em relação ao xenoenxerto de glioblastoma humano U251 de implante intracraniano e observa-se que são comparativamente activos em relação aos derivados acilo relativamente a este tumor (ver Struck et al., supra), DM-SMTC-PEN é igualmente avaliado em relação ao glioblastoma multiforme D54 humano de implante intracraniano, um tumor cerebral de elevada resistência, e proporciona um aumento da duração de vida de 18%, uma resposta modesta mas não muito diferente da que é produzida por BCNU, o actual fármaco de eleição no tratamento clinico de gliomas malignos, o principal tumor cerebral nos E.U.. 10 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ A actividade antitumoral dos tiocarbamatos é apresentada na Tabela 2. Em relação ao xenoenxerto de tumor mamário MX-1, é observada uma potente actividade antitumoral, superior à observada para DM-PEN para o derivado dimetil (DM-DMTC-PEN) e o derivado dietilo (DM-DETC-PEN), observando-se uma actividade um pouco superior para o derivado dimetilo. A avaliação de DM-DMTC-PEN em relação ao xenoenxerto de tumor cerebral humano U251 de implante intracraniano para a comparação da sua actividade com a do DM-SMTC-Pen num ensaio em paralelo revela aumento de actividade de 44% na duração de vida (ILS), que é ligeiramente inferior para DM-SMTC-PEN, que proporciona um ILS de 56%, mas é idêntico ao dos análogos etilo e fenilo de DM-SMTC-PEN.

Uma das principais preocupações para a série de derivados de penclomedina (PEN) é a sua possível neurotoxicidade. PEN foi removido de desenvolvimento clínico como potencial fármaco para tratamento do cancro da mama devido à sua neurotoxicidade dose-dependente. Consequentemente, o DM-SMTC-PEN é avaliado simultaneamente com PEN num teste comportamental de neurotoxicidade e é observada como sendo não neurotóxico, tal como indicado pela ausência de produção de tremores no grupo de DM-SMTC-PEN em comparação com o grupo de PEN.

Tabela 1

Resposta de Tumor Mamário MX-1 Implantado na Região Mamária Gordurosa ao Tratamento com 4-DM-PEN, DM-SETC-PEN, DM-SPTC-PEN e DM-SMTC-PEN Agente Dosagem IP (mg/kg/dose) Programação Regressões Retardamento de Crescimento (T-C) Sobreviventes livres de tumor Parcial Completa 4-DM- PEN 135 Dias 15-19 2 0 32,8 0/5 DM- SETC- PEN 60 Dias 15-19 3 2 >35, 2 1/5 DM- SPTC- PEN 135 Dias 15-19 2 2 >35,2 1/5 DM- SMTC- PEN 60 Dias 15-19 2 2 >41,6 2/5 Derivados Tiolocarbonato Derivatives: R = metilo - DM - SMTC - PEN R = etilo - DM - SETC - PEN R = fenilo - DM - SPTC - PEN

11 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ ο OCSR

Tabela 2

Resposta de Tumor Mamário MX-1 Implantado na Região Mamária Gordurosa ao Tratamento com 4-DM-PEN, DM-DETC-PEN, e DM-DMTC-PEN Agente Dosagem IP (mg/kg/dose) Programação Regressões Retardamento de Crescimento (T-C) Sobreviventes livres de tumor Parcial Completa 4-DM- PEN 135 Dias 15-19 2 0 32,8 0/5 DM- DETC- PEN 135 Dias 15-19 1 1 >35, 2 1/5 DM- DMTC- PEN 135 Dias 13-17 1 4 >37, 0 3/5 Derivados Tiocarbamato: R = metilo - DM - DMTC - PEN R = etilo - DM - DETC - PEN

De acordo com a presente divulgação, os derivados de 4-desmetilpenclomedina podem ser utilizados isoladamente ou em associação apropriada, e podem também ser utilizados em combinação com suportes farmaceuticamente aceitáveis e outros compostos farmaceuticamente activos tais como outros fármacos para tratamento do cancro. Os derivados de 4-desmetilpenclomedina podem igualmente ser utilizados sob a forma dos seus sais de adição de ácido. 0 agente activo pode estar presente na composição farmacêutica em qualquer quantidade adequada. s

12 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ

Os suportes farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, por exemplo, veículos, adjuvantes, excipientes ou diluentes, são bem conhecidos pelos peritos na arte. Tipicamente, o suporte farmaceuticamente aceitável é quimicamente inerte em relação aos compostos activos e não apresenta efeitos secundários prejudiciais ou toxicidade nas condições de utilização. Os suportes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir polímeros e matrizes poliméricas. A escolha do suporte será determinada em parte pelo método específico utilizado para administrar a composição. Em conformidade, existe uma ampla variedade de formulações adequadas da composição farmacêutica do presente invento. As seguintes formulações para administração oral, aerossol, parentérica, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intra-peritoneal, intratecal, rectal e vaginal são meramente exemplificativas.

As formulações adequadas para administração oral podem consistir em (a) soluções líquidas, tal como uma quantidade eficaz do composto dissolvido em diluentes, tais como água, solução salina, ou sumo de laranja; (b) cápsulas, saquetas, comprimidos, drageias e trociscos, cada um contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, sob a forma de sólidos ou grânulos; (c) pós; (d) suspensões num líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. As formulações líquidas podem conter diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico, propileno glicol, glicerina, e os polietileno álcoois, com ou sem adição de um tensioactivo, agente de suspensão ou agente emulsionante farmaceuticamente aceitável. As formas em cápsula podem ser do tipo comum gelatina dura ou mole, contendo, por exemplo, tensioactivos, lubrificantes e enchimentos inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. As formas em comprimido podem incluir um ou mais do seguinte: lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma de guar, dióxido de silício coloidal, croscaramelose sódica, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes tampão, agentes desagregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes e suportes 13 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ farmacologicamente compatíveis. As formas em drageia podem compreender o ingrediente activo num aroma, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto, bem como pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acadia, emulsões e géis contendo, além do ingrediente activo, tais suportes tal como são conhecidos na arte.

Os derivados de 4-desmetilpenclomedina isoladamente ou em combinação com outros componentes adequados, podem ser colocados em formulações de aerossol para serem administrados através de inalação. Estas formulações em aerossol podem ser acondicionadas em propulsores aceitáveis pressurizados, tais como diclorofluorometano, propano e azoto. Podem igualmente ser formulados como produtos farmacêuticos para preparações não pressurizadas, tais como num nebulizador ou num atomizador.

As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções injectáveis isotónicas estéreis, as quais podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos, e solutos que tornam a solução isotónica com o sangue do destinatário pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. 0 composto pode ser administrado num diluente fisiologicamente aceitável num suporte farmacêutico, tal como um líquido estéril ou mistura de líquidos, incluindo água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcares relacionados, um álcool, tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol tais como poli(etilenoglicol) 400, cetais de glicerol, tal como 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres, um óleo, um ácido gordo, um éster ou glicérido de ácido gordo, ou um glicérido acetilado de ácido gordo com ou sem a adição de um tensioactivo farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão, tal como pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou agentes emulsionantes e outros adjuvantes farmacêuticos. 14 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ

Os óleos que podem ser utilizados em formulações parentéricas incluem petróleo, óleos de origem animal, vegetal ou sintética. Exemplos específicos de óleos incluem amendoim, soja, sésamo, semente de algodão, milho, azeite, petrolatum e mineral. Ácidos gordos adequados para utilização em formulações parentéricas incluem ácido oleico, ácido esteárico, e ácido isoesteárico. Oleato de etilo e miristato de isopropilo são exemplos de ésteres de ácidos gordos adequados. Sabões adequados para utilização em formulações parentéricas incluem sais de metais alcalinos gordos, amónio, e sais de trieetanolamina, e detergentes adequados incluem (a) detergentes catiónicos tais como, por exemplo, halogenetos de dimetilalquilamónio e halogenetos de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos tais como, por exemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, e olefinicos, sulfatos de alquilo, olefinicos, de éter e monoglicerideos, e sulfosuccinatos, (c) detergentes não iónicos tais como, por exemplo, óxidos de amina gordos, alcanolamidas de ácidos gordos, e co-polimeros de polioxietileno polipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exemplo, alquil β-aminopropionatos, e sais de amónio quaternários de 2-alquilimidazolina e (e) suas misturas.

As formulações parentéricas tipicamente contêm desde cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso do ingrediente activo em solução. Podem ser utilizados conservantes e tampões adequados em tais formulações. De modo a minimizar ou eliminar irritação no local de injecção, tais composições podem conter um ou mais tensioactivos não iónicos com um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) desde cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensioactivo em tais formulações varia desde cerca de 5% a cerca de 15% em peso. Tensioactivos adequados incluem ésteres de ácidos gordos de polietileno sorbitano, tal como mono-oleato de sorbitano e os aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados através da condensação de óxido de propileno com propileno glicol.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são igualmente bem conhecidos pelos peritos na arte. A selecção de excipiente será determinada em parte pelo composto específico, bem como pelo método específico utilizado para administrar a composição. Em conformidade, existe uma ampla variedade de formulações adequadas da composição farmacêutica do presente 15 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ invento. Os métodos e exemplos que se seguem são meramente exemplificativos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis preferencialmente não interferem com a acção dos ingredientes activos e não provocam efeitos secundários adversos. Suportes e excipientes adequados incluem solventes como água, álcool, e propileno glicol, absorventes e diluentes sólidos, agentes tensioactivos, agentes de suspensão, aglutinantes de compressão, lubrificantes, aromas e agentes corantes.

As formulações podem-se apresentar como recipientes selados unidose ou multi-dose, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em condições de liofilização necessitando somente da adição de excipiente liquido esterilizado, por exemplo, água para injectáveis, imediatamente antes de utilização. As soluções e suspensões injectáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos esterilizados. Os requisitos para suportes farmacêuticos eficazes para composições injectáveis são bem conhecidos pelos peritos na arte. Ver Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) e ASHP Handbook on

Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986).

As formulações adequadas para administração tópica incluem drageias compreendendo o ingrediente activo num aroma, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e elixires compreendendo o ingrediente activo num suporte liquido adequado; bem como cremes, emulsões, e géis contendo, além do ingrediente activo, tais suportes tal como são conhecidos na arte.

Adicionalmente, as formulações adequadas para administração rectal podem-se apresentar sob a forma de supositórios misturando com uma variedade de bases tais como bases emulsionantes ou bases solúveis em água. As formulações adequadas para administração vaginal podem-se apresentar sob a forma de fórmulas em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou pulverizadores contendo, além do ingrediente activo, tais suportes tal como são conhecidos na arte como sendo apropriados. 16 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ Ο perito na arte entenderá que os métodos adequados de administração de um composto do presente invento a um animal se encontram disponíveis, e, apesar de poder ser utilizada mais de uma via para administrar um composto especifico, uma via especifica pode proporcionar uma reacção mais imediata e mais eficaz do que outra via. A presente divulgação proporciona ainda um método de tratamento do cancro num mamifero, especialmente humanos. 0 método compreende a administração de uma quantidade eficaz para tratamento de um derivado de 4-desmetilpenclomedina acima divulgado ao mamifero.

No que diz respeito a estas aplicações, o presente método inclui a administração a um animal, particularmente um mamifero, e mais particularmente um humano, de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto eficaz na inibição de neoplasia e crescimento tumoral.

Os compostos e composições divulgados podem ser administrados para tratar uma série de cancros, incluindo leucemias e linfomas tais como leucemia linfocítica aguda, leucemias não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielóide crónica, Doença de Hodgkin, linfomas não Hodgkin, e mieloma múltiplo, tumores sólidos de infância tais como tumores cerebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, Tumor de Wilms, tumores ósseos, e sarcomas dos tecidos moles, tumores sólidos comuns de adultos tais como cancro do pulmão, cancro do cólon e do recto, cancro da mama, cancro da próstata, cancros urinários, cancros uterinos, cancros orais, cancro pancreático, melanoma e outros cancros da pele, cancro do estômago, cancro dos ovários, tumores cerebrais, cancro do fígado, cancro da laringe, cancro da tiróide, cancro do esófago e cancro testicular. 0 método aqui divulgado é particularmente aplicável no tratamento dos tumores cerebral, do cólon, renal e mamário, e preferencialmente de tumores do cólon, cerebral e mamário. 0 método pode ser praticado em mamíferos, particularmente humanos. 17 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ A dose administrada a um animal, particularmente um humano, no contexto do presente invento deverá ser suficiente para provocar uma resposta terapêutica no animal durante um período de tempo razoável. Um perito na arte reconhecerá que a dosagem dependerá de uma série de factores incluindo o estado do animal, o peso corporal do animal, bem como da severidade e estado do cancro.

Uma dose adequada é a que resultará numa concentração do agente activo no tecido tumoroso que seja conhecida por provocar a resposta pretendida. A dosagem preferida é a quantidade que resulta na inibição máxima do cancro, sem efeitos secundários incontroláveis. A quantidade total do composto da presente divulgação administrada num tratamento típico encontra-se preferencialmente entre cerca de 60 mg/kg e cerca de 2000 mg/kg de peso corporal para ratinhos, e entre cerca de 5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, e mais preferencialmente entre 5 mg/kg e cerca de 20 mg/kg de peso corporal para humanos. Esta quantidade total é tipicamente, mas não necessariamente, administrada sob a forma de uma série de doses mais pequenas durante um período de cerca desde cerca de um dia até cerca de 24 meses, e preferencialmente durante um período de 29 dias até cerca de 12 meses. A dimensão da dose será igualmente determinada pela via, prazo e frequência de administração bem como pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos secundários que podem acompanhar a administração do composto e do efeito fisiológico pretendido. Deverá ser entendido por um perito na arte que várias condições ou estados de doença, em particular as condições crónicas ou estados de doença, podem necessitar de tratamento prolongado envolvendo múltiplas administrações. O método divulgado compreende ainda a administração de um agente quimioterapêutico diferente dos derivados do presente invento. Pode ser utilizado qualquer agente quimioterapêutico para esta finalidade. O agente quimioterapêutico é tipicamente seleccionado a partir do grupo que consiste em agentes alquilantes, anti-metabolitos, produtos naturais, agentes hormonais e agentes diversos. 18 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ

Exemplos de agentes alquilantes quimioterapêuticos incluem carmustina, clorambucilo, cisplatina, lomustina, ciclofosfamida, melfalano, mecloretamina, procarbazina, tiotepa, mostarda uracilo, trietilenomelamina, busulfano, pipobromano, estreptozocina, ifosfamida, dacarbazina, carboplatina e hexametilmelamina.

Exemplos de agentes quimioterapêuticos que são anti-metabolitos incluem citosina arabinósido, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxi-ureia, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, floxuridina, fludarabina, cladribina, e L-asparaginase.

Exemplos de agentes quimioterapêuticos que são produtos naturais incluem actinomicina D, bleomicina, camptotecinas, daunomicina, doxorrubicina, etoposídeo, mitomicina C, TAXOL (paclitaxel), taxotere, teniposido, vincristina, vinorelbina, idarubicina, MITHRACIN MR (plicamicina), e desoxicoformicina.

Um exemplo de agente quimioterapêutico hormonal inclui tamoxifeno. Exemplos dos supramencionados agentes quimioterapêuticos diversos incluem mitotano, mitoxantrona, vinblastina e levamisole. A descrição supra ilustra e descreve a divulgação. Adicionalmente, a divulgação mostra e descreve somente as concretizações preferidas, mas, tal como mencionado anteriormente, dever-se-á entender que é capaz de ser utilizada em várias outras combinações, modificações e ambientes e é capaz de mudanças ou modificações no âmbito dos conceitos do invento tal como aqui expresso, compatível com os ensinamentos acima e/ou com a destreza ou conhecimento da arte relevante. As concretizações anteriormente descritas destinam-se ainda a explicar os melhores modos conhecidos pelo requerente e para permitir que outros peritos na arte utilizem a divulgação em tais concretizações, ou outras, e com as diversas modificações exigidas pela aplicações específicas ou respectivas utilizações.

Lisboa, 2011-03-03

Claims (19)

1 / 4 ΕΡ 1 846 373/ΡΤ REIVINDICAÇÕES 1 Derivado de 4-desmetilpenclomedina representado pelas fórmulas: s

ocnz,z2

e em que quando X é 0 então Y é S; e quando X é S então Y é 0 ou cada um de zx e Z2 é um alquilo com C1-C12 ou arilo com 6-12 átomos de carbono no anel; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Derivado da reivindicação 1 em que o referido grupo alquilo contém 1-4 átomos de carbono.

3. Derivado da reivindicação 1 em que o referido grupo alquilo é metilo.

4. Derivado da reivindicação 1 seleccionado a partir do grupo que consiste em: o OCSCHJ

H1CO' ΕΡ 1 846 373/ΡΤ 2/4

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. pela

5. Derivado da reivindicação 1 representado fórmula:

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. pela

6. Derivado da reivindicação 1 representado fórmula: ΕΡ 1 846 373/ΡΤ 3/4 QCSCHtj

HjCO' e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. Derivado da reivindicação 1 representado pela fórmula: s GCM{CHj)2

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

8. Derivado da reivindicação 1 representado pela fórmula: oeocKj

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

9. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável.

10. Composto da reivindicação 1 para utilização num método de tratamento do cancro num mamífero compreendendo a administração ao mamifero de uma quantidade eficaz para tratamento do cancro do referido composto. ΕΡ 1 846 373/ΡΤ 4/4

11. Composto da reivindicação 10, em que o cancro é seleccionado a partir do grupo que consiste em tumores mamários e tumores cerebrais.

12. Composto da reivindicação 10, em que a quantidade para tratamento é desde cerca de 5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do mamifero.

13. Composto da reivindicação 12, em que a quantidade para tratamento é desde cerca de 5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do mamifero.

14. Composto da reivindicação 10, em que o tratamento é realizado durante um período desde um dia até cerca de 24 meses.

15. Composto da reivindicação 10, em que o derivado é administrado oralmente, intravenosamente ou intraperitonealmente.

16. Composto da reivindicação 10, em que o mamífero é humano.

17. Método de produção de um derivado da reivindicação 1 que compreende fazer reagir 4-desmetilpenclomedina com um composto representado pela fórmula: HalL li-j AiLz s ou HalCNZtZj em que Hal é halogéneo, e X e Y são O ou S, excepto que X e Y não podem ambos ser O no mesmo composto.

18. Método da reivindicação 17 em que Hal é Cl.

19. Método da reivindicação 17 em que a reacção é realizada na presença de uma base. Lisboa, 2011-03-03