JP3270764B2 - アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド - Google Patents

アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド

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JP3270764B2 JP52446498A JP52446498A JP3270764B2 JP 3270764 B2 JP3270764 B2 JP 3270764B2 JP 52446498 A JP52446498 A JP 52446498A JP 52446498 A JP52446498 A JP 52446498A JP 3270764 B2 JP3270764 B2 JP 3270764B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク
質（MTP）および／またはアポリポタンパク質Ｂ（Apo
Ｂ）分泌の阻害薬であり、したがってアテローム性動脈
硬化症およびその臨床後遺症の予防および治療、血清脂
質低下、ならびに関連疾患の予防および治療に有用であ
る化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を
含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物を単独で用い
て、または脂質低下薬を含めた他の医薬と併用して、ア
テローム性動脈硬化症、肥満症ならびに関連の疾患およ
び／または状態を処置する方法に関する。さらに本発明
は本発明化合物の製造に有用な特定の方法およびそれに
関連する中間体に関する。
発明の背景 ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質は、トリ
グリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の輸
送を触媒し、アテローム性動脈硬化症病変の形成に関与
する生体分子であるApo Ｂ含有リポタンパク質の組立
てに際しての推定媒介物質であることが指摘されてい
る。詳細には、MTPの細胞レベル下分布（ミクロソーム
画分の内腔）および組織分布（肝臓および腸）からみ
て、それは血漿リポタンパク質の組立てに際し役割を果
たすと推測される。これらは血漿リポタンパク質を組立
てる部位だからである。MTPが膜間でのトリグリセリド
輸送を触媒しうることはこの推測と一致し、トリグリセ
リドを小胞体膜のそれの合成部位から小胞体内腔内の原
始型リポタンパク質粒子へ輸送するのをMTPが触媒して
いる可能性を示唆する。
したがって、MTPを阻害し、および／またはApo Ｂ分
泌を阻害する化合物は、アテローム性動脈硬化症および
それに関連する他の状態の処置に有用である。そのよう
な化合物は、MTPおよび／またはApo Ｂ分泌の阻害によ
り血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低下
させうる他の疾患または状態を処置するのにも有用であ
る。そのような状態には、たとえば高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症、急性出血性膵炎および肥満
症；ならびに急性出血性膵炎、肥満症および糖尿病に伴
う高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および
高脂血症が含まれる。詳細な考察については、たとえば
Wetterauら,Science,258,999−1001（1992）、Wetterau
ら,Biochem.Biophys.Acta.,875,610−617（1986），欧
州特許出願公開第０ 584 446A2号および欧州特許出願
公開第０ 643 057A1号を参照されたい。後者には、MT
Pの阻害薬として有用な一般式： および の特定の化合物が開示されている。
発明の概要 本発明は、構造式（Ｉ）で表されるApo Ｂ分泌/MTP
阻害薬、その立体異性体ならびに薬剤学的に許容しうる
塩類および水和物に関する： 式中のＧは下記のものから選択される： （ａ）フェニルまたは複素環式環；複素環式環は合計３
〜14個の環原子を含み、複素環式環は酸素、窒素および
硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個
含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和
または芳香族であってもよく；フェニルまたは複素環式
環はそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換
基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホ
ニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジ
ル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1〜C10）アルキ
ル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C10）ア
ルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜
C10）アルコキシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチ
オ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキ
ルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ
（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）
アルキルアミノ（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C10）ア
シル、（C1〜C10）ペルフルオロアシル、（C1〜C10）ア
シルオキシ、（C1〜C10）アシルオキシ（C1〜C10）アル
キル、（C1〜C6）アシルアミノおよび（C1〜C6）ペルフ
ルオロアシルアミノ； （ｂ）−CH2CN; （ｄ）（C2〜C12）アルキルまたは（C2〜C12）ペルフル
オロアルキル；（C2〜C12）アルキルおよび（C2〜C12）
ペルフルオロアルキルはそれぞれ、下記のものから独立
して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよ
い： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、−NR1R2、−OCOR3、（C1〜C4）アルコキシ、（C1
〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜C4）チオアルコ
キシまたは（C1〜C4）ペルフルオロチオアルコキシ、 ここで定義−NR1R2中のR1およびR2はそれぞれ独立し
て、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイ
ル、（C3〜C8）シクロアルキル、（C3〜C8）シクロアル
ケニル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロ
アルキル、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、（C1〜C
6）アシル、（C1〜C6）ペルフルオロアシル、アミノカ
ルボニル、（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ
（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホ
ニル、（C1〜C4）アルキルアミノスルホニル、ジ（C1〜
C4）アルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）ペルフルオ
ロアルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）ペルフルオロ
アルキルアミノスルホニル、ジ（C1〜C4）アルキルスル
ホニルおよび（C1〜C4）ペルフルオロアルキルスルホニ
ルから選択されるか、 またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒
に飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環を形成し、
複素環式環は合計３〜14個の環原子を含み、酸素、窒素
および硫黄から独立して選択される環異種原子１〜４個
をさらに含んでいてもよく、複素環式環は下記のものか
ら独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよ
い：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロア
ルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフル
オロアルコキシ、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、
（C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルキルアミ
ノ、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ、（C1〜C10）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノカ
ルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ（C1〜C10）ア
ルコキシ、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）ペルフルオ
ロアシル、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）アシ
ルオキシおよび（C1〜C10）アシルオキシ（C1〜C10）ア
ルキル； R3は、−NR1R2、フェニル、（C1〜C10）アルキル、
（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C6）アルコキ
シおよび（C1〜C6）ペルフルオロアルコキシから選択さ
れる； （２）（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C3〜C8）シ
クロアルケニル；（C3〜C8）シクロアルキルおよび（C3
〜C8）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独
立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオ
キソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、
（C1〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキ
ル、（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロ
アルコキシ、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、（C1
〜C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ
（C1〜C10）アルキルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ（C1〜C10）アルコキ
シ、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）ペルフルオロアシ
ル、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオ
ロアシルアミノ、（C1〜C10）アシルオキシおよび（C1
〜C10）アシルオキシ（C1〜C10）アルキル；ならびに （３）合計３〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和ま
たは芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素およ
び硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４
個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択され
る置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1〜C10）アル
キル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C10）
アルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1
〜C10）アルコキシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチ
オ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキ
ルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ
（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）
アルキルアミノ（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C10）ア
シル、（C1〜C10）ペルフルオロアシル、（C1〜C10）ア
シルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオロアシルアミノ、
（C1〜C10）アシルオキシおよび（C1〜C10）アシルオキ
シ（C1〜C10）アルキル； ただし（C2〜C12）アルキルは非置換アリルを含まな
い； （ｅ）（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C3〜C8）シク
ロアルケニル；（C3〜C8）シクロアルキルおよび（C3〜
C8）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立
して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1
〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、
（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアル
コキシ、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、（C1〜
C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ
（C1〜C10）アルキルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ（C1〜C10）アルコキ
シ、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）ペルフルオロアシ
ル、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオ
ロアシルアミノ、（C1〜C10）アシルオキシおよび（C1
〜C10）アシルオキシ（C1〜C10）アルキル；ならびに （ｆ）−（CH2）nCOR4;ここでR4はヒドロキシ、フェニ
ル、−NR1R2、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ペルフ
ルオロアルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜C4）ペ
ルフルオロアルコキシ、（C3〜C8）シクロアルキルおよ
び（C3〜C8）シクロアルケニルから選択され、 ｎは１〜４の整数である。
好ましいサブグループの式（Ｉ）の化合物、ならびに
その立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和
物には、Ｇが下記のものから選択される化合物が含まれ
る： （ａ）フェニルまたは複素環；複素環は合計３〜７個の
環原子を含み、複素環は酸素、窒素および硫黄から独立
して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環
式環は飽和、部分飽和または芳香族であってもよく；フ
ェニルまたは複素環式環はそれぞれ、下記のものから独
立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：
ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシ、（C1〜C10）アルキル、（C1〜
C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C10）アルコキシ、
（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜C10）アル
コキシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜C
10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ、
（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）
アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルア
ミノ（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C10）アシル、（C1
〜C10）ペルフルオロアシル、（C1〜C6）アシルアミ
ノ、（C1〜C6）ペルフルオロアシルアミノ、（C1〜
C10）アシルオキシおよび（C1〜C10）アシルオキシ（C1
〜C10）アルキル； （ｂ）（C2〜C12）アルキル；（C2〜C12）アルキルは、
下記のものから選択される置換基１〜３個で置換されて
いてもよい； （１）フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−
NR1R2、−OCOR3、（C1〜C4）アルコキシまたは（C1〜
C4）ペルフルオロアルコキシ、 ここでR3は、−NR1R2、（C1〜C4）アルキルおよび（C
1〜C4）ペルフルオロアルキルから選択される； （２）（C3〜C6）シクロアルキルまたは（C3〜C6）シ
クロアルケニル；（C3〜C6）シクロアルキルおよび（C3
〜C6）シクロアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、（C1
〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシおよび（C1〜
C4）アルコキシカルボニルから独立して選択される置換
基１〜４個を有していてもよい；ならびに （３）合計３〜６個の環原子を含む飽和、部分飽和ま
たは芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素およ
び硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４
個含み、複素環式環は下記のものから独立して選択され
る置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒド
ロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオ
キシ、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロ
アルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C10）アルコ
キシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜
C10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ、
（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）
アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルア
ミノ（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロ
アルコキシ、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）アシルア
ミノ、（C1〜C10）ペルフルオロアシルアミノ、（C1〜C
10）アシルオキシおよび（C1〜C10）アシルオキシ（C1
〜C10）アルキル； ただし（C2〜C12）アルキルは非置換アリルを含まな
い； （ｃ）（C3〜C6）シクロアルキルまたは（C3〜C6）シク
ロアルケニル；（C3〜C6）シクロアルキルおよび（C3〜
C6）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立
して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ヒ
ドロキシ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオ
ロアシルアミノおよび（C1〜C4）アルコキシカルボニ
ル；ならびに （ｄ）−（CH2）nCOR4;ここでR4はヒドロキシ、フェニ
ル、−NR1R2、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ペルフ
ルオロアルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜C4）ペ
ルフルオロアルコキシ、（C3〜C6）シクロアルキルおよ
び（C3〜C6）シクロアルケニルから選択され、 ｎは１〜４の整数である。
より好ましい式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異
性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物は、Ｇが
下記のものから選択される化合物である： （ａ）（C2〜C12）アルキル；（C2〜C12）アルキルは、
フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（C1〜C4）
アルコキシ、またはチエニル、ピラゾリル、ピロリジニ
ル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニ
ル、ピリジルおよびピリミジルから選択される飽和、部
分飽和もしくは芳香族の複素環式環から選択される基で
置換されていてもよく、これらの複素環式環はそれぞれ
ハロゲン、（C1〜C4）アシル、（C1〜C4）ペルフルオロ
アシル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロ
アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜C4）アルキル
アミノカルボニルおよび（C1〜C4）アシルアミノから独
立して選択される置換基１〜３個を有していてもよい； ただし（C2〜C12）アルキルは非置換アリルを含まな
い； （ｂ）−（CH2）nNR1R2、ここでｎは２〜４を整数であ
る；ならびに （ｃ）−（CH2）2COR4、ここでｎは１または２である。
対応するIUPAC化学名と共に以下に挙げた、Ｇが下記
のものから選択される下記式（Ｉ）の化合物、ならびに
その立体異性体ならびに薬剤学的に許容しうる塩類およ
び水和物は、特に好ましい： −CH2COOH、 ｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−２−イル｝−酢酸； −（CH2）4CH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（ｎ−ペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル）−アミド； −（CH2）3OCH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−メトキシプロピル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CHC2）2OCH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−メトキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2OCH2CH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−エトキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2CN、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−シアノエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2OCOCH3、 酢酸２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル； −（CH2）2OCON（CH3）２、 ジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４′−トリフルオ
ロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝−エチル
エステル； −（CH2）2NH2、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2NHCOCH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−アセチルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2CON（CH3）２、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −CH2CON（CH3）２、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド； −CH2CON（CH2CH3）２、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ジエチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド； −（CH2）2NHS（Ｏ）2CH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ
ド； −（CH2）2NHCOCF3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル｝−アミド； −（CH2）2NHCOCH2CH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2NHCOOCH3、 （２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メ
チルエステル； −（CH2）2NHCHO、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ホルミルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； −（CH2）2NHCONHCH3、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミ
ド； ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イ
ル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル｝−アミド； ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（2H−［1,2,4］トリアゾール−３−イ
ル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル｝−アミド； ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（2,2−ジフェニルエチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド； ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−フェニルエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イル）−アミド； ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ピペリジン−４−イル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル）−アミド；および ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（１−トリフルオロメチルアセチル−ピペリジ
ン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル］−アミド。
本明細書および請求の範囲全体を通して、以下の選択
した官能基の定義およびその例を用いるが、これらは例
示であって、限定ではない。
“アシル”という用語は、カルボニル基に結合した直
鎖または分枝鎖炭化水素部分を意味する。そのような基
の代表例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよび
イソブチリルなどである。
“アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖両方の
炭化水素基が含まれ、これらは二重結合または三重結合
炭素原子の形の不飽和を含んでいてもよい。そのような
基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、プロピレ
ン、プロピニル、イソプロピル、イソプロピレン、ブチ
ル、イソブチル、イソブチレン、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどである。
“アルコキシ”という用語には、酸素原子に結合した
直鎖または分枝鎖炭化水素基が含まれる。そのような基
の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ、ヘプトキシなどである。
“ハロゲン”という用語には、別途明記しない限りフ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
“ペルフルオロ”という用語は、具体的な炭化水素基
と組み合わせて用いる場合、その個々の水素原子が１個
またはそれ以上、好ましくは１〜９個のフッ素原子で置
換された置換基を意味する。そのような基の例は、トリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオ
ロプロピルなどである。
“（C1〜C10）アルコキシカルボニル”という用語の
具体的な意味には、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなどが含まれる。
“（C1〜C10）アルキルチオ”という用語の具体的な
意味には、前記に定義した用語“アルコキシ”に対応す
る硫黄含有類似体が含まれ、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ
などが含まれる。
“（C1〜C10）アルキルアミノ”という用語の具体的
な意味には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノなどが含まれる。
“ジ（C1〜C10）アルキルアミノ”という用語の具体
的な意味には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノなど、およびＮ−
メチル−Ｎ′−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ′−プロ
ピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ′−イソプロピルアミノ
などが含まれる。
“（C1〜C10）アシルオキシ”という用語の具体的な
意味には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシなどが含まれ、ベンゾイルオキシなど環式置
換基を含む基も含まれる。
“（C3〜C8）シクロアルキル”という用語の具体的な
意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなどが含まれる。
“（C3〜C8）シクロアルケニル”という用語の具体的
な意味には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルな
どが含まれる。
本明細書および請求の範囲全体を通して“複素環式
環”という用語は、単環式および多環式のいずれであっ
てもよい複素環式環を包含すると解すべきである。単環
式複素環系の例は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、
ピロリジニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニ
ル、ピリジル、ピリミジルなどの基である。多環式複素
環系の例は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミ
ダゾリル、キノリニル、アクリジニル、フタラジニルな
どの基である。
さらに、炭素環式環または複素環式環が具体的な連結
点の記載なしに種々の環原子を介して、表示した基体
（化合物（Ｉ）を含む）に結合その他の形で連結してい
る場合、炭素原子または三価窒素原子のいずれを介して
いてもすべての可能な点を意図すると解すべきである。
たとえば“ピリジル”という用語は２−、３−または４
−ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は２−ま
たは３−チエニルを意味するなどである。
本明細書で用いる“処置する”または“処置”という
用語は、疾病軽減処置のほか、予防処置をも包含するも
のとする。
本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症、急性出血
性膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセ
リド血症、高脂血症および糖尿病を含めた状態の処置に
適した医薬組成物であって、薬剤学的に許容しうるキャ
リヤーまたは希釈剤と組み合わせた、療法上有効な量
の、前記に示し、定義した式（Ｉ）の化合物、ならびに
その立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和
物を含む組成物を提供する。
本発明化合物はApo Ｂ分泌を阻害または低下させ
る。これはMTPの阻害によると思われるが、さらに他の
機構が関与している可能性もある。これらの化合物はAp
o Ｂ、血清コレステロールおよび／またはトリグリセ
リドの濃度が上昇しているいずれかの疾病状態または症
状の処置に有用である。したがって本発明は、Apo Ｂ
分泌の阻害または低下を必要とする哺乳動物においてそ
の処置を行う方法であって、Apo Ｂ分泌を阻害または
低下させる量の前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体
異性体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を投与
することを含む方法を提供する。本発明はさらに、アテ
ローム性動脈硬化症、急性出血性膵炎、肥満症、高コレ
ステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症およ
び糖尿病から選択される状態を処置する方法であって、
その処置を必要とする哺乳動物、特にヒトに、療法上有
効な量の前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性
体、薬剤学的に許容しうる塩もしくは水和物を投与する
ことを含む方法を提供する。上記状態の好ましいサブグ
ループは、アテローム性動脈硬化症、肥満症、高コレス
テロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および
糖尿病である。
本発明化合物は、他の脂質低下薬を含めた他の薬剤と
併用できる。そのような薬剤には、たとえば以下のもの
が含まれる：コレステロール生合成阻害薬およびコレス
テロール吸収阻害薬、特にHMG−CoAレダクターゼ阻害薬
およびHMG−CoAシンターゼ阻害薬;HMG−CoAレダクター
ゼ遺伝子発現阻害薬;CETP阻害薬；胆汁酸封鎖薬（seque
strant）；フィブレート（fibrate）；コレステロール
吸収阻害薬;ACAT阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害
薬、イオン交換樹脂、酸化防止剤およびナイアシン。併
用療法による処置では、本発明化合物および他の療法薬
を常法により哺乳動物（たとえばヒト）に投与できる。
具体的なコレステロール吸収阻害薬およびコレステロ
ール生合成阻害薬につき以下に詳述する。他のコレステ
ロール吸収阻害薬は当業者に既知であり、たとえば国際
特許出願公開第WO94/00480号に記載されている。
いかなるHMG−CoAレダクターゼ阻害薬も、本発明の併
用療法態様の第２化合物として使用できる。HMG−CoAレ
ダクターゼ阻害薬という用語は、酵素HMG−CoAレダクタ
ーゼにより触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補
酵素Ａからメバロン酸への生体内変化を阻害する化合物
を意味する。そのような阻害は当業者が標準アッセイ法
（たとえばMethods of Enzymology,1981;71:455−50
9、およびそこに引用された参考文献）に従って容易に
測定できる。以下にこれらの多様な化合物が記載されて
おり、参照される。米国特許第4,231,938号（その開示
内容を本明細書に援用する）には、アスペルギルス属
（Aspergillus）に属する微生物の培養後に単離される
特定の化合物、たとえばロバスタチン（lovastatin）が
開示されている。米国特許第4,444,784号（その開示内
容を本明細書に援用する）にも、上記化合物の合成誘導
体、たとえばシンバスタチン（simvastatin）が開示さ
れている。さらに米国特許第4,739,073号（その開示内
容を本明細書に援用する）には、特定の置換インドー
ル、たとえばフルバスタチン（fluvastatin）が開示さ
れている。さらに米国特許第4,346,227号（その開示内
容を本明細書に援用する）には、ML−236B誘導体、たと
えばプラバスタチン（pravastatin）が開示されてい
る。さらに欧州特許第491,226号は、特定のピリジルジ
ヒドロキシヘプテン酸、たとえばリバスタチン（rivast
atin）が開示されている。米国特許第4,647,576号（そ
の開示内容を本明細書に援用する）にも、特定の６−
［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］−ピ
ラン−２−オン、たとえばアトルバスタチン（atorvast
atin）が開示されている。他のHMG−CoAレダクターゼ阻
害薬は当業者に既知であろう。
いかなるHMG−CoAシンターゼ阻害薬も、本発明の併用
療法態様の第２化合物として使用できる。HMG−CoAシン
ターゼ阻害薬という用語は、酵素HMG−CoAレダクターゼ
により触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセ
チル−補候補Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補
酵素Ａの生合成を阻害する化合物を意味する。そのよう
な阻害は当業者が標準アッセイ法（たとえばMethods o
f Enzymology,1975;35:155−160、およびMethods of
Enzymology,1985;110:19−26、ならびにそこに引用さ
れた参考文献）に従って容易に測定できる。以下にこれ
らの多様な化合物が記載されており、参照される。米国
特許第5,120,729号（その開示内容を本明細書に援用す
る）には、特定のβ−ラクタム誘導体が開示されてい
る。米国特許第5,064,856号（その開示内容を本明細書
に援用する）には、微生物MF5253の培養により産生され
る特定のスピロ−ラクトン誘導体が開示されている。米
国特許第4,847,271号（その開示内容を本明細書に援用
する）には、特定のオキセタン化合物、たとえば11−
（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタリ
ル）−3,5,7−トリメチル−2,4−ウンデカジエン酸誘導
体が開示されている。他のHMG−CoAシンターゼ阻害薬は
当業者に既知であろう。
HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現を低下させるいかな
る化合物も、本発明の併用療法態様の第２化合物として
使用できる。これらの薬剤は、DNAの転写を遮断する転
写阻害薬であるか、またはHMG−CoAレダクターゼをコー
ドするmRNAからタンパク質への翻訳を阻害するHMG−CoA
レダクターゼ翻訳阻害薬であってよい。そのような阻害
薬は転写もしくは翻訳に直接に影響を与えることができ
るか、またはコレステロール生合成カスケードの１また
はそれ以上の酵素により上記の属性をもつ化合物に生体
内変化しうるか、または上記の活性をもつイソプレン代
謝産物を蓄積させうるものであってもよい。そのような
調節は当業者が標準アッセイ法（Methods of Enzymol
ogy,1985;110:9−19）に従って容易に測定できる。以下
にそのような化合物が幾つか記載されており、参照され
るが、他のHMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害薬は当
業者に既知であろう。米国特許第5,041,432号（その開
示内容を本明細書に援用する）は、特定の15−置換ラノ
ステロール誘導体が開示されている。HMG−CoAレダクタ
ーゼの生合成を阻害する他の酵素化ステロールは、E.I.
Mercer（Prog.Lip.Res.,1993;32:357−416）が考察して
いる。
CETP阻害薬としての活性をもついかなる化合物も、本
発明の併用療法態様の第２化合物として使用できる。CE
TP阻害薬という用語は、高密度リポタンパク質（HDL）
から低密度リポタンパク質（LDL）および超低密度リポ
タンパク質（VLDL）への、コレステリルエステル輸送タ
ンパク質（CETP）媒介による種々のコレステリルエステ
ルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を意味
する。以下にこれらの多様な化合物が記載されており、
参照されるが、他のHMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻
害薬は当業者に既知であろう。米国特許第5,512,548号
（その開示内容を本明細書に援用する）には、CETP阻害
薬としての活性をもつ特定のポリペプチド誘導体が開示
されている。一方、特定のCETP阻害性ロゼノノラクトン
（rosenonolactone）誘導体およびコレステリルエステ
ルのホスフェート含有類似体は、それぞれJ.Antibiot.,
1996;49（８）:815−816、およびBioorg.Med.Chem.Let
t.,1996;6:1951−1954に記載されている。
いかなるACAT阻害薬も、本発明の併用療法態様の第２
化合物として使用できる。ACAT阻害薬という用語は、酵
素アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラー
ゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害
する化合物を意味する。そのような阻害は当業者が標準
アッセイ法、たとえばHeiderら,Journal of Lipid R
esearch.,1983;24:1127に記載の方法に従って容易に測
定できる。以下にこれらの多様な化合物が記載されてお
り、参照されるが、他のACAT阻害薬は当業者に既知であ
ろう。米国特許第5,510,379号（その開示内容を本明細
書に援用する）には、特定のカルボキシスルホナートが
開示されている。一方、国際特許出願公開第WO96/26948
号およびWO96/10559号の両者には、ACAT阻害活性をもつ
尿素誘導体が開示されている。
スクアレンシンセターゼ阻害薬としての活性をもつい
かなる化合物も、本発明の併用療法態様の第２化合物と
して使用できる。スクアレンシンセターゼ阻害薬という
用語は、２分子のファルネシルピロリン酸を縮合してス
クアレンを形成する反応、すなわち酵素スクアレンシン
セターゼにより触媒される反応を阻害する化合物を意味
する。そのような阻害は当業者が標準法（たとえばMeth
ods of Enzymology,1969;15:393−454、およびMethod
s of Enzymology,1985;110:359−373、ならびにそこ
に引用された参考文献）に従って容易に測定できる。ス
クアレンシンセターゼ阻害薬の概説がある（Curr.Op.Th
er.Patents（1993）861−４）。欧州特許出願公開第０
567 026A1号には、スクアレンシンセターゼ阻害薬と
しての特定の4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体、ならび
にそれらを高コレステロール血症の治療に、および殺真
菌薬として使用することが開示されている。欧州特許出
願公開第０ 645 378A1号には、スクアレンシンセター
ゼ阻害薬としての特定の７員または８員複素環式化合
物、ならびにそれらを高コレステロール血症および真菌
感染症の予防および治療に使用することが開示されてい
る。欧州特許出願公開第０ 645 377A1号には、高コレ
ステロール血症または冠動脈硬化症の治療に有用な、ス
クアレンシンセターゼ阻害薬としての特定のベンゾオキ
サゼピン誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第
０ 611 749A1号には、アテローム性動脈硬化症の治療
に有用な特定の置換アミド酸誘導体が開示されている。
欧州特許出願公開第０ 705 607A2号には、抗高トリグ
リセリド血症薬として有用な特定の縮合７員または８員
複素環式化合物が開示されている。国際特許出願公開第
WO96/09827号には、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベ
ンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害薬
とコレステロール生合成阻害薬の特定の組合わせが開示
されている。欧州特許出願公開第０ 071 725A1号に
は、血漿コレステロールおよびトリグリセリドの低下活
性をもつ特定の光学活性化合物（ベンゾオキサゼピン誘
導体を含む）が開示されている。
本発明の特定の化合物が不斉置換された炭素原子を含
む場合があり、したがって光学活性形およびラセミ形と
して存在し、および／または単離される可能性があるこ
とは、当業者には自明であろう。さらに、ある種の化合
物は多形として存在する可能性がある。本発明はラセミ
形、光学活性形、多形および立体異性体、またはその混
合物であって、前記状態の処置に有用な特性をもついず
れか、ならびにすべての形態を包含すると解すべきであ
る。光学活性形の調製方法（たとえば再結晶によるラセ
ミ形の分割、光学活性な出発物質からの合成、キラル合
成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィーに
よる）、および本明細書に記載した状態の処置効力を後
記の標準試験法により測定する方法は、当技術分野で周
知である。
発明の詳細な記述 以下の考察においては、特定の化学的および方法上の
一般的略号および別名を用いる。それには以下のものが
含まれる:Me（メチル）;Et（エチル）;Bn（ベンジル）;
THF（テトラヒドロフラン）;DMF（ジメチルホルムアミ
ド）;BOC（ｔ−ブトキシカルボニル、保護基）;DMAP
（1,1′−ジメチルアミノピリジン）;Ms（メタンスルホ
ニル、メシル）;TFA（トリフルオロ酢酸）;Ac（アセチ
ル）;RP（逆相）;HPLC（高速液体クロマトグラフィ
ー）;TLC（薄層クロマトグラフィー）。
式（Ｉ）の化合物は、類似化合物の製造につき当技術
分野で既知の方法と同様な方法を用いて合成するのが最
も好都合である。以下に詳細に定める式（Ｉ）の化合物
の製造方法は本発明の他の態様として提供され、以下の
操作によって具体的に説明される。以下において総称的
基の意味は、別途指示しない限り前記に定義したとおり
である。本方法は、式（II）の化合物： （これは分子の“西”部分、すなわちテトラヒドロイソ
キノリニル環窒素から水素を除いた式（II）からなる部
分に関与する）を、“東”部分、すなわち−Ｇ部分を付
加する反応体と結合させることを伴う。東部分を与える
反応体は一般に市販されているか、または化学文献中に
十分な前例がある。式（II）の化合物は化学名“４′−
トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ
ド”をもち、以下、単に便宜上“化合物（II）”と呼
ぶ。式（Ｉ）の化合物に関与する分子の西部分は、通常
６−［（４′−トリフルオロメチル）ビフェン−２−イ
ルカルボニルアミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イルとして知られ、より頻度は少ないが、化
合物中の置換基として命名される場合はこの環系を６−
置換“3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル”
部分と表示することもできる。
本発明の他の態様では、化合物（II）の酸付加塩が提
供される。化合物（II）のイソキノリン環核は隔離した
塩基性中心を含み、したがって種々の有機および無機の
共役酸と酸付加塩を形成する。本発明の目的につき、
“酸付加塩”という表現には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二
水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩（メシラート）およびｐ−トルエンスルホン酸
塩（トシラート）、ならびにそのいずれかの水和物また
は溶媒和物を含むものとするが、これらに限定されな
い。これらのうちｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラー
ト）形が一般に好ましい。
式（II）の化合物は反応経路１〜４に概説したように
合成でき、これらの本方法それぞれの詳細な実験の記載
を順に後記実施例１〜４に示す。本発明の態様によれ
ば、化合物（II）の製造に好ましい方法およびそれに関
連する中間体が提供され、この方法を後記の反応経路４
に概説する。
反応経路につき述べる。1,2−（４−ブロモフェニ
ル）エチルアミン臭化水素酸塩を塩基の存在下でギ酸エ
チルと反応させて、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）
エチル］ホルムアミド（１）を形成する。次いで、こう
して製造したホルムアミド誘導体をポリリン酸中の五酸
化リンで処理することにより環化して、目的とするジヒ
ドロイソキノリン誘導体（２）にする。環化生成物をハ
ロゲン化水素ガス（たとえば塩化水素）で処理すると、
７−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリンのハロゲン化
水素塩が生成する。次いで、こうして生成したハロゲン
化水素塩を還元して、７−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン（３）を得る。次いでこの還元生成物
を濃硫酸中において硝酸カリウムで処理することにより
硝酸化し、レジオ異性体として純粋な（regioisometric
ally−pure）硝酸化画分を分離して、７−ブロモ−６−
ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（４）を
得る。次いで、テトラヒドロイソキノリン環窒素原子を
適切な保護基で官能化することにより、このニトロ化合
物（４）を保護する。このような窒素原子保護基の例
は、それぞれベンジル基およびBOC基であるが、分子中
に存在する他の離れた位置の官能基および用いる製造方
法の条件に応じて、他の保護基も使用できる。保護基の
一般的記載およびそれらの使用についてはT.W.Greene,P
rotective Groups in Organic Synthesis、ジョン
・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1991参
照。得られたＮ−保護テトラヒドロイソキノリン生成物
（５）を炭酸カルシウム上パラジウムの存在下に水素化
して、対応する６−アミノ誘導体（６）を形成する。こ
うして形成したアミンを４′−トリフルオロメチルビフ
ェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合させ
て、対応するアミド誘導体（７）を得る。４′−トリフ
ルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸その他のカル
ボン酸の活性形の例には、対応する酸ハロゲン化物、遊
離酸を適切な市販のカルボジイミド［たとえば塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（EDC）または1,1′−カルボニルジイミダゾール
（CDI）］と反応させることにより形成できる活性化誘
導体、および当業者に自明の他の種々の活性形が含まれ
る。所望により米国特許第5,416,193号（その開示内容
を本明細書に援用する）の開示に従ってEDCをポリマー
結合させるのが有利である。さらに、普通は活性化カル
ボン酸を適切な塩基、たとえばアミンの存在下に反応さ
せる。これはポリマー結合していてもよく、たとえばポ
リマー結合モルホリノ−ポリスチレンである。カルボン
酸を適切な基体との結合のために活性化する上記方法は
４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
の場合に限定されず、本明細書および請求の範囲に開示
したいかなるカルボン酸残基にも同様に適用できる。次
いで（７）の官能化テトラヒドロイソキノリン環窒素原
子を常法により脱保護すると、化合物（II）、４′−ト
リフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−（1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド
が得られる。
あるいは化合物（II）を反応経路２に概説した第２経
路で合成することができる。以下に反応経路２につき述
べる。２−クロロ−４−ニトロ安息香酸を塩基の存在下
にマロン酸ジメチルで処理して、化合物（８）を形成す
る。次いで化合物（８）を塩基の水性アルコール溶液で
処理して加水分解および脱カルボキシル化し、化合物
（９）を得ることができる。所望により、化合物（９）
をトルエンその他の適切な溶媒中において無水酢酸で処
理して、無水物（10）を得ることができる。化合物
（９）の還元または化合物（10）の開環により、対応す
るジオール（11）が得られる。次いでこれを塩化メシ
ル、続いてアンモニアで処理することにより環化して、
化合物（12）を得る。次いで化合物（12）を反応経路１
に記載したと同様な方法で脱保護すると、化合物（13）
が得られる。次いでこれを還元して、アミン（６）を得
る。次いで、前記に反応経路１に示して説明したように
アミン（６）を４′−トリフルオロメチルビフェニル−
２−カルボン酸またはその活性形と結合させて、化合物
（II）の対応するアミド類似体（７）を得る。次いで化
合物（７）を前記に従ってＮ−脱保護して、化合物（I
I）を得る。
さらに他の合成経路では、反応経路３に示して説明す
るように化合物（II）を合成することができる。反応経
路２で得たジオール（11）を適切な触媒、たとえばカー
ボン上白金の存在下で水素化して、対応するアミノジオ
ール（14）を形成する。次いで、こうして製造したジオ
ールを４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カル
ボン酸またはその活性形と結合させて、アミド（15）を
形成することができる。化合物（15）を反応経路２に示
して説明したと同様な方法で適切な触媒の存在下にアン
モニアにより環化すると、化合物（II）が得られる。
しかし化合物（II）への好ましい合成経路は、下記の
反応経路４に概説するものである。この場合、反応経路
２で得た硝酸化ジ酸（９）を酸性媒質中でベンジルアミ
ンと反応させて、環化イソキノリンジオン（16）を得
る。このタイプの環化縮合反応は、普通は高沸点プロト
ン溶媒（たとえば酢酸）中において、閉環を誘導するの
に十分な温度（通常は溶媒の還流温度）で行われる。本
方法を実施する際には、好ましくはベンジルアミンおよ
び化合物（９）の酢酸溶液を還流温度に18時間加熱し、
生成したイソキノリンジオン（16）を慣用される仕上げ
処理により単離する。あるいはジ酸（９）を前記のよう
に活性形に変換し、次いでベンジルアミンと縮合させて
もよい。２工程還元によりＮ−保護した６−アミノイソ
キノリン誘導体（18）が得られ、次いでこれを４′−ト
リフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸またはそ
の活性形で官能化して、ベンジル化アミド（19）を得
る。この還元処理の最初の工程で、ジオン（16）を非プ
ロトン溶媒系（たとえばTHF、アルキルエーテル、トル
エンなど）中において、約０℃から選択した溶媒の還流
温度までの温度で、多様な還元剤により還元して化合物
（17）にすることができる。還元剤には、種々のジボラ
ンおよび水素化ホウ素の複合体、たとえばジボラン/TH
F、ジボラン/DMS、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化
ホウ素エーテラートなどが含まれる。本発明の好ましい
態様では、化合物（16）をTHF中で水素化ホウ素ナトリ
ウム／三フッ化ホウ素エーテラートにより０℃ないし還
流温度で約16時間還元して、Ｎ−保護した６−ニトロイ
ソキノリン誘導体（17）にする。本方法の第２還元工程
では、化合物（17）を還元してアミン（18）にする。化
合物（17）の芳香族ニトロ基の還元に使用できる多数の
方法が当業者に自明であろう。これにはZn/水性HCl、Fe
/酢酸／水、およびプロトン溶媒または非プロトン溶媒
中、水素圧１〜1,000psiで、パラジウム、白金、酸化白
金、レニウムなどの存在下における水素化を含めた多様
な触媒法が含まれる。本方法を実施する際には、THF中
で酸化白金の存在下に50psiの水素圧での接触水素化に
より化合物（17）の還元を行うことが好ましい。次いで
化合物（18）を反応経路１に記載したように４′−トリ
フルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸と結合させ
て、アミド（19）を得る。化合物（19）の脱保護には多
様な製造方法が当業者に知られているであろう。本方法
を実施する際には、化合物（19）をギ酸アンモニウムの
存在下でカーボン上水酸化パラジウムにより脱保護する
ことが好ましい。脱保護工程は、60℃の温度でメタノー
ル/THF溶媒系中において約３時間行われる。
式（Ｉ）の化合物の合成に用いる結合法は化合物（I
I）から出発し、一般に常法またはそのわずかな変更を
伴う。特に本発明化合物に関しては、構造式（Ｉ）の化
合物の製造に合計10の製造経路を用いる。これらそれぞ
れを以下の方法Ａ〜Ｊに一般的に記載する。ただし本明
細書に示した種々の製造方法は一般に便宜上選択したも
のであり、限定ではない。構造式（Ｉ）の化合物の合成
には方法Ａ〜Ｊの種々の組合わせを含めた概念上可能な
多数の経路があり、以下に概説した経路の例を唯一の可
能な方法とみなすべきでないことは、当業者に自明であ
ろう。これらの合成法それぞれについての実験の詳細お
よび特定の物理化学的データを実施例５〜14に示す。個
々の方法Ａ〜Ｊにつき合成例を示し、続いて以下の各方
法につき同種の製造を挙げる。この節に記載する構造式
（Ｉ）の化合物につき、通常は遊離塩基を単離した点を
明記する。生物学的スクリーニングに用いるには、大部
分の場合、遊離塩基を常法により塩酸塩形に変換した。
方法Ａ 方法Ａの操作を以下の反応経路に示す。これはAbdel
−Magidら,Teteahedron Lett.,1990;31:5595に記載さ
れた経路と本質的に同じである。方法Ａでは、適切に置
換されたアルデヒド類を還元アミノ化法により化合物
（II）と縮合させる。多様な還元剤、たとえば水素化ホ
ウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリド、水素
化アルミニウムリチウム、ナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド、および他の適切な水素化ホウ素系還元剤を
方法Ａの実施に際し有効に使用できるが、通常はナトリ
ウムトリアセトキシボロヒドリドが好ましい。さらに、
1.0〜2.0当量のアルデヒド類が一般に好ましい。方法Ａ
の還元アミノ化法は、プロトン溶媒または非プロトン溶
媒、たとえばメタノール、エタノール、THFまたはDMF中
で実施できる。
方法Ａによる実験の詳細および製造された化合物の物
理化学的データを、後記実施例５に示す。数種の関連誘
導体を合成するためにこの方法をわずかに変更した。こ
れらの化合物および代表的製造方法も実施例５に示す。
方法Ｂ 方法Ｂの操作を以下の経路により示す。方法Ｂでは、
ジオール（15）と適切に置換されたアミンとの環化縮合
を、適切な活性化剤の存在下で行う。（15）の２つのヒ
ドロキシル部分を反応性基に変換できる適切な活性化剤
をいずれも使用できる。たとえばヒドロキシル基を、対
応する酸、酸ハロゲン化物または酸無水物との反応によ
り、それらのメシラート、トシラートまたはトリフラー
ト（triflate）にそれぞれ変換できる。あるいは化合物
（15）のジヒドロキシアルキル置換基をアルキルハロゲ
ン化物に変換してもよい。この方法を実施する際には、
環化触媒として塩化メシルが一般に好ましい。方法Ｂの
環化縮合反応は、普通はTHFまたは塩化メチレンなどの
非プロトン溶媒中で実施される。
方法Ｂによる実験の詳細および製造された化合物の物
理化学的データを、後記実施例６に示す。
方法Ｃ 方法Ｃの操作を以下の経路により示す。方法Ｃでは、
化合物（II）を塩基の存在下に、脱離基（−Ｘ）で活性
化された適切なＧ保有部分と結合させる。このような脱
離基は当業者に多数知られているが、本発明の目的には
脱離基がハロゲン原子、たとえば塩素、臭素またはヨウ
素であることが一般に好ましく、臭素が最も好ましい。
多様な有機および無機塩素をこの結合法に有効に使用で
きるが、一般には無機塩素、たとえば炭酸カリウムを用
いるのが好ましい。普通は方法Ｃの結合反応は非プロト
ン溶媒、たとえばDMFまたはアセトニトリル中で実施さ
れる。
後記２例において、上記結合反応に反応溶媒および塩
基に関してわずかな変法を採用した。方法Ｃおよびその
特定の変法による実験の詳細および製造された化合物の
物理化学的データを、後記実施例７に示す。
方法Ｄ 方法Ｄの操作を以下の経路により示す。方法Ｄでは、
化合物（II）をミカエル付加反応によって適切なＧ保有
基体と結合させる。このような付加反応は、その変法を
含めて当業者に周知である。ミカエル付加反応の詳細な
考察については、たとえばH.O.House,Modern Syntheti
c Reactions、第２版（W.A.ベンジャミン社、カリフォ
ルニア州メンロー・パーク、1972）を参照されたい。こ
れらの付加反応は普通はプロトン溶媒、たとえば水、低
級アルコール（たとえばメタノールまたはエタノール）
または酢酸中で実施される。この例では、酢酸が一般に
好ましい。
方法Ｄによる実験の詳細および製造された化合物の物
理化学的データを、後記実施例８に示す。
方法Ｅ 方法Ｅの操作を以下の経路により示す。方法Ｅでは、
実施例７で得た活性形化合物70を、適切に置換されたア
ミンとの反応により対応するアミド誘導体に変換する。
カルボン酸残基のアミド化については、多様な製造方法
が当業者に知られている。たとえば酸置換基を酸塩化物
などの酸ハロゲン化物の形で活性化できる。他の好まし
いカルボン酸活性化法は、遊離カルボン酸と適切なカル
ボジイミド、たとえば1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル（CDI）または好ましくは１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エイルカルボジイミド（EDC）との反
応により、活性中間体を形成することを含む。このよう
な活性化法を前記に詳述した。
方法Ｅによる実験の詳細および製造された化合物の物
理化学的データを、後記実施例９に示す。
方法Ｆ 方法Ｆの操作を以下の経路により示す。方法Ｆを実施
する際には、還元性部分、すなわちＧ′を含む前駆物質
を化合物（Ｉ）に変換する。多様な還元性物質をこの方
法で有効に変換でき、この方法はカルボニル化合物の還
元による構造式（Ｉ）の化合物の合成を示したこの例に
限定されないことを理解すべきである。この方法のため
に、化合物（II）をカルボン酸またはその活性形で処理
することにより、適切に置換されたカルボニル誘導体
（II′）を合成することができる。この場合、４′−ト
リフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸−［２−
（チオフェン−２−イル−アセチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド（II′）を
適切な還元剤で処理することにより、対応する還元形
（II）に変換する。この目的に適した還元剤には、たと
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウムその他の適切な水素化ホウ素化合物、接触水素化な
どが含まれる。この例では、水素化ホウ素ナトリウムが
一般に好ましい。存在する可能性のある他の官能基およ
び関係する還元性部分の性質に適合する溶媒系は、当業
者が容易に決定できるであろう。そのような溶媒には、
たとえばTHF、DMF、酢酸、メタノール、エタノールなど
が含まれる。ただし還元性部分の反応性によっては、上
記の一般的教示から当業者に周知の特定の変更が必要な
場合があろう。
方法Ｆに関連する合成の詳細、ならびに製造された化
合物および化合物（II′）の物理化学的データを、後記
実施例10に記載する。
方法Ｇ 方法Ｇの操作を以下の経路により示す。方法Ｇでは、
実施例６で得た化合物67のイソキノリン核のＮ−ヒドロ
キシエチル部分を、適切な合成経路、好ましくはアシル
化により誘導体化する。適切ならば、アシル化を含めて
このような誘導体化反応を塩基の存在下で実施できる。
たとえばトリエチルアミン、ピリジン、N,N′−ジメチ
ルアミノピリジンなど種々の有機塩基を用いるのが好都
合である。ある種の無機塩基、たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなども有効に使用できる。方法Ｇを実
施する際には、通常はN,N′−ジメチルアミノピリジン
などの有機塩基が好ましい。前記のように、方法Ｇに示
したアシル化変換以外のＮ−ヒドロキシエチル部分の誘
導体化の実施は当業者に自明であり、この方法の教示は
それだけに限定されると解すべきでない。
−Ｇの具体的な意味ならびに合成の詳細およびそれに関
連する物理化学的データを、実施例11に示す。
方法Ｈ 方法Ｈの全操作は以下の２経路により示される。
方法Ｈの工程１では、実施例６に得た化合物49を加水
分解してＮ−アミノエチル化合物94にする。方法Ｈを実
施する際には、化合物94を遊離塩基の形で単離するのが
最も好都合であるが、所望によりこの物質との多様な酸
付加塩を形成してもよいことは当業者に自明であろう。
このような酸付加塩形は後記により形成できる。
工程１ 工程２ 方法Ｈの工程２では、化合物94のイオキノリン環核の
Ｎ−アミノエチル部分を適切な合成経路、好ましくはア
ミド化により誘導体化する。化合物94のＮ−アミノエチ
ル部分は多様な試薬でアミド化できる。これにはカルボ
ン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物、イソイアナート、イ
ソチオシアナート、および当業者に周知の同様な反応体
が含まれる。方法Ｈのアミド化法は塩基の存在下または
不存在下で実施できる。さらに、1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（CDI）または塩酸１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDC）な
どの活性化剤を適宜使用できる。方法Ｈに示した好まし
いアミド変換以外のＮ−アミノエチル部分の誘導体化
は、当業者が容易になしうる。この方法の教示は好まし
いもののみに限定されると解すべきでない。数例におい
て特定の化合物の合成に際しアミド化剤の選択にわずか
な変更を採用した。これらの変更それぞれにつき関連す
る実験の詳細を実施例12に示す。
−Ｇの具体的な意味ならびに合成の詳細およびそれに関
連する物理化学的データを、後記の実施例12に示す。
方法Ｉ 方法Ｉの全操作は以下の２経路により示される。
方法Ｉの工程１では、実施例６で得た化合物61を脱保
護して化合物106を得る。この例では脱保護を行うのに
接触水素化を用いたが、当業者には別経路も知られてい
るであろう。
工程１ 方法Ｉの工程２では、化合物106のピペリジン環窒素
を適切な官能基（好ましくはアルキル基またはアシル
基）で誘導体化する。ここに記載したもの以外の置換基
の導入により、この窒素原子において多数の同様な変換
を行うことができるという事実は、当業者に自明であろ
う。
工程２ 本発明の目的のために、好ましいアルキルまたはアシ
ル置換基を多様な既知の方法で導入できる。アルキル化
法では、アミン置換基をアルキル化剤、たとえばハロゲ
ン化アルキルと接触させることができる。あるいは好ま
しくはアミンを、たとえば前記の方法Ａに記載したよう
な還元アミノ化法によりアルキル化する。アミンのアシ
ル化は、好ましくは前記の方法Ｈに記載したものと同様
な方法で実施される。
−Ｇの例（限定ではない）、ならびに方法Ｉの合成の詳
細およびそれに関連する物理化学的データを、後記実施
例13に示す。
方法Ｊ 方法Ｊの操作を下記に示す。この場合、実施例７で得
た化合物74のシアノエチル基を塩基の存在下にギ酸ヒド
ラジンで環化して、化合物111を得る。化合物74のニト
リル部分を他の複素環式環系への最後から２番目の前駆
物質として官能化できることは自明であろう。この例は
例示のために示したにすぎず、限定ではない。
方法Ｊの化合物111に関する製造の詳細、およびそれ
に関連する物理化学的データを、後記実施例14に記載す
る。
本発明化合物を単離するには、当業者に既知の、精製
および分離のために慣用される方法および／または技術
を使用できる。そのような技術には、たとえば周知の確
立された種類のクロマトグラフィー（たとえばシリカゲ
ルなど一般的吸着剤を用いるHPLC、カラムクロマトグラ
フィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶およ
び分別（すなわち液−液）抽出法が含まれる。
本明細書に記載した化合物は酸付加塩などのカチオン
塩を形成する。“薬剤学的に許容しうる塩類”という表
現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラー
ト）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、
ならびにそのいずれかの水和物または溶媒和物を含むも
のとするが、これらに限定されない。多くの化合物につ
き重付加塩が可能であり、および／または好ましい。
本発明化合物の酸付加塩（化合物（II）のものを含
む）は、塩基形を適切な共役酸と反応させることによっ
て容易に調製できる。塩が一塩基酸塩（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩）、二塩基酸の水素形（たとえば硫酸水素塩、コハク
酸塩）、または三塩基酸二水素形（たとえばリン酸二水
素塩、コハク酸塩）である場合、少なくとも１モル当
量、通常は過剰モルの酸を用いる。しかし硫酸塩、ヘミ
コハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩などの塩類を
目的とする場合、一般に適切な化学量論的当量の酸を用
いる。通常は遊離塩基と酸を目的塩がそれから沈殿する
補助溶媒中で混和するか、または母液の濃縮もしくは非
溶媒の添加により得られる沈殿作用により単離する。
本発明化合物は経口投与でき、したがって経口投与剤
形に適した薬剤学的に許容しうるキャリヤーまたは希釈
剤と組み合せて用いられる。適切な薬剤学的に許容しう
るキャリヤーには、不活性固体キャリヤーもしくは希釈
剤および／または無菌の水溶液もしくは有機溶液が含ま
れる。このような医薬組成物中に、有効化合物は後記範
囲の目的投与量を供給するのに十分な量で存在する。た
とえば経口投与用としては、これらの化合物を適切な固
体または液体キャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて、
カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁液剤
などにすることができる。医薬組成物は他の成分、たと
えば着香剤、甘味剤、賦形剤などを含有してもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、たとえばト
ラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼ
ラチン；賦形剤、たとえばリン酸二カルシウム；崩壊
剤、たとえばコーンスターチ、バレイショデンプン、ア
ルギン酸；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム；および甘味剤、たとえばショ糖、乳糖またはサッカ
リンを含有してもよい。単位剤形がカプセル剤である場
合、それはさらに上記種類の材料のほか、液体キャリヤ
ー、たとえば脂肪油を含有してもよい。
コーチングとして、または投与単位の物理的形態を変
更するために、他の種々の材料が存在してもよい。たと
えば錠剤をシェラック、糖または両者でコーチングでき
る。シロップ剤またはエリキシル剤、有効成分のほか、
甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプ
ロピルパラベン、着色剤および着香剤、たとえばチェリ
ーフレーバーまたはオレンジフレーバーを含有できる。
本発明化合物は非経口的に投与することもできる。非
経口投与のためには、本発明化合物を無菌の水性媒質ま
たは有機媒質と混和して注射用の液剤または懸濁液剤を
調製する。これらの有効化合物の液剤または懸濁液剤
は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と
適宜混合した水中に調製できる。必要ならば水溶液を適
宜緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な塩類溶液またはグ
ルコースで等張にすべきである。この形態で用いる無菌
水性媒質はすべて当業者に周知の標準法で容易に得られ
る。非経口投与製剤を無菌固体組成物の形に調製し、こ
れを意図した使用の直前に無菌水または他のいずれかの
無菌注射用媒質に溶解することもできる。ゴマ油または
ラッカセイ油、エタノール、水、ポリオール（たとえば
グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエ
チレングリコール）、その適切な混合物、植物油、Ｎ−
メチルグルカミン、ポリビニルピロリドンおよびその混
合物（油中）中の分散液剤、ならびに本発明化合物の薬
剤学的に許容しうる水溶性塩類の水性液剤も調製でき
る。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は
微生物の増殖を防止するために保存剤を含有してもよ
い。次いでこうして調製した注射用液剤を静脈内、腹腔
内、皮下または筋肉内に投与できる。
注射用として適した剤形には、無菌注射用液剤または
分散液剤、および無菌注射用液剤または分散液剤の調合
のための無菌散剤が含まれる。すべての場合、この剤形
は無菌でなければならず、かつ注射器注入性がある程度
には流動性でなければならない。それは製造および貯蔵
条件下で安定でなければならず、かつ細菌や真菌などの
微生物の汚染作用に対し保護されなければならない。そ
れらはたとえば、細菌を保留するフィルターによるろ
過、組成物への殺菌薬の装入、または組成物の照射もし
くは加熱（照射もしくは加熱がその薬物配合物に適切か
つ適合性である場合）により殺菌できる。
他の薬剤配合物には、特に坐剤、舌下錠、局所用剤形
などが含まれ、これらは当技術分野で慣用される方法で
製造できる。
本発明化合物の投与量は、処置すべき状態の程度およ
び投与経路を考慮して、当技術分野で周知の原則に従っ
て一般に変更されるであろう。一般に有効量、通常は１
回量または分割量として投与される１日量、たとえば約
0.1〜約15mg/kg体重、好ましくは約１〜約5mg/kg体重が
投与されるように、化合物を温血動物（たとえばヒト）
に投与する。投与する全１日量は、一般に１〜1000mg、
好ましくは５〜350mgである。上記の投与量は平均的な
場合の一例であり、これより高いか、または低い投与範
囲が有益である個々の場合がもちろんありうる。このよ
うな変更も本発明に包含される。
本発明化合物は、以下の生物学的スクリーニング法で
測定して有効である。
本発明化合物の活性は、HepG2細胞におけるApo Ｂ分
泌の阻害を測定することにより評価できる。
HepG2細胞を、６ウェル培養プレート内のダルベッコ
の改良イーグル培地プラス10％ウシ胎児血清（増殖培
地；ギブコ）中で、５％二酸化炭素を含有する加湿雰囲
気において、約70％密集になるまで増殖させる。被験化
合物をジメチルスルホキシドに10〜20mMとなるように溶
解し、次いでこれを増殖培地に希釈して1mMにする。こ
の原液を1:1系列希釈し、HepG2細胞を入れた96ウェル培
養プレートの別個のウェルに100mlずつ添加する。24時
間後、増殖培地を採集し、Apo Ｂおよび対照としてのA
po A1濃縮物に対する特異的ELISAによりアッセイす
る。Apo A1の分泌に影響を与えることなく培地中へのA
po Ｂ分泌を減少させる化合物として、阻害薬を同定す
る。Apo ＢについてのELISAを下記に従って実施する。
ヒトApo Ｂに対するモノクローナル抗体（ケミコン（C
hemicon）；カリフォルニア州テメキュラ）を、リン酸
緩衝（8.76g/L NaCl,0.385g/L KH2PO4,1.25g/L K2HP
O4）塩類溶液／アジド（PBS＋0.02％Naアジド）中に希
釈して5mg/mlにし、96ウェルプレート（NUNUマクシソル
ブ（NUNU Maxisorb）、ニューヨーク州ロチェスター）
の各ウェルに100mlを添加する。室温で一夜インキュベ
ートした後、抗体溶液を取り出し、ウェルをPBS/アジド
で３回洗浄する。PBS/アジド中に調製した１％（w/v）
ウシ血清アルブミン（BSA）溶液中で１〜３時間、ウェ
ルをインキュベートすることにより、プラスチック上の
非特異的部位をブロックする。HepG2細胞培養で得た増
殖培地の種々の希釈液、または遠心により単離したLDL
の形のApo Ｂ（PBS/アジド中の0.004％ツイーン20/1％
BSA中に希釈）100μｌを各ウェルに添加し、18時間イン
キュベートする。ウェルを吸引し、３回洗浄（PBS中0.1
％ツイーン20）した後、第２抗体、ヤギ抗ヒトApo Ｂ
（ケミコン）の1/1000希釈液100mlを添加する。室温で
３時間インキュベートした後、この溶液を吸引し、ウェ
ルを上記に従って再び３回洗浄する。次いでアルカリホ
スファターゼ（シグマ；ミズーリ州セントルイス）に共
役結合したウサギ抗ヤギIgGの1:1600希釈液（PBS/1％BS
A/2mM MgCl2中）100mlを各ウェルに添加し、室温で１
時間インキュベートする。吸引後、ウェルを上記に従っ
て４回洗浄し、25mM炭酸水素ナトリウム/2mM MgCl2（p
H9.5）中の1mg/ml ｐ−ニトロフェニルホスフェート
（pNPP;シグマ）100mlを各ウェルに添加し、20〜30分間
インキュベートし、次いで0.2N NaOH 50mlの添加によ
り反応を停止する。405nmで各ウェルの吸引を読み取
り、650nmにおけるバックグラウンドを差し引く。同じ
アッセイで並行して試験した精製LDL標準品から作成し
た標準曲線より、Apo Ｂ濃度を計算する。Apo A1を同
様にして測定する。ただしApo Ｂに対する抗体の代わ
りにApo A1に対する抗体（ケミコン）を用い、抗原イ
ンキュベートを室温でなく37゜で行う。
被験化合物がMTP活性を直接に阻害する場合、活性を
確認することもできる。
化合物によるMTP活性の阻害は、可溶性ヒトMTPの存在
下でのドナー小胞からアクセプター小胞への放射性標識
トリグリセリド輸送阻害を観察することにより定量でき
る。MTPの調製法は、WetterauおよびZilversmit（Bioch
em.Biophys.Acta（1986）875:610）に基づく。要約する
と、−80℃に凍結したヒト肝臓塊を氷上で融解し、刻
み、氷冷0.25Mショ糖で数回すすぎ、以後の工程をすべ
て氷上で行う。ポッター−エルベジェン（Potter−Elve
hjem）テフロン乳棒で0.25Mショ糖中50％ホモジェネー
トを調製する。このホモジェネートを0.25Mショ糖で1:1
希釈し、４℃において10,000×ｇで20分間遠心分離す
る。ペレットをショ糖に再懸濁し、10,000×ｇで20分
間、再び遠心分離する。上清を合わせ、105,000×ｇで7
5分間遠心分離することにより、ミクロソームをペレッ
ト化する。上清を廃棄し、ミクロソームペレットを最小
容量の0.25Mショ糖に懸濁し、0.15Mトリス−HCl（pH8.
0）で出発肝重量1g当たり3mlに希釈する。この懸濁液を
12画分に分け、105,000×ｇで75分間遠心分離する。上
清を廃棄し、ミクロソームペレットを必要時まで−80℃
で凍結保存する。アッセイ実施前にMTPを調製するため
には、融解ペレットを低温の50mMトリス−HCl、50mM K
Cl、5mM MgCl（pH7.4）12mlに懸濁し、0.54％デオキシ
コレート（pH7.4）溶液1.2mlを撹拌しながら徐々に添加
して、ミクロソーム膜を破壊する。緩和に混合しながら
氷上で30分間インキュベートした後、懸濁液を105,000
×ｇで75分間遠心分離する。可溶性MTPタンパク質を含
有する上清を、アッセイ緩衝液（150mMトリス−HCl、40
mM NaCl、1mM EDTA、0.02％NaN3、pH7.4）を４回交換
して２〜３日間透析する。ヒト肝臓MTPを４℃に保存
し、使用直前にアッセイ緩衝液で1:5に希釈する。MTP調
製物は、最高30日間保存しても認めうるほどの輸送活性
損失を示さない。
下記によりリポソームを調製する。窒素雰囲気下に、
アッセイ緩衝液中の400mM卵ホスファチジルコリン（P
C）、75mMウシ心臓カルジオリピンおよび0.82mM［14C］
−トリオレイン（110Ci/mol）（NEN;マサチュセッツ州
ボストン）の分散液を、室温浴で超音波処理する。クロ
ロホルム中の脂質を適量添加し、窒素流下で乾燥させた
後、アッセイ緩衝液で水和する。窒素雰囲気下にアッセ
イ緩衝液中の1.2mM PC、2.3mMトリオレインおよび30pM
［3H］−PC（50Ci/mol）（NEN;マサチュセッツ州ボスト
ン）の分散液を室温浴で超音波処理することにより、同
様にアクセプターリポソームを調製する。これらドナー
リポソームおよびアクセプターリポソームを、７℃にお
いて160,000×ｇで２時間遠心分離する。上清の上部80
％（小型の単膜リポソームを含有）を慎重に取り出し、
輸送アッセイにその後使用するのに必要になるまで４℃
に保存する。
MTP活性を輸送アッセイ法により測定する。まずドナ
ー小胞およびアクセプター小胞を可溶性MTPおよび被験
化合物と混和する。５％BSA（対照）または被験化合物
を含有する５％BSA100mlに、アッセイ緩衝液500ml、ド
ナーリポソーム100ml、アクセプターリポソーム200mlお
よび希釈MTPタンパク質100mlを添加する。37℃で45分間
インキュベートした後、アッセイ緩衝液中50％（w/v）D
EAEセルロース懸濁液500mlの添加により、トリグリセリ
ド輸送を停止する。４分間撹拌した後、DEAEセルロース
に結合したドナーリポソームを低速遠心分離により選択
的に沈降させる。アクセプターリポソームを含有する上
清のアリコートを計数し、3Hおよび14Cの計数を用いて
アクセプターリポソームの回収％を計算し、一次反応速
度を用いてトリグリセリド輸送％を計算する。被験化合
物によるトリグリセリド輸送阻害を、被験化合物が存在
しない対照と比較した14C放射能低下として表す。
MTP阻害薬としての被験化合物の活性は、以下のアッ
セイ法に従ってインビボで証明することもできる： 雄マウス（20〜30g;種々の系統）に、0.5％メチルセ
ルロース水溶液の形の被験化合物を経口胃管投与する
（0.25ml/25g体重）。化合物溶液は数日間にわたって多
数回またはマウス屠殺の90分前に１回投与され、そして
血清調製のために採血する。この血清を、市販の酵素ア
ッセイ法によりトリグリセリドおよびコレステロール濃
度につきアッセイする（トリグリセリドG:和光純薬；ニ
ューヨーク州エッジウッド、およびコレステロールHP;
ベーリンガー・マンハイム、インディアナ州インディア
ナポリス）。MTP阻害薬である化合物を、それらがベヒ
クルのみ投与した対照マウスと比較して血清トリグリセ
リドを低下させる効力につき確認する。
本発明を以下の実施例により説明する。ただしこれら
の実施例は説明のために提示されたにすぎず、決して限
定とみなすべきではない。
実施例１ 以下の合成例は、反応経路１の化合物１〜７および
（II）の逐次製造につき前記に示し、説明した方法の具
体例である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示し
た番号は反応経路１の各化合物番号に対応する。
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ホル
ムアミド（１） 500g（1.78mol）の２−（４−ブロモ−フェニル）−
エチルアミン臭化水素酸塩、1L（12.4mol）のギ酸エチ
ルおよび284mL（1.78mol）のトリエチルアミンを混和
し、３時間加熱還流した。反応物を各1Lの脱イオン水お
よび酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、各1Lの水
およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、378gの固体を得
た。
MS（CI）:245（Ｍ＋NH4 +） ７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−イソキノリン塩酸塩 （２） 12Lの三つ首丸底フラスコ内で、4kgのポリリン酸を15
0℃に加熱し、撹拌した。撹拌ポリリン酸に530g（3.75m
ol）の五酸化リンを約176.7gずつ３つに分けて添加し
た。五酸化リンが溶解した時点で、378g（1.66mol）の
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ホル
ムアミドを添加した。次いで反応温度を200℃に高め、
２時間保持した。この時点で反応温度を160℃に低下さ
せ、16Lの氷に注いだ。この混合物を0.5時間撹拌し、10
N水酸化ナトリウム溶液でpH12の塩基性にし、次いで3L
の塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて1Lの
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過し、濃縮すると油が得られた。この油
を2.5Lのメタノールに溶解し、無水HClガスを飽和させ
た。得られた溶液を1L容量に濃縮し、1Lのジエチルエー
テルを添加した。生じた沈殿をろ過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、風乾して、219gの表題化合物を固体として
得た。
MS（CI）:210（Ｍ＋H+） ７−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン （３） 合計219g（0.89mol）の７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−
イソキノリン塩酸塩および1.5Lの水を混和し、50℃に加
熱した。合計33.7g（0.89mol）の水素化ホウ素ナトリウ
ムを0.5時間かけて少量ずつ添加した。その間に温度は6
2℃に上昇した。次いで反応物を周囲温度にまで冷却さ
せ、1Lの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ
て1Lの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、173gの油を得た。
MS（CI）:212（Ｍ＋H+） ７−ブロモ−６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン（４） 5Lの三つ首丸底フラスコ内で、173g（0.813mol）の７
−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを950mL
の濃硫酸に慎重に溶解した。得られた溶液を−５℃に冷
却し、濃硫酸1L中における硝酸カリウム82.7g（0.816mo
l）の溶液を滴加した。添加後、反応物を−５℃に15分
間保持し、3Lの氷を注いだ。得られた混合物を50％水酸
化ナトリウム溶液でpH14の塩基性にした。この塩基性溶
液を1Lの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ
て各1Lの水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮
して201gの油を得た。予めシリカゲルに吸着させたこの
油をシリカゲル4kgのカラムに装填し、１〜５％メタノ
ール／塩化メチレンの濃度勾配により溶離した。生成物
を含有する画分を合わせて濃縮し、115gの固体を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.61（s,1H）;7.38（s,1
H）;4.10（s,2H）;3.20（t,2H）;2.90（t,2H）． ７−ブロモ−６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５） 115g（0.447mol）の７−ブロモ−６−ニトロ−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリンの試料、45.2g（0.447mo
l）のトリエチルアミン、97.5（0.447mol）のジ−ｔ−
ブチルジカーボネート、3.2Lのジオキサンおよび0.5Lの
水を合わせ、周囲温度で1.5時間撹拌した。反応物を濃
縮してジオキンサンを除去し、1Lの飽和炭酸水素ナトリ
ウムを添加し、混合物を1Lの塩化メチレンで２回抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮した。生じた固体をイソプロパノールから
再結晶して、118gの固体を得た。
1H NMR（250MHz,DMSO）δ7.89（s,1H）;7.81（s,1
H）;4.58（s,2H）;3.56（t,2H）;2.81（t,2H）;1.42
（s,9H）． ６−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６） 酢酸1L中の合計59g（0.16mol）の７−ブロモ−６−ニ
トロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル、10gの炭酸カルシウム上５％
パラジウムおよび49gの酢酸アンモニウムを、パル（Par
r）振とう機上で５時間水素化した。反応物をろ過し、
濃縮し、4N水酸化ナトリウムでpH12の塩基性にし、塩化
メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、40gの表
題化合物を油の形で得た。
1H NMR（300MHz,DMSO）δ4.87（s,2H）;4.27（s,2
H）;3.44（t,2H）;2.57（t,2H）;1.39（s,9H）． ６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７） 7.6g（29mmol）の４′−トリフルオロメチルビフェニ
ル−２−カルボン酸の試料、7.1g（29mmol）の６−アミ
ノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル、100mgのDMAPおよび6.1g（32mmo
l）のEDCIを、130mLの塩化メチレン中で12時間反応させ
た。反応混合物を150mLの1N HClで２回、150mLの1N N
aOHで２回、150mLの水、ブラインで抽出し、次いで濃縮
して、14gのベージュ色泡状物を得た。
MS（Cl）:519（Ｍ＋Na+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ4.49（s,2H）;3.60（t,2
H）;2.77（t,2H）． ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−
アミド（II） 合計4g（8mmol）の６−［（４′−トリフルオロメチ
ルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
エステルおよび6mL（78mmol）のトリフルオロ酢酸を、6
0mLの塩化メチレン中で５時間混合した。塩化メチレン
（40mL）を添加し、有機層を50mLの飽和炭酸水素ナトリ
ウムで３回、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、3.1gの固体を得た。
MS（CI）:397（Ｍ＋H+） 実施例２ 以下の合成例は、反応経路２の化合物８〜13の逐次製
造につき前記に示し、説明した方法の具体例である。各
表題化合物の名称のかっこ内に示した番号は反応経路２
の各化合物番号に対応する。
２−（カルボキシ−５−ニトロフェニル）マロン酸ジメ
チルエステル（８） マロン酸ジメチル（900mL）中における２−クロロ−
４−ニトロ安息香酸（75g,372mmol）の溶液に窒素を15
分間潅流した。ナトリウムメトキシド（48.3g,894mmo
l）を一度に添加すると、内容物が発熱して48℃になっ
た。15分後、臭化銅（Ｉ）（5.4g,37mmol）を一度に添
加し、内容物を70℃に24時間加熱した。NMRにより測定
して70％完了した反応物を、次いで85℃に５時間加熱し
て、残りの２−クロロ−４−ニトロ安息香酸を完全に消
費した。冷却した反応物に水（900mL）、続いてヘキサ
ン（900mL）を添加した。水層を分離し、トルエン（900
mL）を添加し、混合物をろ過し、水層を分離した。新た
なトルエン（1800mL）を水層に添加し、この２相混合物
を6N HCl水溶液（90mL）で酸性にした。白色沈殿が生
じた。内容物を18時間撹拌した。生成物をろ過分離し、
乾燥させて、白色固体（78.1g,70％）を得た。融点153
℃。
1H NMR（DMSO）δ8.37（d,J＝2Hz,1H）,8.30（d,J＝1
Hz,2H）,5.82（s,1H）,3.83（s,6H）． 13C NMR（DMSO）δ168.0,167.3,149.4,137.1,135.8,1
32.5,125.4,123.7,54.5,53.4. 分析：計算値C11H10NO8:C,48.49;H,3.73;N,4.71.実測
値:C.48.27;H,3.72;N,4.76. ２−カルボキシメチル−４−ニトロ安息香酸（９） メタノール（200mL）中における２−（カルボキシ−
５−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルエステル（25.0
g,84mmol）の溶液に、水（200mL）中の水酸化ナトリウ
ム（5g,125mmol）を添加した。３時間後、反応が完了し
た。メタノールを真空下で除去し、内容物を０℃に冷却
し、濃HCl（37mL）で酸性にした。水層を酢酸エチルで
２回（200mL、次いで100mL）抽出し、有機層を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥させ、大部分の溶媒を真空下で
除去し、次いで塩化メチレン（30mL）を添加した。生じ
た白色固体をろ過分離し、乾燥させて、19.3gの生成物
を白色固体として得た。融点180〜82℃。
IR（KBr）3080,3055,2983,1707,1611,1585,1516,149
1,1424,1358,1298,1237cm−1. 13C NMR（DMSO）δ172.3,167.5,149.2,138.8,137.3,1
32.1,127.2,122.4,39.8.分析：計算値C9H17NO6:C,48.0
1;H,3.13;N,6.22.実測値:C,47.67;H,3.19;N,6.31. 異なる中間体（10）を経た２−（２−ヒドロキシメチル
−５−ニトロフェニル）−エタノール（11） ２−カルボキシメチル−４−ニトロ安息香酸（13g,5
7.7mmol）、無水酢酸（5.45mL,57.7mmol）およびトルエ
ン（130mL）の混合物を、５時間加熱還流した。溶媒を
真空下で除去すると、６−ニトロ−イソクロマン−1,3
−ジオン（反応経路２の化合物（10））が黄色固体（1
0.51g,88％）として得られた。ボラン−テトラヒドロフ
ラン複合体（35.6mL,THF中1M）を、THF（40mL）中にお
ける６−ニトロ−イソクロマン−1,3−ジオン（2g,9.66
mmol）の溶液に０℃で40分かけて滴加した。次いで内容
物を25℃で18時間撹拌し、メタノール（30mL）で反応停
止し、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エ
チル（30mL）を添加し、有機相を10％塩酸水溶液で洗浄
した。酸性水層を酢酸エチル（30mL）で逆洗浄し、有機
層を合わせて硫酸マグネシウムで洗浄し、約2mLの酢酸
エチルが残るまで真空下で蒸発させた。この溶液をシリ
カゲルでろ過し、塩化メチレン（30mL）で洗浄して不純
物を除去した。シリカゲルを酢酸エチルでフラッシし、
溶媒を真空下で除去すると固体が得られ、これを塩化メ
チレンに懸濁し、ろ過して、表題ジオールを白色固体と
して得た。1.38g、73％。
２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロフェニル）−
エタノール（11） ２−カルボキシメチル−４−ニトロ安息香酸（3.0g,1
3.3mmol）のTHF（60mL）溶液を、ボラン−THF複合体（5
3.3mL,53.3mmol）で０℃において15分かけて処理した。
反応物を18.5時間撹拌し、THF/水（1:1,30mL）で反応停
止し、水（20mL）を添加し、層を分離した。水層をTHF
（30mL）で逆洗浄し、有機層を合わせてブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去
して、生成物を白色固体（2.05g、78％）として得た。
融点79〜81℃。
IR（KBr）3277,3192,2964,2932,1614,1525,1507,117
0,1134,1089,1067cm−1. 13C NMR（DMSO）δ149.1,146.6,139.2,127.8,124.3,1
21.3,61.2,60.6,34.9. 分析：計算値C9H11NO4:C,54.82;H,5.62;N,7.10.実測
値:C.54.54;H,5.49;N,7.07. ６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（1
2） 塩化メタンスルホニル（0.9mL,11.63mmol）を、塩化
メチレン（20mL）中における２−（２−ヒドロキシメチ
ル−５−ニトロフェニル）−エタノール（1.0g,5.07mmo
l）、トリエチルアミン（1.8mL,12.9mmol）の溶液に10
分かけて滴加した。TLCは30分後に反応が完了したこと
を示した。
1H NMR（CD3Cl）δ8.17−11（m,2H）,7.65（d,J＝9H
z,1H）,5.36（s,2H）,4.49（t,J＝6Hz,2H）,3.25（t,J
＝6Hz,2H）,3.08（s,3H）,2.98（s,3H）． 反応混合物を10％HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、塩化メチレンを真空下で除去し、
THF（100mLで３回）で追い出した。生成物（1.9g）をそ
れ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。THF（30m
L）中のこのメシラート（1.9g）に−78℃でアンモニア
（50mL）を添加した。内容物を24℃に60時間加温し、過
剰のアンモニアを留去し、溶媒を真空下で除去すると粗
生成物（786mg,82％）が得られた。トルエンを添加し、
硫酸マグネシウムを通して溶液をろ過し、溶媒を真空下
で除去して、黄褐色の油721mg（75％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ7.97（s,1H）,7.95（d,J＝9Hz,1
H）,7.15（d,J＝9Hz,1H）,4.07（s,2H）,3.15（t,J＝6H
z,2H）,2.89（t,J＝6Hz,2H）,1.98（bs,1H）． ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−１−イソキノリン−２−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（13） トリエチルアミン（0.72mL,5.17mmol）を含有する塩
化メチレン（17mL）中における６−ニトロ−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン（840mg,4.71mmol）の溶液
に、無水BOC（1.44mL,6.26mmol）を添加した。５時間
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、相を分離
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空
下で除去して、生成物を淡白色固体（1.2g,92％）とし
て得た。融点138〜41℃。
IR（KBr）3056,3018,2982,2935,1734,1684,1612,152
2,1399,1236cm−1.1H NMR（CDCl3）δ8.04（t,J＝5Hz,1
H）,8.01（s,1H）,7.26（t,J＝5Hz,1H）,4.65（s,2H）,
3.68（t,J＝6Hz,2H）,2.93（t,J＝6Hz,2H）,1.49（s,9
H）． ６−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６） THF（2mL）中の６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（82m
g,0.29mmol）を、50psiにおいて５時間、５％Pt−Ｃ
（水50％で湿潤、10mg）で水素化した。触媒をろ過除去
し、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカ上で酢酸エ
チル／ヘキサンにより溶離するクロマトグラフィー処理
して、42mg（47％）の表題生成物を得た。
IR（KBr）3005,2975,2928,1685,1627,1509,1423,136
5,1166cm−1. 1H NMR（CDCl3）δ6.90（d,J＝6Hz,1H）,6.56（d,J＝
6Hz,1H）,6.48（s,1H）,4.47（s,2H）,3.60（m,J＝6Hz,
4H）,2.73（t,J＝6Hz,2H）,1.49（s,9H）． 次いで生成物を前記に従って活性形４′−トリフルオ
ロメチルビフェニル−２−カルボン酸と反応させるとＮ
−保護されたテトラヒドロイソキノリン（７）が得ら
れ、次いでこれを脱保護して化合物（II）を得た。
実施例３ 以下の合成例は、反応経路３の化合物14、15および
（II）の製造につき前記に示し、説明した方法の具体例
である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示した番
号は反応経路３の各化合物番号に対応する。
２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−
エタノール（14） Pt−Ｃ（水50％で湿潤、200mg）を２−（２−ヒドロ
キシメチル−５−ニトロフェニル）−エタノール（1.0
g,5mmol）のTHF（40mL）溶液に添加し、混合物を50psi
で２時間水素化した。NMRは、反応が完了して２−（５
−アミノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−エタノー
ル（反応経路３の化合物（14））が形成されたことを示
した。
1H NMR（CD3Cl）δ7.08（d,J＝2Hz,1H）,6.54−6.50
（m,2H）,4.51（s,2H）,3.82（t,J＝6Hz,2H）,3.80−2.
95（bs,4H）,2.84（t,J＝6Hz,2H）． ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル
クロリド ４′−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカル
ボン酸（9.08g,34mmol）、塩化チオニル（12mL）および
ジメチルホルムアミド（0.05mL）の溶液２時間加熱還流
した。この時点で反応は完了したことがNMRにより判定
された。過剰の塩化チオニルをトルエン（56mL）で置換
することにより蒸留した。溶媒を真空下で除去して、表
題の酸塩化物を白色固体（9.46g,97％）として得た。
1H NMR（CDCl3）δ8.12（dd,J＝1Hz,J＝8Hz,1H）,7.7
0−7.37（m,7H）.13C NMR CD3Clδ（CO）168. ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメ
チルフェニル］−アミド（15） 上記Pt−Ｃ水素化物から触媒をろ過除去し、トリエチ
ルアミン（1.4mL,10mmol）を添加し、続いて４′−トリ
フルオロメチルビフェニル−２−カルボニルクロリド
（1.44g,5mmol）のTHF（10mL）溶液を１時間かけて滴加
した。内容物を24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、
酢酸エチル（40mL）を添加した。有機相を水（40mLで２
回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で
蒸発させた。残留物をトルエン（40mLで３回）で追加処
理し、蒸発させると2.11gの白色固体が得られた。これ
を塩化メチレン（21mL）に18時間再懸濁しておき、ろ過
し、乾燥させて、表題生成物を白色固体1.71g（81％）
として得た。
４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）
−アミド（II） 塩化メタンスルホニル（0.085mL）を、THF（8.5mL）
中における４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−
カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニル］−アミド（214mg,0.51mmol）
およびトリエチルアミン（0.18mL）の溶液に０℃で添加
した。TLCは30分後に反応が完了したことを示した。内
容物を−78℃に冷却し、過剰のアンモニアを添加し、内
容物を25℃で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、
塩化メチレン（10mL）および1N HCl水溶液を添加し、
内容物を１時間撹拌した。相を分離し、水相を水酸化ナ
トリウム水溶液でpH12のアルカリ性にした。有機相を塩
化メチレン（10mLで４回）で抽出し、溶媒を真空下で除
去すると、白色固体（108mg）が得られた。これをシリ
カ上で0.5％水酸化アンモニウムを含有する５％メタノ
ール／塩化メチレンにより溶離するクロマトグラフィー
処理した。生成物を白色固体（40mg,20％）として得
た。
1H NMR（CDCl3）δ7.76−6.83（m,11H）,3.89（s,2
H）,3.52（d,J＝7Hz,0.5H）,3.04（t,J＝6Hz,2H）,2.74
（m,0.5H）,2.66（t,J＝7Hz,2H）,2.27（s,1H）．13 C NMR CD3Cl δ（脂肪族炭素のみ）47.8,43.6,29.
1. 実施例４ 以下の合成例は、反応経路４の化合物14〜19および
（II）の製造につき前記に示し、説明した方法の具体例
である。各表題化合物の名称の後のかっこ内に示した番
号は反応経路４の各化合物番号に対応する。
２−ベンジル−６−ニトロ−4H−イソキノリン−1,3−
ジオン（16） 酢酸（550mL）中におけるジ酸（９）（55g,0.244mo
l）の懸濁液に、ベンジルアミン（28.91g,0.27mol）を
添加した。反応物を115℃に18時間加熱し、25℃に冷却
し、水（450mL）を添加し、内容物を２時間撹拌し、生
成物を白色固体としてろ過分離した。生成物を水（400m
L）で洗浄し、真空乾燥して、59.51g（82％）を得た。
1H NMR（DMSO）δ8.29−8.20（m,3H）;7.3−7.19（m,
5H）;5.03（s,2H）;4.35（s,2H）,IR3076,2976,1712,16
69,1618,1528,1338,1308cm-1.分析 計算値:C16H12N
2O4:C.64.83;H,4.08;N,9.48.実測値C,64.72;H,3.97;N,
9.49. ２−ベンジル−６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン（17） THF（56mL）中における水素化ホウ素ナトリウム（2.1
3g,56.2mmol）の懸濁液に、０℃で三フッ化ホウ素エー
テラート（9mL,73mmol）を滴加した。内容物を１時間撹
拌した後、THF（150mL）中のジオン（16）（5.0g,16.9m
mol）を０℃で1.5時間かけて添加した。内容物を25℃に
30分間加温し、次いで16時間還流した。完了した反応物
を０℃に冷却し、温度を約９℃に維持しながら1N 水酸
化ナトリウム水溶液（75mL,75mmol）で慎重に反応停止
した。停止した反応物を０℃で30分間、25℃で１時間、
50℃で18時間撹拌し、次いで20℃に冷却した。溶媒を真
空下で除去し、酢酸エチル（100mL）を添加し、層を分
離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
処理し、溶媒を真空下で除去して、淡褐色の油4.73gを
得た。これは次の工程に用いるのに十分な純度のもので
あった。
1H NMR（CDCl3）δ7.98−7.29（m,5H）;7.38−7.10
（m,5H）;3.71（m,2H）;2.99（m,2H）;2.82（m,2H）.IR
3064,2940,2794,1589,1518,1492,1347,1315cm-1.分析
計算値:C16H16N2O2:C.71.50;H,6.00;N,10.44.実測値C,7
0.76;H,5.99;N,10.33. アミン中間体（18）を経た４′−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボン酸−（２−ベンジル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（1
9） 化合物（17）（4.6g,17mmol）のTHF（184mL）溶液
を、酸化白金（230mg）により50psiで18時間水素化し
た。触媒をろ過除去し、酸化白金（230mg）を添加し、
水素化を72時間続けた。完了した水素化反応物をろ過し
て、中間体２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イルアミン（18）のTHF溶液を得た。（1
8）のTHF溶液にトリエチルアミンを添加し、続いて実施
例３で得た４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−
カルボニルクロリド（4.88g,17mmol）を滴加した。次い
で内容物を17時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水
（50mL）を添加し、内容物を３時間撹拌し、生成物をろ
過分離し、真空下で乾燥させて、5.93g（71％）の化合
物（19）を白色固体として得た。
４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）
−アミド（II） メタノール（65mL）およびTHF（135mL）を窒素雰囲気
下でカーボン上−水酸化パラジウム（1.5g、水50％で湿
潤）に添加し、続いて前記例のアミン（19）（5.0g,10.
3mmol）およびギ酸アンモニウム（6.48g,103mmol）を添
加した。内容物を60℃に３時間加熱し、25℃に冷却し、
ろ過した。ろ液に水酸化ナトリウム水溶液（1N,10mL）
を添加し、有機溶媒を真空下で除去し、水（40mL）を添
加した。内容物を２時間撹拌し、粗生成物をろ過分離す
ると、4.09gの固体が得られた。この物質をヘキサン／
塩化メチレン（それぞれ3:1の比率、40mL）に懸濁し、
２時間撹拌した。純粋な生成物をろ過分離し、乾燥させ
て、表題化合物を白色固体（3.74g,92％）として得た。
４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）
−アミド（II）トシラート塩 化合物（II）の試料1.13g（2.85mmol）を3mLの酢酸エ
チルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（436mg,2.3mmo
l）を添加した。内容物を周囲温度で18時間撹拌し、得
られた白色固体をろ過分離し、酢酸エチルで洗浄した。
固体生成物を真空下で乾燥させて、1.097gの表題トシラ
ート塩を得た。融点187℃。
1H NMR（250MHz,DMSO）δ10.47（s,1H）;7.73−6.94
（m,16H）;4.54（s,2H）;3.71（s,2H）;2.47（s,2H）;
2.25（s,3H）． 以下の合成例は、前記構造式（Ｉ）の化合物の合成に
つき先に方法Ａ〜Ｊに示し、説明した方法の例示であ
る。
実施例５ 化合物20〜39 以下の化合物を前記方法Ａの操作により製造した。以
下の合成は方法Ａの例示である。
化合物20 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−フェネチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル）−アミド 化合物（II）の試料400mg（1.01mmol）、フェニルア
セトアルデヒド（121mg,1.01mmol）、ナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド（320mg,1.52mmol）および酢酸
（61mg,1.01mmol）を、10mLの1,2−ジクロロエタン中に
おいて周囲温度で12時間撹拌した。反応物を塩化メチレ
ンで希釈し、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。
50％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。
MS（Cl）:501（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.65（s,2H）;2.91（m,4H）;
2.87（m,4H）． 化合物20につき上に記載したものと同様な方法で以下
の化合物を合成した。
化合物21 Ｇは−CH2CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル）−アミド MS（Cl）:425（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.55（s,2H）;2.83（t,2
H）;2.68（t,2H）;2.55（q,2H）;1.17（t,3H）． 化合物22 Ｇは−（CH2）2CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ｎ−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル）−アミド MS（Cl）:439（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.55（s,2H）;2.82（t,2
H）;2.67（t,2H）;2.44（q,2H）;1.61（m,2H）;0.94
（t,2H）． 化合物23 Ｇは−CH2C（CH3）３ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（2,2−ジメチルプロピル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（Cl）:467（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.64（s,2H）;2.76（m,4
H）;2.20（s,2H）;0.89（s,9H）． 化合物24 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−フェニルプロピル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（Cl）:515（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.55（s,2H）;2.82（t,2
H）;2.68（m,4H）;2.52（t,2H）;1.91（m,2H）． 化合物25 Ｇは−CH（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビェニル−２−カルボン酸−
（２−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル）−アミド MS（Cl）:440（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.65（s,2H）;2.87（m,1
H）;2.80（t,2H）;2.72（t,2H）;1.11（d,6H）． 化合物26 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−シクロヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イル）−アミド MS（Cl）:479（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.71（s,2H）;2.79（t,4
H）;2.45（m,1H）;1.92（m,2H）;1.82（m,2H）;1.60
（m,1H）;1.29（m,5H）． 化合物27 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（Cl）:481（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ4.04（dd,2H）;3.71（s,2
H）;3.41（t,2H）;2.80（s,4H）;2.62（m,1H）;1.82
（d,2H）;1.70（dt,2H）． 化合物28 Ｇは−（CH2）2C（CH3）３ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（3,3−ジメチルブチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（Cl）:482（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.55（s,2H）;2.82（t,2
H）;2.68（t,2H）;2.49（m,2H）;1.49（m,2H）;0.93
（s,9H）． 以下の化合物は方法Ａの変法により合成された。合成
の一般的記載およびこの変法で製造した化合物のリスト
は以下のとおりである： 1,2−ジクロロエタン300μＬ中における、適切に置換
されたアルデヒド（7.5μmol）、化合物（II）（５μmo
l）、酢酸（7.5μmol）およびナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリド（10μmol）の溶液を、周囲温度で60時
間振とうした。7.5μＬの試料を取り出し、TLCおよびMS
分析のために93μＬのメタノールで希釈した。残りの試
料を真空下で蒸発乾固した。この粗製固体を500μＬの
酢酸エチルに溶解し、300μＬの５％炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄した。有機層を真空下で蒸発濃縮した。
化合物29 Ｇは−（CH2）2CH（CH3）CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−メチルブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:467（Ｍ＋H+） 化合物30 Ｇは−（CH2）6CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ｎ−ヘプチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:495（Ｍ＋H+） 化合物31 Ｇは−CH2COCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−オキソプロピル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:453（Ｍ＋H+） 化合物32 Ｇは−CH2CH（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル）−アミド MS（CI）:453（Ｍ＋H+） 化合物33 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（2,2−ジフェニルエチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:577（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ4.30（t,1H）;3.61（s,2
H）． 化合物34 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（2,6,6−トリメチルシクロヘクス−１
−エニル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:547（Ｍ＋H+） 化合物35 Ｇは−（CH2）11CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ドデシル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル）−アミド MS（CI）:565（Ｍ＋H+） 化合物36 Ｇは−CH2C（CH3）2CH2N（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−ジメチルアミノ−2,2−ジメチルプロピ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド MS（CI）:511（Ｍ＋H+） 化合物37 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−フラン−２−イル−２−メチルアリル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−
アミド MS（CI）:517（Ｍ＋H+） 化合物38 Ｇは−（CH2）2CH（CH3）SCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−メチルスルファニルブチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:499（Ｍ＋H+） 化合物39 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソイ
ンドール−２−イル）エチル］−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル｝−アミド MS（CI）:570（Ｍ＋H+） 実施例６ 化合物40〜67 以下の化合物を前記方法Ｂの操作により製造した。以
下の合成は方法Ｂの例示である。
化合物40 Ｇは−（CH2）3CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ｎ−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル）−アミド 塩化メタンスルホニル（0.12mL,1.55mmol）を、THF
（7mL）中における化合物（15）（0.30g,0.723mmol）お
よびトリエチルアミン（0.25mL,1.79mmol）の溶液に０
℃で添加した。30分後、TLCは反応が完了したことを示
した。合計1.06g（14.4mmol）のｎ−ブチルアミンを添
加し、内容物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を真空
下で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、1N NaOH
およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。蒸発に際し得られた残留物の精製を、シリカゲル上
で塩化メチレン中０〜８％メタノールの濃度勾配を溶離
剤として用いて行った。
MS（CI）:453（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,DMSO）δ3.43（s,2H）;2.70（t,2
H）;2.57（t,2H）;2.39（t,2H）;1.47（m,2H）;1.31
（m,2H）;0.88（t,3H）． 化合物40につき上に記載したものと同様な方法で以下
の化合物を合成した。
化合物41 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（１−（Ｒ）−フェニルエチル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:501（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.75（s,2H）;1.45（d,3
H）． 化合物42 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル）−アミド MS（CI）:473（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ4.29（s,2H）;3.48（t,2H）;
2.82（t,2H）． 化合物43 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:510（Ｍ＋H+） 1H NMR（300MHz,DMSO）δ3.49（s,2H）． 化合物44 Ｇは−CH2CF3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:479（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.72（s,2H）． 化合物45 Ｇは−（CH2）2N（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:468（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.48（s,2H）;2.14（s,6H）． 化合物46 Ｇは−（CH2）4N（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ジメチルアミノブチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:496（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.43（s,2H）;2.11（s,6H）． 化合物47 Ｇは−（CH2）2OCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−メトキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:455（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.50（m,4H）;3.24（s,3H）;
2.64（m,6H）． 化合物48 Ｇは−（CH2）3OH ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:455（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.47（s,4H）． 化合物49 Ｇは−（CH2）2NHCOCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−アセチルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:482（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ3.50（s,2H）;1.79（s,3H）． 化合物50 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−メチルアリル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:451（Ｍ＋H+） 1H NMR（300MHz,DMSO）δ4.90（s,1H）;4.87（s,1
H）;3.40（s,2H）;2.96（s,2H）;2.72（t,2H）;2.54
（t,2H）;1.70（s,3H）． 化合物51 Ｇは−（CH2）2F ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−フルオロエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:443（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ4.67（t,1H）;4.51（t,1H）;
3.55（s,2H）． 化合物52 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イ
ル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル｝−アミド MS（CI）:504（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.55（s,2H）;3.51（s,3H）． 化合物53 Ｇは−（CH2）3N（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−ジメチルアミノプロピル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:482（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.44（s,2H）;2.10（s,6H）． 化合物54 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（3,3−ジフェニルプロピル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:591（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ4.02（t,1H）;3.42（s,2H）． 化合物55 Ｇは−CH2CN ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−シアノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル）−アミド 1H NMR（300MHz,DMSO）δ3.90（s,2H）;3.60（s,2
H）． 化合物56 Ｇは−（CH2）5CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ｎ−ヘキシル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:481（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.44（s,2H）;0.85（t,3H）． 化合物57 Ｇは−（CH2）2OCH2CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−エトキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:469（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.53（m,4H）;1.10（t,3H）． 化合物58 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ベンゾヒドリル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:563（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.41（s,2H）． 化合物59 Ｇは−（CH2）3OCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−メトキシプロピル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:469（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.44（s,2H）;3.21（s,3H）． 化合物60 Ｇは−（CH2）4CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ｎ−ペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:467（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,DMSO）δ3.44（s,2H）;0.86（t,3H）． 化合物61 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:570（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ3.61（s,2H）;3.44（s,2H）;
2.70（s,4H）． 化合物62 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ニトロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:518（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ4.58（d,2H）;4.36（t,2H）． 化合物63 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（４−アセチルアミノフェニル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:530（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ4.25（s,2H）;1.99（s,3H）． 化合物64 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（３−アセチルアミノフェニル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:530（Ｍ＋２）1 H NMR（400MHz,DMSO）δ4.25（s,2H）;3.44（t,2H）;
1.99（s,3H）． 化合物65 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−アセチルアミノフェニル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:530（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,DMSO）δ4.00（s,2H）;3.04（s,2
H）;2.88（s,2H）;2.04（s,3H）． 化合物66 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:536（Ｍ＋H+）1 H NMR（400MHz,DMSO）δ2.26（s,3H）． 化合物67 Ｇは−（CH2）2OH ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ヒドロキシエチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:441（Ｍ＋H+） 実施例７ 化合物68〜75 以下の化合物を前記方法Ｃの操作により製造した。以
下の合成は方法Ｃの例示である。
化合物68 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物（II）（0.30g,0.76mmol）、２−ブロモアセト
フェノン（0.15g,0.76mmol）および炭酸カリウム（0.12
g,0.83mmol）を20mLのアセトニトリル中で混和し、１時
間加熱還流し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物
をクロロホルムに溶解し、飽和炭化酸水素ナトリウムで
洗浄した。乾燥した有機層の精製を、ヘキサン中50％酢
酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより行った。
MS（CI）:515（Ｍ＋H+） 化合物68につき上に記載したものと同様な方法で以下
の化合物を合成した。上記一般法をわずかに変更して合
成した化合物74および75についての製造の詳細をそれぞ
れの表題の下に示す。
化合物69 Ｇは−CH2CONH2 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−カルバモイルメチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:454（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,DMSO）δ3.55（s,2H）;3.01（s,2
H）;2.78（m,2H）;2.67（m,2H）． 化合物70 Ｇは−CH2COOH ｛６−［（４−トリフルオロメチルビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル｝−酢酸 MS（CI）:455（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ3.55（s,2H）;2.83（s,2H）;
3.68（s,4H）． 化合物71 Ｇは−CH2COOCH3 ｛６−［（４−トリフルオロメチルビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル｝−酢酸メチルエステル MS（CI）:469（Ｍ＋H+） 1H NMR（300MHz,DMSO）δ3.75（s,3H）;3.72（s,2
H）;3.40（s,2H）;2.85（s,4H）． 化合物72 Ｇは−CH2CON（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ジメチルカルバモイルメチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:482（Ｍ＋H+） 1H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.65（s,2H）;3.32（s,2
H）;3.10（s,3H）;2.96（s,3H）;2.81（m,2H）;2.77
（m,2H）． 化合物73 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−シクロヘキシルエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:507（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.44（s,2H）． 化合物74 Ｇは−（CH2）2CN ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−シアノエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物（II）（780mg,1.97mmol）、３−ブロモプロピ
オニトリル（290mg,2.17mmol）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（264mg,2.16mmol）を10mLのDMF中で混和
し、70℃に72時間加熱した。反応物を塩化メチレンで希
釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製
を、ヘキサン中10〜100％酢酸エチルの濃度勾配を溶離
剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行
った。
MS（CI）:450（Ｍ＋H+） 化合物75 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ピリジン−２−イル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル）−アミド 化合物（II）（0.20g,0.50mmol）、２−ブロモピリジ
ン（0.16g,1.0mmol）および炭酸カリウム（0.14g,1.0mm
ol）を5mLのクロロベンゼン中で混和し、得られた混合
物を48時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残留
物をヘキサン中50％酢酸エチルを溶離剤として用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
MS（CI）:474（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DCDl3）δ4.63（s,2H）;3.79（t,2H）;
2.89（t,2H）． 実施例８ 化合物76および77 以下の化合物を前記方法Ｄの操作により製造した。以
下の合成は方法Ｄの例示である。
化合物76 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物（II）（300mg,0.76mmol）、２−ビニルピリジ
ン（95mg,0.91mmol）および氷酢酸（24mg,0.40mmol）を
15mLのメタノール中で混和し、24時間加熱還流した。溶
媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中０〜３％メ
タノールの濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製した。
MS（CI）:502（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.67（s,2H）;3.09（m,2
H）;2.92（m,2H）;2.80（m,4H）． 化合物76につき上に記載したものと同様な方法で下記
の化合物を合成した。
化合物77 Ｇは−（CH2）2CON（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:496（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ3.50（s,2H）;2.98（s,3H）;
2.80（s,3H）． 実施例９ 化合物78〜87 以下の化合物を前記方法Ｅの操作により製造した。以
下の合成は方法Ｅの例示である。
化合物78 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル｝−アミド 実施例７の化合物70（60mg,0.13mmol）、１−メチル
ピペラジン（22μL,0.20mmol）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（28mg,0.15mmol）を4mLの無水塩化メチレン中で混和
し、周囲温度で15時間撹拌した。反応物を塩化メチレン
で希釈し、1N NaOH、続いてブラインで洗浄し、次いで
硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレン中１〜８％メタノールの濃度
勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した。
MS（CI）:537（Ｍ＋H+） 化合物78につき上に記載したものと同様な方法で以下
の化合物を合成した。
化合物79 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド MS（CI）:508（Ｍ＋H+） 1H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.67（s,2H）;3.50（s,4
H）;3.28（s,2H）;2.81（m,4H）;1.88（m,4H）． 化合物80 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−フェニルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:530（Ｍ＋H+）1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ3.77（s,2H）;3.29（s,2H）;
2.88（m,4H）． 化合物81 Ｇは−CH2CONHCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−メチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:468（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,DMSO）δ3.54（s,2H）;3.05（s,2
H）;2.79（m,2H）;2.66（m,2H）;2.61（d,3H）． 化合物82 Ｇは−CH2CON（CH2CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ジエチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:510（Ｍ＋H+） 化合物83 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−シクロプロピルカルバモイルメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド MS（CI）:494（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,DMSO）δ3.53（s,2H）． 化合物84 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ベンジルカルバモイルメチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:544（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,DMSO）δ4.30（d,2H）;3.58（s,2
H）;3.14（s,2H）;2.78（m,2H）;2.68（m,2H）． 化合物85 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソエチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−イル｝−アミド MS（CI）:524（Ｍ＋H+） 化合物86 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド MS（CI）:524（Ｍ＋H+） 化合物87 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−
エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−
イル］−アミド MS（CI）:526（Ｍ＋H+） 実施例10 化合物（II′）および88 以下の化合物を前記方法Ｆの操作により製造した。説
明のためにカルボニル化合物（II′）の製造も示す。
化合物（II′） ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物（II）（3.1g,7.8mmol）、２−チオフェン酢酸
（1.14g,8.0mmol）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.7g,8.8
mmol）を50mLの塩化メチレン中において、周囲温度で12
時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、1N塩
酸、1N NaOH、水およびブラインで洗浄した。蒸発に際
し得られた残留物の精製を、ヘキサン中50％酢酸エチル
を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
より行って、3.6gの表題化合物を固体として得た。
化合物88 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物（II′）の試料200mg（0.38mmol）および水素
化ホウ素ナトリウム（45mg,1.2mmol）を1mLのピリジン
中で混和し、混合物を18時間加熱還流した。ピリジンを
真空下で除去し、残留物を10％塩酸と50℃で20時間混合
した。反応物を塩基性（pH＞12）にし、塩化メチレンで
抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで
炭酸カリウムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物
の精製を、塩化メチレン中0.5％メタノールを溶離剤と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより行っ
た。
MS（CI）:507（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.65（s,2H）;3.11（t,2H）;
2.79（m,6H）． 実施例11 化合物89〜93 以下の化合物を前記方法Ｇの操作により製造した。以
下の合成は方法Ｇの例示である。
化合物89 Ｇは−（CH2）2OCOCH3 酢酸２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル 塩化アセチル（100mg,1.25mmol）および４−ジメチル
アミノピリジン（700mg,5.7mmol）を5mLのトルエン中で
混和し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。この混合物
に、塩化メチレン3mL中における実施例６で得た化合物6
7（500mg,1.14mmol）の溶液を添加した。反応物を周囲
温度にまで高め、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応
物を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発に
際し得られた残留物の精製を、酢酸エチル中３％メタノ
ールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより行った。
MS（CI）:483（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,DMSO）δ4.25（dd,2H）;3.62（s,2
H）;2.78（m,6H）;2.06（s,3H）． 化合物89につき上に記載したものと同様な方法で以下
の化合物を合成した。
化合物90 Ｇは−（CH2）2OCOC（CH3）３ 2,2−ジメチルプロピオン酸２−｛６−［（４′−トリ
フルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝
−エチルエステル MS（CI）:525（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,DMSO）δ4.25（dd,2H）;3.63（s,2
H）;2.77（dd,6H）;1.19（s,9H）． 化合物91 Ｇは−（CH2）2OCON（CH3）２ ジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４′−トリフルオ
ロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝−エチル
エステル MS（CI）:512（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ4.26（t,2H）;3.69（t,2
H）;3.64（s,3H）;2.90（s,3H）;2.79（m,4H）;2.70
（t,2H）． 化合物92 Ｇは−（CH2）2OCOOCH3 炭酸メチルエステル２−｛６−［（４′−トリフルオロ
メチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝−エチルエ
ステル MS（CI）:499（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ4.32（t,2H）;3.77（s,3
H）;3.63（s,2H）;2.79（m,6H）． 化合物93 Ｇは 安息香酸２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル MS（CI）:545（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ4.52（t,2H）;3.70s,2H）;
2.93（t,2H）;2.83（s,4H）． 実施例12 化合物94〜105 以下の化合物を前記方法Ｈの操作により製造した。
化合物94 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル］−アミド 実施例６で得た化合物94の試料8.00g（16.6mmol）を2
N塩酸100mL中で24時間還流した。反応物を1N NaOHで塩
基性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。蒸発に際し
得られた残留物を、１％水酸化アンモニウムを含有する
塩化メチレン中０〜10％メタノールの濃度勾配を溶離剤
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して、3.5の表題化合物を得た。
MS（CI）:440（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.58（s,2H）;2.84（m,4
H）;2.70（t,2H）;2.58（t,2H）． 化合物95 Ｇは−（CH2）2NHS（Ｏ）2CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド 予め０℃に冷却した塩化メチレン中における化合物94
（250mg,0.57mmol）の溶液5mLに、塩化メタンスルホニ
ル（65mg,0.57mmol）を添加した。反応物を周囲温度に
まで高め、12時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。蒸発に際し得られた残留物の精製を、
１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中10％
メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより行った。
MS（CI）:518（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.62（s,2H）;3.29（m,2
H）;2.95（s,3H）;2.77（m,6H）． 化合物95につき上に記載したものと同様な方法で以下
の化合物を合成した。
化合物96 Ｇは−（CH2）2NHCOCH2CH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:496（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,DMSO）δ3.70（s,2H）;3.42（dd,2
H）;2.82（t,2H）;2.72（t,2H）;2.64（t,2H）;2.17
（q,2H）;1.12（t,3H）． 化合物97 Ｇは−（CH2）2NHCON（CH3）２ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（3,3−ジメチルウレイド）−エチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−
アミド MS（CI）:511（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.56（s,2H）;3.37（m,2
H）;2.84（s,6H）;2.79（t,2H）;2.69（t,2H）;2.63
（t,2H）． 化合物98 Ｇは−（CH2）2NHCOOCH3 （２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニル
−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メ
チルエステル MS（CI）:498（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.64（s,3H）;3.55（s,2
H）;3.34（m,2H）;2.80（t,2H）;2.69（t,2H）;2.61
（t,2H）． 化合物99 Ｇは−（CH2）2NHCOC（CH3）３ ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（2,2−ジメチルプロピオニルアミノ）
−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６
−イル｝−アミド MS（CI）:524（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.57（s,2H）;3.39（m,2
H）;2.80（t,2H）;2.70（t,2H）;2.63（t,2H）;1.98
（s,9H）． 化合物100 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ベンゾイルアミノエチル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:544（Ｍ＋H+）1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.62（m,4H）;2.84（m,2H）;
2.75（m,4H）． 以下の化合物を同様に化合物95の方法に従って合成
し、ただし酸ハロゲン化物の代わりに対応する酸無水物
を用いた。
化合物101 Ｇは−（CH2）2NHS（Ｏ）2CF3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノエ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド MS（CI）:572（Ｍ＋H+）1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.77（s,2H）;3.51（t,2H）;
2.88（m,6H）． 化合物102 Ｇは−（CH2）2NHCOCF3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
ノ）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル｝−アミド MS（CI）:536（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.61（s,2H）;3.51（dd,2
H）;2.82（t,2H）;2.73（m,4H）． 化合物103 Ｇは−（CH2）2NHCHO ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ホルミルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物94（250mg,0.57mmol）をギ酸（66mg,1.4mmol）
と混和し、30分間加熱還流した。蒸発に際し得られた残
留物の精製を、１％水酸化アンモニウムを含有する塩化
メチレン中10％メタノールを溶離剤として用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより行った。
MS（CI）:468（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.59（s,2H）;3.48（m,2
H）;2.83（m,2H）;2.74（t,2H）;2.67（t,2H）． 化合物104 Ｇは−（CH2）2NHCONH2 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−ウレイドエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−６−イル］−アミド 化合物94（250mg,0.57mmol）を塩化メチレン6mL中の
1,1′−カルボニルジイミダゾールと混和し、４時間撹
拌した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、溶液中へアン
モニアガスを潅流した。次いで反応物を周囲温度で12時
間撹拌した。蒸発に際し得られた残留物の精製を、１％
水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中10％メタ
ノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより行った。
MS（CI）:483（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.62（m,1H）;3.58（s,2
H）;3.35（m,1H）;2.82（m,2H）;2.76（m,2H）;2.65
（m,2H）． 化合物104につき上に記載したものと同様な方法で下
記の化合物を合成した。
化合物105 Ｇは−（CH2）2NHCONHCH3 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミ
ド MS（CI）:497（Ｍ＋H+） 1H NMR（400MHz,CDCl3）δ3.59（s,2H）;3.35（s,2
H）;2.82（m,2H）;2.74（t,2H）;2.70（s,3H）;2.65
（t,2H）． 実施例13 化合物106〜110 以下の化合物を前記方法Ｉの操作により製造した。
化合物106 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−（２−ピペリジン−４−イル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−６−イル）−アミド 実施例６で得た化合物61の試料20g（415mmol）を、26
0mLのメタノールおよび550mLのTHF中でカーボン上−水
酸化パラジウム（6.1g）と混和した。ギ酸アンモニウム
（26,415mmol）を添加し、反応混合物を60℃に４時間加
熱した。反応物をろ過し、フィルターケークをTHF、続
いてメタノールで洗浄した。この溶液を濃縮し、40mLの
1N NaOHおよび150mLの水を添加した。混合物を２時間
撹拌し、ろ過して、15gの表題化合物を得た。
下記の化合物を、方法Ａの還元アミノ化法で化合物10
6の官能化により合成した。
化合物107 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−メチルピペリジン−４−イル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:494（Ｍ＋H+） 1H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.70（s,2H）;2.95（d,2
H）;2.79（s,4H）;2.29（s,3H）． 以下の化合物を、方法Ｈのアミド化法で化合物106の
官能化により合成した。
化合物108 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（２−アセチルピペリジン−４−イル）−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド MS（CI）:522（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.72（s,2H）;2.81（s,4H）;
2.10（s,3H）． 化合物109 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−
イル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド MS（CI）:576（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.72（s,2H）;3.17（t,1H）;
2.83（m,6H）． 化合物110 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ
ド MS（CI）:584（Ｍ＋H+）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ3.75（s,2H）;2.83（s,6
H）． 実施例14 化合物111 下記の化合物を前記方法Ｊの操作により合成した。
化合物111 Ｇは ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
−｛２−［２−（2H−［1,2,4］トリアゾール−３−イ
ル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−６−イル｝−アミド 化合物74の試料300mg（0.67mmol）およびナトリウム
メトキシド（3.6mg,0.067mmol）を2mLのメタノール中で
混和し、周囲温度で５時間撹拌した。メタノール1mL中
のギ酸ヒドラジン（40mg,0.67mmol）を添加し、反応物
を周囲温度で12時間撹拌し、続いて48時間還流した。反
応物を濃縮し、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。クロロホルム中２〜16％エタノールの
濃度勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。
MS（CI）:492（Ｍ＋H+）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 405/04 405/04 405/06 405/06 409/06 409/06 417/06 417/06 (56)参考文献 特表 平11−507959（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／40640（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 217/22 C07D 401/04 - 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (38)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の化合物： またはその立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類およ
    び水和物 ［式中のＧは下記のものから選択される： （ａ）フェニルまたは複素環式環；複素環式環は合計３
    〜14個の環原子を含み、複素環式環は酸素、窒素および
    硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個
    含み、複素環式環の個々の環は独立して飽和、部分飽和
    または芳香族であってもよく、フェニルまたは複素環式
    環はそれぞれ、下記のものから独立して選択される置換
    基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロキ
    シ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホ
    ニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジ
    ル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1〜C10）アルキ
    ル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C10）ア
    ルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜
    C10）アルコキシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチ
    オ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキ
    ルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、（C1〜C10）ア
    シル、（C1〜C10）ペルフルオロアシル、（C1〜C10）ア
    シルオキシ、（C1〜C6）アシルアミノおよび（C1〜C6）
    ペルフルオロアシルアミノ； （ｂ）−CH2CN; （ｄ）（C2〜C12）アルキルまたは（C2〜C12）ペルフル
    オロアルキル；（C2〜C12）アルキルおよび（C2〜C12）
    ペルフルオロアルキルはそれぞれ、下記のものから独立
    して選択される置換基１〜３個で置換されていてもよ
    い： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−NR1R2、−OCOR3、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜
    C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜C4）チオアルコキ
    シまたは（C1〜C4）ペルフルオロチオアルコキシ、 ここで定義−NR1R2中のR1およびR2はそれぞれ独立し
    て、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、ベンゾイ
    ル、（C3〜C8）シクロアルキル、（C3〜C8）シクロアル
    ケニル、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロ
    アルキル、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、（C1〜C
    6）アシル、（C1〜C6）ペルフルオロアシル、アミノカ
    ルボニル、（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホ
    ニル、（C1〜C4）アルキルアミノスルホニル、ジ（C1〜
    C4）アルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）ペルフルオ
    ロアルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）ペルフルオロ
    アルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）アルキルスルホ
    ニルおよび（C1〜C4）ペルフルオロアルキルスルホニル
    から選択されるか、 またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    飽和、部分飽和または芳香族の複素環式環を形成し、複
    素環式環は合計３〜14個の環原子を含み、酸素、窒素お
    よび硫黄から独立して選択される環異種原子１〜４個を
    さらに含んでいてもよく、複素環式環は下記のものから
    独立して選択される置換基１〜４個を有していてもよ
    い：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロア
    ルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフル
    オロアルコキシ、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、
    （C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルキルアミ
    ノ、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ、（C1〜C10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノカ
    ルボニル、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）ペルフルオ
    ロアシル、（C1〜C10）アシルアミノおよび（C1〜C10）
    アシルオキシ； 定義−OCOR3中のR3は、−NR1R2、フェニル、（C1〜
    C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C
    1〜C6）アルコキシおよび（C1〜C6）ペルフルオロアル
    コキシから選択される； （２）（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C3〜C8）シク
    ロアルケニル；（C3〜C8）シクロアルキルおよび（C3〜
    C8）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立
    して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
    ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
    ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1
    〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、
    （C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアル
    コキシ、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、（C1〜
    C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ
    （C1〜C10）アルキルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミ
    ノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノカルボニ
    ル、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）ペルフルオロアシ
    ル、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオ
    ロアシルアミノ、（C1〜C10）アシルオキシ；ならびに （３）合計３〜14個の環原子を含む飽和、部分飽和また
    は芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および
    硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個
    含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される
    置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロ
    キシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスル
    ホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジ
    ル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1〜C10）アルキ
    ル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C10）ア
    ルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜
    C10）アルコキシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチ
    オ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキ
    ルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、（C1〜C10）ア
    シル、（C1〜C10）ペルフルオロアシル、（C1〜C10）ア
    シルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオロアシルアミノ、
    （C1〜C10）アシルオキシ； ただし（C2〜C12）アルキルは非置換アリルを含まな
    い； （ｅ）（C3〜C8）シクロアルキルまたは（C3〜C8）シク
    ロアルケニル；（C3〜C8）シクロアルキルおよび（C3〜
    C8）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立
    して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
    ソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニ
    ルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（C1
    〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、
    （C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアル
    コキシ、（C1〜C10）アルコキシカルボニル、（C1〜
    C10）アルキルチオ、（C1〜C10）アルキルアミノ、ジ
    （C1〜C10）アルキルアミノ、（C1〜C10）アルキルアミ
    ノカルボニル、ジ（C1〜C10）アルキルアミノカルボニ
    ル、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）ペルフルオロアシ
    ル、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオ
    ロアシルアミノ、（C1〜C10）アシルオキシ；ならびに （ｆ）−（CH2）nCOR4;ここで定義−（CH2）nCOR4中のR
    4はヒドロキシ、フェニル、−NR1R2、（C1〜C4）アルキ
    ル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C3〜
    C8）シクロアルキルおよび（C3〜C8）シクロアルケニル
    から選択され、 ｎは１〜４の整数である］。
  2. 【請求項２】Ｇが下記のものから選択される請求項１記
    載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤学的に許容
    しうる塩類および水和物： （ａ）フェニルまたは複素環；複素環は合計３〜７個の
    環原子を含み、複素環は酸素、窒素および硫黄から独立
    して選択される環異種原子を合計１〜４個含み、複素環
    式環は飽和、部分飽和または芳香族であってもよく、フ
    ェニルまたは複素環式環はそれぞれ、下記のものから独
    立して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：
    ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイ
    ル、ベンジルオキシ、（C1〜C10）アルキル、（C1〜
    C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C10）アルコキシ、
    （C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C1〜C10）アル
    コキシカルボニル、（C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜C
    10）アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ、
    （C1〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）
    アルキルアミノカルボニル、（C1〜C10）アシル、（C1
    〜C10）ペルフルオロアシル、（C1〜C6）アシルアミ
    ノ、（C1〜C6）ペルフルオロアシルアミノ、（C1〜
    C10）アシルオキシ； （ｂ）（C2〜C12）アルキル；（C2〜C12）アルキルは、
    下記のものから独立して選択される置換基１〜３個で置
    換されていてもよい； （１）フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NR
    1R2、−OCOR3、（C1〜C4）アルコキシまたは（C1〜C4）
    ペルフルオロアルコキシ、 ここで定義−OCOR3中のR3は、−NR1R2、（C1〜C4）アル
    キルおよび（C1〜C4）ペルフルオロアルキルから選択さ
    れる； （２）（C3〜C6）シクロアルキルまたは（C3〜C6）シク
    ロアルケニル；（C3〜C6）シクロアルキルおよび（C3〜
    C6）シクロアルケニルはそれぞれ、ヒドロキシ、（C1〜
    C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシおよび（C1〜C4）
    アルコキシカルボニルから独立して選択される置換基１
    〜４個を有していてもよい；ならびに （３）合計３〜６個の環原子を含む飽和、部分飽和また
    は芳香族の複素環式環；複素環式環は酸素、窒素および
    硫黄から独立して選択される環異種原子を合計１〜４個
    含み、複素環式環は下記のものから独立して選択される
    置換基１〜４個を有していてもよい：ハロゲン、ヒドロ
    キシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（C1〜C10）アルキル、（C1〜C4）ペルフルオロア
    ルキル、（C1〜C10）アルコキシ、（C1〜C10）アルコキ
    シカルボニル、（C1〜C10）アルキルチオ、（C1〜C10）
    アルキルアミノ、ジ（C1〜C10）アルキルアミノ、（C1
    〜C10）アルキルアミノカルボニル、ジ（C1〜C10）アル
    キルアミノカルボニル、（C1〜C4）ペルフルオロアルコ
    キシ、（C1〜C10）アシル、（C1〜C10）アシルアミノ、
    （C1〜C10）ペルフルオロアシルアミノ、（C1〜C10）ア
    シルオキシ； ただし（C2〜C12）アルキルは非置換アリルを含まな
    い； （ｃ）（C3〜C6）シクロアルキルまたは（C3〜C6）シク
    ロアルケニル；（C3〜C6）シクロアルキルおよび（C3〜
    C6）シクロアルケニルはそれぞれ、下記のものから独立
    して選択される置換基１〜４個を有していてもよい：ヒ
    ドロキシ、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
    シ、（C1〜C10）アシルアミノ、（C1〜C10）ペルフルオ
    ロアシルアミノおよび（C1〜C4）アルコキシカルボニ
    ル；ならびに （ｄ）−（CH2）nCOR4;ここで定義−（CH2）nCOR4中のR
    4はヒドロキシ、フェニル、−NR1R2、（C1〜C4）アルキ
    ル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C1〜C4）ペルフルオロアルコキシ、（C3〜
    C6）シクロアルキルおよび（C3〜C6）シクロアルケニル
    から選択され、 ｎは１〜４の整数である。
  3. 【請求項３】Ｇが（C2〜C12）アルキルであり、ここで
    （C2〜C12）アルキルは、フェニル、ハロゲン、シア
    ノ、ヒドロキシ、（C1〜C4）アルコキシ、またはチエニ
    ル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、フラニル、
    チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリア
    ゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジルおよびピリミ
    ジルから選択される飽和、部分飽和もしくは芳香族の複
    素環式環から選択される基で置換されていてもよく、こ
    れらの複素環式環はそれぞれハロゲン、（C1〜C4）アシ
    ル、（C1〜C4）ペルフルオロアシル、（C1〜C4）アルキ
    ル、（C1〜C4）ペルフルオロアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C1〜C4）アルキルアミノカルボニルおよび
    （C1〜C4）アシルアミノから独立して選択される置換基
    １〜３個を有していてもよく、 ただし（C2〜C12）アルキルは非置換アリルを含まな
    い、 請求項２記載の化合物、ならびにその立体異性体、薬剤
    学的に許容しうる塩類および水和物。
  4. 【請求項４】Ｇが−（CH2）nNR1R2（ｎは２〜４の整数
    である）である、請求項２記載の化合物、ならびにその
    立体異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。
  5. 【請求項５】Ｇが−（CH2）nCOR4（ｎは１または２であ
    る）である、請求項２記載の化合物、ならびにその立体
    異性体、薬剤学的に許容しうる塩類および水和物。
  6. 【請求項６】Ｇが−（CH2）2OCOCH3である、請求項２記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｇが−（CH2）2OCON（CH3）２である、請
    求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｇが である、請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｇが である、請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｇが−（CH2）4CH3である、請求項３記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｇが−（CH2）2OCH3である、請求項３記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｇが−（CH2）2OCH2CH3である、請求項
    ３記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｇが−（CH2）3OCH3である、請求項３記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｇが−（CH2）2CNである、請求項３記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｇが である、請求項３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｇが である、請求項３記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｇが である、請求項３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｇが である、請求項３記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｇが である、請求項３記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｇが−（CH2）2NHS（Ｏ）2CH3である、
    請求項４記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｇが−（CH2）2NHCHOである、請求項４
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｇが−（CH2）2NHCOCH2CH3である、請求
    項４記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｇが−（CH2）2NHCOCF3である、請求項
    ４記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｇが−（CH2）2NHCONHCH3である、請求
    項４記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｇが−（CH2）2NHCOOCH3である、請求項
    ４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｇが−（CH2）2NHCOCH3である、請求項
    ４記載の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｇが−（CH2）2NH2である、請求項４記
    載の化合物。
  28. 【請求項２８】Ｇが−CH2CON（CH3）２である、請求項
    ５記載の化合物。
  29. 【請求項２９】Ｇが−CH2CON（CH2CH3）２である、請求
    項５記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｇが−（CH2）2CON（CH3）２である、請
    求項５記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Ｇが−CH2COOHである、請求項５記載の
    化合物。
  32. 【請求項３２】下記のものから選択される、請求項１記
    載の化合物： ｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−
    カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
    ノリン−２−イル｝−酢酸、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −（ｎ−ペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−６−イル）−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（３−メトキシプロピル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−メトキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−エトキシエチル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−シアノエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリン−６−イル］−アミド、 酢酸２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニ
    ル−２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H
    −イソキノリン−２−イル｝−エチルエステル、および ジメチルカルバミン酸２−｛６−［（４′−トリフルオ
    ロメチルビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−3,
    4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝−エチル
    エステル。
  33. 【請求項３３】下記のものから選択される、請求項１記
    載の化合物： ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−アミノエチル）−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−アセチルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−ジメチルカルバモイルエチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −（２−ジメチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −（２−ジエチルカルバモイルメチル−1,2,3,4−テト
    ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−1,2,
    3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ
    ド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −｛２−［２−（2,2,2−トリフルオロアセチルアミ
    ノ）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −６−イル｝−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−プロピオニルアミノエチル）−1,2,3,4
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 （２−｛６−［（４′−トリフルオロメチルビフェニル
    −２−カルボニル）−アミノ］−3,4−ジヒドロ−1H−
    イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メ
    チルエステル、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−ホルミルアミノエチル）−1,2,3,4−テ
    トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、および ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −｛２−［２−（３−メチルウレイド）−エチル］−1,
    2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミ
    ド。
  34. 【請求項３４】下記のものから選択される、請求項１記
    載の化合物： ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −｛２−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イ
    ル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −６−イル｝−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −｛２−［２−（2H−［1,2,4］トリアゾール−３−イ
    ル）−エチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −６−イル｝−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（2,2−ジフェニルエチル）−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −（２−フェニルエチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、 ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −（２−ピペリジン−４−イル−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリン−６−イル）−アミド、および ４′−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
    −［２−（１−トリフルオロメチルアセチル−ピペリジ
    ン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −６−イル］−アミド。
  35. 【請求項３５】構造式： を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式： のジ酸またはその活性形をベンジルアミンで環化して構
    造式： のジオン誘導体となし； （ｂ）工程（ａ）の生成物を還元して構造式： のイソキノリン誘導体となし； （ｃ）工程（ｂ）の生成物を還元して構造式： のアミノ誘導体となし； （ｄ）工程（ｃ）の生成物を４′−トリフルオロメチル
    ビフェニル−２−カルボン酸またはその活性形と結合さ
    せて構造式： のアミド誘導体となし； （ｅ）工程（ｄ）のアミド誘導体を脱保護して構造式： のアミノ誘導体となし；そして （ｆ）遊離塩基形の工程（ｅ）のアミノ誘導体またはそ
    の酸付加塩を単離する工程を含む方法。
  36. 【請求項３６】構造式： を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式： のアミド誘導体を脱保護して構造式： のアミノ誘導体となし；そして （ｂ）遊離塩基形の工程（ａ）のアミノ誘導体またはそ
    の酸付加塩を単離する工程を含む方法。
  37. 【請求項３７】化合物： のトシラート酸付加塩。
  38. 【請求項３８】構造式： （式中、Ｒは−NO2および−NH2から選択される）を有す
    る化合物またはその酸付加塩。
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