EA024768B1 - Ингибиторы белка микросомального транспорта триглицеридов и секреции апо-в - Google Patents

Ингибиторы белка микросомального транспорта триглицеридов и секреции апо-в Download PDF

Info

Publication number
EA024768B1
EA024768B1 EA200702271A EA200702271A EA024768B1 EA 024768 B1 EA024768 B1 EA 024768B1 EA 200702271 A EA200702271 A EA 200702271A EA 200702271 A EA200702271 A EA 200702271A EA 024768 B1 EA024768 B1 EA 024768B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compound according
compounds
group
apo
Prior art date
Application number
EA200702271A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702271A1 (ru
Inventor
Алессандра Бартолоци
А. Кэмпбелл
Хопе Фадалакис
Инох Ким
Пол Свитнэм
Йингфей Йанг
Original Assignee
Сюрфэйс Лоджикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сюрфэйс Лоджикс, Инк. filed Critical Сюрфэйс Лоджикс, Инк.
Publication of EA200702271A1 publication Critical patent/EA200702271A1/ru
Publication of EA024768B1 publication Critical patent/EA024768B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iкоторые являются ингибиторами белка микросомального транспорта триглицеридов и/или секреции аполипопротеида В (апо-В). Эти соединения могут быть применимы для профилактики и лечения различных заболеваний, в частности атеросклероза и его клинических осложнений, для снижения содержания липидов в сыворотке и ассоциированных заболеваний. Изобретение дополнительно относится к содержащим соединения фармацевтическим композициям и способам лечения таких заболеваний, как гипертриглицеридемия, гиперхиломикронемия, атеросклероз, ожирение и ассоциированные состояния, с использованием соединений. Также раскрыт способ ослабления секреции аполипопротеида В (апо-В).

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на выдачу патентов США №№ 60/672778, поданной 19 апреля 2005 г., и 60/755390, поданной 30 декабря 2005 г. Содержание каждой из этих заявок включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки.
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами белка микросомального транспорта триглицеридов и/или секреции аполипопротеида В (апо-В). Эти соединения могут быть применимы для профилактики и лечения различных заболеваний, в частности атеросклероза и его клинических осложнений, для снижения содержания липидов в сыворотке и ассоциированных заболеваний. Изобретение дополнительно относится к содержащим соединения фармацевтическим композициям и способам лечения таких заболеваний, как гипертриглицеридемия, гиперхиломикронемия, атеросклероз, ожирение и ассоциированные состояния, с использованием соединений. Также раскрыт способ ослабления секреции аполипопротеида В (апо-В).
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Белок микросомального транспорта триглицеридов (МТР) катализирует транспорт триглицеридов, холестерилового эфира и фосфолипидов. МТР был идентифицирован как агент, который может быть вовлечен в сборку содержащих апо-В липопротеидов и биологических молекул, участвующих в формировании атеросклеротических повреждений. Соединения, которые способны ингибировать МТР и/или секрецию апо-В, могут быть применимы для лечения атеросклероза и ассоциированных заболеваний (см., например, патент США № 5919795, включенный в настоящее описание посредством ссылки). Эти соединения также применимы для лечения заболеваний или состояний, при которых за счет ингибирования МТР и/или секреции апо-В снижены содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов. Примеры таких заболеваний или состояний включают в себя гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, панкреатит, ожирение и ассоциированные с панкреатитом, ожирением и диабетом гиперхиломикронемию и гиперлипидемию.
Таким образом, существует потребность в соединениях, которые ингибируют МТР, эффективные в лечении таких заболеваний и состояний, как атеросклероз и ассоциированные заболевания, и/или способные обеспечить эффективное снижение содержания апо-В в сыворотке млекопитающих и человека.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где К1 представляет собой алкил, где алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода;
Х1 представляет собой О;
Х2 представляет собой О или 8;
Х3 представляет собой прямую связь, О, -ΝζΚ^)- и арилен, где арилен представляет собой 5- или 6членное кольцо и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
К3 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 6 атомов углерода, и замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С10 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, гидрокси, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкилтио, циано, галогена, амино и нитро;
К6 представляет собой Н; т равно 1;
η равно целому числу от 0 до 3;
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К! представляет собой метил, этил или изопропил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения вместе взятые К2 и X! образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из
Н3С-О-, СН3СН2-О-, (СН3)2СН-О-, наиболее предпочтительно вместе взятые Κι и Х1 образуют СН3-О-.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения т равно 1. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения, если равно 1, Х3 представляет собой О или ΝΗ. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения η равно 0, 1 или 2. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К3 представляет собой арил, более предпочтительно незамещенный или замещенный фенил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения фрагмент
- 1 024768
представляет собой одну из следующих групп:
ЛД дэ Ало, Л'-'®
Лгу Уд Уд
В другом варианте выполнения изобретение относится к соединениям, представленным формулой II
где К11 выбран из
и где К12 выбран из
или их фармацевтически приемлемым солям или изомерам.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К11 представляет собой -ОСН3. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К11 не является Н.
Среди более предпочтительных соединений формулы I и/или II согласно настоящему изобретению могут быть отмечены следующие соединения:
- 2 024768
и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы I или II или содержащая соединение формулы I или II композиция могут быть использованы для лечения множества заболеваний, включая без ограничения гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением раскрыт способ лечения или профилактики такого заболевания или состояния, как атеросклероз и ассоциированные состояния, у субъекта (например, млекопитающего, включая человека). Способ предусматривает введение субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или II, приводящее к лечению или профилактике заболевания или состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу ослабления секреции апо-В у субъекта (например, млекопитающего или человека), предусматривающему введение указанному субъекту соединения формулы I или II или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II, в количестве, эффективном для снижения уровня или объема секреции апо-В у субъекта.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой спектр протонного ЯМР ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 6).
Фиг. 2 представляет собой масс-спектр ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 6).
Фиг. 3 представляет собой спектр протонного ЯМР ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 15).
Фиг. 4 представляет собой спектр 13С-ЯМР ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 15).
Фиг. 5 представляет собой масс-спектр ингибитора МТР по настоящему изобретению (соединения 15).
- 3 024768
Подробное раскрытие настоящего изобретения
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединениям. В одном варианте выполнения соединения представлены формулой I
где Κι представляет собой алкил, где алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода;
Χ1 представляет собой О;
Х2 представляет собой О или 8;
Х3 представляет собой прямую связь, О, -Ν(Κ6)- и арилен, где арилен представляет собой 5- или 6членное кольцо и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
К3 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 6 атомов углерода, и замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С10 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, гидрокси, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкилтио, циано, галогена, амино и нитро;
К6 представляет собой Н; т равно 1;
η равно целому числу от 0 до 3;
или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения Κι представляет собой алкил, более предпочтительно метил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения вместе взятые К| и Χ1 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из
НзС-Ο-, СНзСНг-О-, (СН3)2СН-Оболее предпочтительно вместе взятые Κ1 и Χ1 образуют СН3-О-.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения т равно 1. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения, если равно 1, Х3 представляет собой О или ΝΗ. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения η равно 0, 1 или 2. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К3 представляет собой арил, более предпочтительно незамещенный или замещенный фенил. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения фрагмент
В более предпочтительных вариантах выполнения фрагмент
представляет собой одну из следующих групп:
В другом варианте выполнения соединения представлены формулой II
где Кп выбран из
- 4 024768
и где К12 выбран из
и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры.
В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К11 представляет собой -ОСН3. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения К11 не является Н.
Среди более предпочтительных соединений формулы I и/или II согласно настоящему изобретению могут быть отмечены следующие соединения:
и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры.
- 5 024768
Используемый в настоящем описании термин алкил относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному нециклическому углеводороду, обычно содержащему от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Типичные неразветвленные алкилы включают в себя метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил; разветвленные алкилы включают в себя изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил2-этилгексил, 2-метил-З-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2диэтилгексил, 3,3-диэтилгексил и т.п. Алкильные группы, входящие в состав соединений согласно настоящему изобретению, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями (предпочтительно одним-тремя заместителями), такими как амино (ΝΗ2), С1-С6 алкиламино, С1-С6 диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, (С1-С6 алкил)карбониламино, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкилтио, оксо, =8, галоген (включая Р, С1, Вг и I), нитро, гидрокси, циано, арил, гетероарил, арилокси, арилтио, карбоциклил, карбоциклилокси, карбоциклилтио, карбоциклиламино, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилтио и т.п. Предпочтительными для соединений согласно настоящему изобретению являются, как правило, низшие алкилы (содержащие в алкильной цепи от 1 до 6 атомов углерода).
Используемый в настоящем описании термин циклоалкил относится к циклической алкильной группе, содержащей в составе кольца от 3 до 10 атомов углерода, более предпочтительно 3-6 атомов углерода в составе кольца. Типичные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкилы могут быть замещены одним или несколькими заместителями (например, одним-тремя заместителями), как описано выше для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин гетероцикл или гетероциклил относится к моноциклическому или полициклическому гетероциклическому кольцу (как правило, содержащему 3-14 членов), которое представляет собой либо насыщенное кольцо, либо ненасыщенное неароматическое кольцо. 3-Членный гетероцикл может содержать до 3 гетероатомов, а 4-14-членный гетероцикл может содержать от 1 до около 8 гетероатомов. Каждый гетероатом независимо выбран из азота, который может быть кватернизован; кислорода и серы, включая сульфоксид и сульфон. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Типичные гетероциклы включают в себя морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Гетероатом может быть замещен защитной группой, известной специалистам в данной области техники, например водород при азоте может быть заменен трет-бутоксикарбонильной группой. Кроме того, гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями (включая без ограничения атом галогена, алкильный радикал или арильный радикал). Под это определение подпадают только стабильные изомеры таких замещенных гетероциклических групп. Гетероциклильные группы могут быть замещены или не замещены.
Используемый в настоящем описании термин ароматическое кольцо или арил относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому кольцу или циклическому радикалу, состоящему из атомов углерода и водорода. Примеры подходящих арильных групп включают в себя без ограничения фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензоконденсированные карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил. Арильная группа может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями (включая без ограничения алкил (предпочтительно низший алкил или алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена), гидрокси, алкокси (предпочтительно низший алкокси), алкилтио, циано, галоген, амино и нитро. В некоторых вариантах выполнения арильная группа представляет собой моноциклическое кольцо, причем кольцо содержит 6 атомов углерода.
Используемый в настоящем описании термин гетероароматический или гетероарил относится к моноциклическому или полициклическому гетероароматическому кольцу (или его радикалу), содержащему в составе кольца атомы углерода и один или несколько гетероатомов (таких как, например, атомы кислорода, серы и азота). Как правило, гетероароматическое кольцо содержит от 5 до около 14 атомов, причем по меньшей мере 1 член кольца представляет собой гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, в другом варианте выполнения гетероароматическое кольцо представляет собой 5- или 6членное кольцо и может содержать от 1 до около 4 гетероатомов. В другом варианте выполнения гетероароматическая кольцевая система содержит в составе кольца от 7 до 14 членов и может содержать от 1 до около 7 гетероатомов. Типичные гетероарилы включают в себя пиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, индолизинил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, пиридинил, тиадиазолил, пиразинил, хинолил, изохино- 6 024768 лил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, индолизинил, имидазопиримидил, изотиазолил, тетразолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидил, пиразоло[3,4]пиримидил или бензо(Ь)тиенил и т.п. Эти гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например одним-тремя заместителями, как описано для арильных групп.
Используемый в настоящем описании термин галоген означает -Р, -С1, -Вг или -I.
Используемый в настоящем описании термин алкилен относится к алкильной группе, имеющей две точки присоединения к двум фрагментам (например, {-СН2-}, -{СН2СН2-}, и т.д., где скобки означают точку присоединения). Алкиленовые группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Типичные алкиленовые группы включают в себя метилен, этилен и пропилен.
Используемый в настоящем описании термин арилен относится к арильной или гетероарильной группе, имеющей две точки присоединения к двум фрагментам. Ариленовые группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп. Типичные ариленовые группы включают в себя фенил-1,2-диил, фенил-1,3-диил и фенил-1,4-диил, тиазол-2,4-диил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин аралкил относится к арильной группе, которая присоединена к другому фрагменту через алкиленовый линкер. Аралкильные группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин гетероциклилалкил относится к гетероциклильной группе, которая присоединена к другому фрагменту через алкиленовый линкер. Гетероциклилалкильные группы могут быть не замещены или необязательно замещены одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин алкилкарбонил относится к группе -С(О)-алкил. Алкильная часть алкилкарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)-Оалкил. Алкильная часть алкоксикарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин арилкарбонил относится к группе -С(О)-арил или -С(О)-гетероарил. Арильная или гетероарильная часть арилкарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин арилоксикарбонил относится к группе -С(О)-Оарил или -С(О)-О-гетероарил. Арильная или гетероарильная часть арилоксикарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин аминокарбонил относится к группам -С(О)-ИКаКЬ, в которых Ка и КЬ независимо представляют собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Алкильная, арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклильная часть аминокарбонильного фрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин алкокси относится к группе -О-алкил. Алкильная часть алкоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин арилокси относится к группе -О-арил или -Огетероарил. Арильная или гетероарильная часть арилоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин тиоалкокси относится к группе -8-алкил. Алкильная часть тиоалкоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
Используемый в настоящем описании термин тиоарилокси относится к группе -8-арил или -8- 7 024768 гетероарил. Арильная или гетероарильная часть тиоарилоксифрагмента может быть не замещена или необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например 1-3 заместителями, как описано для алкильных групп.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы I или II или содержащие соединения формулы I или II композиции могут быть использованы для лечения множества заболеваний или состояний, включая без ограничения атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением раскрыт способ лечения такого заболевания или состояния, как атеросклероз и ассоциированные состояния, у млекопитающего или человека. Способ предусматривает введение субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или II или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I или II, приводящее к лечению заболевания или состояния. В некоторых вариантах выполнения соединение вводят в количестве, достаточном для ослабления секреции апо-В.
Настоящее изобретение также относится к способу ослабления секреции апо-В у млекопитающего или человека, предусматривающему введение млекопитающему или человеку соединения формулы I или II или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II, в количестве, эффективном для снижения уровня или объема секреции апо-В.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, подходящей для лечения состояний, включая гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет, содержащей определенное в настоящем описании соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют или ослабляют секрецию апо-В, вероятно, за счет ингибирования МТР, хотя также возможно вовлечение и других механизмов. Соединения применимы при многих заболеваниях или состояниях, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов. Соответственно, изобретение дополнительно относится к способу лечения состояния, выбранного из гипертриглицеридемии, атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гиперхиломикронемии, гиперлипидемии и диабета, предусматривающему введение млекопитающему, особенно человеку, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы I или II, определенного выше как достаточное для ослабления секреции аполипо протеида В.
Используемый в настоящем описании термин лечение относится как к профилактическому, так и ремитирующему заболевание лечению.
Изобретение дополнительно относится к способу ослабления секреции апо-В у млекопитающего, особенно человека, предусматривающему введение указанному млекопитающему ослабляющего секрецию апо-В количества соединения формулы I или II, определенного выше.
Изобретение также относится к наборам для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов. Соответственно, изобретение дополнительно относится к наборам для лечения или профилактики состояния, выбранного из гипертриглицеридемии, атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гиперхиломикронемии, гиперлипидемии и диабета. В одном варианте выполнения набор содержит эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению (например, соединения формулы I или формулы II) в однократной дозированной форме вместе с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему или подверженному заболеваниям или состояниям, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов (включая без ограничения гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет), причем предпочтительно эффективное количество соединения составляет менее 1000 мг (более предпочтительно менее 500 мг) соединения.
В предпочтительных вариантах выполнения набор содержит стерильный контейнер, содержащий соединение; такими контейнерами могут являться коробки, ампулы, склянки, флаконы, тубы, пакеты, мешочки, блистерные упаковки и другие подходящие формы контейнеров, известные из предшествующего уровня техники. Такие контейнеры могут быть изготовлены из пластика, стекла, ламинированной бумаги, металлической фольги или других материалов, подходящих для хранения лекарственных средств.
Инструкции, как правило, содержат информацию о применении соединения для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов (включая без ограничения гипертриглицеридемию, атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гиперхиломикронемию, гиперлипидемию и диабет); в предпочтительных вариантах выполнения инструкции содержат по меньшей мере одно из следующего: описание соединения; схема дозировки и введения для лечения заболеваний или состояний, при которых повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов; меры предосторожности; пре- 8 024768 дупреждения; показания; противопоказания; информацию о передозировке; нежелательные реакции; данные о фармакологических исследованиях на животных; данные о клинических испытаниях; и/или ссылки. Инструкции могут быть напечатаны непосредственно на контейнере (при наличии) или в виде этикетки, приложенной к контейнеру, или в виде отдельного листка, брошюры, карты или несшитой брошюры, вложенной в контейнер или приложенной к нему.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, применимым для синтеза ингибирующих МТР соединений согласно изобретению. Примеры таких промежуточных соединений включают в себя соединения структуры 20, причем К1 и Х1 имеют значения, описанные для формулы I или II, а К7 выбран из группы, состоящей из ОН, О-Са! (где Са1 представляет собой катион (например, протон, катион металла, такого как натрий, литий, калий, кальций, аммоний и т.п.)), С1-С6 алкоксигруппы и уходящей группы (включая галоген, такой как хлорид или бромид, тозилат или мезилат, пентафторфенол и т.п.).
В предпочтительном варианте выполнения соединения структуры 20 К1 совместно с Х1 образует группу СН3О, а К7 = ОН.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, применимым для получения соединений формулы I или формулы II.
Предпочтительное промежуточное соединение согласно настоящему изобретению характеризуется структурой 2, приведенной ниже
Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые соединения формулы I или II могут содержать асимметрично замещенный атом углерода и, соответственно, могут находиться и быть выделены в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут характеризоваться полиморфизмом. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, которые обладают свойствами, применимыми для лечения атеросклероза, ожирения и других указанных в настоящем описании состояний, из предшествующего уровня техники хорошо известно, как получать оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы, путем перекристаллизационных методов, путем синтеза из оптически активных исходных веществ, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы) и как определять эффективность лечения указанных в настоящем описании состояний в соответствии со стандартными исследованиями, описанными ниже.
Среднему специалисту в области химии очевидно, что некоторые сочетания заместителей или фрагментов, указанных в настоящей заявке, приведут к получению соединений, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например, соединений, содержащих аминальные или ацетальные связи). Соответственно, такие соединения менее предпочтительны.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы I или II согласно настоящему изобретению в соответствии с синтетическим способом. Соединения формулы I или II также могут быть получены в соответствии с методиками, известными в области химии для получения сходных соединений. Такие способы получения соединения формулы I или II, определенных выше, раскрыты как дополнительные признаки изобретения и проиллюстрированы методиками, обсуждаемыми ниже.
Для выделения соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы стандартные способы и/или методики очистки и разделения, известные специалистам в данной области техники. Такие методики включают в себя все типы хроматографии (ВЭЖХ, колоночная хроматография с использованием обычных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография), перекристаллизацию и дифференциальную (т.е. в системе жидкость-жидкость) экстракцию.
Раскрытые в настоящем описании соединения образуют катионные соли, такие как кислотно- 9 024768 аддитивные соли, и выражение фармацевтически приемлемые соли призвано определять без ограничения гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, бензоат, аскорбат, лактат, памоат, тартрат, метансульфонат (мезилат) и птолуолсульфонат (тозилат). Для многих соединений возможно существование полиаддитивных солей.
Кислотно-аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия основных форм с подходящей кислотой. Если соль является солью одноосновной кислоты (например, гидрохлоридом, гидробромидом, п-толуолсульфонатом, ацетатом), однозамещенной формой двухосновной кислоты (например, гидросульфатом, сукцинатом) или однозамещенной формой трехосновной кислоты (например, дигидрофосфатом, цитратом), используют по меньшей мере один мольный эквивалент, а обычно мольный избыток кислоты. Однако, если желаемыми являются такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, как правило, используют надлежащие и точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в общем растворителе, из которого выпадает в осадок желаемая соль, или соль может быть выделена иначе путем концентрирования и/или добавления нерастворителя.
В некоторых вариантах выполнения используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль может относиться к соли, полученной из соединения формулы I или II, содержащего карбоксилатную функциональную группу, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают в себя, без ограничения, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; Ν-метил, Ν-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси(низший алкил)амины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, Н^ди(низший алкил)-№ (гидрокси(низший алкил))амины, такие как ^^диметил^-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2гидроксиэтил)амин; Ν-метил-Э-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.
Типичная общая схема синтеза ингибирующих МТР соединений формулы I или II согласно настоящему изобретению приведена на схеме 1, на которой показан синтез соединения 6. Стадии отдельных реакций, предусмотренные синтетическим способом, более подробно описаны далее (см. примеры 17).
Схема 1
Стадия 1: из спирта до трифлата он о
М.м.: 182,17
О°С-к.т„ е течение ночи
Ме
М.м.: 314,24 выход=98%
1,82 г
Стадия 2: ароматическое сочетание (сочетание Судзуки)
- 10 024768
Стадия 3
Стадия 4
Стадия 5: сочетание с Ν-Вос-тетрагидроизохинолином
Стадия 6: удаление защитной группы Вос
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально и, соответственно, применяются в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, подходящим
Стадия 7: получение тиомочевины
- 11 024768 для пероральных дозированных форм. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение должно находиться в составе таких фармацевтических композиций в количествах, достаточных для обеспечения желаемого размера дозы в описанным ниже диапазоне. Таким образом, для перорального введения соединения могут быть объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с получением капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. В состав фармацевтических композиций могут быть при желании включены дополнительные компоненты, такие как корригенты вкуса и запаха, подсластители, наполнители и т.п.
Таблетки, драже, капсулы и т.п. также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как двузамещенный фосфат кальция; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если однократной дозированной формой является капсула, она может содержать, помимо веществ указанных выше типов, жидкий носитель, такой как нелетучее масло.
В качестве покрытий и для модификации физической формы дозированной единицы могут присутствовать различные другие вещества. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп или эликсир может содержать помимо активного ингредиента сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент вкуса и запаха, такой как вишневый или апельсиновый корригент.
Эти активные соединения также могут быть введены парентерально. Для парентерального введения соединения могут быть объединены со стерильными водными или органическими средами с получением растворов или суспензий для инъекций. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, надлежащим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в кунжутном или арахисовом масле, этаноле, воде, многоатомном спирте (например, глицерине, пропиленгликоле и жидком полиэтиленгликоле), их подходящих смесях, растительных маслах, Ν-метилглюкамине, поливинилпирролидоне и их смесях в маслах, а также водных растворах растворимых в воде фармацевтически приемлемых солей соединений. В обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Полученные таким образом растворы для инъекций могут быть введены внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. В любом случае форма должна быть стерильной и жидкой в той степени, чтобы она могла быть легко введена с помощью шприца. Она должна быть стабильна при условиях производства и хранения и консервирована против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
Вводимая доза соединения формулы I или II, как правило, варьируется в соответствии с принципами, хорошо известными из предшествующего уровня техники, принимая во внимание тяжесть подвергаемого лечению состояния и путь введения. Как правило, соединение формулы I или II будет вводиться теплокровному животному (такому как человек), так что вводится эффективная доза, обычно вводимая разово или дробно суточная доза, например доза в диапазоне от около 0,1 до около 15 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 1 до около 5 мг/кг массы тела. Общая вводимая суточная доза, как правило, будет составлять от 1 до 1200 мг, предпочтительно от 5 до 800 мг. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения соединение формулы I или II может быть введено в дробных дозах, принимаемых с пищей, например, три раза в день, в этом случае каждая доза может составлять, например, от 5 до 500 мг.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими средствами, включая другие снижающие содержание липидов средства. Такие средства включают в себя ингибиторы биосинтеза холестерина, особенно ингибиторы НМО СоА-редуктазы (такие как аторвастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин и питивастатин (итавастатин/ризивастатин)); ингибиторы скваленсинтетазы; секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин; фибраты (безафибрат, клофибрат, фенофибрат); ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб и памаквезид; и ниацин.
Исследуемое соединение считают активным, если оно активно в любом из следующих скринингов. Активность соединения согласно изобретению может быть оценена путем измерения ингибирования секреции апо-В на клетках НерО2.
Активность также может быть подтверждена, если исследуемое соединение непосредственно ингибирует активность МТР. Ингибирование активности МТР соединением может быть количественно оценено путем определения ингибирования переноса меченого радионуклидом триглицерида из донорских везикул в акцепторные везикулы в присутствии растворимого МТР человека.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными деталями этих примеров.
Примеры
- 12 024768
Пример 1. Получение трифлата из спирта
Смесь фенола (1,82 г) и трифторметансульфонилангидрида (1,05 экв.) в безводном пиридине (1М) перемешивали при 0°С и затем медленно нагревали до 15°С в течение ночи. К смеси добавляли воду, а затем трижды экстрагировали добавлением ЕГ2О. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Ν;·ι2δΟ4. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и неочищенное вещество пропускали через слой силикагеля с получением 3,07 г (98%) трифлата (чистота 98%).
Пример 2. Ароматическое сочетание (сочетание Судзуки)
Трифлат (1,3 г) растворяли в 25 мл ΌΜΕ (0,16М) и добавляли бороновую кислоту (0,64 г, 0,8 экв.), К2СО3 (0,85 г, 1,49 ммоль) и ΡάΟ12άρρ£-ΌΟΜ (0,02 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Утром добавляли все реагенты до достижения количества 1,05 экв. бороновой кислоты, 2,0 экв. К2СО3 и 0,03 экв. катализатора. Смесь нагревали в течение еще 5 ч, а затем добавляли воду (8,0 экв.). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЕГ2О и фильтровали через колонку с силикагелем элюировали ЕГ2О. Примеси из продукта удалены не были. Органическую фазу промывали раствором лимонной кислоты (10%), 2х насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в МеОН, добавляли воду, и образовывалось некоторое количество осадка. Твердое вещество собирали, промывали гексанами, растворяли в ЭСМ и кристаллизовали из гексанов. Твердое вещество выделяли (0,26 г, чистота 97,5% методом ВЭЖХ).
Пример 3. Удаление защитной группы из сложного эфира
2
М м.: 310,27 М м.: 296,24
0,26 г выход=88%
Соединение 1 (0,26 г) растворяли в ТНР (2,0 мл) и добавляли ЫОН-Н2О (4,8 экв.) в 1,0 мл воды. После перемешивания смеси при комнатной температуре добавляли МеОН с получением гомогенного раствора. Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в ЭСМ и промывали 1н. НС1 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над №28О4 и удаление растворителя в условиях пониженного давления позволяло получить 0,22 г (88%) соединения 2 (чистота 98%).
Пример 4. Получение хлорангидрида карбоновой кислоты
Соединение 2 (0,21 г) суспендировали в ЭСМ (3,0 мл) и раствор охлаждали до 0°С. По каплям до- 13 024768 бавляли оксалилхлорид (1,6 экв.) с последующим добавлением каталитического количества ΌΜΡ. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор становился прозрачным. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали в следующей реакции без очистки.
Пример 5. Сочетание с Ν-Вос-тетрагидроизохинолином
Соединение 3 растворяли в ТНР (2,0 мл) и по каплям добавляли раствор Ν-Востетрагидроизохинолина в 2,0 мл ТНР (образовывалось некоторое количество осадка) с последующим добавлением ΝΕΐ3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления и неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны 0-30%). Продукт не был чистым на этой стадии. Продукт промывали Εΐ2Θ с получением (0,36 г) соединения 4 (чистота 99%).
Пример 6. Удаление защитной группы Вое
5
М м.: 526,55 М м.: 426,43 выход = 74%
Соединение 4 (0,1 г) растворяли в 4М НС1-диоксане (1,0 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, остаток растворяли в ΌΟΜ и добавляли Εΐ2Θ. Образовывалось некоторое количество осадка, его отфильтровывали и промывали Εΐ2Θ с получением 60 мг (74%) соединения 5 (чистота 95%).
Пример 7. Получение тиомочевины
Соединение 5 (0,05 г) суспендировали в ΌΟΜ (1,5 мл) и добавляли ΝΕΐ3 (0,1 мл) и бензилизотиоцианат. Раствор становился гомогенным. Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, и образовывалось некоторое количество осадка. Добавляли Εΐ2Θ, и образовывалось еще некоторое количество осадка. После фильтрования собирали 38 мг (57%) соединения 6 (чистота 99%).
Пример 8. Экспериментальный протокол анализа апо-В/апоА1.
Следующий протокол составлен для клеточных типов НерО2, но такой же или сходный протокол может быть использован и на других клеточных типах, таких как клетки Сасо-2.
Клетки НерО2 культивировали на среде Игла ΜΕΜ, содержащей 10% околоплодной сыворотки теленка с 1% пенициллина/стрептомицина, в инкубаторе (5% СО2, относительная влажность 100%, 37°С). При слиянии около 85% клетки обрабатывали исследуемыми соединениями (0,2% ΌΜδΘ) в подходящих концентрациях в трех повторениях. После инкубации в течение 24 ч с исследуемыми соединениями из каждого образца собирали ростовые среды. С помощью ЕЬ1§А определяли концентрации апо-В и апоА1. В ЕЬРЗА использовали мышиное антитело против человеческих апо-В и апоА1 и конъюгированное с А1к-рйо8 вторичное антитело (козье). Данные из трех серий при шести полулогарифмических концентрациях использовали для расчета значения 1С50 для каждого соединения.
Клеточная активность
В следующей таблице указана активность некоторых соединений формулы I или II согласно на- 14 024768 стоящему изобретению. Проницаемость измеряли с помощью двунаправленного исследования Сасо-2 с анализом флуоресценции и ВЭЖХ.
- 15 024768
Клеточный тип/ Растворимость в воде 10 15 6 11 12 13 14 16 17
1См НерО2 - Апй-В ЗнМ 6нМ 1 нМ 1,6 нМ 220 нМ 30 нМ 230 нМ 2,ЗнМ 0,7 нМ
Ю50 ΗβρΘ2 — АпоА1 >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ
1С» Сасо-2 - Ало-В 40 нМ 60 нМ 15 нМ 7,7 нМ 0,11 мкМ 15 нМ 4400 нМ 11 нМ 16 нМ
Ю50 Сасо-2 - АпоА1 >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ >30 мкМ
Сасо-2 (ЙИ см/с) 0 0 0 0 0 30 0 0 0
Определение характеристик соединений
Соединение 15.
ВЭЖХ позволила определить значение времени удерживания 9,351 мин на С16-колонке и при градиенте ацетонитрила 5-95% в течение 10 мин. Масс-спектрометрия высокого разрешения позволила выявить (Μ+Να)' пик, согласующийся с молекулярной массой. Данные 1Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии согласовались с химической структурой.
Соединение 6.
ВЭЖХ позволила определить значение времени удерживания 8,996 мин на С16-колонке и при градиенте ацетонитрила 5-95% в течение 10 мин. Масс-спектрометрия высокого разрешения позволила выявить (М+Н)+ пик, согласующийся с молекулярной массой. Данные !Н-ЯМР-спектроскопии согласовались с химической структурой.
Другие соединения характеризовали методами 'Н-ЯМР. 13С-ЯМР, масс-спектроскопии и ВЭЖХ и данные этих исследований согласовались с аналитическими данными.
Ингибиторы МТР согласно изобретению характеризуются селективной ингибирующей активностью в отношении НерО2-АпоВ1, ассоциированным с липопротеидами класса ЛПОНП, секретируемыми кишечником, при инертности в отношении НерО2-АпоА1, ассоциированным с ЛИВП (см. таблицу). Одной желаемой характеристикой соединения является сочетание проницаемости, показанной в анализе проницаемости Сасо-2, и клеточной активности, показанной в анализах апоВ НерО2 и Сасо-2. Эти анализы показали, что соединения согласно изобретению проявляют селективную проницаемость. Такая селективная проницаемость может приводить к свойству этих соединений проникать в оболочку кишечника, но не проникать через нее, что, как ожидается, позволит минимизировать побочные эффекты. Ожидается, что при пероральном введении ингибирующие МТР соединения согласно изобретению проявляют селективную активность в кишечнике без оказания нежелательного системного воздействия.
Специалисту в данной области техники очевидно, что несмотря на приведенное здесь полное описание, настоящее изобретение может быть выполнено с использованием широкого и равноценного круга условий, составов и других параметров без изменения объема изобретения или любого варианта его выполнения. Дополнительные варианты выполнения подпадают под объем приложенной формулы изобретения.
Содержание любых процитированных в настоящем описании патентов, заявок на выдачу патента и других ссылок во всей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное формулой I где Κι представляет собой алкил, где алкил имеет от 1 до 10 атомов углерода; Χ1 представляет собой О;
- 16 024768
Х2 представляет собой О или 8;
Х3 представляет собой О, -Ν(Κβ)- и арилен, где арилен представляет собой 5- или 6-членное кольцо и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
К3 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный или незамещенный арил, где арил представляет собой моноциклическое кольцо, где кольцо содержит 6 атомов углерода, и замещенный арил представляет собой арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С10 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, гидрокси, С1-С10 алкокси, С1-С10 алкилтио, циано, галогена, амино и нитро;
К6 представляет собой Н; т равно 1;
η равно целому числу от 0 до 3; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором Κι представляет собой метил.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором вместе взятые Κι и Х1 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из
НзС-О-; СН3СН2-О-; (СН3)2СН-О-;
4. Соединение по п.1, в котором вместе взятые К! и X! образуют СН3-О-.
5. Соединение по п.1, в котором К3 представляет собой незамещенный или замещенный фенил.
6. Соединение по п.1, в котором фрагмент № представляет собой одну из следующих групп:
7. Соединение по п.1, где соединением является где Кп выбирается из группы, состоящей из и где К12 выбирается из группы, состоящей из
- 17 024768 и его фармацевтически приемлемые соли и изомеры.
8. Соединение формулы II
9. Соединение по п.8, в котором К.н представляет собой -ОСН3.
10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и диабета, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая дополнительное снижающее содержание липидов средство.
12. Способ лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и диабета, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, обеспечивающего лечение или профилактику состояния.
13. Способ по п.12, в котором указанное состояние выбрано из атеросклероза, панкреатита, ожирения и диабета.
14. Способ по п.12, в котором указанное состояние представляет собой атеросклероз.
15. Способ ослабления секреции апо-В у субъекта, предусматривающий введение указанному субъекту ослабляющего секрецию апо-В количества соединения по любому из пп.1-9.
16. Набор, содержащий эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 в однократной дозированной форме вместе с инструкциями по введению соединения субъекту, страдающему или подверженному заболеванию или состоянию, при котором повышены содержания апо-В, сывороточного холестерина и/или триглицеридов.
EA200702271A 2005-04-19 2006-04-19 Ингибиторы белка микросомального транспорта триглицеридов и секреции апо-в EA024768B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67277805P 2005-04-19 2005-04-19
US75539005P 2005-12-30 2005-12-30
PCT/US2006/015146 WO2006113910A2 (en) 2005-04-19 2006-04-19 Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702271A1 EA200702271A1 (ru) 2008-04-28
EA024768B1 true EA024768B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=37115969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702271A EA024768B1 (ru) 2005-04-19 2006-04-19 Ингибиторы белка микросомального транспорта триглицеридов и секреции апо-в

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8980915B2 (ru)
EP (1) EP1877369B1 (ru)
JP (1) JP5356017B2 (ru)
KR (1) KR20080015792A (ru)
AU (1) AU2006236226B2 (ru)
BR (1) BRPI0607555A2 (ru)
CA (1) CA2605510C (ru)
CR (1) CR9528A (ru)
EA (1) EA024768B1 (ru)
EC (1) ECSP077913A (ru)
ES (1) ES2430319T3 (ru)
GE (1) GEP20104878B (ru)
IL (1) IL186820A0 (ru)
MX (1) MX2007013133A (ru)
NI (1) NI200700272A (ru)
NO (1) NO20075731L (ru)
NZ (1) NZ563009A (ru)
SG (1) SG164371A1 (ru)
WO (1) WO2006113910A2 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2605510C (en) 2005-04-19 2013-12-24 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion
US8163708B2 (en) 2006-04-03 2012-04-24 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotide
CA3024953A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
CA2681406A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Santaris Pharma A/S Rna antagonist compounds for the inhibition of apo-b100 expression
US8580756B2 (en) 2007-03-22 2013-11-12 Santaris Pharma A/S Short oligomer antagonist compounds for the modulation of target mRNA
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EA019939B1 (ru) 2007-10-04 2014-07-30 Сантарис Фарма А/С МОДИФИЦИРОВАННЫЙ ОЛИГОМЕР ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА микроРНК В КЛЕТКЕ
EP2268811A1 (en) 2008-03-07 2011-01-05 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
EP2315832B1 (en) 2008-08-01 2015-04-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Micro-rna mediated modulation of colony stimulating factors
WO2010122538A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8563528B2 (en) 2009-07-21 2013-10-22 Santaris Pharma A/S Antisense oligomers targeting PCSK9
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
SI3013959T1 (sl) 2013-06-27 2020-04-30 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Protismiselni oligomeri in konjugati, ki ciljajo PCSK9
US20230321073A1 (en) * 2020-08-06 2023-10-12 Response IP Holding Company, LLC Compositions and methods for treating metabolic dysregulation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1099442A2 (en) * 1999-11-10 2001-05-16 Pfizer Products Inc. Methods of administering apo B-secretion/MTP inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69110828T2 (de) * 1990-10-16 1995-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung.
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP1181954A3 (en) * 1995-06-07 2002-08-21 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
EP0832069B1 (en) 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
ATE233734T1 (de) * 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
NZ330216A (en) 1996-01-16 2000-09-29 Bristol Myers Squibb Co Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and use in treatment of atherosclerosis
JP3270764B2 (ja) 1996-11-27 2002-04-02 ファイザー・インク アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド
WO2001053260A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
CA2468716A1 (en) * 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
JP2003231633A (ja) 2002-02-06 2003-08-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
EA010369B1 (ru) * 2004-02-04 2008-08-29 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные хинолиновые соединения
CA2605510C (en) 2005-04-19 2013-12-24 Surface Logix, Inc. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1099442A2 (en) * 1999-11-10 2001-05-16 Pfizer Products Inc. Methods of administering apo B-secretion/MTP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ563009A (en) 2011-05-27
US8980915B2 (en) 2015-03-17
WO2006113910A2 (en) 2006-10-26
US9656960B2 (en) 2017-05-23
KR20080015792A (ko) 2008-02-20
IL186820A0 (en) 2008-02-09
GEP20104878B (en) 2010-01-11
NO20075731L (no) 2008-01-17
EP1877369B1 (en) 2013-07-10
WO2006113910A3 (en) 2007-03-22
AU2006236226B2 (en) 2012-07-05
BRPI0607555A2 (pt) 2009-09-15
CR9528A (es) 2008-05-21
US20070027183A1 (en) 2007-02-01
CA2605510C (en) 2013-12-24
ES2430319T3 (es) 2013-11-20
MX2007013133A (es) 2008-03-14
SG164371A1 (en) 2010-09-29
CA2605510A1 (en) 2006-10-26
EA200702271A1 (ru) 2008-04-28
JP2008538568A (ja) 2008-10-30
EP1877369A4 (en) 2010-04-14
NI200700272A (es) 2008-07-11
JP5356017B2 (ja) 2013-12-04
AU2006236226A1 (en) 2006-10-26
EP1877369A2 (en) 2008-01-16
ECSP077913A (es) 2008-01-23
US20160039765A1 (en) 2016-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024768B1 (ru) Ингибиторы белка микросомального транспорта триглицеридов и секреции апо-в
AU2018205262A1 (en) Combination therapy for the treatment of cancer
JP2021185193A (ja) インデニル化合物、医薬組成物、およびその医学的使用
RU2091379C1 (ru) Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль
IL192023A (en) Heterocyclic compounds, preparations containing them and their uses
JP2004537504A (ja) コリン作用アップレギュレーション及び炎症ダウンレギュレーションを共誘導する化合物、並びにその使用
HUE031666T2 (en) Podophyllotoxin derivatives
JP6929866B2 (ja) ２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用
AU2012236275B2 (en) Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
NL8005238A (nl) Cyclohexaancarbonzuurderivaten.
WO2010059142A1 (en) Anthraquinone dioximes and uses thereof
CN110734426B (zh) 乙酰胆碱酯酶降解化合物及其制备方法和应用
JP2010083880A (ja) １−ビアリールアゼチジノン誘導体
US10577379B1 (en) Fenofibric acid salt with berberine or its analogues, crystalline forms, methods of preparation, and applications thereof
Bazanov et al. Synthesis of Covalent Conjugates of Dichloroacetic Acid with Polyfunctional Compounds
EP4046638A1 (en) Use of phenylquinolinones and flavonoid derivatives for treating neuropathic pain
WO2012041253A1 (en) Compounds for increase of hdl-c level and uses thereof
CZ279595A3 (en) Phosphonosulfonate squalen synthetase inhibitor salts and process for preparing thereof
CN101198588B (zh) 微粒体三酸甘油酯转运蛋白及载脂蛋白-b分泌的抑制剂
JP5190892B2 (ja) 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
US7038061B2 (en) Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2′S,3S)-3-hydroxy-N-(2-[N-methyl-N-4-(N-propylamino-carbonyl)phenyl]amino-2-phenyl)-ethylpyrrolidine
OA11994A (fr) Précurseurs de seis de bis-ammonium quatemaire et leurs applications comme pro-drogues ayant une activité anti-parasitaire.
CN115246774A (zh) 一类新型双羰基类阿魏酸衍生物
CN104311517A (zh) 多取代菲环类他汀内酯脱水化合物及其用途
WO2022122042A1 (zh) 阿比特龙衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU