ES2358206T3 - Derivados de 4-desmetilpenclomedina, su utilización y preparación. - Google Patents

Derivados de 4-desmetilpenclomedina, su utilización y preparación. Download PDF

Info

Publication number
ES2358206T3
ES2358206T3 ES06734147T ES06734147T ES2358206T3 ES 2358206 T3 ES2358206 T3 ES 2358206T3 ES 06734147 T ES06734147 T ES 06734147T ES 06734147 T ES06734147 T ES 06734147T ES 2358206 T3 ES2358206 T3 ES 2358206T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pen
cancer
pharmaceutically acceptable
compound
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06734147T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert F. Struck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern Research Institute
Original Assignee
Southern Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern Research Institute filed Critical Southern Research Institute
Application granted granted Critical
Publication of ES2358206T3 publication Critical patent/ES2358206T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Derivado de 4-desmetilpenclomedina representado por las fórmulas: en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S; cada uno de Z1 y Z2 es un alquilo que tiene C1-C12, o un arilo que tiene 6-12 átomos de carbono en el anillo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación se refiere a ciertos derivados de 4-desmetilpenclomedina (también denominada en la presente memoria como DM-PEN) y especialmente a derivados tiolo- y tionocarbonato y tiocarbonato de DM-PEN. La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados descritos de 4-5 desmetilpenclomedina, así como a un procedimiento para usar los compuestos destinados al tratamiento de cáncer en un mamífero. La presente descripción también se refiere a un procedimiento para producir los compuestos descritos.
ANTECEDENTES
Incluso aunque se han producido avances notables en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer es la causa de la muerte de uno de cada cuatro 10 norteamericanos.
Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos, se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL, mostaza de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos en mamíferos. Véase 15 también Plowman et al., Cancer Res., 49 (1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto descrito, 3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina, también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema nervioso central.
La penclomedina (PEN) se evaluó en ensayos clínicos de fase I en el Johns Hopkins University Oncology Center, el 20 University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center y el Western General Hospital en Edinburgh. Hartman et al. Murine and human in vivo penclomedine metabolism; Clin Cancer Res 2: 953, 1996; O’Reilly et al., Tissue and tumor distribution of 14C-penclomedine in rats; Clin Cancer Res 2:541; 1996; Berlin et al., Phase I clinical and pharmacokinetic trial of penclomedine using a novel, two-stage trial design for patients with advanced malignancy; J Clin Oncol 16:1142; 1998; O’Reilly et al., Phase I and pharmacologic studies of penclomedine, a novel alkylating agent 25 in patients with solid tumors; J Clin Oncol 15:1974; 1997 y Jodrell et al., Dose-limiting neurotoxicity in a phase I study of penclomedine (NSC 388720, CRC 88-04), a synthetic alpha-picoline derivative, administered intravenously; Brit J Cancer 77: 808; 1998) para el posible uso en el tratamiento de cancer de mama, basándose en la actividad frente a xenoinjertos de tumor de mama humanos y modelos de tumor mamario experimentales. Plowman et al., Preclinical antitumor activity of an alpha-picoline derivative, penclomedine (NSC 338720), on human and murine tumors; Cancer 30 Res 49: 1909; 1989; y Harrison et al., Preclinical antitumor activity of penclomedine in mice; cross-resistance, schedule-dependence, and oral activity against tumor xenografts in brain; Cancer Res 51: 1979; 1991) y en el tratamiento de tumores de cerebro, basándose en su actividad frente a xenoinjertos de tumor en el cerebro (véase Harrison et al; más arriba).
En todos estos ensayos clínicos, se observó neurotoxicidad limitante de la dosis tras la administración tanto 35 intravenosa como oral, y se relacionó con niveles plasmáticos pico de PEN (véase O’Reilly et al., J. Clin Oncol. 12:1974, más arriba).
La presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 36, 40 238 (1005); O’Reilly et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).
En O’Reilley et al., Clinical Cancer Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta referencia describe un estudio para evaluar la distribución de 14C-penclomedina en los tejidos y tumores de ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede explicar la neurotoxicidad observada del fármaco. 45
La 4-desmetilpenclomedina (DM-PEN) se identificó como el principal metabolito plasmático en pacientes y roedores (véanse Hartman et al., Clin Cancer Res. 2:953, más arriba, y O’Reilly et al; Clin Cancer Res. 2:541; más arriba), y estudios neuroanatómicos de PEN y DM-PEN en ratas revelaron daño cerebeloso sólo en el grupo tratado con PEN (véase O’Reilly et al, The alkylating agent penclomedine induces degeneration of purkinje cells in the rat cerebellum; Invest New Drugs 21:269; 2003). 50
La 3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de Hartman et al. Véase también Waud et al., 4-Demethylpenclomedine, an antitumor-active, potentially nonneurotoxic metabolite of penclomedine; Cancer Res, 57:815; 1997.
Más recientemente, se preparó y evaluó una serie de derivados acílicos de DM-PEN frente a xenoinjertos de tumor MX-55 1, otros diversos xenoinjertos de tumores humanos y leucemia murina P388, revelando una potente actividad (véanse Struck et al; Acyl derivatives of demethylpenclomedine, an antitumor active, nonneurotoxic metabolite of penclomedine,
Cancer Chemotherap Pharmacol 48:47; 2001; patente US nº 6.376.518 de Struck y patente US nº 6.391.893 de Struck et al.).
A pesar de los avances que se han hecho en el tratamiento del cáncer, todavía hay posibilidades de obtener fármacos mejorados que sean eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo muestran efectos secundarios adversos reducidos. 5
SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a nuevos derivados de 4-desmetilpenclomedina representados mediante las siguientes fórmulas:
y
10
en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S;
cada uno de Z1 y Z2 es un alquilo que tiene C1-C12, o un arilo que tiene 6-12 átomos de carbono en el anillo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos anteriormente. Además, se describen procedimientos para usar los compuestos de la presente divulgación 15 para tratar cáncer en un mamífero.
Todavía un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos descritos anteriormente.
En particular, los presentes compuestos se pueden producir haciendo reaccionar 4-desmetilpenclomedina con un compuesto representado por la fórmula: 20
o
en la que Hal es halógeno, y X e Y son O o S, excepto que tanto X como Y no pueden ser ambos O en el mismo compuesto. Si se desea, tal reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base.
Otros objetivos y ventajas de la presente divulgación se pondrán más claramente de manifiesto para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la que se muestran y describen únicamente las formas de 25 realización preferidas, únicamente a título ilustrativo del mejor modo. En consecuencia, la descripción se ha de considerar a título ilustrativo.
MEJORES Y DIVERSOS MODOS
La presente divulgación se refiere a nuevos derivados de compuestos de 4-desmetilpenclomedina representados por las fórmulas: 30
y
en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S; y
cada uno de Z1 y Z2 es un grupo alquilo que contiene 1-12 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene 6-12 átomos de carbono en el anillo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5
El grupo alquilo contiene más típicamente 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con restos apróticos tales como halo (Cl, F, Br, I), O-alquilo, N(alquilo)2, aralquilo, tal como bencilo y fenetilo, y heteroaralquilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término “arilo” se refiere a grupos de hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción anular, tal como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar 10 sustituido, así como grupos heteroarílicos, tales como piridilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo y tienilo.
Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo y propilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen isopropilo y t-butilo. El grupo arilo es muy especialmente fenilo y un grupo aromático sustituido con alquilo, tal como fenilalquilo de C1-3 y bencilo.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos minerales, 15 tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo p-toluenosulfónico.
Se ha encontrado según la presente divulgación que los compuestos descritos son sorprendente y ventajosamente útiles tratando cáncer de mamífero, especialmente cáncer humano. Se ha mostrado que los compuestos descritos 20 presentan una actividad generalmente superior en comparación con 4-desmetilpenclomedina y penclomedina. Además, se cree que los compuestos descritos poseen toxicidad reducida, en comparación con tanto desmetilpenclomedina como penclomedina (PEN).
Síntesis de compuestos descritos
Un procedimiento general para preparar los compuestos descritos anteriormente es el siguiente: se trató 4-25 desmetilpenclomedina (DM-PEN) (1 g) en 15 ml de diclorometano seco con una base, tal como 0,5 ml de trietilamina, seguido de un equivalente de un clorotiolocarbonato, un clorotionocarbonato, un cloroditiocarbonato o cloruro de tiocarbamoilo, respectivamente, añadido gota a gota a temperatura ambiente en 5 ml de diclorometano seco. La disolución se agita durante aproximadamente 30 min a temperatura ambiente, y se evapora a sequedad vía un aspirador de agua. El resto se tritura con 5 ml de acetona, y se filtra para eliminar hidrocloruro de trietilamina. El filtrado 30 de acetona se concentra hasta 1 ml y se separa en una placa de gel de sílice de 20,32 centímetros (8 pulgadas), de 2 mm de grosor, que contiene un indicador fluorescente. La banda principal de UV-visible se eluye con acetona, y el disolvente se evapora, dando el producto respectivo con un rendimiento elevado. La caracterización se proporciona mediante espectrometría de masas, que revela el número másico +1 apropiado correspondiente a la estructura esperada, y mediante cromatografía de capa fina, que produce un único componente de UV-visible. A continuación se 35 muestran los esquemas de reacción para preparar compuestos ejemplificativas de esta divulgación.
tiolocarbonato
tionocarbonato
ditiocarbonato 5
tiocarbamato
Evaluación Antitumoral in Vivo
Las evaluaciones antitumorales se llevan a cabo como se describe previamente (véase Plowman et al; más arriba, y Harrison et al; más arriba). Se obtuvieron ratones atímicos NCr-nu/nu y CD2F1, y se enjaularon en jaulas microaislantes 10 estériles, tapadas con un filtro, en una instalación con barrera. Para la inyección i.p. a los ratones, se prepararon DM-PEN y los diversos derivados como una suspensión en hidroxipropilcelulosa acuosa. Se implantaron fragmentos tumorales (30-40 mg) a partir de una pasada in vivo en el panículo adiposo mamario de los ratones.
El tratamiento de los grupos de 5 ratones cada uno se inició cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 300 mg de masa, y se continuó durante 5 días para todos los grupos de tratamiento. Cada tumor se mide mediante un 15 calibrador en dos dimensiones dos veces a la semana, y se convierte en masa tumoral. La actividad antitumoral se evalúa basándose en el retraso del crecimiento tumoral en comparación con un control tratado con vehículo, y las regresiones tumorales (parciales y completas), y en los supervivientes libres de tumores, y los experimentos se terminaron cuando los tumores del control alcanzaron un tamaño de 1 gramo, tiempo que es típicamente de 57 a 61 días. Para implantes i.c., se implantaron 0,03 ml de una suspensión de tejido tumoral MX-1 fina y uniformemente 20 dividida (que contiene 106 células) en el hemisferio derecho del cerebro de ratones.
El tratamiento de los implantes i.c. se inicia 1 día después de la implantación del tumor, y se continúa durante 5 días. Los ratones se monitorizan diariamente para determinar la supervivencia. La actividad antitumoral se evalúa basándose en el porcentaje de incremento de la esperanza de vida (ILS) en comparación con un control tratado con vehículo, y supervivientes a largo plazo. 25
Resultado
Cada derivado se evaluó simultáneamente con un control de DM-PEN frente a tumor MX-1 implantado en el panículo adiposo mamario con tratamiento i.p. Se usó un intervalo de dosificaciones de 135, 90 y 60 mg/kg, incluyendo la dosis máxima tolerada. Todos los derivados de tiolocarbonato produjeron una actividad superior a DM-PEN, y producen uno
o dos de cinco supervivientes libres de tumor. En la Tabla 1, se muestran los resultados.
Sin embargo, el derivado de tionocarbonato y ditiocarbonato solo produjeron una baja actividad en este modelo de tumor (datos no mostrados).
Los derivados de metil tiolocarbonato de DM-PEN, (DM-SMTC-PEN), se evaluaron frente a injerto de glioblastoma humano U251 implantado intracranealmente, y se observó que eran comparablemente activos a los derivados acílicos 5 frente a este tumor (véase Struck et al., más arriba). DM-SMTC-PEN también se evaluó frente a glioblastoma multiforme humano D54 implantado intracranealmente, un tumor cerebral muy resistente, y produce un incremento en la esperanza de vida de 18%, una respuesta modesta pero no muy diferente de la producida por BCNU, el fármaco actual de elección para el tratamiento clínico de gliomas malignos, el principal tumor cerebral en los Estados Unidos.
En la Tabla 2, se muestra la actividad antitumoral de los tiocarbamatos. Frente a xenoinjerto de tumor mamario humano 10 MX-1, se observa una potente actividad antitumoral, mayor que la observada para DM-PEN, para el derivado dimetílico (DM-DMTC-PEN) y el derivado dietílico (DM-DETC-PEN), observándose una actividad en cierto mayor para el derivado dimetílico.
La evaluación de DM-DMTC-PEN frente a xenoinjerto de tumor cerebral humano U251 implantado intracranealmente para comparación de su actividad con la de DM-SMTC-PEN en un experimento lado a lado revela actividad de un 15 incremento del 44% en la esperanza de vida (ILS), que es ligeramente inferior a DM-SMTC-PEN, que produce una ILS de 56%, pero es idéntica a la de los análogos etílico y fenílico de DM-SMTC-PEN.
Una preocupación importante para la serie de derivados de penclomedina (PEN) es su posible neurotoxicidad. La PEN se retiró del desarrollo clínico como fármaco potencial para tratar cáncer de mama debido a su neurotoxicidad limitante de la dosis. En consecuencia, DM-SMTC-PEN se evaluó simultáneamente con PEN en un ensayo de comportamiento 20 de neurotoxicidad, y se observó que no es neurotóxica, tal como se indica por la presencia de producción de temblores en el grupo de DM-SMTC-PEN en comparación con el grupo de PEN.
Tabla 1
Respuesta de Tumor Mamario MX-1 Implantado en el Panículo Adiposo Mamario al Tratamiento con 4-DM-PEN, DM-SETC-PEN, DM-SPTC-PEN y DM-SMTC-PEN
Agente
Dosificación IP (mg/kg/dosis) Calendario Regresiones Retraso del crecimiento (T-C) Supervivientes libres de tumor
Parcial
Completa
4-DM-PEN
135 Días 15-19 2 0 32,8 0/5
DM-SETC-PEN
60 Días 15-19 3 2 >35,2 1/5
DM-SPTC-PEN
135 Días 15-19 2 2 >35,2 1/5
DM-SMTC-PEN
60 Días 15-19 2 2 >41,6 2/5
Derivados de tiolocarbonato: R = metil - DM - SMTC – PEN R = etil - DM - SETC - PEN R = fenil - DM - SPTC – PEN
Tabla 2 25
Respuesta de Tumor Mamario MX-1 Implantado en el Panículo Adiposo Mamario al Tratamiento con 4-DM-PEN, DM-DETC-PEN y DM-DMTC-PEN
Agente
Dosificación IP (mg/kg/dosis) Calendario Regresiones Retraso del crecimiento (T-C) Supervivientes libres de tumor
Parcial
Completa
4-DM-PEN
135 Días 15-19 2 0 32,8 0/5
DM-DETC-PEN
135 Días 15-19 1 1 >35,2 1/5
DM-DMTC-PEN
135 Días 13-17 1 4 >37,0 3/5
Derviados de tiocarbamato: R = metil - DM - DMTC - PEN R = etil - DM - DETC – PEN
De acuerdo con la presente divulgación, los derivados de 4-desmetilpenclomedina se pueden usar solos o en asociación apropiada, y también se pueden usar en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y otros compuestos farmacéuticamente activos, tales como otros fármacos para el tratamiento del cáncer. Los derivados de 4-desmetilpenclomedina también se pueden usar como sus sales de adición de ácidos. El agente activo puede estar 5 presente en la composición farmacéutica en cualquier cantidad adecuada.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes, o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la materia. Típicamente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es químicamente inerte a los compuestos activos, y no tiene efectos secundarios perjudiciales ni toxicidad en las condiciones de uso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir 10 polímeros y matrices de polímeros.
La elección del vehículo se determinará en parte mediante el procedimiento particular usado para administrar la composición. En consecuencia, existe una gran variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Las siguientes formulaciones para la administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, rectal, y vaginal son meramente ejemplares. 15
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) disoluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, disolución salina, o zumo de naranja; (b) cápsulas, saquitos, comprimidos, pastillas, y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, 20 alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina, y los alcoholes polietilenados, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión, o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Las formas en cápsulas pueden ser del tipo normal de gelatina con cubierta dura o blanda, que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz. Las formas de comprimidos pueden incluir una o más de los siguientes: lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa 25 microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes, y vehículos farmacológicamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprimir el ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como tabletas que comprenden el ingrediente activo en una 30 base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, y geles que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se conocen en la técnica.
Los derivados de 4-desmetilpenclomedina, solos o en combinación con otros componentes adecuados, se pueden obtener en formulaciones de aerosol para ser administrados vía inhalación. Estas formulaciones en aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables a presión, tales como diclorodifluorometano, propano, y nitrógeno. También se 35 pueden formular como fármacos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, para inyección, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor al que se destina, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. El 40 compuesto se puede administrar en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo farmacéutico, tal como un líquido estéril o mezcla de líquidos, incluyendo agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, tal como poli(etilenglicol) 400, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol, éteres, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la 45 adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites que se pueden usar en formulaciones parenterales incluyen aceites de petróleo, aceites animales, vegetales, o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen de cacahuete, de haba de soja, de sésamo, de 50 semilla de algodón, de maíz, de oliva, vaselina, y mineral. Los ácidos grasos adecuados para uso en formulaciones
parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados. Los jabones adecuados para su utilización en formulaciones parenterales incluyen sales de metales alcalinos, de amonio y de trietanolamina grasas, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos, tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos, tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, de arilo y de olefinas, sulfatos 5 de alquilo, de olefinas, de éteres, y de monoglicéridos, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no aniónicos, tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietileno y polipropileno, (d) detergentes anfóteros, tales como, por ejemplo, -aminopropionatos de alquilo, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, y (e) sus mezclas.
Las formulaciones parenterales contienen típicamente desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 25% en 10 peso del ingrediente activo en disolución. En dichas formulaciones se pueden usar conservantes y tampones adecuados. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de alrededor de 12 a alrededor de 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones está comprendida entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos con polietilensorbitán, tales como monooleato 15 de sorbitán y los aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son también bien conocidos por los expertos en la materia. La elección del excipiente estará determinada en parte por el compuesto particular, así como por el procedimiento particular usado para administrar la composición. En consecuencia, hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la 20 composición farmacéutica de la presente invención. Los siguientes procedimientos y excipientes son meramente ejemplificativos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables preferentemente no interfieren con la acción de los ingredientes activos, y no provocan efectos secundarios adversos. Los vehículos y excipientes adecuados incluyen disolventes tales como agua, alcohol, y propilenglicol, absorbentes sólidos y diluyentes, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, aglutinantes para la formación de comprimidos, lubricantes, sabores, y agentes colorantes. 25
Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis cerrados herméticamente, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que sólo requiere la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles. Los requisitos para vehículos farmacéuticos activos para composiciones inyectables son bien conocidos por los expertos ordinarios en 30 la técnica. Véanse Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, Eds., 238-250 (1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4ª ed., 622-630 (1986).
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios, que comprenden el ingrediente 35 activo en un vehículo líquido adecuado; así como cremas, emulsiones, y geles, que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se conocen en la técnica.
Adicionalmente, las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, 40 espumas, o fórmulas de pulverización que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se conocen en la técnica como apropiados.
El experto en la materia apreciará que existen procedimientos adecuados para administrar un compuesto de la presente invención a un animal, y, aunque se puede usar más de una ruta para administrar un compuesto particular, una ruta particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más eficaz que otra ruta. 45
La presente divulgación proporciona además un procedimiento para tratar cáncer en un mamífero, especialmente seres humanos. El procedimiento comprende administrar al mamífero una cantidad para tratamiento eficaz de un derivado de 4-desmetilpenclomedina descrito anteriormente.
En cuanto a estas aplicaciones, el presente procedimiento incluye la administración a un animal, particularmente un mamífero, y más particularmente un ser humano, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto eficaz en la 50 inhibición de neoplasia y crecimiento tumoral.
Los compuestos y composiciones descritos se pueden administrar para tratar diversos cánceres, incluyendo leucemias y linfomas tales como leucemia linfocítica aguda, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, y mieloma múltiple, tumores sólidos de la niñez, tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos, y sarcomas 55 de tejidos blandos, tumores sólidos habituales de adultos, tales como cáncer pulmonar, cáncer de colon y de recto, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres urinarios, cánceres uterinos, cánceres bucales, cánceres pancreáticos, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, cáncer ovárico, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de laringe, cáncer de tiroides, cáncer esofágico, y cáncer testicular.
El procedimiento descrito en la presente memoria es particularmente aplicable en el tratamiento de tumores cerebrales, del colon, renales y mamarios, y preferentemente tumores del colon, cerebrales y mamarios. El procedimiento se puede llevar a cabo sobre mamíferos, particularmente seres humanos.
La dosis administrada a un animal, particularmente un ser humano, en el contexto de la presente invención, debería de ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica en el animal a lo largo de un marco de tiempo razonable. El 5 experto en la materia reconocerá que la dosis dependerá de una variedad de factores, incluyendo el estado del animal, el peso corporal del animal, así como la gravedad y etapa del cáncer.
Una dosis adecuada es la que dará como resultado una concentración del agente activo en el tejido tumoral que se sabe que efectúa la respuesta deseada. La dosis preferida es la cantidad que da como resultado una inhibición máxima del cáncer, sin efectos secundarios no manejables. 10
La cantidad total del compuesto de la presente divulgación administrado en un tratamiento típico está preferentemente comprendida entre aproximadamente 60 mg/kg y aproximadamente 2000 mg/kg de peso corporal para ratones, y entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente entre 5 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal para seres humanos. Esta cantidad total se administra típicamente, pero no necesariamente, como una serie de dosis más pequeñas durante un período desde 15 aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 24 meses, y preferentemente durante un período de 28 días a aproximadamente 12 meses.
El tamaño de la dosis también estará determinado por la ruta, tiempo y frecuencia de administración, así como por la existencia, naturaleza y grado de cualesquiera efectos secundarios adversos que puedan acompañar a la administración del compuesto, y el efecto fisiológico deseado. El experto en la materia apreciará que diversas 20 patologías o enfermedades, en particular patologías o enfermedades crónicas, pueden requerir un tratamiento prolongado que implique administraciones múltiples.
El procedimiento descrito comprende administrar además un agente quimioterapéutico distinto de los derivados de la presente invención. Para este fin, se puede utilizar cualquier agente quimioterapéutico adecuado. El agente quimioterapéutico se selecciona típicamente de entre el grupo constituido por agentes alquilantes, antimetabolitos, 25 productos naturales, agentes hormonales, y agentes misceláneos.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos alquilantes incluyen carmustina, clorambucilo, cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina, procarbacina, tiotepa, mostaza de uracilo, trietilenmelamina, busulfán, pipobromán, estreptozocina, ifosfamida, dacarbacina, carboplatino, y hexametilmelamina.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son antimetabolitos incluyen arabinósido de citosina, fluorouracilo, 30 gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, floxuridina, fludarabina, cladribina y L-asparaginasa.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son productos naturales incluyen actinomicina D, bleomicina, camptotecinas, daunomicina, doxorrubicina, etopósido, mitomicina C, TAXOL (paclitaxel), taxotere, tenipósido, vincristina, vinorrelbina, idarrubicina, MITHRACINTM (plicamicina), y desoxicoformicina.
Un ejemplo de un agente quimioterapéutico hormonal incluye tamoxifeno. Los ejemplos de los agentes 35 quimioterapéuticos misceláneos mencionados anteriormente incluyen mitotano, mitoxantrona, vinblastina, y levamisol.
La descripción anterior ilustra y describe la divulgación. Adicionalmente, la divulgación muestra y describe sólo las formas de realización preferidas, pero, como se menciona anteriormente, se debe entender que puede ser utilizada en diversas otras combinaciones, modificaciones, y entornos, y es susceptible de cambios o modificaciones dentro del alcance de los conceptos de la invención como se expresan en la presente memoria, de acuerdo con las enseñanzas 40 anteriores y/o la pericia o conocimiento de la técnica relevante. Las formas de realización descritas en la presente memoria anteriormente están destinadas además a explicar los mejores modos conocidos por el solicitante, y para permitir que otros expertos en la materia utilicen la divulgación en dichas formas de realización u otras y con las diversas modificaciones requeridas por las aplicaciones particulares o sus usos.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de 4-desmetilpenclomedina representado por las fórmulas:
    y
    en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S;
    cada uno de Z1 y Z2 es un alquilo que tiene C1-C12, o un arilo que tiene 6-12 átomos de carbono en el anillo;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5
  2. 2. Derivado según la reivindicación 1, en el que dicho grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
  3. 3. Derivado según la reivindicación 1, en el que dicho grupo alquilo es metilo.
  4. 4. Derivado según la reivindicación 1, que se selecciona de entre el grupo constituido por:
    y
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5
  6. 6. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:
    10
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización en un procedimiento destinado al tratamiento del cáncer 5 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho compuesto.
  11. 11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por tumores mamarios y tumores cerebrales.
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre 10 aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del mamífero.
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del mamífero.
  14. 14. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el tratamiento se lleva a cabo durante un período comprendido entre 1 día y aproximadamente 24 meses. 15
  15. 15. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el derivado se administra oral, intravenosa o intraperitonealmente.
  16. 16. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el mamífero es ser humano.
  17. 17. Procedimiento para producir un derivado según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 4-desmetilpenclomedina con un compuesto representado por la fórmula:
    o 20
    en la que Hal es halógeno, y X e Y son O o S, excepto que tanto X como Y no pueden ser O en el mismo compuesto.
  18. 18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que Hal es Cl.
  19. 19. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
ES06734147T 2005-02-01 2006-02-01 Derivados de 4-desmetilpenclomedina, su utilización y preparación. Active ES2358206T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46692 1993-04-12
US11/046,692 US7122563B2 (en) 2005-02-01 2005-02-01 Derivatives of 4-demethylpenclomedine, use thereof and preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2358206T3 true ES2358206T3 (es) 2011-05-06

Family

ID=36757436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06734147T Active ES2358206T3 (es) 2005-02-01 2006-02-01 Derivados de 4-desmetilpenclomedina, su utilización y preparación.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7122563B2 (es)
EP (1) EP1846373B1 (es)
JP (1) JP2008528631A (es)
KR (1) KR101116413B1 (es)
CN (1) CN101146774B (es)
AT (1) ATE490955T1 (es)
AU (1) AU2006210831B2 (es)
BR (1) BRPI0607048A2 (es)
CA (1) CA2596752C (es)
DE (1) DE602006018706D1 (es)
EA (1) EA011285B1 (es)
ES (1) ES2358206T3 (es)
HK (1) HK1113675A1 (es)
IL (1) IL184940A (es)
MX (1) MX2007009362A (es)
PT (1) PT1846373E (es)
SG (1) SG160346A1 (es)
WO (1) WO2006083930A2 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2632618C (en) * 2005-12-13 2014-04-22 Dekk-Tec, Inc. Demethylpenclomedine analogs and their use as anticancer agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3234228A (en) * 1963-10-28 1966-02-08 Dow Chemical Co Heterocyclic thiocarbonate esters
US3249619A (en) * 1964-07-24 1966-05-03 Dow Chemical Co Carbamate esters of trichloro and tetrachloro pyridine
US4717726A (en) 1986-09-10 1988-01-05 The Dow Chemical Company 3,5-dichloro-2,4-dimethoxy-6-(trichloromethyl)pyridine having anti-tumor activity
AU3294097A (en) * 1996-06-03 1998-01-05 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Pyridine derivative, composition and method for treating cancer
WO2000043010A1 (en) 1999-01-21 2000-07-27 Southern Research Institute Acyl derivatives of 4-demethylpenclomedine, use thereof and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR101116413B1 (ko) 2012-02-22
JP2008528631A (ja) 2008-07-31
CA2596752C (en) 2011-11-08
PT1846373E (pt) 2011-03-11
SG160346A1 (en) 2010-04-29
EA011285B1 (ru) 2009-02-27
US20060173051A1 (en) 2006-08-03
EP1846373A4 (en) 2009-11-04
IL184940A0 (en) 2007-12-03
AU2006210831B2 (en) 2011-03-17
MX2007009362A (es) 2007-10-11
EA200701651A1 (ru) 2008-02-28
EP1846373A2 (en) 2007-10-24
HK1113675A1 (en) 2008-10-10
IL184940A (en) 2012-12-31
WO2006083930A3 (en) 2007-01-18
AU2006210831A1 (en) 2006-08-10
KR20070112145A (ko) 2007-11-22
BRPI0607048A2 (pt) 2009-08-04
ATE490955T1 (de) 2010-12-15
WO2006083930A2 (en) 2006-08-10
DE602006018706D1 (de) 2011-01-20
CN101146774B (zh) 2012-04-11
US7122563B2 (en) 2006-10-17
CN101146774A (zh) 2008-03-19
EP1846373B1 (en) 2010-12-08
CA2596752A1 (en) 2006-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2635093C (en) Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
AU773061B2 (en) Isophosphoramide mustard analogs and use thereof
KR101505415B1 (ko) 이소포스포르아미드 머스타드의 염 및 이의 동족체
ES2358206T3 (es) Derivados de 4-desmetilpenclomedina, su utilización y preparación.
ES2348973T3 (es) Derivados aciclicos de 4-desmetilpenclomedina, utilizacion y preparacion de los mismos.
ES2348972T3 (es) Compuestos de piridina, utilizacion y preparacion de los mismos.
US6235761B1 (en) Compound, composition and method for treating cancer
TW200835505A (en) 2-{[2-(substituted amion)ethyl]sulfonyl}ethyl N, N, N', N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates