ES2348972T3 - Compuestos de piridina, utilizacion y preparacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R2 es metilo y el grupo acilo es lineal o ramificado, está no sustituido o sustituido, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluye un anillo de 5 ó 6 miembros, en la que el resto anular es un carbociclo o un heterociclo, incluyendo un heteroátomo tal como O, S o N, en la que el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.
Description
Compuestos de piridina, utilización y
preparación de los mismos.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de piridina nuevos, en particular nuevos derivados
acílicos de 4-desmetilpenclomedina (también
denominada aquí como DM PEN). Los derivados acílicos, a su vez,
muestran actividad anticancerígena, y son el objeto de la solicitud
de patente US S.N. 60/116.675, presentada el 21 de enero de 1999, y
titulada "Derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina, utilización y preparación de
los mismos". Algunos de los compuestos de piridina de la
presente descripción también muestran actividad anticancerígena. En
consecuencia, la presente descripción también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden aquellos compuestos de
piridina particulares, así como a su utilización en el tratamiento
de cáncer en un mamífero. La presente invención también se refiere
a un procedimiento para producir los compuestos de la presente
invención, y a un procedimiento para producir los derivados
acílicos de 4-desmetilpenclomedina a partir de los
compuestos de piridina de la presente descripción.
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Incluso aunque se han producido avances
significativos en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo
un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer
es la causa de muerte de uno de cada cuatro norteamericanos.
Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos,
se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL®, mostaza
de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos
pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también
producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por
ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado
para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos
en mamíferos. Véase también Plowman et al., Cancer Res., 49
(1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto
descrito,
3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina,
también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un
fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos
efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema
nervioso central.
Por ejemplo, se han dado a conocer toxicidades
neurológicas y hematológicas de penclomedina en estudios preclínicos
y clínicos tempranos. Se ha observado en ratas neurotoxicidad
relacionada con la dosis, que consiste en temblores musculares,
falta de coordinación, convulsiones y actividad reducida. Parece que
la neurotoxicidad está relacionada con concentraciones pico del
fármaco en plasma, puesto que se desarrolla durante o inmediatamente
después de la infusión y se podía mejorar disminuyendo la velocidad
de administración del fármaco. En perros, se ha asociado una grave
emesis y ataques con niveles plasmáticos de penclomedina por encima
de 30 \muM. La neurotoxicidad, que consiste en dismetría, ataxia,
y vértigo, también fue la principal toxicidad limitante de la dosis
de penclomedina administrada como una infusión de una hora durante
5 días consecutivos en pacientes con tumores sólidos avanzados. La
presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas
mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios
preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas
de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una
actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer.
Assoc. Cancer Res., 36, 238 (1005); O'Reilly et al., Proc.
Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).
En O'Reilley et al., Clinical Cancer
Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden
encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta
referencia describe un estudio para evaluar la distribución de
^{14}C-penclomedina en los tejidos y tumores de
ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie
radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede
explicar la neurotoxicidad observada del fármaco.
Más recientemente, la
3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina
o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un
compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de
Hartman et al.
A pesar de los avances en el tratamiento del
cáncer, todavía hay posibilidades de mejora de fármacos que sean
eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo
muestran efectos secundarios adversos reduci-
dos.
dos.
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La presente descripción se refiere a nuevos
compuestos de piridina, que encuentran utilidad especial como
precursores para producir ciertos derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina que, a su vez, poseen
actividad anticancerígena como se explicará aquí más abajo.
Los compuestos de la presente invención se
definen en la reivindicación 1.
\newpage
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para producir los compuestos de la invención como se
define en la reivindicación 8.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas como se define en la reivindicación 4 y
a un compuesto para utilización como un medicamento como se define
en la reivindicación 5.
Todavía otros objetivos y ventajas de la
presente invención se pondrán más claramente de manifiesto por los
expertos en la materia a partir de la siguiente descripción
detallada, en la que se muestran y describen sólo las realizaciones
preferidas de la invención, únicamente a título ilustrativo del
mejor modo contemplado para llevar a cabo la
invención.
invención.
En consecuencia, la descripción se ha de
considerar a título ilustrativo, y no como limitativo.
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La presente descripción se refiere a compuestos
de piridina representados mediante las siguientes fórmulas:
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y
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en las
que
- cada R_{1} es independientemente un grupo alquilo, con la condición de que por lo menos un R_{1} sea un grupo alquilo que contiene por lo menos dos átomos de carbono, y
- cada R_{2} es independientemente H, acilo o un grupo alquilo que tiene por lo menos dos átomos de carbono, o R_{2} puede ser metilo en la posición 4, con la condición de que R_{2} sea acilo en la posición 6.
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El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22
átomos de carbono, y preferentemente 2 a 22 átomos de carbono.
Los grupos acilo R_{2} pueden ser de cadena
lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos, tal
como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluir anillos de 5 y 6
miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo,
que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. Típicamente, el grupo
acilo contiene 1-12 átomos de carbono.
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La presente descripción también se refiere a
compuestos representados mediante la fórmula
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en la que uno de R_{3} o R_{4}
es Cl y el otro de R_{3} o R_{4} es
O-alquilo.
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El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22
átomos de carbono. Preferentemente, R_{3} es
O-alquilo y R_{4} es Cl.
Los compuestos de fórmula IV se pueden producir
haciendo reaccionar
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
con un alcohol en presencia de una base, y separando dicho
compuesto de la mezcla de reacción. Una base típica es NaOH. Este
procedimiento se lleva a cabo preferentemente a reflujo, siendo un
alcohol típico metanol.
Aunque muchos de los compuestos precursores
anteriores no muestran ninguna actividad anticancerígena apreciable,
se ha observado que por lo menos unos pocos de los compuestos
precursores muestran actividad anticancerígena activa. Estos
compuestos tienen la estructura en la que por lo menos el grupo
R_{1} situado en la posición es etilo, e incluyen
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina
y
3,5-dicloro-4-etoxi-6-metoxi-2-(triclorometil)piridina.
Por lo tanto, aquellos compuestos en los que por lo menos un grupo
R_{1} en la posición 4 es etilo, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden usar para tratar cáncer en un mamífero. Sin
embargo, estos compuestos no son tan activos como los derivados
acílicos de 4-desmetilpenclomedina según la
Solicitud de Patente U.S. S.N. 60/116.675 presentada el 21 de enero
de 1999, en trámite junto con la presente, y titulada "Derivados
Acílicos de 4-Desmetilpenclomedina, Su Utilización y
Preparación", y también muestran una mayor toxicidad en
comparación con estos derivados acílicos de
DM-PEN.
Estos nuevos derivados acílicos de los
compuestos de 4-desmetilpenclomedina están
representados mediante la fórmula:
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y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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Los grupos acilo pueden ser de cadena lineal o
ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos tales como
con halógeno, tal como Cl, Br e I, y/o incluir anillos de 5 y 6
miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo,
que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. El grupo acilo
contiene 1-12 átomos de carbono.
\newpage
Los ejemplos de tales grupos acilo adecuados son
los siguientes, cada uno de los cuales se ha evaluado en busca de
la actividad según la presente invención, y cada uno de los cuales
se ha caracterizado mediante espectroscopía de masas:
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\newpage
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos
minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como
ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico,
benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por
ejemplo p-toluenosulfónico.
Se ha encontrado que los compuestos acílicos de
fórmula III son sorprendente y ventajosamente útiles tratando
cáncer de mamífero, especialmente cáncer humano. Se ha mostrado que
estos compuestos presentan una actividad generalmente superior en
comparación con 4-desmetilpenclomedina y
penclomedina. Además, se cree que estos poseen toxicidad reducida,
en comparación con tanto desmetilpenclomedina como penclomedina
(PEN).
Debe destacarse además, como se explicará a
continuación, que los compuestos acílicos de fórmula III no se
consideran formas profarmacéuticas de DM-PEN. Tanto
penclomedina (PEN) como DM-PEN son inactivas como
agentes citotóxicos in vitro, y deben de ser metabolizadas
para producir citotoxicidad, según se demuestra mediante su
actividad anticancerígena in vivo, lo que indica que
DM-PEN, así como PEN, es un profármaco del
metabolito activado último. El mecanismo propuesto mediante el cual
PEN como DM-PEN muestran citotoxicidad in
vivo se muestra en el Esquema 1, e indica que PEN y
DM-PEN están en la misma ruta de activación
metabólica, que incluye un radical libre no acilado, activado para
la reticulación del ADN. Por el contrario, se cree (Esquema 2) que
los derivados acílicos (DM-ACIL-PEN)
se convierten, vía el hígado, en un radical libre acilado (en lugar
de un radical libre no acilado) y, como tales, no son activados
completamente para la reticulación del ADN, sino que permanecen en
una forma de profármaco a medida que salen del hígado y entran en la
circulación. El radical libre acilado parcialmente activado es
transportado a las células vía la circulación y forma un aducto con
ADN nuclear. Subsiguientemente, el aducto es desacetilado por
esterasas celulares generales, particularmente en la célula
tumoral, lo que permite la activación completa in situ y
posiblemente la toxicidad del hospedante generalizada reducida en
comparación con PEN y DM-PEN, las cuales son
activadas completamente en el hígado para la formación de aductos y
la reticulación con el ADN antes de ser transportadas, vía la
circulación, a células tumorales y no tumorales. La desacetilación
genera un resto 4-hidroxi en el núcleo de piridina,
que entonces se tautomeriza vía el mecanismo
ceto-enólico para producir un resto
alfa-haloceto en las posiciones 4,5, en las que la
función 5-cloro es activada para desplazamiento
mediante un resto nucleófilo en el ADN para la terminación de una
reticulación con el ADN, como se muestra en el Esquema 2. Este
mecanismo es apoyado además por la actividad generalmente superior
de los derivados acílicos en comparación con DM-PEN
frente a xenoinjerto de tumor mamario MX-1 humano
implantado tanto subcutáneamente (s.c.) como intracerebralmente
(i.c.), xenoinjerto de tumor del SNC U251 humano implantado s.c., y
tanto estirpes de leucemia P388 parentales como particularmente
resistentes a ciclofosfamida (CPA), como se muestra en las Tablas
1-4 más abajo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Mecanismo propuesto de acción de
PEN y 4-desmetilpenclomedina
(DM-PEN)
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Esquema
2
Mecanismo propuesto de acción de
4-desmetil-4-acil-penclomedina
(DM-ACIL-PEN)
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Los derivados acílicos de DM-PEN
se pueden sintetizar mediante la siguiente ruta, que emplea los
compuestos de piridina de la presente descripción.
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Tal como se ilustra anteriormente, los derivados
acílicos de DM-PEN se pueden producir haciendo
reaccionar
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
con un alcohol en presencia de una base para producir la
3,5-dicloro-4,6-dialcoxi-2-(triclorometil)piridina
(es decir, compuesto de fórmula I) correspondiente, que a su vez se
hace reaccionar con un agente desalquilante, tal como cloruro de
aluminio anhidro, para producir didesmetilpenclomedina. (Compuesto
de fórmula II, en la que cada R_{2} es H).
Por supuesto, si se desea, se pueden usar otros
agentes desalquilantes. La didesmetilpenclomedina se hace
reaccionar entonces con un agente acilante para formar los derivados
acílicos correspondientes de desmetilpenclomedina (es decir,
compuesto de fórmula II en la que por lo menos un R_{2} es acilo),
que entonces se hace reaccionar con un agente alquilante tal como
(trimetilsilil)diazometano para producir los derivados
acílicos de DM-PEN.
Se entiende que se pueden usar otros agentes
acilantes y alquilantes. Además, los expertos en la materia pueden
seleccionar diversos parámetros de reacción, tales como temperatura,
cantidades relativas, y presión, una vez estén advertidos de la
presente descripción.
Además, los compuestos de fórmula I descritos
anteriormente se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula
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en la que uno de R_{3} y R_{4}
es Cl y el otro de R_{3} y R_{4} es O-alquilo,
con un alcohol en presencia de una
base.
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Una base típica es NaOH, y la reacción se lleva
a cabo típicamente a reflujo.
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Además, los compuestos de fórmula I descritos
anteriormente se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto
de la fórmula
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en la que R_{1} es un grupo
alquilo que tiene por lo menos dos átomos de carbono, con un agente
alquilante, tal como
(trimetilsilil)-diazometano.
R_{1} tiene típicamente 2-22
átomos de carbono.
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Los compuestos de fórmula II explicados
anteriormente, en los que R_{2} en la posición 4 es H y R_{2}
en la posición 6 es un alquilo, también se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula
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en la que cada R_{1} es
independientemente un grupo alquilo, teniendo R_{1} en la posición
4 por lo menos dos átomos de carbono, con un agente desalquilante,
para desalquilar selectivamente dicho compuesto en la posición
4.
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Un agente desalquilante típico es
dimetilsulfóxido.
La reacción se lleva a cabo típicamente a
temperaturas elevadas, tales como de aproximadamente 140 a
aproximadamente 160ºC, cuyo ejemplo es aproximadamente 150ºC.
El grupo alquilo en la posición 4 contiene
típicamente 2-22 átomos de carbono, y
preferentemente 2-6 átomos de carbono, cuyos
ejemplos son etilo y n-butilo. El grupo alquilo es
sin embargo de cadena lineal. Por ejemplo, en las condiciones
empleadas en el Ejemplo 3 más abajo, la utilización de isopropilo no
logra el resultado deseado.
El procedimiento anterior es adecuado para
producir 4-desmetilpenclomedina, que a su vez se
puede usar para producir los derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina descritos anteriormente.
Nuevos precursores para producir los derivados
acílicos de la presente invención están representados mediante las
siguientes fórmulas:
y
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en las
que
- cada R_{1} es independientemente un grupo alquilo, con la condición de que por lo menos un R_{1} sea un grupo alquilo que contiene por lo menos dos átomos de carbono; y
- cada R_{2} es independientemente H, acilo o alquilo que tiene por lo menos dos átomos de carbono, o R_{2} puede ser metilo en la posición 4, con la condición de que R_{2} sea acilo en la posición 6.
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El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22
átomos de carbono, y preferentemente 2 a 22 átomos de carbono.
Los grupos acilo R_{2} pueden ser de cadena
lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos,
tales como con halógeno, tal como Cl, Br e I, y/o incluyen anillos
de 5 y 6 miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un
heterociclo, que incluye un heteroátomo tal como O, S o N.
Típicamente, el grupo acilo contiene 1-12 átomos de
carbono.
Aunque muchos de los compuestos precursores
anteriores no muestran ninguna actividad anticancerígena apreciable,
se ha observado que por lo menos unos pocos de los compuestos
precursores muestran actividad anticancerígena. Estos compuestos
tienen la estructura en la que por lo menos el grupo R_{1} situado
en la posición 4 es etilo, e incluyen
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina
y
3,5-dicloro-4-etoxi-6-metoxi-2-(triclorometil)piridina.
Por lo tanto, aquellos compuestos en los que por lo menos el grupo
R_{1} en la posición 4 es etilo, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden usar para tratar cáncer en un mamífero. Sin
embargo, estos compuestos precursores no son tan activos como los
compuestos acílicos de la presente invención, y también muestran
una mayor toxicidad en comparación con los compuestos acílicos de la
presente invención.
Los siguientes ejemplos no limitativos se
presentan para ilustrar mejor la presente exposición.
El procedimiento es como sigue: se ponen a
reflujo durante 1-1/2 h
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
(4,00 g; 11,96 mm), hidróxido sódico (1,92 g; 48 mm) y etanol
anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad,
y el residuo se extrae dos veces con cloruro de metileno (2 x 60
ml). El extracto se lava con agua, y la capa orgánica, tras secar
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra hasta sequedad. El
producto bruto resultante se purifica mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (malla 230-400) y se
eluye con hexanos. Las fracciones se recogen y se analizan mediante
TLC, y aquellas que contienen el producto se combinan y se
evaporan. El residuo se seca sobre P_{2}O_{5} a vacío:
rendimiento: 3,18 g (75%); sólido blanco; p.f.
27-28ºC,
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina.
Este producto (1 g) se disuelve en 20 ml de cloruro de metileno
anhidro. A esta disolución se añade cloruro de aluminio anhidro (1,0
g), y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
vacío, y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (malla 230-400) con
elución con cloroformo:metanol 5:1. Las fracciones se recogen y se
analizan mediante TLC, y aquellas que contienen el producto se
combinan y se evaporan. El residuo se seca a vacío sobre
P_{2}O_{5}: rendimiento: 818 mg (97%), didesmetilpenclomedina.
Este producto (100 mg) se disuelve en 2 ml de piridina anhidra. A
esta disolución se añade gota a gota anhídrido acético (0,03 ml). La
mezcla de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente y se
concentra hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla
230-400) mediante elución con
cloroformo-metanol 95:5. Las fracciones deseadas se
combinan basándose en análisis cromatográfico de capa fina, se
concentran hasta sequedad y se secan a vacío sobre P_{2}O_{5}.
Rendimiento: 8 mg (7%); análisis FABMS, m/z 338 (5 Cl),
4-desmetil-4-acetil-6-desmetilpenclomedina.
Este producto (8 mg) se disuelve en 1 ml de metanol y se trata con
diazometano en exceso o (trimetilsilil)diazometano. Después
de 30 min. a temperatura ambiente, la disolución se analizó
mediante TLC, que indicó conversión cuantitativa en
DM-A-PEN, y se evaporó hasta
sequedad a vacío, produciendo la estructura diana.
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Tal como se muestra en el esquema de reacción
más abajo, el análogo etílico de DM-PEN,
DM-E-PEN, se prepara a partir de
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina
mediante un procedimiento idéntico al usado para
DM-PEN, y su estructura se confirma mediante
análisis espectral de masas, y su pureza mediante análisis de TLC.
Se trata DM-E-PEN en acetona con
exceso de (trimetilsilil)diazometano, y se agita durante 45
min. a temperatura ambiente. La evaporación da un residuo que se
purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice,
dando
6-desmetil-6-etil-PEN
(6-DM-6-E-PEN),
cuya estructura se confirma mediante FABMS.
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Las siguientes estructuras se preparan a partir
de
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
mediante reacción con hidróxido sódico en metanol a reflujo. La
evaporación, la extracción del residuo con diclorometano, el lavado
del extracto con agua, el secado sobre sulfato de magnesio y la
evaporación dan un residuo que se separa mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice en hexano. El análisis de TLC de las
fracciones de la columna, combinando las fracciones apropiadas, y
la evaporación dan dos productos,
6-desmetoxi-6-cloro-PEN
(6-DMO-6-C-PEN)
y
4-desmetoxi-4-cloro-PEN
(4-DMO-4-C-PEN)
en una relación de 9:1. Las estructuras se confirman mediante
análisis de RMN-^{1}H y FABMS, y se muestran a
continuación:
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4-DMO-4-C-PEN
se convierte en
4-DM-4-E-PEN
mediante reflujo en una disolución de hidróxido sódico en etanol,
lográndose la purificación mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice en hexano y caracterización posterior mediante
análisis de RMN-^{1}H y FABMS:
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\newpage
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Se disuelve el Compuesto I
(4-DM-4-E-PEN
510 mg, 1,5 mmoles) en DMSO anhidro (3 ml) y se calienta a
aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 1 h. La disolución se
liofiliza, y el producto bruto se purifica mediante cromatografía
en columna. La columna se llena con gel de sílice (malla
230-400) y se eluye con
cloroformo-metanol 9:1. Las porciones deseadas se
recogen, se concentran y se secan a vacío sobre P_{2}O_{5}.
Rendimiento: F_{1} 252 mg (material de
partida) F_{2} 166 mg (producto deseado) (35,5%).
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Se disuelven aproximadamente 950 mg de
didesmetilpenclomedina (DDM-PEN), preparada a partir
de didesmetil-dietil-PEN en la
manera descrita anteriormente en el Ejemplo 1, en 2 ml de anhídrido
acético y 2 gotas de piridina, y se calientan durante
aproximadamente 10 min. a un ajuste bajo en una plancha caliente y
se dejan reposar durante aproximadamente 30 min. a temperatura
ambiente. El anhídrido acético en exceso se elimina mediante
evaporación a vacío, y el residuo se cristaliza en hexano,
produciendo aproximadamente 600 mg de
DDM-DA-PEN como cristales
blancos.
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DDM-DA-PEN
preparado según el procedimiento del Ejemplo 4 (20 mg) en 2 ml de
una disolución de 0,1 ml de ácido clorhídrico concentrado en 10 ml
de metanol se agita durante aproximadamente 2 horas a temperatura
ambiente y se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se
trata con (trimetilsilil)diazometano en exceso, y la
disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas y
se evapora a vacío. El residuo se separa mediante cromatografía de
capa fina preparativa (TLC) sobre una placa de gel de sílice
analítica de 4'' en hexano:diclorometano (1:1). La banda
UV-visible principal (R_{f} 0,9) se eluye con
acetona, y la evaporación da 9 mg de un producto que es idéntico a
la DM-A-PEN auténtica al usar
co-TLC en hexano-diclorometano
(1:1). El rendimiento es 49%.
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En la Tabla 1, a continuación, se muestran los
datos de actividad antitumoral de los derivados acílicos de
DM-PEN frente a xenoinjerto de tumor mamario humano
MX-1 implantado s.c. o i.c. con tratamiento
farmacéutico intraperitoneal (i.p.) u oral. Para ciertos derivados
lipófilos, tales como DM-B-PEN, el
derivado benzoílico, es manifiesto a partir de los resultados que
la absorción oral fue mala, produciendo una baja actividad
antitumoral, mientras que se observó actividad elevada tras la
administración i.p.
Otros derivados, tales como
DM-MA-PEN (metoxiacetilo),
DM-O-PEN (octanoilo),
DM-F-PEN (2-furoilo)
y DM-TC-PEN
(2-tiofencarbonilo), demostraron una actividad
significativa frente al tumor implantado i.c., en comparación con
PEN y DM-PEN, como se muestra en la Tabla 2,
observándose curas para dos de los derivados acilados, pero no para
PEN ni DM-PEN.
Un derivado,
DM-A-PEN (cetilo), se evaluó frente
a otros xenoinjertos de tumor humano implantados s.c., como se
muestra en la Tabla 3, observándose actividad moderada a modesta
frente al tumor de SNC humano U251, los tumores mamarios humanos
ZR-75-1 y MCF7, el tumor renal
humano CAKI-1, el tumor pulmonar de células
microcíticas NCI-H82, y el tumor de colon humano
HT29. La actividad de DM-A-PEN se
comparó con la actividad de PEN y DM-PEN frente a
leucemia murina P388 (P388/0) y tres estirpes resistentes
(P388/L-PAM, P388/CPA y P388/BCNU; melfalán,
ciclofosfamida y carmustina, respectivamente), como se muestra en la
Tabla 4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A las dosis no tóxicas más elevadas evaluadas,
se observó que DM-A-PEN era más
eficaz de DM-PEN frente a P388/0 (en un 1,9 log de
muerte celular), P388/CPA (en un impresionante 4,6 log de muerte
celular) y P388/BCNU (en un 1,5 log de muerte celular). Aunque
DM-A-PEN fue sólo ligeramente más
activa que PEN frente a P388/0 (en un 0,4 log de muerte celular),
fue mucho más activa que PEN frente a P388/CPA (en un 7,4 log de
muerte celular) y más activa frente a P388/BCNU (en un 3,5 log de
muerte celular). La actividad mucho más elevada de
DM-A-PEN frente a P388/CPA sugiere
que este agente puede ser activo frente a otros tumores resistentes
a CPA, y la actividad consistentemente mayor de
DM-A-PEN frente a P388/0, P388/CPA y
P388/BCNU también sugiere que no es un profármaco de
DM-PEN. Aunque
DM-A-PEN fue ligeramente más activa
que PEN o DM-PEN frente a P388/L-PAM
(en un 0,2-0,3 log de muerte celular), ninguna de
las tres mostró actividad significativa en este modelo de
tumor.
Los compuestos de fórmula I en los que el
R_{1} en la posición 4 es etilo (denominados como
4-etilpiridinas) o los derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina se pueden usar solos o en
asociación apropiada, y también se pueden usar en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables y otros compuestos
farmacéuticamente activos, tales como otros fármacos para el
tratamiento del cáncer. Las 4-etilpiridinas y los
derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina
también se pueden usar como sus sales de adición de ácidos. El
agente activo puede estar presente en la composición farmacéutica
en cualquier cantidad adecuada.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
descritos en la presente memoria, por ejemplo, vehículos,
adyuvantes, excipientes, o diluyentes, son bien conocidos por los
expertos en la materia. Típicamente, el vehículo farmacéuticamente
aceptable es químicamente inerte a los compuestos activos y no tiene
efectos secundarios perjudiciales ni toxicidad en las condiciones
de utilización. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden
incluir polímeros y matrices de polímeros.
La elección del vehículo se determinará en parte
mediante el procedimiento particular utilizado para administrar la
composición. En consecuencia, hay una gran variedad de formulaciones
adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención.
Las siguientes formulaciones para la administración oral, en
aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial,
intramuscular, intraperitoneal, intratecal, rectal, y vaginal son
meramente ejemplares y de ningún modo limitantes.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral pueden consistir en (a) disolución líquidas, tales como una
cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como
agua, disolución salina, o zumo de naranja; (b) cápsulas, saquitos,
comprimidos, pastillas, y trociscos, conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o
gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y
(e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir
diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol,
alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina, y los alcoholes
polietilenados, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo,
agente de suspensión, o agente emulsionante farmacéuticamente
aceptable. Las formas en cápsulas pueden ser del tipo normal de
gelatina con cubierta dura o blanda, que contienen, por ejemplo,
tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes, tales como lactosa,
sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz. Las formas de
comprimidos pueden incluir una o más de los siguientes: lactosa,
sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido
algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma
guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc,
ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes,
agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes,
conservantes, agentes saborizantes, y vehículos farmacológicamente
compatibles. Las formas de pastillas pueden comprimir el
ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma
arábiga o tragacanto, así como tabletas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y
glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, y geles que
contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se
conocen en la técnica.
Los derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina, solos o en combinación con
otros componentes adecuados, se pueden obtener en formulaciones de
aerosol para ser administrados vía inhalación. Estas formulaciones
en aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables a presión,
tales como diclorodifluorometano, propano, y nitrógeno. También se
pueden formular como fármacos para preparaciones no presurizadas,
tales como en un nebulizador o un atomizador.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen disoluciones estériles isotónicas, acuosas y no
acuosas, para inyección, que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación
isotónica con la sangre del receptor al que se destina, y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes,
estabilizantes, y conservantes. El compuesto se puede administrar
en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo
farmacéutico, tal como un líquido estéril o mezcla de líquidos,
incluyendo agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones
de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol,
o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o
polietilenglicol, tal como poli(etilenglicol) 400, cetales de
glicerol, tales como
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol,
éteres, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido
graso, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición
de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o
un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites que se pueden usar en formulaciones
parenterales incluyen aceites de petróleo, aceites animales,
vegetales, o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites
incluyen de cacahuete, de haba de soja, de sésamo, de semilla de
algodón, de maíz, de oliva, vaselina, y mineral. Los ácidos grasos
adecuados para utilización en formulaciones parenterales incluyen
ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. El oleato de
etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de
ácidos grasos adecuados. Los jabones adecuados para su utilización
en formulaciones parenterales incluyen sales de metales alcalinos,
de amonio, y de trietanolamina grasas, y los detergentes adecuados
incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros
de dimetildialquilamonio, y haluros de alquilpiridinio, (b)
detergentes aniónicos, tales como, por ejemplo, sulfonatos de
alquilo, de arilo y de olefinas, sulfatos de alquilo, de olefinas,
de éteres, y de monoglicéridos, y sulfosuccinatos, (c) detergentes
no aniónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasos,
alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietileno y
polipropileno, (d) detergentes anfóteros, tales como, por ejemplo,
\beta-aminopropionatos de alquilo, y sales
cuaternarias de amonio de 2-alquilimidazolina, y (e)
sus mezclas.
Las formulaciones parenterales contienen
típicamente desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 25% en
peso del ingrediente activo en disolución. En tales formulaciones se
pueden usar conservantes y tampones adecuados. A fin de minimizar o
eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales
composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos
que tienen un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de
aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en tales formulaciones oscila desde aproximadamente 5%
hasta aproximadamente 15% en peso. Los tensioactivos adecuados
incluyen ésteres de ácidos grasos con polietilensorbitán, tales
como monooleato de sorbitán y los aductos de peso molecular elevado
de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados mediante la
condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son
también bien conocidos por los expertos en la materia. La elección
del excipiente estará determinada en parte por el compuesto
particular, así como por el procedimiento particular utilizado para
administrar la composición. En consecuencia, existe una amplia
variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica
de la presente invención. Los siguientes procedimientos y
excipientes son meramente ejemplares y de ningún modo limitantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables preferentemente no
interfieren con la acción de los ingredientes activos, y no provocan
efectos secundarios adversos. Los vehículos y excipientes adecuados
incluyen disolventes tales como agua, alcohol, y propilenglicol,
absorbentes sólidos y diluyentes, agentes tensioactivos, agentes de
suspensión, aglutinantes para la formación de comprimidos,
lubricantes, sabores, y agentes colorantes.
Las formulaciones se pueden presentar en
recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis cerrados
herméticamente, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar
en una condición liofilizada que sólo requiere la adición del
excipiente líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones,
inmediatamente antes de la utilización. Las disoluciones y
suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a
partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles. Los requisitos
para vehículos farmacéuticos activos para composiciones inyectables
son bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Véanse
Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co.,
Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, Eds., 238-250
(1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4ª ed.,
622-630
(1986).
(1986).
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en
un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto;
tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte,
tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y
colutorios, que comprenden el ingrediente activo en un vehículo
líquido adecuado; así como cremas, emulsiones, y geles, que
contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se
conocen en la técnica.
Adicionalmente, las formulaciones adecuadas para
administración rectal se pueden presentar como supositorios
mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o
bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para
administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas, o fórmulas de pulverización que
contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se
conocen en la técnica como apropiados.
El experto en la materia apreciará que existen
procedimientos adecuados para administrar un compuesto de la
presente invención a un animal, y, aunque se puede usar más de una
ruta para administrar un compuesto particular, una ruta particular
puede proporcionar una reacción más inmediata y más eficaz que otra
ruta.
La presente invención proporciona además un
compuesto para su utilización como un medicamento para tratar
cáncer en un mamífero, especialmente seres humanos.
En cuanto a estas aplicaciones, el tratamiento
incluye la administración a un animal, particularmente un mamífero,
y más particularmente un ser humano, de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto eficaz en la inhibición de
neoplasia y crecimiento tumoral.
El compuesto y composiciones de la presente
invención se pueden administrar para tratar un número de cánceres,
incluyendo leucemias y linfomas tales como leucemia linfocítica
aguda, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica
crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas
no de Hodgkin, y mieloma múltiple, tumores sólidos de la niñez
tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor
de Wilms, tumores óseos, y sarcomas de tejidos blandos, tumores
sólidos habituales de adultos, tales como cáncer pulmonar, cáncer
de colon y de recto, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres
urinarios, cánceres uterinos, cánceres bucales, cánceres
pancreáticos, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago,
cáncer ovárico, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de
laringe, cáncer de tiroides, cáncer esofágico, y cáncer
testicular.
El medicamento es particularmente aplicable en
el tratamiento de tumores cerebrales, del colon, renales y
mamarios, y preferentemente tumores del colon, cerebrales y
mamarios. El tratamiento se puede llevar a cabo sobre mamíferos,
particularmente seres humanos.
La dosis administrada a un animal,
particularmente a un ser humano, en el contexto de la presente
invención debería de ser suficiente para efectuar una respuesta
terapéutica en el animal a lo largo de un marco de tiempo
razonable. El experto en la materia reconocerá que la dosis
dependerá de una variedad de factores, incluyendo el estado del
animal, el peso corporal del animal, así como la gravedad y etapa
del cáncer.
Una dosis adecuada es aquella que dará como
resultado una concentración del agente activo en el tejido tumoral
que se sabe que efectúa la respuesta deseada. La dosis preferida es
la cantidad que da como resultado una inhibición máxima del cáncer,
sin efectos secundarios no manejables.
La cantidad total del compuesto de la presente
invención administrada en un tratamiento típico está comprendida
preferentemente entre aproximadamente 60 mg/kg y aproximadamente
2000 mg/kg de peso corporal para ratones, y entre aproximadamente 5
mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y más
preferentemente entre 5 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal para seres humanos. Esta cantidad total se administra
típicamente, pero no necesariamente, como una serie de dosis más
pequeñas durante un período desde aproximadamente 1 día hasta
aproximadamente 24 meses, y preferentemente durante un período de 28
días a aproximadamente 12 meses.
El tamaño de la dosis también estará determinado
por la ruta, tiempo y frecuencia de administración, así como por la
existencia, naturaleza y grado de cualesquiera efectos secundarios
adversos que puedan acompañar a la administración del compuesto, y
el efecto fisiológico deseado. El experto en la materia apreciará
que diversas afecciones o estados mórbidos, en particular
afecciones o estados mórbidos crónicos, pueden requerir un
tratamiento prolongado que implique administraciones múltiples.
El tratamiento comprende administrar además un
agente quimioterapéutico distinto de los derivados acílicos de la
presente invención. Para este fin se puede emplear cualquier agente
quimioterapéutico adecuado. El agente quimioterapéutico se
selecciona típicamente del grupo que consiste en agentes
alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, agentes
hormonales, y agentes misceláneos.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos
alquilantes incluyen carmustina, clorambucilo, cisplatino,
lomustina, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina, procarbacina,
tiotepa, mostaza de uracilo, trietilenmelamina, busulfán,
pipobromán, estreptozocina, ifosfamida, dacarbacina, carboplatino, y
hexametilmelamina.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que
son antimetabolitos incluyen arabinósido de citosina, fluorouracilo,
gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina,
floxuridina, fludarabina, cladribina y
L-asparaginasa.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que
son productos naturales incluyen actinomicina D, bleomicina,
camptotecinas, daunomicina, doxorrubicina, etopósido, mitomicina C,
TAXOL (paclitaxel), taxotere, tenipósido, vincristina,
vinorrelbina, mitramicina, idarrubicina, MITHRACIN^{TM}
(plicamicina), y desoxicoformicina.
Un ejemplo de un agente quimioterapéutico
hormonal incluye tamoxifeno. Los ejemplos de los agentes
quimioterapéuticos misceláneos mencionados anteriormente incluyen
mitotano, mitoxantrona, vinblastina, y levamisol.
Claims (11)
1. Compuesto representado por la fórmula:
en la
que
- R_{2} es metilo y el grupo acilo es lineal o ramificado, está no sustituido o sustituido, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluye un anillo de 5 ó 6 miembros, en la que el resto anular es un carbociclo o un heterociclo, incluyendo un heteroátomo tal como O, S o N, en la que el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por
acetilo, metoxiacetilo, 2-furoilo, benzoilo,
octanoilo,
5-nitro-2-furoilo,
pivaloilo, 2,4,6-triclorobenzoilo,
2-tiofenacetilo,
2-carbometoxipropionilo,
2-tiofencarbonilo, cloroacetilo,
p-clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo,
acetoxiacetilo, p-nitrobenzoilo yodoacetilo,
acriloilo, e isonicotinoilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el grupo acilo en posición 4 es acetilo.
4. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, o una sal de adición del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto según la reivindicación 1, para su
utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer
en un mamífero mediante la administración al mamífero de una
cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho compuesto o
de una sal de adición de ácidos del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que el tratamiento se llevará a cabo durante un período comprendido
entre 1 día y 24 meses.
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que el mamífero es un ser humano.
8. Procedimiento para producir el compuesto
según la reivindicación 1, que comprende:
- a)
- hacer reaccionar 3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina con un alcohol en presencia de una base para producir la 3,5-dicloro-4,6-dialcoxi-2-(triclorometil)piridina correspondiente;
- b)
- hacer reaccionar el producto obtenido de a) con un agente desalquilante para producir didesmetilpenclomedina;
- c)
- hacer reaccionar el producto obtenido de b) con un agente acilante para formar la 4-acil-6-desmetilpenclomedina correspondiente;
- d)
- hacer reaccionar el producto obtenido de c) con un agente alquilante para formar el compuesto de la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el agente desalquilante es cloruro de aluminio anhidro.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el agente acilante es un anhídrido de ácido carboxílico o
haluro de ácido carboxílico.
11. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el agente alquilante es (trimetilsilil)diazometano o
diazometano.
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