TW502023B - Apo-B-secretion/MTP inhibitory amides - Google Patents

Description

502023 經濟部中央檬率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 爹明範疇 本發明關於做爲，微粒體三酸甘油脂轉移蛋白（MTP)及/ 或，脘輔基脂蛋白B (Apo B)分泌之抑制劑，且因此可用 於預防與治療動脈粥瘤破化及其臨床後發症，用於降低血 清脂質’以及用於預防與治療相關疾病的化合物。本發明 進一步關於包含此等化合物之醫藥組合物，及關於以該等 化合物（單獨或與其他醫藥品，包括脂質降低劑组合）， 治療動腺粥瘤硬化、肥胖、與相關失調症及/或病況之方 法。進而，本發明關於可用於製備本發明化合物之特定製 程及相關的中間物。 發明背景 微粒體二散甘油脂轉移蛋白催化三酸甘油酯、膽固醇 酯、與磷脂類之運輸，且彙經推測奠於含有Apo B之脂蛋 白（爲造成粥樣硬化損傷之生物分子）的组裝作用中，做 爲推定的中介體。特別地，MT1P於亞細胞（微粒體部分之 腔）友組織（肝與小腸）中之分佈，已促使推論其於血蒙 脂蛋白的組霁作用中扮演要角，罔爲此等部偉係進行，血 漿脂妻白組裝作用之位置。MTP催化膜間三酸甘油酯運輸 之能力，與此項推論符合，且晴示，MTP可能催化三酸甘 油酯從其，位於内質網膜中之合成位置，運輸至存在内質 網腔中之新生脂蛋白顆粒的作用。 因此抑制Mfp及/或不然抑制Apo B分泌之化合物，可用 於治療動脈粥瘤硬化及，其他與其相關之病丨兄。此類化合 物亦可用於治療其他，其中藉由抑制MTP及/或Apo B分 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I* —1^ ^ϋ- VI JT—i ϋ— - _ HI nn ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 502023 Α7 Β7 2 五、發明説明（ 泌，而可使血清膽固醇與三酸甘油酯濃度降低之疾病或病 況。此類病況可包括，例如，高血膽固醇症、高血甘油三 酯症、胰臟炎與肥胖；及與胰臟炎、肥胖及糖尿病相闕之 高血膽固醇症、高血甘油三酯症、與高血脂症。關於詳細 之論迷’參見例如’維特勞（你etterau)等人，科學（Science)， 258，999-1001，（1992)，維特勞（wetterau)等人，生物化 學與生物物理學報^丨〇^^|».33丨〇1)1^8.人<^)，875 , 610· 67ί，（1986)，歐洲專利申請案〇 584 446 A2，及歐洲專利 申請案0 643 057 Α1，後者揭示具有下列通式之特定化合 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一 R7

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其具有做爲ΜΤΡ抑制劑之用途〇 發明概述 本發明蘭於以結構式（I)代表，做爲ΑροΒ-分泌及/或ΜΤΡ 抑制劑之化合物，包括其立體異構物、醫藥上可接受之鹽 類及水合物， 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） )U2023 五、發明説明（:

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中G係選自·· (a) 苯基或雜環，其中該雜環含有總數3至14個環原子，其 中該雜環併入總數爲1至4個，獨立地選自氧、氮與硫之環 雜原子，其中該雜環之各環可獨立地爲飽和、部分飽和或 具芳香性，且其中各該苯基或雜環，可視需要地具有1至4 個獨立地選自齒素、羥基、氰基、硝基、氧基、硫氧基、 胺基颯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芊基、苄醯基、苄氧 基、（CrC10)烷基、（Crc4)過氟烷基、（crc10)烷氧基、（d-ce 過氟烷氧基、（Ch-Ckj)烷氧羰基、（crc10)烷硫基、（CrC1()) 烷胺基、二（CpCio)烷胺基、（CrCK))烷胺羰基、二（CrCK)) 烷胺羰基、二（CrCio)烷胺基（CrC10)烷氧基、（CrCuo)烷 醯基、（Cl_Cl〇)過氟燒醯基、（Cl_Cl〇)燒酿氧基、（Ci-Cjo) 烷醯氧基（CrCH))烷基、（CrC6)烷醯胺基及（CrC6)過氟烷 醯胺基之取代基； (b) -CH2CN， -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂 502023 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) (C)

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ⑷(c2-c12)烷基或（c2-c12)過氟烷基，其中各該（c2-c12)烷 基與（C2-C12)過氟燒基視需要，經1 -3個獨立地選自下列之 取代基取代： * (1)苯基、鹵素、硝基、氰基、經基、NRJR2、-〇c〇r3、 (Cl-C4)烷氧基、（CrC4)過氟烷氧基、（CrC4)硫烷氧基或 (C1-C4)過氟硫燒氧基， 其中於NR〗R2定義中之Rl與R2各係獨立地選自氫、甲醯 基、苯基、苄基、苄醯基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環晞基、 (Ci-C4)烷基、（Ci-q)過氟烷基、（q-CK))烷氧羰基、（cv C6)燒醯基、（d-CQ過氟烷醯基、胺羰基、（d-CK))烷胺羰 基、二（CrC10)烷胺羰基、胺基颯基、（d-cu)烷胺颯基、 二（Crc4)烷胺颯基、（d-ce過氟烷胺颯基、（crc4)過氟 燒胺職基、二（CrC4)烷颯基、及（CrCd過氟烷颯基， 或者其中R1與R2，與其所接附之氮原子，形成一飽和、 部分飽和或芳香性雜環，其中該雜環含有總數3至14個環 原子’且其視需要併入額外1至4個，獨立地選自氧、氮與 硫之環雜原子，其中該雜環可視需要地具有1至4個，獨立 地選自i素、羥基、氰基、硝基、氧基、硫氧基、胺基颯 基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄醯基、苄氧基、（C丨-C 10) 燒基、（cl_c4)過氟烷基、（CrC10)烷氧基、（C!_C4)過氟烷 11-n 1¾ gal Igli 1---1 1— .................. IIf (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 - 取我張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（ήθη97公董 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 ----------- 1—---- 五、發明説明（S ) 氧基、（CtCh))烷氧羰基、（CrCm)烷硫基、（CpCkj)燒胺 基、二（CvCh))烷胺基、（CrC10)烷胺羰基、二（CpC^)燒 胺羰基 '二（CrC10)烷胺基（Ci-CK))烷氧基、（CpC^o}烷醯 基、（C 1“C 10)過氟燒酿基、（C 1-C 10)燒醯胺基、（Cl_ClQ)燒 醯氧基、及（CrCW烷醯氧基（(^-<：10)蟓基之取代基， 其中R3係選自NR1R2、苯基、(d-CK))燒基、（CpCK))過 氟烷i、（crc6)烷氧基、及（crc6)過氟烷氧基， (2) (C3-C8)環烷基或（c3-c8)環烯基，其中各該（C3-C8)環 燒基輿<C3_C8)環缔基，可視窝要地具有1至4個，獨立地聲 自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、硫氧基、胺基礪基、 苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄醯基、苄氧基、(C pC⑹ 烷基、（CVC4)遍氟烷基、（Ci-C10)烷氧基、（CpCe過氟烷 氧基、（CrGo)烷氧羰基、（crcl0)烷硫基、（CpCH))烷胺 基、二（CpCw)烷胺基、（CrCH))烷胺羰基、二（CpCu)}虼 胺窥基、二（Ci_Ci〇)烷胺基（Ci-Cl〇)燒氧基、<Ci_C丨0)燒醯 基、（Ci-〇K))過氟烷_綦、（crCi〇)烷醯胺基、（Ci-Cio)過 氟燒醯胺基、（CpCu))烷醯氧基、及（crc10)烷釀氧基 (Cl-C10>烷基之取代基，以及 (3) 食有總數3至14個環原子之飽和、部分飽和或芳香性 雜環，其中該雜環併入額外丨至#個，獨立地選自氧、氮與 硫之環雜原子，其中該雜環可視需要地具有1至4個，獨立 地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、硫氧基、胺基颯 基、苹基、苯氧墓、苯硫基、苄基、芊醯基、苄氧基、（Ci-Cι〇) 貌基、（CpCd過氟嫁基、（CpCW歡氧基、（Cl_c4)過氟烷 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（2i〇y、297公釐） 1.1·- I 4— — — — -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（β ) 氧基、（CrCK))炕氧羰基、（CrC10)烷硫基、（CpCio)烷胺 基、二（€1-(^1〇>燒胺基、（Ci-Ci〇)燒胺羰基、二（(：”(：〗〇>燒 胺羰基、二（Ci-Cn))烷膝基（Ci-Cio)烷氧基、（(：!_(：10)垸醯 基、（Ci-Cio)過氟燒醯基、（C!-Cl〇)燒醯胺基、（Cl-Cl〇)過 氟燒醯胺基、（C丨-€〗〇)燒醯氧基、及（q-Cio)燒醮氧基 (Cl-c10)烷基之取代棊， 其條件爲，（c2-c12)叙基不包括未經取代之烯丙基； (e)(c3-c?)環烷基或（c3-c8)環烯基，其中各該（crc8)環烷 基與（C3-Cg)環烯基，可視需要地具有1至4個，獨立地選自 鹵素、羥基、氰基、硝基、氧基、硫氧基、胺基颯塞、苯 基、苯氧基、笨硫基、苄基、苄醯基、苄氧基、（CpCio) 燒基、（C1-C4)過氟燒基、（CpCip)德氣基、（C1-C4)過氟燒 氧基、（Cl-ClQ)燒氧魏基、（Cl_Cl〇)燒硫基、（Cl_Cl〇)燒胺 基、二（CpClQ)燒》胺基、（Cl_Cl〇)德胺魏基、二（Cl-ClQ)燒 胺羰基、二（CrC10)烷胺基（crc10)烷氧基、（crc10)烷醯 基、（Cl-ClQ)過氟貌酿基、（Cl_Cl〇)燒酿胺基、（CpClQ)過 氟燒醯胺基、（Cl_Cl〇)^ _氧基、及（Cl-Cl〇}燒疃氧基 (CrC 10)能基之取代棊；及 (ί)-((：Η2)η<：ΟΙΐ4,其中 R4係選自羥基、苯基、NRlR2、(Cl_c4) 烷墓、（CpCU)過氟烷基、（CrC4)烷％基、（Crq)過氟烷 氧基、（c3-c8)環燒基及（c3_c8)環烯基， 而η爲整數1至4。 式（I)化合物輿其立體異構物、薔藥上可接受鹽類及水合 物之較佳次組，包括該等其中G係選自下列之化合物·· -9- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nn TMMm— a— —J— m 1^1 m 1^1 IP (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • —is. ............1...... 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 _____— ___B7_ 五、發明説明（7 ) (a)苯基或雜環，其中該雜環含有總數3至7個環原:子，其中 該雜環併入總數爲1至4個，獨立地選自氧、氮與硫之環雜 原子，其中該雜環之各環可猶立地爲飽和、部分飽和或具 芳香性，且其中各該苹基或雜環，可視需要地具有1至4 値獨立地選自_素、羥基、苯基、苄基、芊醯基、苄氧基、 (cpc10)燒基、（Cl_C4)過氟燒基、（CrCl〇)烷氧基、（Ci_C4) 過氟烷氧基、（crc10)烷氧羰基、（CrC10)烷磷基、（CrClp) 燦胺基、二（cr〇10)烷胺基、（Ci，C10>烷胺羰基、二（CrC10) 燒脖羧基、二（Cl_c1〇)r烷胺基（Cl_c10)烷氧基、（crc10)k 贐基、（ci_cio)過氟烷醯基、（Ci-Ce)烷醯胺基、（Ci-Ce) 過氟規_胺基、（Ci-c10)烷醯氧基及（CpCH))燒醯氧基（Ci-c10)烷基之取代基； 烷基，其中該（CrCi2)烷基視需要經個，獨 立地選自下列之取代基取代： ⑴苯基、南素、氰基、羥基、NRlR2、_〇COR3、（Ci-ce 燒氧基或（CpC4)過氟烷氧基， 其中R3係環自NR1R2、（CpCO烷基、及（Crc4)過氟烷基， (2) (C3_C6)環烷基或（C3-c6)環缔基，其中各該（c3-c6)環 燒綦與（C3_C6)環烯基，可視需要地具有1至4個，獨立地選 自巍基、（q-CW烷基、（crc4)烷氧基、與（q-ce烷氧羰 基’以及 (3) 含有總數3至6個環原子之飽和、部分飽和或芳香性雜 J衣’其中該雜環併入額外1至4個，獨立地選自氧、氮與硫 义環雜原子，其中該雜環可視需要地具有1至4個，竭立地 -10 - 本紙張尺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 選自鹵素、羥基、苯基、苄基、芊醯基、芊氧基、（Cl_c1Q) 烷基、（CpCd過氟烷基、（Ci-Cu))烷氧基、（CpCK))烷氧羰 基、（Ci-C10)烷硫基、（C^Ckj)烷胺基、二（CrCH))烷胺基、 (CH：a))烷胺羰基、二（Cl-c10)烷胺羰基、二（Ci-c^))烷胺 棊（Ci-C10)烷氧基、（Ci-Cd過氟烷氧基、（€Γ<：10)烷醯基、 (Ci-C10)烷醯胺基、（CpCw)過氟烷醯胺基、（Ci-C10)烷醯 氧基、及（<：卞<：10)烷醯氧基（CpCW烷基之取代基， 其條件爲，（CyC12)烷基不包括未經取代之晞丙基； ⑷(ca_c6)環烷基或（e3，c6：)環螓基，其中各該（crc6)環烷 基與（c3-c6)環婦基，可視需要地具有J至4俩，獨立地選自 羥基、（Crc4)烷基、（Crc4)烷氰基、（Ci-CK))烷醯胺基、 (Ci-Cio)過氣烷醯胺基、及（CpCio)烷氧羰基之取代基；及 (dHCH2)nCOR4,其中r4係選自羥基、苯基 烷基、（Ci-C4)遍氟烷基、（q-CU)烷氧基、（CrC4)過氟烷 氧基、(CyC6)環烷基及（C3“C6)環晞基， 而η爲整數1至4。 更尤其較佳之式（I)化合物，包括其立體異構物、醫藥上 可接受鹽類及水合物，爲該等其中G係選自下列之化命 物： (a)(C?-C12)貌基，其中該（c2-C12)烷基視需要經選自苯基、 鹵素、氰基、羥基、（(^-€4)烷氧基之取代基，或經選自嘍 吩基、吡唑基、吡咯啶基、吡咯基、呋喃基、嘧唑棊、異 噚唑基、咪唑基、三唑基、四氫哌喃基、吡啶基與嘧啶基 之飽和、部分飽和或芳香性雜環取代，其中該雜環可視需 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（9 ) 要地具有1至3個，獨立地選自鹵素、（CPC4)烷醯基、（CrC4> 過氟燒鹺基、（C1-C4)貌基、（Ci_C4)過氟燒基、（C1-C4)燒 氧基、（Ci-ce烷胺羰基、及（CrC^烷醯胺基之取代基； 其錢件爲，（c2-c 12)烷基不包括未經取代之烯丙基； (b) -(CH2)nNRlR2，其中取爲整數2至4 ;及 (c) -(CH2)nCOR4，其中 n爲 1 或 2。 以下與其相對庳IUPAC化學命名，共同列示之式（ί)化合 物，包括其立體異構物、醫藥上可接受鹽類及水合物，爲 該等其中G係選自下列之特別較隹者： -CH2C〇OH， {企[(4’_三I甲墓二茉-2,羰基V胺基^3.4-二氫-1H_真童A 4-基1-6酸; _(CH2)4Ctt3 ’ 4:二三：氟甲基二茉_2-羧酸-(立-戍基-1.2.3.4-四氟異邊 基酿胺5 -(CH2)3〇CH3 ^ 氟甲基二笨-2-羧酸42-(3_甲氳雨基上 ♦ y林胃6-基丨·醮辟：； -(CH2)2〇CH3， 1匕三氳甲基二笨-2-羧酸42_(2_甲氧乙基私1义3.4-四氫A t查啉_6*基1_醯聪:； _(CH2)2〇CH2CH3， 惠甲基二笨-2-羧酸42_(2-乙氧乙底）四氳^ ♦啦-6-基μ醯脉； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i0><297公釐） —ii wni ............. J— - .............. ......... ......... -=====-sI n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502023 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) -(ch2)2cn， 4’·三氟甲基二苯_2_羧酸-氰乙基）_1，2,3，本四氫異喹 y林露6 _基】_酿胺^ ; -(CH2)2〇COCH3 ^ 乙酸2-i6-f(4’-三氟甲基二苯-2_羰基）-胺基μ3,4-二氫-1H-異？奎琳-2 _基} _ 6酉旨; -(ch2)2ocon(ch3)2， 二甲基胺甲酸2-i64(4f_三氟甲基甲基二苯-2-羰基）-胺 [ ' .、 t 基1-3,4-二氮-1!1_異^?奎琳.2-基}-乙酿； -(€H2)2NH2， C-三氟甲基二苯-2-羧酸42_(2-胺乙基）_1,2,3,4-四氫異喹 #林-6 -基〗-酿胺; _(CH2)2NHC〇CH3， 4、三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2-乙醯胺基乙基）-l，2,3,4-酋 氮異〃奎p林，6-基1-麟胺; ，(ch2)2con(ch3)2， 4'三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2-二甲胺甲醯基乙基V 1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基1-醯胺； -CH2C〇N(CH3)2， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4f-三氟甲基；苯-2-羧酸-(2-二甲胺甲醯基甲基-1，2,3,4-四 氫異喹啉-6-基）_醯胺； _CHiCON(CH2CH3)2， 4’-三氟甲基二苯_2-羧酸-(2-二乙胺甲醯基甲基_1，2,3,4-四 氫異唼啉-6-基K醯胺； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X:29·/公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（11 ) •(CH2)2NHS(0)2CH3， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2-甲颯基胺乙基）-1,2,3,4_四 氮異〃奎琳** 6 -基1 ·酿胺9 -(CH2)2NHCOCF3， 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸_(242-(2,2,2-三氟乙醯胺基V乙 基M,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-醯胺； -(CH2)2NHCOCH2CH3 9 4’·三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2-丙醯胺基乙基）-1,2,3,4-四 氮異峻琳-6V基1-酿胺·， •(CH2)2NHCOOCH3， (2-{6-『(4，-三氟甲基二苯-2-羰基V胺基〗-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-基μ乙基）胺甲酸甲酯； -(CH2)2NHCHO， 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸-『2-(2_甲醯胺基乙基）-1，2,3,4_四 氫異〃奎淋-6-基驢胺; -(CH2)2NHCONHCH3， 4f-三氟甲基二苯-2-羧酸-{242-(3-甲脲基）-乙基M，2,3,4-四氮異g奎琳-6 -基丨-驢胺5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

基1_1，2,3,4_四氫異喹啉·6_基V-醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14- 502023 A7 B7 五、發明説明（12 ) N— 」飞

-<CH2)2-N 'Ν’ Η , 4匕三氟甲基二苯-2-羧酸-{242-(2H4L2,4〗三唑-3·基）乙 基〗-1，2,3,4-四氫異喳啉_6-基）_醯胺；

4匕三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2,2-二苯乙基Vl，2,3,4-四氫 異g奎琳-6 -基〗-釀胺;

-(CH2)2 4匕三氟甲基二苯-2-羧酸_『2-(2_吡啶-2-基-乙基）-1，2,3，‘ 四氮異唆琳-6 -基〗-酿胺; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <CH2)2 4’-三氟甲基二苯_2_羧酸-(2-苯乙基-1,2,3,4-四氳異喹啉- 6讎基）_酿胺» _15_ —___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（ 13

NH 生，•三二苯麟2·獲酸"(2晦六氫说咬·4·基心四氪 異今，襄）-酸胺•，及

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ιϋ:三，甲底二苯-2-叛酸•丨2-Π-三氟甲基乙醮基-六氫峨咬 ：d^)-1.2,3.4·四氫異喹，株-6-基1-醯胺。 以下所選之官能基定義與其實例，係用於本發明說明書 全文，及附屬之申請專利範園中，且係用以説明之用，而 非用以限定其範園。 術語”嫁縫基”意指，接附於藏基之直鏈或支鏈烴部分σ 此類自由基之代表者爲乙醯基、丙酸基、丁醸基與異丁 g| 基、等類。 術語”烷基”包括直鏈及支鏈烴自由基，其具有以經雙 或二鍵結之竣原子形式，存在的視需要未飽和。此_自由 基之代表者爲甲基、乙基、丙基、丙晞基、丙炔基、異丙 基、異丙烯基、丁基、異丁基、異丁烯基、農三_丁基、 戊基、已基、等類。 術語β烷氧基”包括，接附於氧原子之直鏈或支鐽烴自 由基。此類自由基之説明例爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、等類。 術語、素”除非另有所指，係包括氟、氯、澳及碘。 16 -

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n 11=1=1111 >1 In ml m m-mT ................ in 重一一一一：ι*ϋ 1^1 UK nn I —、1T--- ——I I— In · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 一_—___ B7 五、發明説明（14 ) '—~~ 術語”過氟基”當與特定烴自由基聯用時，係意指包括 其十所附之各別氧原乎，可經一或多個，且較佳地U個 氣原子取代之取代基。此類自由基之例舉爲三氟甲基、五 氟乙基、七氟丙基、等類。 術語”（C1-C10)燒氧羰基”之説明例包括，甲氧羧基、 4氧殽基、丙氧羰基、異丙氧羧基、f氧羧基、等類。 術語”（CrC10)烷硫基”之説明例包括，對應上文所定 義術語”坡基”之含硫同類物，其包括甲硫基、乙硫基、 丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戍硫基、己硫基、 庚硫基等類。 術語"（CrCio)烷胺基”之説明例包括，甲胺基、乙胺 4、丙胺基、異丙胺基、丁賤基、異丁胺基、等顧。 術語”二（CrCm)^胺基”之説明例包括，二甲胺基、 二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、等類，以及n-甲基-N’-乙胺基、N-乙基-N、丙胺基、N-丙基氺匕異丙胺基、等 类美。 術語”（CrC 10)燒醯氧基”之説明例包括，乙醯氧墓、 丙醯氧基、丁醯氧基、等類，以及包括此類併入環狀取代 基之自由基，例如苄醯氧基。 術語” (C3-C8)環烷基，，之説明例包栝，環丙基、環丁基、 環戍基、環己基、等類。 術語”（Cy0：8)環烯基，，之説明例包栝，環丙烯基、環丁 蟬基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、等類。 須瞭解，術語”雜環，，當用於本説明書全文，及附屬之 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502023 A7 ___ B7 五、發明説明(15 ) ^—~~ ——〜 申請專利範厲中時，係包括於自然下可爲單環或多環之雜 環自由基。單環類雜環系之例舉爲，諸如呋喃基、毽吩基、 峨峻基、峨略喊基、峨咯基、p塞峻基、異崎唑基、咪隹基、 三唑基、四氫哌喃基、吡啶墓、嘧啶基、等類之自由基。 多環類雜環系之例舉爲，諸如啕哚基、苯并々失编基、苯幷 咪唑基、喹啉基、吖碇基、呔哜基、等類之自由基。 另須瞭解，若碳環或雜環可能經由不同環原子，而無限 定某特殊接附位置鍵結至，或不然接附至所指定之受質 (包括化合物（I))時，則指所有可能之位置，而不論其係 經由碳原子或三價之氮原子接合。何如，術語％比淀基 意指3-或4-吡啶基，術語”嘧吩基”意指孓或塞吩 基’等類。 術語”治療”或M治療處理”用於本文意指，包含預防 性或減輕疾病之治療處理。 本發明進一步提供，適用於治療包括動脈粥瘤硬化、胰 臟炎、肥胖、高血贍固醇症、高血甘油三酯症、高血脂痒、 及糖尿病4病況的醫藥組合物，其包含治療上有效量如上 所示及定義之岑⑴化合物，包括其立體異構物、醫藥上可 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 接受鹽類及水合物，與醫藥上可接受之载體或稀釋劑組 合ΰ 雖然可能有另外之機制涉入，然本發明化合物似乎藉由 對ΜΤΡ之抑制作用，而抑制或減低Αρ〇 β分泌作用。該等 化合物可用於治療其中，Αρο Β、血清膽固醇及/或三酸甘 油酯濃度經增·高，之疾病狀態或病況。於是，本發明提供， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規袼（2i〇X2^Fy 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 ____ B7 ________ 五、發明説明（_ ) 用以於需要該項治療之哺乳動物中，抑制或減低Αρο B分 泌之方法，其包含投藥一種可抑制或減低Apo B分泌之 量，的式（I)化合物或其立體異構物、醫藥上可接受鹽類及 水合物。本發明進一步提供，用於洽療選_動脈粥瘤硬 化、胰臟释、肥胖、高血膽固醇症、高血甘油三酯症、高 血脂症、及轉尿病之病況的方法，其包含對需要該項治療 之哺乳動物（特別是人類），投藥治療上有效董之式⑴ 化合物，疼其立體異構物、醫藥上寸接受鹽類及水合物。 該等上述病沉之較佳次組爲，動脈粥瘤硬化、肥胖、高血 膽固醇症、高血甘油三酯症、高血脂症、及糖尿病。 本發明之化合物亦可用於與其他包括另類降腸質劑之 醫藥劑組合。此類藥劑包接，例如，膽爾醇生合成抑制劑 及膽固醇吸收抑制劑，特別是！|MG_c〇A還原酶抑制劑與 HMG-CoA合成酶抑制劑；umG-CoA還原酶基因表現抑制 劑；CETP抑制劑；膽酸多價聱合劑；木聚糖多硫酸酯 (fibrates) ·，膽固醇吸收抑制劑；ACAT抑制劑，角鯊烯合 成酶抑制劑，離子交換樹脂，抗氧化劑及煙酸。於組合療 法中，可藉由習知方法對哺乳動物（如人類施用本發 明化合物或其他藥劑療法。 特別之膽固醇吸收抑制劑灰，膽固醇生合成抑制劑，係 經評述於下文中^該等額外之贍固醇吸收抑制劑，爲習於 該項技藝人士已知者，且經描述於，例如，pcTw〇94/〇⑽肋 中 〇 任一種HMG_CoA還原酶抑制劑，可用於本發明組合療法 —8--==1. 一 __**=I -11 —I—i I 0 8--1-8 ϋ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -19 -

502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 層面中，做爲第二化合物。術語HMG-CoA還原酶抑制劑 意指，能抑制藉由酵素HMG-CoA還原酶所催化，使羥甲 碁戊二酸單釀輔酶A經生物轉變，成爲甲羥戊酸之作用的 化合物。此抑制作用可容易地經由習於該項技藝人士，根 據標準分析方法測定（例如，酵素學之方法（Methods of Enzymology)，1981 ; 71:455-509，及其中所引述之參考文 獻）。各類此等化合物經描述及引述於下文中。美國專利 案4,231，938(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭示 經培養一種屬於曲霉屬（Aspgrgillus)之微生物後，所分離 得之特定化合物，例如lovastatin Q加之，美國專利案 4,4^4,784(其揭亲内容併入本文做爲參考文獻 >，揭示前 述化舍物之合成型衍生物，例如simvastatin。又，美國專 利棄4,730，〇73(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭 示特定經取代支，嗓類，例如fluvastatin。另，美國專利 案4,346,227(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭示 ML，236B衍生物，例如pi^vastatin。此外，歐洲專利棄 491，226 (其揭示内容併入本文做爲參考文獻），敎示特 定尤晚味二經基庚酸類，例如rivastatin。加之，美國專利 案4,645,576(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭示 特定之心[2-(經取代-吡咯-1-基），烷基】_哌喃-2-酮類，例如 atorv#statin。其他HMG-CoA還原酶抑制劑，將對習於該 項技藝人士而言係已知。 任一種HMG_C〇A合成酶抑制齊j，可用於本發明組合療法 層面中，做爲第二化合物Q術語HMG-CoA合成酶抑制劑 ** 20 ^ 本紙張尺度適用巾國目家榡準（CNS ) A4規格（210X297公酱） 一 "~ ΜΗ»·····. Μ·Ι······Τ ·Μ··Μ·····» ΙΚΙΜ^ΙΙ·· Μ>Η····ΙΙ 00· ·Μ·ΜΜΜΗΙ> ΗΜΗΜΜΜ· «·ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .i-4- -三二 _4 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 意禮，能抑制藉由酵素HMG-CoA合成酶所催化，自乙醯 輔酶A及乙醯6醯輔酶A，生物合成羥甲基戍二酸單醯輔 酶A，之作用的化合物。此抑制作用可容易地經由習於該 項技藝人士，根據標準分析方法測定（例如，酵素學之方 法（Methods of Euzymology)，1975 ; 35:155-160，與酵素 學之方法，1985; 110:19-2名，及其中所引述之參考文獻）。 各類此等化合物經描述及引述於下文中。美國專利案 5，120,729(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭示特 定之貝他（β)-内醯胺衍生物。美國專利案5,064,856(其揭 示内容併入本文做爲參考文獻），揭示藉由培養微生物 MF5253，所製備得之特定螺-内酯衍生物。美國專利案 4,847,271(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭示特 定之環氧丙烷化合物，例如1 i_(3-巍甲基-4-氧-2_環氧丙燒

基）-3,5,7，三甲基--二缔酸衍生物。其他HMG-CoA 合成酶抑制劑，將對習於該項技藝人士而言係已知。 任一種能減低HMG-CoA還原酶基0表現之化合物，可用 於本發明組合療法層面中，做爲第二化合物。此等試劑可 爲阻斷PNA轉錄作用之，HMG-CoA瑪厚酶轉錄抑制劑， 或為防止編碼HMG’C6A遠原酶之mRNA，轉譯成蛋白質之 轉譯抑制劑。此類抑制相可影響轉錄作用或，直接影響轉 譯作用，或可能經一或多種膽固醇生合成串聯中之酵素， 而生物轉變成具有上述特質之化合物，或可能促成具有上 述特質之異戊二缔代謝物的累積。此謂節作用可容易地藉 由習於該磺技藝人士，拫據標準分析方法測定（酵素與之 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 經濟部中央擦準爲員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 方法（Methods of Enzymology)，1985 ; li〇:9-i9)。數種 此類化合物經描述及引述於下文中，然而其他hMG-CpA 這原酶基因表現之抑♦丨劑’將對習於該項技藝人士而言係 已知。美爵專利案5,041，432(其揭示内容併入本文做爲參 考文獻），揭示特定之15_經取代羊毛脂醇衍生物。其他 抑制HMG_€oA還原||生合成之經氧合甾醇類，係由E丄 梅爾瑟（Mercer)所論述（Prog· Lip· Rtis·，1993 ; 32:357- 416)。 任一種具有做爲CETP抑制劑活性之化合物，可用於本發 明缸合療涂層面中，做爲第二化合物。術語CETp抑制劑 意指，能抑制由膽自轉酯轉移蛋白（CETP)所居間主導之， 各種膽固醇_類輿三酸甘油酯類，從高密度脂蛋白質（HDL) 送袭低密度职蛋白質（LDL)與，非常低密度脂蛋白質 (VLDL)之運輸的化合物。各類此等化合物經描述及引述 於下文中，然而其他CETP抑制劑，將餘習於該項技藝人 士而言係己知。美國專利案5,512,548(其揭示内容併入本 文做爲參考文獻），揭示特定具有像爲CETP抑制劑活性 之多肽衍生物，而特定CETP-抑制性玫瑰_内酯衍生物 與’膽固醇酷之含鱗酸類似物係分別經揭示於，抗生素期 刊（J· Antibioi·)，1996 ; 49(8):815-816，及生物有機醫藥 化學快報（Bioorg· Med· Chem· Lett·)，1996 ; 61951-1954 中〇 任一種ACAT抑制劑，可用於本發明組合療法層雨中， 做爲第二化合物。術語AC AT抑制劑意指，能抑制藉由酵 -22- 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明(20 ) ~~ — 素烷醯基CoA :麟固醇醯基轉移酶所催化之，飲食攝入膽 固醇的細胞間酯化作用之化合物。此抑制作用可容易地^ 由習於該項技藝人士，根據標準分析方法，例如，海^ (Heider)等人於脂質研究期刊（J()urnal 〇f Upid Research)，198324:1127，中所述之方法測定得。各類 此等化合物經描述及引述於下文中，然而其他AcaT抑制 劑’將對習於該磺技藝人士而言係已知。美國專利案 5,510,379(其揭示内容併入本文做爲參考文獻），揭示特 定之羧基續酸S旨類，而WO 96/26^4$與WO 96/10559均揭 示具有AC AT抑帝〗活性之輝衍生物。 任一種具有做爲角鯊晞合成酶抑制劑，可用於本發明組 合療法層面中，做爲第二化合物。術語角鯊烯合成酶抑制 劑意指，能抑制使二焦磷酸金合歡醇酯分子縮合，而形成 角鯊烯之作用（其爲一種籍由酵素角鯊烯合成酶所催化之 反應）的化合物。此抑制作用苛容易地藉由習於該項技藝 人士’根據標準分析方法測定（例如，酵素學之方法 (Methods of Enzymology)，1969 ; 15:393-454，與酵素學 之方法r Ϊ9§5; 110:359-373 ,及其中所引述之參考夂獻）。 業已#載贱於角蓋晞合成酶抑制劑之概論（Curr Ther· Patents (1993) 861_4)。歐洲專利申請案公開案〇 567 026 A1 揭示特定做爲角寒缔合成酶抑制劑之4，i-苯弁氧雜萆衍生 物’及其用於治療高血膽固醇症及做爲歡眞菌劑之用途。 歐洲專利申請案公開案0 645 378 A1揭示特定做爲角鯊缔 合成酶抑制劑之七-或八員雜環類，及其用於治療輿賴防 -23- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -_ϋ «ml BB—ue n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1st · 訂

................. ΙΞΙ1 —i— 4…,------虜· I 502023 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（21 ) — 雨血膽固醇症及眞菌感染之用途。歐洲專利申請案公開案 0 645 377 A1揭示，特定做爲角鯊烯合成酶抑制劑之苯并 氧雜革衍生物，其可甩於治療高血膽固醇症或冠狀硬化。 歐洲專利申請案公開案G 611 M9 A1揭示，可用於治療動 膝辦瘤硬把之特定經乘代胺基酸衍生物。歐洲專利申請案 公開案0 705 607 A1揭示，可做爲抗-高血甘油三酯症藥劑 之特定經縮合七-或八員雜環類化合物。pct公開案wo 96/098?7揭示，含膽固醇吸收抑制劑與贍固醇生合成抑制 劑之特定組合，其包括苯弁氧雜革衍生物及苯幷硫雜革衍 生物。歐洲專利申請案公開案〇 〇7i 725 Ai揭示，用於製 備特定具有降低血漿膽固醇及三酸甘油酯活性，之具光挙 法性化合物（包括苯弁氧雜革衍生物）的方法。 習於該項技藝人士應瞭解，本發明之特定化合物可能含 有經不對稱取代之碳原子，且因此可能以（及/或被分離 呈）具光學活性與消旋混合物之形式存在。而且，某些化 合物可能呈現多樣性。須瞭解，本發明包含任一輕及全部 具有可用於治療上述病況之特性鈞消旋混合物、具光學活 陡夕樣性與立體異構物形式，或其混合物，該項技藝中 已熟知如何製備具光學活性形式（例如，藉由苒結晶技術 對消旋混合物形式進行解析之作用，藉由從具光學活性起 始物質進行之合成，藉由對掌合成作用，或藉由使用對掌 固定相之層析分離作用），以及如何藉由下文所描逑之標 準試驗，決定其用於治療本文所列病況之功效。 發明詳述 -24 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） ..................... I·__=*一_*国画瞧...........1-_ .......- .............. n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 Α7 -_____Β7 ___ 五、發明説明（22 ) 於以下論述中，所使用之某些通用之化學與程序縮語， 及其字頭語包括：Me (甲基）；Et (乙基）,· Bfi (苄基）·，THF (四氫呋喃）；DMF(二甲基甲醯胺）；BOC(#三-丁氧羰基， 一種保護基）；DMAP(1,1，-二甲胺基吡啶）；MS (甲颯基， 甲磺醯基）；THF (三氟乙酸）；Ac (乙醯基）；RP (逆相）； HPLC (高效能液相層析術TLC (薄層層析術>。 式⑴化合物最方便地係藉由，使用類似於化學技藝中已 知用於，製造與其相似之化合物的方法而合成得。此等用 於製造如上文所詳細定義之式⑴化合物的方法，進一步提 供爲本發明之特質，且以下列程序爲例舉説明，其中總稱 之自由基的定義，除非另行指定，否則係如先前所定義 者。該等製程涉及將式（II)化合物，

其提供該分子之”西側”部分，即由自四氫異喹啉基環 上被去除氮之式（π)所组成之部分，與添加”東側”， -G部分之反應物偶合。提供柬側部分之反應物爲一般市 可得，或於化學文獻中已經相當報導者。式（11)化合物 有之化學名爲”4、三氟甲基二苯·2_羧酸·（1，2,3,4_四氯 ρ奎琳-6-基醯胺’且爲方便起見，於以下文中簡稱爲《 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

25- 502023 A7 B7 五、發明説明（ 23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (II)化合物”。構成式（I)化合杨之分子的西側部分，當以 化合物中之取代墓命名時，遢常已知稱爲6_[(4匕三氟甲基) 二苯-2-羰胺基]4,4-二氫-1H_異喹啉基部分（雖然較不 常用 > ，此環系亦可命名爲6_經取代之《3,‘二氯^只-異 邊v林-2 -暴 部分。 本發明另一層面係提供，化合物（11)之酸加成鹽。化合 物（II)之異喹啉環核心含有一經分開之鹼性中心，直因此 可與各種有機及無機共轆酸類形成酸加成鹽。爲達本發明 之目的，辭語 <酸加成鹽欲包括（但非限定於）諸如氳 氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫薇鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、嶙酸氧 鹽、磷酸二氳鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸 鹽與對-芴磺酸雞（芴磺酸鹽）等之鹽類，以及其任一種經水 合或溶劑化备之形式。此等中，通常以對_芴磺酸鹽（苗續 酸鹽）形式爲較佳。 式（II)化合物可如流程圖i-4所略述者合成得，且此等方 法之各別詳細實驗描述’係依序揭示於下文之實施例1_4 中。本發明另一特質係提供，一種較佳用於製備式（H)化 合物之方法’其包括與其相關毛特定中間物，而此方法經 略述於下文之流程圖4中。 現參照流程圖1，將2-(4-溴苯基)〇胺與甲酸匕觸，於驗 存在下反應而形成N-[2-(4-溴苯基基]甲醯胺（1)。然後 將由此製得之甲醯胺衍生物，藉由以五氧把嶙於多磷酸中 之處理，而環化成所希望之二氫異喹啉衍生物（2) &將該 經環化之產物以_化氫（舛如氯化氫）氣體處理，形成7_ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---1-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -i-----4 af 0 0 fj 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 溪-3,4-二氫異喹啉之鹵化氫鹽類。然後將由此製得之齒化 氫鹽類還原，而得7_溴“2,3,4•四氫異喹啉（3)。然後將經 還原之產物，藉由以硝酸鉀於濃硫酸中處理，而進行硝化 反應，並將區域異構上純的流份分離，而產生7_溴_卜硝基 -1，2,3,4-四氫異喹啉（4)。然後令硝基化合物（4)藉由，將四 氫異〃条琳環氮原子與適當保護基，進行之官能化作用而受 保護。此類用於該氮原子之保護基實例，分別爲苄基與B〇c 基圈，然而亦可視其他存在於分子中之遠位官能性，及所 牽淨製備方法之條件雨定，使用真他保護基。闕於保護基 之一般敘述及其用途，參見T w格林耐（Greene)，有機合 座L.,作用中之保護基，约翰威利父子（John Wiley & Sons)， 紐約，1991。將所成-經保護由氫異喹啉產物（5)，於 碳上他存在下進行氫化作用，而形成相對應之6-胺基衍生 物（6〇。將由此形成之胺與4，-三氟甲基二苯_2_羧酸，或其 經活化之形式偶合，而提供該相對應之醯胺衍生物（7)。 羧酸類，以及4，-三氟甲基二苯“2·羧酸，經活化形式之實 例包括’相對應之酸鹵化韵，其爲可藉由將自由態酸與適 當、市售可得之幾二亞醯胺，树如1·(3·二甲胺基丙基 乙基羰二亞醯翁（EDC)或1，1V羰基二咪唑（CDI)反應而形 成之經垮化衍生物，以及各種習於該项技藝人士可容易誨 知之其他鍾活化形武。释希望，可有利地將EDC，如美國 專利案5,416,193(其揭示内容併入本文做爲參考文獻）中 所揭示，與聚合物鍵結。又，該經活化之羧酸係於適宜鹼， 例如，可能與聚合物鍵結之胺類（如與聚合物鍵結之嗎福 -27- 本紙張尺度適用中國國家槔準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 11-11- «m ^14— Km ml n ml ϋ 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 #! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 __ B7 ~ ................................................ ...——-— ------------- 五、發明説明（25 ) ~~~ 啉基-聚苯乙婦）存在下正常地反應。上逑用以與適當受 質偶合，而將羧酸活化之方法，並不被鮮釋爲限定用於4，_ 三氟甲基二苯-2-羧酸之個韋，而可相等地應用於任何揭 示於本發明説明書，及附屬申請專利範菌中之羧酸殘基。 然後將（7)之經官能化四氫異喹啉環氮原子，進行習知去 保護作用，而挺供化合物（11)，4，_三氟甲基二苯_2_羧酸_ (1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）-醯胺。 另供選擇地，式(II)化合物可藉由如缘程圖2所略逑之第 一種途徑合成得。現參照流程圖2，將2_氯硝基苯甲酸 於鹼存在下，以丙二酸二甲酯處理而形成化合物（8)。然 後可將化合物（$)以含水之醇性鹼處理，以完成水解及去 羧基作用，而產生化合物（9) a可將化合物（9)以醋酸奸， 於甲苯或其他適宜溶劑中處理，而得到酸酐（1〇)。將化合 物（9)還原’或將化合物（1〇)進行開環作用，得到相對應之 二醇（11)，然後將其藉由以甲磺醯氯，接著以氨處瑝進行 環化，而因此得到化合物（12)。然後將化合物（12)以類似 於流程屬1所述之方法進行氺保護作用，而產生（13)，將 其依次還雇而得到胺（6)。然後將胺（6)與4，1三氟甲基二苯 -2』羧酸，或其如上文流程圖1中所示及描述之經活化形式 偶合，而提供化合物（II)之相對應醯胺類似物（7)。然後將 化合物（7)如先前所述，進行仏去保護作用，而得到化合 物（II)。 流程圖1 -28- 本紙張尺度賴巾義家標CMsT A4i見格(2Τ^Γ^7公釐) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 A7 B7五、發明説明（26 ) ΒγΗ〇Κ^ΝΗ2 -^ NHCH0(1)環化HC1 ⑶ 還原 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1· I I In —ϋ·- mT _1.....- nn -wtfjii I-i=111i n I— ini m in ml— nn 一^4111— ϋ· In 1^1

Lr —ml 麵======______ir 502023 A7 B7 五、發明説明（ 27 流程圖2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —I-....... 1----- I ........................ -i-i-i 1|_ II 1-4- .................... 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

.R N-去保護 ，（Π) 於另一種，可供選擇之合成途徑中，式（II)化合物可藉 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r a·—-—·-— mmmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmm mmmmmmmemmmm mmmmmmmmmmmmm 一 y mmwemmmmmmmm Mmmmmmmmmmmmm tmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmmm 、\呑 502023 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 由如流程圖3所示及描述者合成得。將得自流程圖2之硝基 二醇（11)，於適宜觸媒例如，碳上鈀存在下進行氫化，而 形成相對應之胺基二醇（14)。然後將如此製得之二醇，與 4··三氟甲基二苯-2-羧酸，或其經活化之形式反應，而得 到醯胺（15)。將化合物（15)與氨，於適宜觸媒存在下，以 類似於流程圖2中所示及描述之方法，進行環化作用而提 供化合物（II)。 流程圖3

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co2h -31 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 然而，化合物（II)之較佳合成途徑，係略述於以下流程 圖4中。在此，係將得自流程圖2之經硝化二酸（9)，與苯 甲胺於酸性介負中尽應，而提供經環化之異喹啉二酮 (16)。弗類型環縮合反應正常係於高沸點、質子性溶劑如 醋酸中，於足以引發環閉合之溫度（通常是該溶劑之迴流 ⑽:度）下完成。於實施本製程時，較隹地係將含苯甲胺輿 化合物（9)之醋酸溶液，於迴流溫度下加熱達以小時之時 間，並將所形成之異喹啉二酮（16)，藉由習知製備處理分 離。另供選#地，可將二酸（9)如前文所述轉化成鳇活化 之形式，然後再與苯甲胺縮合。二步驟還原作用提供，受 保濩之6-胺基異嗜淋衍生物（1§)，然後將辱以4、三氟甲基 二苯-2-羧酸，或其經活化之形式官能化，而得到經窄基 化之醯胺（19)。於遠原製程之最先步驟中，可藉由各類還 原劑，包括各種二硼烷與硼氫化物之複合物，如二硼貌 /THF、二硪坑/DMS、硼氫化鈉/三氟化硼醚合物等，於諸 如THF、烷基醚類、甲苯等類之質子性溶劑系统中，於約 0孓至所選溶劑之迴流溫度的溫度範園下，將二喃（16)!還 原成化合物（17)。於本製程之較佳型式中，係使用爛氫化 鈉/三氟化硼醚合物，於THF中於〇dC至迴流下，經過/大約 i6小時之時間，科化合/物（16);原成N-受保護之，6_確基 異喹啉衍生物（17)。於本製程之第二還原步輾中，係將化 合物（17)還原成胺（IS)。習於該項技藝人士將容易地瞭 解，有許多方法可用於將化合物（17)之芳香性硝基還原， 其包捂Zn/含水HCl、Fe/醋酸/水、及許多各種催化性方法， 32 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 n*li II— m 1 m n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 502023 A7 B7 五、發明説明（: 包括於把、#、氧錢、鍊等類存在下，於質子性或非質 子性溶劑中，於範園爲“，㈣叫之氫氣壓力下，所進行 之氬化作用。於實施本製程時，較佳地該化合物（I?)之還 原作用係使用，於氧化銷存在下於窗中，於5〇㈣之氮 氣壓力下，所進行之氫化作用而完成。然後將化合物（18) 如流程圖！中所述，與4，_三氟甲基二苯-2_羧酸偶合，而得 到醯胺（19)。各種用以將化合物（19)去保護之製備方法， 對習於4員技藝人士爲已知。於實施本製程時，較佳地係 使用碳上氫氧化鈀，於甲酸銨存在下，將化合物（19)去保 護。該去保護步驟係於甲醇/THF溶劑系统中，於6〇τ：之溫 度下，經過大約3小時之時間而完成。 流程圖4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1....... 1-- - I........

COOH閉合環，Q2N ⑼

COOH rgco 〇 (16) 還原

-f — n f In n I I I n n ^ I I I h2n 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 r〇j〇 (18) o2n ΌΧΟ 還原

C02H -33 (Π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（BOX297公釐） 502023 A7 ____— 五、發明説明（31 )

CF3 N•去倮護 (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於合成式（I)化合物所使用之偶合製程，係從化合物（π) 開始，且通常涉及習知方法或其較不重要之改變。特別參 照本發明之化合物，共使用十種用於製備結構式⑴化合物 之製備方法，而此等方法各以下列通稱方法A_J做敘述。 然而，須暸解，揭示於本説明書中之各種製備方法，一般 係以方便爲準則進行選擇，而非用以限定。習於該項技藝 人士將瞭解，有許多概念上可行之途徑，可用於合成式（1) 化合物，其包括方法A-J之各種組合，及以下所略述之例 舉流程圖，但不認爲其係唯一可能的製備途徑。用於各合 成方法之實驗細節與特定物化數據，係於實施例5·14中提 供。針對各別方法入_1，提供一項例舉合成作用，其後接 著列示各下列各別方法之同系製備方法。對於此段落中所 述之結構式（I)化合物而言，應注意通常係分離得自由態 鹼。爲用於生物篩檢上，於大多數例案中，係將自由態鹼 -34- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（21Gx297公釐） ----—----- 502023 A7 B7 五、發明説明（32 ) 藉由習知方法，轉化成爲氫氣酸鹽。

SJtA 方法A之程序係由下列流程圖表示，且基本上與由愛伯 得-馬吉特（Abdel-Magid)等人，四面體快報（Tetrahedron. Lett.)，1990 ; 3 1:5595所述之途徑類似。於方法A中，係 將經適當取代之醛與化合物（II)，經由還原性胺化程序縮 合。雖然許多各類還原劑例如，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、 氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉與，其他含硼氫化物之適 宜還原劑，可成功地用於實施方法A，但通常以三乙醯氧 基硼氫化鈉爲較佳。此外，一般以.1.0至2.0當量之醛爲較 佳。方法A之還原性胺化程序可於質子性或非質子性溶 劑，例如甲醇、乙醇、THF、或DMF中完成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；> -裝·

訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方法A之實驗細節與，由其所製得化合物之物化數據， 係於下文之實施例5中提供。此方法之較不重要修飾，係 用於合成數種相關的衍生物，且此等化合物，及代表性之 製備方法，亦包括於實施例5中。

方法B 方法B之程序係由下列流程圖表示。於方法b中，包含二 醇（15)與經適當取代之胺的環縮合反應，係於適宜活化劑 -35· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐) 502023 A7 B7 五、發明説明（ 33 存在下完成。可使用任一種能將該二個（15)之經基部分， 轉化成具反應性脱離基之活化劑。例如，該幾基可藉由與 相對應之酸、酸鹵化物或酸酐類反應，而轉化成其各別之 甲續醯化物、芴磺醯化物、或三氟續醯化物。另供選擇地， 可將化合物（15)之二獲燒基取代基，轉化成爲烷基鹵化 物。於實施本方法時，通常以甲磺醸氣爲較佳，做爲環化 作用之觸媒〇方法B之環縮合反應，正常係於非質子性溶 劑，例如THtF或二氣甲燒中完成。

，一 G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方法B之實驗細節與，根據其所製得化合物之物化數 據，係於下文之實施例6中提供。 方法C 方法C之程序係由下列流程圖表示。於方法c中，係將化 合物（II)於鹼存在下，與經脱離基（_χ)活化之，帶有適當G 的部分偶合。雖然許多此類脱離基對習於該項技藝人士爲 已知，然而對於本發明之目的，通常較隹地，該脱離基爲 自原子如氯、溴或硤，而最佳爲溴。有許多各類有機與無 機驗類可成功地用於此項偶合反應中。然而，通常較佳地 係使用無機驗，例如碳酸鉀。正常地，方法C之偶合反應 係於非質子性溶劑，例如DMF或乙腈中進行。 36-

訂 502023 A7 __B7五、發明説明（34 )

經濟部t央標準局員工消費合作杜印製 於兩項敘述於下文之實例中，係針對用於上述偶合反應 中之反應溶劑，與鹼類做稜不重要之改變。方法c之實驗 細節與，由其所製得化合物之物化數據，係於下文之實施 例7中提供。 方法D 方法D之程序係由下列流程圖表示。於方法D中，係將化 合物（II)藉由米契爾（Michael)加成反應，與適當帶有G的受 質偶合。此類加成反應爲習於該項技藝人士所熟知，包括 其各種替換作用。關於米契爾（Michael)加成反應之詳細論 述’請參見，例如，H.O.郝斯（House)，現代合成反應（Modern Synthetic Reactions)，第 2版，W.A·班傑明（Benjamin)，股 份有限公司，梅羅公圜（Menlo Park)，CA，1972。此等加 成反應正常係於質子性溶劑，例如水、低碳數醇類（如， 甲醇或乙醇）或醋酸中完成。於本實例中，一般以醋酸爲 較隹。

-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂 LI ITS IL —Γ · 502023 A7 -------- B7 ____ 五、發明説明（35 ) 方法D之實驗細節與，根據其所製得化合物之物化數 據，係於下文之實施例8中提供。

方法E 方法E之程序係由下列流程圖表示。於方法E中，係將得 自實施例7之化合物70的經活化形式，藉由將其與經適當 取代之胺反應，而轉化成相對應的醯胺衍生物。各種不同 用於將複酸殘基醮胺化之政備方法，對習於該項技藝人士 而言爲已知。例如，可將酸受質以酸卣化物，如酸氣化物 之形式活化。另一種替代性，較佳之羧酸活化方法包含， 藉由將自由態羧酸與適當之羰二亞镰胺，例如羰基二 咪唑（CDI)或，較佳地，1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基羰二亞 醯胺（EDC)反應，而形成經活化之中間物。此類活化方法 經詳細地描述於上文。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 方法E之實驗細節與，根據其所製得化合物之物化數 據，係於下文之實施例9中提供。

方法F 方法F之程序係由下列流程圖表示。於實施方法f時，识 將併入可還原部分（即cn之前驅物，轉化成化合物⑴二 須瞭解，使用此方法可將許多各類可還原受質^功地轉 -38 - 502023 A7 B7 五、發明説明（36 變，且此程序無意限制於，用以説明結構（I)化合物係藉 由，將羰基化合物還原而合成之本實例。爲達本方法之目 的，可藉由將式（II)化合物以羧酸或其經活化形式處理， 而合成得經適當取代之羰基衍生物（Π，）。於本案例中，係 將4 -二氣甲基二苯歎酸_[2·( Ρ塞吩_2-基-乙酸基）· 1，2,3,4·四氫異喳啉基ρ醯胺（II，），藉由以適當之還原劑 處理，而轉化成相對應之經還原形式適用於此目的之 還原劑可包括，例如，硼氫化鈉、氫化鋰鋁與其他適宜之 硼氫化物化合物，催化性氫化作用，等類。於本實例中， 一般以硼氫化鈉爲較佳。習於該項技藝人士將容易地決 定，使用能與其他可能存在之官能基，及該所參與可還原 性部分，之特質相容的溶劑系統。此類溶劑包括，例如， THF、DMF、醋酸、甲醇、乙醇、等類。然而，視該可還 原性部分之特質而定，從上述之一般敎示，可能需要習於 該項技藝人士所熟知之特定衍生作用。 I丨—丨4丨—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

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一 G G爲 切 G爲八 其相關之合成細節與，根據方法F所製得化合物，包括 化合物（II，）之物化數據，係於下文之實施例1〇中提供。

方法G #1 •39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇Χ：297公釐） 502023

經濟部中央標準局爵〈工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 方法G之程序係由下列流程圖表示。於方法g中，係將得 自實施例6之化合物67,藉由異喹啉核心之N-羥乙基部分 的適當合成程序，較佳地是醯化反應而進行衍生作用。若 可行’此類衍生作用可於驗存在下完成。例如，可方便地 使用各種有機絵類，例如三乙胺、峨啶、Ν，ν，·二甲胺基 峨咬等類。同樣地，亦可成功地使用某些無機鹼類，例如 碳酸鈉、碳酸鉀等類。於實施方法G時，通常以有機鹼類， 例如Ν，Ν’-二甲胺基峨淀爲較佳。如已於先前所指出者， 除了於方法G中所揭示之醯化作用外，習於該項技藝人士 能夠使用其他轉變作用，來完成Ν-羥乙基部分之衍生作 用，而本方法之敎示内容，並不被認爲僅限定於此。

關於-G之特別代表値，以及與其相關之合成細節與物化 數據’將見於實施例11中。 方法Η 方法Η之完整程序係由下列二流程圖表示。 於方法Η之步驟1中，係將得自實施例6之化合物49，水 解成自由態Ν-胺乙基化合物94。於實施方法Η時，最方便 地係將1^^2生以自由態鹼形式分離，然而習於該項技藝 人士應瞭解，若需要，此受質亦可形成許多各類酸加成 -40 - 本紙張尺度適财目隊轉（CNS ) μ規;公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^02023 A7 B7 五、發明説明（38 ) 鹽。此等酸加成鹽形式可如下文所述形成 —步驟1

(94)

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於方法Η之步驟2中，係將化合物94之異喹啉核心的抓 胺乙基部分，於適當合成程序，較佳地是醯胺化反應中進 仃衍生化作用。化合物94之Ν-胺乙基部分，可以許多各類 試劑，其包括羧酸、酸卣化物、酸酐類、異氰酸鹽、異硫 氰酸鹽類，及習於該項技藝人士所熟知之相似反應物進行 醯胺化。方法Η之醯胺化程序可於，有或無鹼存在下完成。 而且，若適當可使用諸如羰基二咪唑（CDi)或，較佳 地1_(3-—甲胺基丙基）-3 -乙基羰二亞醯胺（EDC〉之活化 劑。除了於方法Η中所揭示之醯胺化作用外，習於該項技 藝人士可於其理解範圍内，使用其他轉變作用來完成Ν_ 胺乙基部分之衍生作用，*本方法之敎示内S，並不被認 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSTA4規格（2Λ〇7ΐ9Ί^Υ 訂 • .......... 1......11 502023

發明説明（39 爲僅限疋於此。於數案例中，係將對所選試劑之較不重要 改變，用於藉由此方法合成特定化合物中，且各此等變異 之相關實驗細節，係見於實施例12中。 方法I 方法I之完整程序係由下列二流程圖表示。 於方法I之步驟1中’係將得自實施例6之化合物6 i去保 護，而得化合物106。於本實例中，係使用催化性氫化作 用來完成去保護，雖然習於該項技藝人士亦已知其他替代 途徑。 步驟1

(106)

8...... 1- 1--I· F ml m

、NH ------ I— i_-_- i—----- I I- ......... ! Km (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I- - 1—- I— · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於方法I之步驟2中，係將化合物106之六氫吡啶環氮，與 適當官能性，較佳地是虎基或燒醯基進行衍生作用。習於 該項技藝人士將容易地暸解，事實上藉由導入其他，除本 文所述以外之取代基，而於此氮原子上可能，發生許多類 似的轉變作用。 步驟2 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） 參丨 ........-14 IJi 502023 五、發明説明（40 )

(106)

•G 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 爲達本發明之目的，可藉由各種已知方法導入該等，較 佳之烷基或烷醯基取代基。烷基化程序可能涉及，例如ς 胺受質與烷化劑及烷基齒化物接觸，或較佳地，將該胺經 由如上於方法Α中所述之還原性胺化程序，進行烷基化作 用。該胺之醯化作用，較佳係藉由類似於前文方法1中所 述之方法完成。 關於-G例舉性、非限制值，以及用於方法只中，與其相 關之合成細節與物化數據，將見於實施例13中。 方法J 方法J之程序係列示於下。在此，係將得自實施例7之化 合物74與甲醯胼’於驗存在下進行環化作用，而得化合物 111。將瞭解，化合物74之腈部分，能夠作用爲形成其 雜環系之倒數第二個前驅物，而本實例僅爲説明之目的 提出，並非用於限定。

-43- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規袼（2 ί 〇 X 297公釐） 他 而 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

502023 A7 B7 五、發明説明（41 ) G爲 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 關於方法J化合物111之合成細節及，與其相關之物化數 據，將見於下文實施例14中。 可使用習於該項技藝人士已知之習用方法與/技術，將本 發明之化合物分離。此寺技術包括’例如，已熟知且已建 立之類型的層析術（例如HPLC、使用一般吸附劑如矽石 凝膠之管柱層析術、與薄層層析術〉、再結晶作用、及差 式（即，液體-液體）萃取技術。 本文所述之化合物形成諸如酸加成鹽隻陽離子性鹽 類，且辭語”醫藥上可接受之鹽類”意欲定義（但非限定） 爲氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸鹽、麟 酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥箱酸鹽、檸檬酸鹽、甲 磺酸鹽與對-芴磺酸鹽（芴磺酸鹽），以及其經水合或溶劑化 合之形式。對於許多化合物，可能且/或希望存在多加成 鹽類。 本發明化合物，包括該等具式（„)者，之酸加成鹽類可 容易地藉由，將鹼形式與適當之共轭酸反應，而製備得。 當該鹽爲單元酸之鹽類（例如，氳氣酸鹽、 芴磺酸鹽、醋酸鹽），二元酸之氫形式（彳 風叩巧（例如，硫酸氫鹽、 琥！白酸鹽）或三元酸之：氫形式（例如，軸二氫鹽、禪 檬酸鹽）時’則使用至少-莫耳且通常爲莫耳過量之酸。 然而，當希望得到諸如硫酸s L酸鹽、磷酸氨鹽或 —一錢用適當且化㈣量之酸。通常將 磷酸鹽時，則 -44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格「210X 297公釐丁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502023

五、發明説明（42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =由態驗與酸組合於，可從其沈心所希望鹽類之共 中:或不料藉由將毋液濃縮，或藉由於添加緣劑而^ 到之沈濺效果而將其分離。 本發明'之化合物可綠口服投藥，具因此與適合口 單位形式之，醫藥上可接受載體或稀釋劑组合使用。適宜 (醫藥上可接受載體包括，精性固體填充劑或稀釋劑，及 滅菌水性或有機溶液。活性化合物將以，μ提供下 希望劑量總量範面之量，存在此類醫藥組合物中。因此， 對於口服投藥而言，化合物可與適宜之固體或液體載 稀釋劑組合，而形成膠囊、片劑、粉末'糖聚、溶液、懸 =液等類。若希望，該等醫藥组合物可含有其他額外組成 份，例如調味劑、甜味劑、賦形劑等類。 片劑、丸劑、膠囊等類亦可含有黏著劑，例如西黃耆膠、 阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣^崩 解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑，例如 硬脂酸鋒；及甜咮劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量 位形式爲膠囊時’除上述類型物質以外，其可含有液體 體，例如脂肪油。 ^ 各種其他物質可存在做爲包膜，或甩以改變劑量單位之 物理形式。舉例而言，片劑可經蟲膠、糖類或二者包覆 糖漿或酏劑徐了活性成份外，尚可含有做爲甜咪劑之仰 糖，做爲防腐劑之T基與丙基對羥苯甲酸酯類，染料及調 味劑，例如櫻桃或柳橙香料。 本發明化合物亦可以非經腸道投藥。對於非經腸遒投藥 單 载 蔗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參丨 ·—4 I ,-1¾ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 _____ ___B7 — 五、發明説明（43 ) —^ ~~ 而言，化合物可與適宜之滅菌水性或有機介質組合，而形 成可注射溶液或懸浮液。此等活性化合物之溶液或懸浮液 可於，經輿界面活性劑如羥丙基纖維素，適當混合之水中 製備得。若需要，應將水溶液適度地緩衝化，並先將液體 稀釋劑以足董食鹽水，或葡萄糖調整成等張性。以此資格 而言，所使用之滅菌水性介質皆可經由，習於該磧技蔽人 士熟知之標準技術而立即使用。可經非經腸遒投藥之製劑 亦可製造成，也可於欲使用前立即溶解於滅菌水，或某種 其他滅菌可注射介質中之，無菌固體組合杨形式。分散液 亦可製備於芝麻或花生海、乙醇、水、多元醇（例如，甘 油、丙二醇與液態聚6二醇）、其適宜之混合物、植物油 類、N-甲基葡萄糖胺、聚乙烯基吡咯啶酮及其於油類中之 混合物，以及於該化合物乏水可溶性醫藥上可接受鹽類的 水溶液中。於一般儲存與使用條件下，此等製劑可含有防 腐劑，以防止微生物滋長。然後可將以此方式製備得之可 注射溶液，以靜脈内、腹膜内、皮下、或肌肉内投藥。 適用於可注射用途之醫藥形式包括，滅菌水性溶液或分 散液，及用於臨時製備成滅菌可注射溶液或分散液之減菌 粉末。於所有傭案中，該形式必須爲滅菌，且必須皇液體， 以像能夠容易绛射之用。其必須適用於製造及儲存條件 下，且必須防止受微生物，例如細菌與眞菌污染。彼等必 須經過滅菌’例如薪由通過阻斷細菌之濾器過濾，藉由減 菌劑將摻入組合物中，或藉由將組合物進行照射或加熱， 而此項照射或加熱皆適當，且可相容地用於藥劑調配上^ -46 -

本紙張尺颜财關) Α4ΜΛ ( 21〇X297^tT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 """"^ . — ----—-丨…丨 ——.-… -…- _ 五、發明説明（44 ) 另外之醫藥調合物可包括，尤其是栓劑、舌下錠劑、局 碩劑量形式等類，且此等可根據該項技藝中，所普遍接受 之方法製備得6 二本發明化合物所欲姆藥之劑量，一般係根據該項技藝所 熟知之原則，考量受治療病沉嚴重程度與授藥途徑，而有 所變化。通常，化合物將投藥予溫血動物（例如人類）， 故所接受之有效劑量（通常指以單一或分成數份投藥之每 曰劑量）爲，例如範園約0·ί1、^15毫克/公斤體重，較隹 地約1至約5毫克/公斤體重之劑量。所接受之總每日劑量 通常將介於1至1000亳克，較佳地5至350毫克之間ό上逑 劑量爲平均傭案之例舉値；當然可能存在以較高或較低劑 量範園爲較隹之各別案例，且此等雙異皆包含於本發明之 範固中。 本發明化合物當衿下列生物篩檢中，進行測定時真有法 性0 根據本發明化合物之活性，可藉由測量其於HepG2細胞 中，抑制Apo B分泌之作用而進行評估。 將HepG2細胞於存在96-槽培養盤内，之經杜貝可改進的 伊格培養基（DulbecC0，s Modified Eagles Medium)加 0%胎 牛血清（生長培養基；CHbco )中，置於含有5〇/〇二氧化碳 之溼化大氣中生長’直到其達約70%鏞滿爲止，將受測試 化合物以10-20 toM之濃度★溶解於二甲亞颯中，然後於生 長培養基中稀釋成1 mM。於生長培養基中製得此儲存液 之1:1系列#釋液，並將其各1〇〇毫升加入含有HepG2細胞 -47- $紙張尺度適用中國國表標準（CNS ) Α4Λ# ( 2IOX297^tl~~^ ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} "—-I —3—«1 .

— ------、玎-------J 參！ 502023 A7 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 B7_________五、發明説明（45 ) 之96-槽培養盤的各別槽中。經二十四小時後，收集生長 培養液，並以測定Apo B與，Apo AI (做爲對照組）濃度 之特異性ELISA進行分析。抑制劑係定義爲，能減低Apo B 分泌至垮養基中，而不會影響Apo AI分泌之化合物。針對 Apo B之ELISA係如下完成。將對抗人類Αΐ>ρΒ乏單株抗體 (Chemicon ; Temecula 9 CA)於，辦蘇緩衝食癍水（容.76克/ 升 NaCl、0·385 克/升 KH2P04、1·25 耒/升 K2HPO4)/疊氮化物 (PBS+ 0.02% Ν&疊氮化物）中，稀釋成5毫克/考升，並將 其各100毫升加入96-槽培養盤（NUNC Maxisorb， Rochester，NY)的各槽中。經於室溫下過夜培育之後，將 抗體溶液去除，並將各槽以PBS/疊氮化物潆洗3次。將位 於塑膠上之非特異性部位，藉由將該槽於斗血清白蛋白 (BSA)溶於PBS/疊氮化物，所製得之1% (w/v)溶液中，培 育1·3小時而阻斷。將100微升得自HepG2細胞生長培養基 之各種稀釋液，或以經超高壌離心分離之LDL形式存在的 Apo B(稀釋於0.004%吐溫20/1%存在pbs/疊氮化物中之 BSA)加暴各輪中’並培育1¾小時。將各槽抽乾，並於漆加 100毫升第二抗體，即山羊抗-人類Apo B抗體（Chemicoii) 之1/1000稀釋液之前，先漂洗3;束(〇·ι%存在pjgs中之吐溫 20)。綠於室溫下培育3小時後，將此溶液抽乾，並將各槽 再次如上述潭洗3次。滅後將100亳升共扼至驗性嶙鰊酶之兔子抗-山羊 IgG抗體（Sigma ; St· Louis，MO)之 1:1600稀 釋液加至各槽中，並於室溫下培育1小時。待抽乾後，將 各槽如上述漂洗4次’並將100¾升存於25 ιήΜ碳酸氫約/2 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^)八4規格（210父297公釐^ -- ΒΒϋ CK m —Bn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *nr填寫士 11 m -I- —1 1! 18— ........-.......- 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製

JUZUZJ 五、發明説明（部 mM MgCh ’ pH 9 5中之！毫克/毫升對4苯基磷酸酿 (I>NPP，S^gma)加至各攢中，並培育π·分鐘，然後藉 由添加$0毛升〇·2 n NaOH而將反應終止。於405 nm下讀取 。槽之4收値’並扣除於65Gnm下之背景値。從由經純作 U>L標準物於進行，相，平行分析所構成之標準曲線，計 算出Apo B濃度。Ap〇 AI係以相似方法進行測定，帷使用 針對Apo AI之杬體（chemicon)替代針對Apo B之抗體，且 抗原培育係於m下進行，而非於室溫下。 若测試化合物直接抑制MTp活性時，亦可確定其活性。 MTP活性受化合物抑制之作用，可轉由觀察抑帝】經放射 標定之三酸甘油酯，於可溶性人類从1^存在下，從供者小 泡轉#至受者'小泡之作用而定量。製備MTp之程序係以維 特勞（Wetterau)與席維爾史密特（生物化學與生物物理學 報（198 6) δ 75:610 )之方法爲主。簡述之，係將冰象於 °C下之人類肝臟切叙置於冰上融解，舲其切碎，並以冰柬 之0·25 Μ蔗糖洗濂數次，所有後續冬步驟皆於冰上完成。 使用Potter-Elvehjem鐵氟龍研磨棒，製備得50〇/〇存於〇 y Μ 蔗糖之句漿。#勻漿以0.25 Μ蔗糖ί:1稀釋，並於10,0⑽ X g，4°C下離心20分鐘。將沈澱再懸浮於蔗糖中，並於 i0,000 x g下離心20分鐘。將上清液組合，並將微粒體藉 由於105,00〇x g下離心75分鐘而沈澱得。將上清液丟棄， 並將微粒體沈澱懸浮於最少體積之Q.25M蔗糠中，以0.15 M Trh-HCl pH 8.0稀釋成，3亳升每克起始肝臟重查。游 此懸浮液瘅分成12小份，並於105,000 X g下離心73分鐘。 -49· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) 將上清液丟棄，並將微粒體沈澱冰凍儲存於-8〇，C1，直 到需要使用爲止。爲於進行分析前製備得MTP，遂將已融 解之沈殿懸浮於12毫升之冰5Θ Tris-Ha、5 mM MgCi， pH 7·4中，並將L2毫升〇·54%去氧贍酸鹽（pH7 4)伴隨混 合，緩慢地加入以破壞微粒體膜。經過於冰上伴随溫和混 合，培育30分鐘後，將懸浮液於105,000x g下離心75分鐘。 將含有可溶性MTP蛋白質之上清液，以分析緩衝液（15〇 mM Tris-HCH、40 mM NaCl、1 inM EDTA、0.02% NaN3， pH 7·4)進行透析2_3天’期間經4次更換。將人類肝儀mtp 儲#於4°C下’並於使用前始以分析緩衡液稀釋1:5。ΜΤρ 攀劑於#放達3〇時，_示其轉移活性無顯著喪失。 微脂粒係於氣夫氣下’經由對4〇〇取Μ卵磷脂醯膽檢 (PC)、75ριΜ牛心臟心磷脂、及〇.82mM [〗4Cj_三油醯甘油 酯（110 Ci/食耳）（NEN ;波士頻，MA)存於分析緩衝液之 分散液 > 所進行之室溫浴超音波震盪處理而製備得6將存 於三氯甲烷中之塒質，以適當量加入，並於與分析緩衝液 進行水合作用4前’先於氮蒸汽下乾燥。受者微脂粒亦於 氮大氣下’經由對1.2mMPC、2.3 mM三油醯甘油酯、及 3〇 pM piiJ-PC (5G Ci/莫耳)(NEN ;波 士嘴，MA)存於分 析缓衡液之分散液，所進行之室溫浴超音竦震璗處理而製 備得i將供者與受者微臢粒於160,000x g，下離心2小 時。將上清液上端之80% (其含有小的單層微脂粒）小心 地取出，並儲存於4°C下，直到需要用於後續之轉移分析 中 〇 -50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210:<297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

In I,*-1·- nn ι_1κν · ——訂 *丨 502023 A7 ___________B7 五、發明説明（48 ) MTP活性係使用轉移分析而測定，其藉由將供者與受者 小泡共同與，可溶性MTP及受測試化合物，一起混合而開 發。於100毫升5% 3SA (對照組）或，含有測試化合物之5% 3SA中，添加500亳升分析缓衝液、100亳升供者微脂粒、 2〇〇亳升受者微脂粒與10〇亳升經稀釋之MTP蛋白質。於37 C下培育45分鐘之後，藉由添加5〇〇毫升50%(w/v)存於分 析緩衝液之DEAE纖維素懸浮液，終止三酸甘油酯之轉移 作用。接著4分鐘攪動後’使用慢速離心將結合至pEAg 纖維素之供者微脂粒，選擇性地沈澱下來。將等量含有受 者微脂粒之上清液進行計數，乘將3H與14c之讀數用於使 用一級動力學，計算受者微脂粒之回收百分率，I三酸甘 油酯之轉移百分率。三破甘油酯轉移受測試化合物之抑制 作用，係以比對無測試化合物之對照組時，所減低的l4c 放射活性。 濟i試化合物做爲MTP抑制劑之活性，亦可根據下列分析 於活體内證實·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將雄性老鼠（2〇_30克；各種昴系）經由口服劑量（〇 25亳升 /25克體重）’投藥以存於〇·5%甲基纖維素永溶液中，之懸 浮涑表現的測試化合物。將化合物溶液以多次經數天劑量 或，另供選擇地，以一次劑量投藥90分鐘，然後將老鼠犧 牲，並收集血液以製備血清。使用市售酵素分析組（三酸 甘油_ Q :瓦科芬化學品公司（Wak〇 FUe Chemieals); EAgewbod，NY三酸甘油酯HP ;百靈佳英袼輪（B〇eringer Mannheim) ’ Indianapolis，IN)，對血清進行三酸甘油酯三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502023 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ________ B7_ —____ 五、發明説明（49 ) 酸甘油酯濃康之分析。做爲MTP抑制劑之化合物係經由、 其當與僅以載體劑量投藥之對照組老鼠比較時，能降低血 清三酸甘油_的能力而鑑定。 本發明係由以下實施例做例舉説明。然而須暸解，此等 實施例係爲説明而提出，並非用以限定其範園。 實施例1 下列合成實施例係，該等於前文所列示及描述，用於依 序製備流程圖1中化合物1-7與（II)之程序的説明例。於接 續各標題化合物後之括弧内所示的數字，係對應於流程圖 1中各別化合物之數字。 溴-笨墓v乙基μ甲醯塍m 將500克（1· 78莫耳）氫溴化[2-(4-溴-苯基)-乙胺、1升<12.4 莫耳）乙基甲醯胺與248毫升（1.78莫耳）三乙胺組合，並加 熱至迴流》小時。將反應以各1升之去難子水及乙酸匕酯處 逵。將有機廣分離，並以各1升之水及鹽水萃洗。將有機 層通過無水硫酸錁乾燥、過濾並濃縮，而產生378克固體。 MS (CI) ： 245 (M+ NH4+)氳氯化7-溴-3，4 —二氫-異，奎琳（2' 於一 12升三頸_底燒瓶中，將4公斤多磷酸加熱至15〇 G，並予以攪拌。將530克（3.75莫耳）五氧化各大約 176.7克’分三部份加入該攪拌中之多鱗酸中。_旦五氧 化磷已溶解後，將37&克（1·66莫耳）之N-[2-(4-溴-笨基）-乙 基]-甲醯胺加入。然後將反應溫度升高堇2〇yC ,並倮持 兩小時。於此時，令反應溫度冷卻至l6〇°c，並倒至16升 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 • ---......-¾ Hi* 502023 Α7 Β7 經濟部中央摞準局員工消費合作社印製 五、發明説明（50 ) 冰上。將混合物攪拌0.5小時，以10N氫氧化鈉溶液鹼化至 pH 12，然後以3升一氣甲貌萃取王次。將組合得之有機層 以1升飽和氯化鈉溶液萃洗，通過無水硫酸鈉乾燥、過遽 並濃縮成油。將該油溶解於2.5升甲醇中，並以無水HC1 氣體飽和。釋所成之溶液濃縮至體積爲1升，進將i升二乙 醚加入。將所成之沈澱過濾，以二乙醚漂洗並經吹氧乾 燥，而產生219克呈固體之標題佝合物。MS (CI) : 210 (M+ H+) 7 -漠，1，2,3，4 -四氬異g奎淋f 3) 將總共219克（0‘g9莫耳）之氳氯化7-溴-3,4-二氫·果峻琳 與I.5井水組合，並加熱至5〇°C。將總共33·7克（0·89莫耳） 之硼氫化鈉經0.5小時分次加入，斯間溫度升至62°C。然 後將反應冷卻至包園溫度，以1升二氯甲烷萃取三次。將 組合得之有機層以1升鲍和氣化鈉溶液萃洗，通過無水疏 敢鈉乾燥並濃縮，而產生幕73克之油。MS (CI) · 212 (Μ + Η+) 7·溴-6_硝基-L2.3,4,四氫異喹蛛（4、 ι ' 於一 5升三頸圓底燒瓶中，將173克（0·813莫耳）之7·溴_ I，2,3,4-四氫-異喹啉，小心地溶解於95〇考并濃硫酸中。將 所成之溶液冷卻至-5°C，並#82·7克（0.816莫耳）硝酸神溶 於1升濃硫酸之溶液逐滴加入。於添加後，將反應倮持於 ，5°C下15分鐘，並倒至3升冰上。將所成之混合物以50〇/。 氫氧化鈉溶液鹼化至pH 14。將該鹼性溶液以1升二氣甲燒 萃取三次。將組合得之有機層以各1升之水及飽和氣化銷 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί0Χ297公釐〉 —------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • -II— Ι3Ί ·

*1 I I I I . - Hi ..........I♦--% 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（51 ) 溶液萃洗。將有機層通過無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮， 而產生201克之油。將該油（預先吸附於矽石凝膠上）進 料至4公斤矽石凝膠上，並以1-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶 析。將含有產物之流份組合並濃縮，而產生115克之固體。 iHNMRpOOMHz，CDC13)3 7.61 (s，1H); 7.3豸（s，1H); 4·10 (s，2H) ; 3·2Θ (t，2H) ; 2.90 (t，2H)。 7-溴-6-硝基·1，4-二氫_1H-異4琳-2-痩酸第三·丁爾（5) 將1丨5克（0·447莫耳）之7-溴硝基-1，2,3,4-四氫·異喹啉 樣本、45.2克（0.447莫耳）三乙胺、97· $烏（0,447莫耳）二碳 酸二-第三-丁酯、3.2升二崎烷與0.5升水組合，並於包圍 溫度下攪拌1.5小時。將反應濃縮以去除立噚烷，將1升飽 和碳酸氫鈉加入，並將混合物以1升二氣甲烷萃取兩次。 將有機層以鹽水萃洗，通過硫酸鎂乾燥並濃縮。將所成之 固體自異丙醇再結晶，而產生118克固體。 ΪΗ NMR (250 MMz，DMSO) δ 7.89 (s，1Η> ; 7.81 (s， 1Η) ; 4·5 8 (s，2Η)，· 3·56 (t，2Η) ; 2·81 (t，2Η) ; 1.42{s， 9Η)。6_胺基,-3,4-二氫，1H-異邊淋-2-羧酸第三-丁酯（6) 舲總共59克（〇· I6莫耳）之7_溴硝基_3,4.二氫“1H_莫4 啉-2-羧酸第三-丁酯、10克5〇/❶碳酸鈣上鈀及49克存於1升 醋酸之醋酸銨，於Parr搖晃器上進行氳化5小時。將反應 過遽、濃縮、以4N氧氧化鋼溶液驗化至pH 12，並二氯甲 燒萃取。將有機層以水及鹽水萃洗，通過硫酸鍰乾燥並濃 縮，而產生4Ό克呈油形式之標題化合物。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格釐） ~·~~^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ml —JJWf ϋΒ—R I m ϋϋ Kfn —訂 1....................... Ill .............II- .............. ----- ji H4 —if

-..........I A 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 咕 NMR (300 MHz，DMSO) δ 4·87 (s，2H) ; 4·27 (S , 2Η) ; 3·44 (t，2Η) ; 2,57 <t，2Η) ; 1·39 (s，9Η) 〇 王氟甲基二苯羧基V胺墓1-3.4-二氫·1Η，墓4 羧酸第三-丁酯（7) 將7.6克（29毫莫耳）之4·-三氟甲基二苯-2·羧醵樣本、7.1 克（29亳葛耳）6_胺基·3,4_二氫-1Ή-異峻琳羧酸第三-丁 酯、100毫克DMAP與6J克（32毫莫耳）EDCI於130毫升二 氣甲烷中反應12小時。將反應瀑合物以2 X 150亳升1Ν H(5l、2x 150毫井iNNaOH、150亳升水、鹽水萃取，然後 濃縮，而產生14克米黃色泡沫。 MS (CI) : 519 (M+ Na+) lHNMR(25pMHz^ CDC13) δ 4.49 (s ^ 2H) ； 3.60(^ 2H); 2·77 (t，2H” 4·'三氟甲基二苯-2·#酸（1，2,3,4_码氫異峻琳-6-基卜醯 胺（II) 將總共4克（8毫莫耳）之6·{(4’-三氟甲基二苯-2-羰基胺 基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯，與6亳升（78亳 莫耳）三氟乙酸於，60亳升二氯甲烷中混合5小時。將二氯 甲烷（40毫升）加入，並將有機層以3 X 50毫升飽和碳酸氫 鈉，隨後接著鹽水萃洗。將有機層通過硫酸鈉乾燥並濃 縮，而產生3.1克固體。 MS (CI) ： 391 (U+ H+) 眚施刼2 下列合成實施例係，該等於前文所列示及描述，用於依 • 55- 本紙張Λϊϋΐϊί榡準 r^NsT^規格(；__2Η)^^ίΤ — ~~ —-11··· ————— immmmmmBW Β-^-τ μμμ··· ιημ···ηβι amaMae =_lllml In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（S3 ) ^ 序製備流程圖2中化合物8 -13之輕序的說明例。於接績各 標題化合物後之括弧内所示的數字，係對應於流程圖2中 各別化合物之數字。 魏基-5-硝笨惠 >丙二酸二甲酯（8、 將2-氯_4_硝基苯甲酸（75克，372亳莫耳）溶於丙二酸二甲 酯<900亳升）之溶液，以氮氣灌注15分鐘。將甲醇鈉（4名.3 克’ 8 94氅莫耳）以一次加入，且内容物放熱達4 $。(；。經十 五分中以後，將溴杷銅（I) (5·4克，W毫莫耳）以一次加入， 並將内容物加熱至70°C達24小時。接著將反應（以NMR 测定蛉，已達70%完全 > 加熱至85。(：達5小時，以將殘餘 之2-氯-4-硝基苯甲酸完全耗盡。將水（9ό〇豪升）加至經冷 卻之反應中，隨後將己烷（900亳升）加人。將水層分離， 將甲苯（900亳升）加入，將混合物過濾，並將水層分離。 將新鮮甲苯（1800亳升）加入該水層中，並將該二相混合物 以6KHC1水溶硃（90毫升）酸化。形成白色沈澱，並將内容 物攪拌18小時。將產物濾出並乾燥r而得到白色固體（78.1 克，70%)，熔點 153°C。 lH NMR (DMSO) δ 8.37 (d，J = 2Hz，1H)，8.30 (s，J =1Hz，2H)，5·Μ (s，1H)，3.83 (s，6H> 6 !3C NMR(DMSO) δ 168.0, 167.3，149.4, 137· 1，135.8， 132.5 ， 125.4 ★ 123.7 ， 54·5 ， 53.4 。

Cilri10NO8之分析計算値·· c，48.49 ; Η，3.73 ; N，4·71。 實驗値·· C，48.27 ; Η，3.72 ; Ν，4.t6。 2-竣甲基-4-硝基苯申酸（9、 -5心 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規袼（210>α97公釐） ~" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 502023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 將溶於水（200毫升）之氫氧化鈉（5克，125亳莫耳）加至， (羧基-5-硝苯基)丙二酸二甲酯（25·0克，84毫莫耳）溶於 甲醇（200毫升）之溶液中。經3小時後反應達完全，將甲醇 於眞空下去除，將内容物冷卻至〇°C，並以濃pci (3 7毫升） 酸化。將水層以$酸乙酯萃取兩次（200毫升，然後1〇〇毫 升 >，將叙合得之有機層以硫酸鎂乾燥，將大部分之溶劑 於眞空下去除，然後將二氣甲烷（30毫升）加入。將所形成 之白色沈殿滤出並乾燥，而得到19 · 3克呈白色固體之產 物，熔點 180.82Ό。IR (KB〇3080，3055 , 298$，1707 , 1611，1585，1516，149卜 1424，1358，1298，J237 cm七 13C NMR (t)MSO) δ 172.3，167.5，149.2，1318 , 137.3， 132·1，127·2，122·4 , 39.8。 C9HnN06之分析計算値：c，48.01 ; Η，3.13，· Ν，6.22 6 實驗値·· C，47·δ7 ·，Η，3.19 ; Ν，6.3ί。 甲基-5-硝笨基乙醇πη經由另一中間物nm 將含2-氯-本硝基苯甲酸（13克，；$7.7亳莫耳）、醋酸肝《5 45 愛升’ 57.7¾莫耳）與甲苯（130亳升）之混合物，加熱至迴 流5小時。將溶劑於眞空卞去除，而得到呈黃色固體之6_ 硝基·異二氫色原“，3-二_ (流程圖2中之化合物（1〇)) (10.:51克’ 88%)。於0。〇下，將硼烷四氫呋喃複合物（35 6 亳升’ 1Μ存於THF)逐滴，經40分鐘加至6-硝基-異二氫色 原-1，3·二酮（2克，9.66亳莫耳）溶於THF(40毫升）之溶液 中。然後將内容物於25。(：下攪拌Γ8小時，冷卻至，以 甲醇（30耄升）猝冷，並攪拌j小時。將溶劑於眞空下去除， -57- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) 210X 297^^ ) t ........1- . - - i_ mm4Mm 8----1 If"- =1 -1-1.............. 1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5S ) 將乙酸乙酯（30毫升）加入，並將有機相以1〇〇/〇氫氣酸水溶 液萃洗。將酸性水層以乙酸乙酯（30毫并）反萃洗，將組合 得之有機層以硫酸鎂乾蜾r並於爲空下蒸發至殘餘約2毫 升乙酸乙酯爲止。將此溶液通過矽石凝膠過濾，以二氯甲 燒（30毫升）洗滌，以除去雜質。將矽石凝膠以乙酸乙醋充 溢，將溶劑於眞空下去除得到固體，將其置於二氣甲燒中 呈漿液並遜濾，而得呈自色固體之標題二醇，138克， 73% 〇 K 2 _護甲基-5 -確笨基）r ^醇（11) 將2-羧甲基-4-硝基苯甲酸（3·0克，13.3毫莫耳）之THF (6〇 毫升）溶液，於0V下，以硼烷_THF複合物（53.3亳升，53.3 亳莫耳）經15分鐵處理。將反應攪拌18·”】、時，以TIiF/水 (1:1’ 30毫升）猝冷，將水（20亳升)加入，並靜置分層。將 水層以THF (30毫升）反萃洗，將組合得之有機層以鹽水萃 洗，以硫酸鎂乾燥，並將溶劑於眞空下去除，而得呈白色 固體之產物（2.05克，78%)，熔點79-81。(：。 IR (KBr) 3277 ’ 3i92’ 2964，2932，1614，1525，1507， 1170，1134，1089，1067 cm-1 -13C NMR (DMSO) δ 149· 1，146.6，139.2，127.8，124;3， 121·3，61.2，60·6，34·9。 C9HUNO4之分析計算値：C，54.82 ; Η，5·62 ; Ν，7· ί0。 實驗値：C，54.54; Η，5·49;Ν，7.07。 6 硝基，2，3，4 -四氫異崎琳（12 ) 將甲磺醯氣（t).9亳升，11·63毫莫耳）遂滴經ι〇分鎿加至， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ϋ -I— ....................... 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— n Ji · 502023 A7 B7 經 濟 部 中 央 準 局 員 工 消 費 合 # 社 印 製 五、發明説明（56 2-(2-羥甲綦-5-硝苯基）-乙醇（1.0克，5 ·07亳莫耳）、三乙胺 (1·8毫升，12·9毫莫耳）溶於二氯甲烷（20毫升）之溶液中。 TLC顯示該反應於30分鐘後達完全。 虫〜3^尺（(：1>(^)5 8.17義11(111，211)，7.65(<|，！=9112， 1Η)，5·36 (s，2Η)，4.49 (t，J; 6Hz，2Η)，3·25 (t，J = 6Hz，2H)，3.08 (s，3H)，2·98 (s，3H) 〇 將反應混合物以10% HC1水溶液、餘和碳酸氫納水溶液 及鹽水萃洗。將有機層通過硫酸鍰乾燥，將二氣甲燒於眞 空下去除，並以THF (3X 100毫升）清除雜質。將產物（1 9 克）直接用於下一步骤，而未經進一步神|化。於_ 7 8 下， 將爲（50¾升）加至該存於THF (3 0¾升）之二甲磺酸醋（1 9 克）中。將内容物加溫至24°C達60小時，將過量之氨蒸餚 出，並將溶劑於眞空下未除，而得粗產物（786亳克，32%)。 將甲苯加入，將溶液通過硫酸鎂過濾，並將溶劑於眞空下 去除，而產生721毫克（75%)之琥珀色油。 1HNMR(CDC13) 6 7.97 (s^ 1H) ^ 7.95(d ^ J =： 9Ήζ ^ 1Η) ^ 4·07 (s，2Ή)) 3.15 (t，J = 6Hz，2Η)，2.89 (t，J = 6Hz， 2H)，L98 (bs，1H)。 b硝墓-3,4-二氫_1H，真，奎琳羧酸第三_丁酯 將BOC_酸酐（1·44亳升，6·26毫莫耳）加至，确基2 3本 四氫異喹啉（840毫克，4·71亳莫耳）溶於含有三乙胺（〇 72 亳升，5·17毫莫耳）之二氯申烷（17毫升）之溶液中。經5小 時後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入，使各相分離，將有機 層以硫酸鎂乾燥，並將溶劑於眞空下去除，而得呈自色固 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 X加公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 _____ B7 五、發明説明（57 ) 體之產物（1.2克，92%)，熔點138_4TC。 IR (KBr) 3056 ’ 3018’ 2982，2935，1 卞34，1684，1612， 1522，1399，1236 cm，1。 1HNMR(CDCl3)5 8.04(d，J = 5HZ，1H)，8、01(s，1H)， 7·26 (t，5Hz，1H)，4.65 (s，2H)，3,68 (t，J[= 6Hz， 2H)，2·93 ，J= 6Hz，2H)，1.49 (s，稱 ό 令-胺基-3,--風異g奎琳-2-竣酸第三·丁 g旨(6) 將存於THF (2毫升）之6-硝基-3,4_二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三-丁酯（82亳克，0.29毫莫耳），與5% Pt-C(50%水澤 潤，10毫克），於50 psi下進行氫化5小時。將觸媒濾除， 將溶劑於眞空下去徐，並將殘餘物置於以乙酸乙酯/己烷 溶析之矽石凝膠上，進行層析術而得42毫克（57%)之標題 產物。 IR (KBr) 3005，2975，2928，1685，1627，1509，1423， 13 56 f 1166 cm-1。 也 NMR (CDC13) δ 6.90 (d，J = 6Hz，1H)，6.5名（d " =6Hz，1H)，6·48 (s，1H)，4.47 (s，2H)，3.60 (m，J; 6|ίζ，4H)，2,73 (t，J = 6和，2H)，1.49 (s，9H)。 然後如前述，將產物與經活杷之4，_三氟甲基二苯羧酸 反應’而得到N·經保護之四氫異喹啉（7)，然後將其去保 護而得化合物（II)。 實施例3 下列合成實施例评、，該等於前文濟列示及描述，用於依 序製備流程圖3中化合物14、15與（II)之程序的説明例。於 -60- ^紙張尺度適Θ國規格（210χ297公釐) ™ HI衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 春！ 502023 [、發明説明（58 ) 接續各標題化合物後之括派内所示的數 ’ I于’係對應於翁 圖3中各別化合物之數字。 程 纟_ (5 -胺基_2-裡甲基苯基乙醇η』) 將he (50%水澄满，200毫克）加至，2你趣甲基_ 苯基）-乙醇（1.0克，5毫莫耳）之TtiF<4G毫升）落液中，並 混合物於50pSi下進行氫化5小時qNmr顯示反廡 人 而形成2-(5-胺基-2-羥甲基苯基）_乙醇（流程圖I中之化合 物（14))。 θ 1H NMR (CDC13) δ 7 08 (d » J = 2Hz，1Η)，6.54-6.50 (m , 2H)，4.51 (S，2H)，3,82 (t，j ，2H)，3 8〇 2% 咖， 4H)，2.84 (t，J = 6Hz，2H)。 氣化4’-三氟甲基二笨-2*羰& 將4 -(二氟甲基）-2 - 基致酸（9 · 〇 8克，3 4亳莫耳）、疏 醯氯（12毫升）與二申基甲醯胺（〇·05毫升）之溶液加熱至迴 流2小時，此時經由NMR測定該反應達完全。將過量之硫 綞氣接由以甲豕（5 6毫升）置換而蒸饀出。將溶劑於眞空下 去除’而得呈白色固體之標題酸氣化物（9 46克，97%)。 也 NMR (CDCI3) δ 8.12 (dd，J; 1Hz，J; 8Hz，1Η)， 7·70_7·37 (m，7Η>。13C NM# CDCl3 δ (c〇) 168 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ϋΑ氟甲基二笨_2，羧酸-T3-(2r幾乙基羥甲基幕_ 基)丨-醯胺Π5、 將來自上述Pt_c氫化作用之鉬媒濾除，將三乙胺（14亳 升，10奎莫耳）加入，隨後逐妫將氣化4，-三氧甲基二苯_2_ 羰基（1·44克，5毫莫耳）之言HF(10毫升）溶液，歷經1小時加 -61 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297^^ ) ^02023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 入。將内容物攪拌24小時，將溶劑於眞空下去除，並將乙 酸乙醋（40毫升）加入ό將有機相以水（2 X 40毫升)萃洗，以 硫酸鎂乾燦，並於眞空下蒸發。將殘餘物以甲苯（3 X 40亳 升）清除雜質，並蒸發而得2·11克白色固體，將其再覃於4 氯甲燒（40毫升）中成泥^狀達1 8小時，過濾，並乾燥而得呈 白色固體之標題產物。 氟甲基_二苯，2-#酸Π上3,4“㈣氫異崦啉-6_基 "" 11 1 _,M ·叫 * i ' ：. t 厂…' .- ........- 胺（II> 於〇eC下，將甲磺醯氣（0 085毫升）加至，4，_三氟甲基二 笨-2-羧酸-[3-(2-羥乙基）-4-羥甲基苯基）]-醯胺（214毫克， 〇·51毫莫耳 >與三乙胺（〇 18毫升），溶於THF(8.5毫升）之溶 液中。將内容物冷卻至-78Χ：，將過董氨加入，並將内容 物於ht：下攪拌18 4、時。將溶劑於眞空下去除，將二氧甲 烷（16毫升）與1MHC1水溶液加入，並將内容物攪拌1小時。 將各相分離，並將水相以氳氧化鈉水溶液調成酸性pH 12。將有機相以二氣甲烷（4 X 10亳升）萃取，將溶劑於眞 空下去除，而得白色固體^ 108毫克），將其置於以5%含0.5% 氫氧化銨之甲醇/二氣甲烷溶析之，矽石凝膠上進行層析 術。得到呈白色固體之標題產物（40亳克，20%)。 iH NIViR (CDC13) δ 7.76-6.83 (m ， 1H)七 3,89 (s ， 2H)， 3·52 (d，J= 7Hz，0.5H)，3·04 (t，J= 6Hz，2H)，2·74 (m， 0·5Η)，2 66(t，J = 7Hz，2H)，2·2今(s，1H” 13CNMHCDCl3 δ (僅脂族之碳）47·8，43·6，29.1。 實施例4 •mmmymmm __，咖一•丨·μ·丨 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 ______B7 五、發明説明（60 ) 下列合成實施例係，該等於前文所列示及描述，用於依 序製備流程圖4中化合物16· 19與（II)之程序的説明例。於 接續各標題化合物後之括弧内所示的數字，係對應於流程 圖4中各別化合物之數字。 2-芊基_6_硝基-4H-異喹啉-1·3-二酮Π6) 將苯甲胺（28.91克，0.27莫耳）加入二酸（9) (55克，〇·244 莫耳）存於乙酸（550毫升）之懸浮液中。將反應加熱至115 °C達18小時，冷卻至25°C，將水(450毫升）扣入，將内容 物攪拌2小時，並將產物過濾出呈白色固體。將產物以水 (400毫升）洗滌，並眞空乾燥而得59·5 1克（82%)。 屯 NMR (DMSO) δ 8·29_8·20(ιη，3H); 7·3-7·19 (m，5H); 5.03 (s ★ 2H) ; 4·35 (s，2H)。IR 3076，2976，1712，1669， 1618 , 1528 , 1338, ΒΟέαϊΐ·1。C16H12N〇4之分析計算値： C，64·83 ; ίί，4·08 ; N，9·46。實驗値：C，64.72 ; Μ， 3·97，· N，9·49。 2 -爷基-6 -硝基-1，2，3，4 -四氮異g奎y林{17 ) 於0°C下，逐滴將三氟化硼醚合物<9亳升，73毫莫耳）加 至，硼氫化鈉（2.13克，56.2亳莫耳）存於THF (56亳升)之 懸浮液中。待將内容物攪拌1小時後，將存於THF (150毫 升）之二酮（16) (5 · 0克，16· 9亳莫耳）於〇X下歷時1.5小時加 入。將内容物加溢至25°C達30分鐘，然後迴流Μ小時。將 達完全之豕應冷卻至0°C，並小心地以in氫氧化鈉水溶液 (75毫升，75亳莫耳）猝冷，同時將溫度維持於約9冗。將 經猝冷之反應於Q°C下攪摔30分鐘，於25°C下攪拌1小時^ -63 - ^紙張尺度適用中國國家¥^7CNS ) A4規格（公釐） 抑 ----- II 4—, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) » Msf ,I 14¾ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（61 ) 於50°C下攪拌18小時，然後冷卻至20°C 〇將溶爾於眞空下 去除，將乙酸乙醱（100毫升）加入，並靜置分層。將有機 層礴鹽水苹洗，以硫酸鈉處理，並將溶劑於眞空下去除， 而得4.73克之淡褐色油，其純度足以用於下一步驟。 NMR (€DC13) δ 7.98-7.29 (m，5H” 7.3S-7.10 (m， 5H) ; 3.71 (iri，2H) ; 2.99 (m，iH) ; 2·82 (值，2H)〇 IR 3064， 2940, 2794, 1589, 1518, 1492, 1347, 1315 cm七 C16H16N2〇2 之分析計算値：C，71.50，· Η，6·00 ; N，10.44。實驗値： C，70.76 ; Η，5·99 ; N，10.33。 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-芊基-L2.3 四氳異4喊· 6-基醯胺（19)經由胺中間物（18) 將化合物（17)(4·6克，17亳莫卑）之THFC184亳升）溶液， 與氧化鉑（230毫克）於50 psi下進行氫化18小時。將觸媒濾 ’ / ; 除，並將氧化鉑（230亳克）加入，且持續進行氫化作用達 72小時。將達完全之氳化反應過濾，而得中間物，2•辛基 -1，2,3,4τ四氫異喹啉-6·基胺（18)之THF溶液。將三乙胺加 至（1S)之THF溶液中，隨後逐滴释得自實施例3之氯化4匕 三氟甲基二苯-2_羰基（4.88克，17毫莫耳)加入。接著將内 容物攪拌17小時0將溶劑於眞空下去除，將水(5〇毫升）加 入，將内容物攪拌3小時，將產物過濾出並眞空乾燥，而 得5.93克（71%)呈白色固體之化合物（19) & 4f三氟甲基二苯-2-羧釀（1，2,3,4_四氳異喹啉_6_基、__ 胺（II) 於氮大氣下 > 將甲醇<65亳升）與THF (135亳升）加至碳上 -64 · ΐ紙張尺度適用¥國國家標準(CN：^A4規格（210X297公釐）一 ~ ~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 氫氧化鈀（1·5克，50%水溼潤）中，随後將前一實施例之胺 (19) (5‘0克，ΐ〇·3亳莫耳）與甲酸銨<6.48克，103毫莫耳） 加入。將内容物加熱至60°C達3小時，冷卻至25°C，並過 濾、。將氫氧化鈉水溶液（1N，10亳升）加至濾液中，將有機 溶劑於眞空下去除，並蔣水(4〇毫升）加入。將内容物攪拌 2小時，將粗產物過濾出並乾燥，而產生4.克之固體。 將此物質懸浮於己燦/二氯甲燒（4〇毫升，分別爲3丨1之比例） 中，並攪拌2小時。將純產物過濾出並乾燥，而得呈白色 固體之棣題化合物（3.74克，92%)。 it-吞氟甲基二苯-2-羧酸（1,2丄4·四氫異4啉-6-基V醯 胺（II)芴磺_睡 將1·13克（2.85毫莫耳）化合物（II)之樣本溶於3毫升乙酸 乙酯中，並辟對·芴磺酸（436亳克，2·3毫莫耳）加入。將内 容物於包園溫度下攪拌18小時，將所成之白色固體過濾 出，並以乙酸乙酯洗滌。將固體產物於眞空下乾燥，而得 1·〇97克之檁題芴磺酸鹽，熔黏187°C。 !H NMR (250 MHz，DMSO) δ 10.47 (s，1H) ; 7.73-6.94 (in，16Η) ; 4·54 (s，2Η) ; 3.71 (s，2Ή) ; 2.47 (s，2Η); 2·25 (s，3H)。 下列合成實施例係，該等於前文方法A-j中所列示及描 述’用於合成前述結構⑴化合物之程序的説明例。 實施例5 化合物2041 下列化合物係藉由上述方法A之程序製得。以下合成 -65- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)

502023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 係，方法A之程序的説明例c 化合物20 G爲 -(CH2)2 ίϋ氟甲棊二苯1羧農左^-1,2丄4-四氫異喹琳-θ-基）_酿胺 將400毫克（l.Oi毫莫耳）化合物（n)之樣本、苯基乙醛（121 毫克，1·01耄莫耳）、二乙醯氧基硼氫化鈉（32〇毫克，i 52 亳莫耳）與醋酸（61亳克，Lin亳莫耳），於1〇亳升12_二氯 乙貌中’於包園溫度下攪拌12小時。將反應以二氯甲烷稀 釋，以IN NaOH、水及鹽水萃洗。以使用5〇%乙酸乙酯/ 己烷做爲溶析劑，之矽石凝膠層析術完成純化。 MS (CI) ： 501 (M+ H+) 1H NMR (250 MHz，CDC13) δ 3.65 (s，2H) ; 2 91 (m， 4H) ; 2·87 (m，4H)。 下列化合物係以類似於上逑，用以合成化合物20之方法 合成得。 化合物21 G爲-CH2CH3 11:-县-·,氟T基三.萎-2 ·逢—毯一二(2 -乙基-1 · 13 - 4 -四氫異ιφ啉心 ..................................................... 111111 一 基）_醮胺 MS (CI) : 425 (Μ+ Η+)咕NMR (250 MHz ’ CDC13) δ 3·55 (s，2H) ; 2.83 (t，2H); -66-

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502023 2,76 (m，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 2.68 (t，2H” 2·55 (q，2H) ; 117 (t，3H)。 化合物22 4’·三氟甲基二笨_2二羧蘼-(2_^£-丙基-：1,2,3,4-四氪異峻 •休_ 6 -基）-酿胺 MS (CI) : 439 (M+ H+) 咕 NMR (250 MHz，CDC13) δ 3.55 (s，2H) ; 2.82 (t，2H” 2·67 (t，2H) ; 2.44 (q，2H) ; 1·61 (m，2H) ; 〇·94 (t，2H)。 化合物23 <3爲-CH2C(CH3)3 4、三氟甲基二笨-2-羧酸4242.2-二甲基 四氫異喹啉-6-基μ醯胺； MS (CI) : 467 (Μ+ Η勹 !H NMR (250 MHz，CDC13) δ 3.64 (s，2Η); 4Η) ; 2.20 (s，2Η) ; 0·89 (s，9Η” 化合物24 G爲 -(CHa) 1、爲_氟甲基二装-2-羧酸42_(3_苯丙墓 y林-6·基1-酿胺 MS (Cl) ： 515 (M+ H+) 屯 NMR (250 MHz，CDC13> δ 3·55 (s，2H) ; 2·82 (m， 4H) ; 2·52 (t，2H) ; 1.91 (m，2H)。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 A7 B7 五、發明説明（65 ) 化合物25 G爲-CH(CH3)2 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸-(2·異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉 _6"基）縫胺; MS (CI) : 440 (M+ H+) 也 NMR (250 MHz，CDC13) δ 3·65 (s，2H) ; 2.87 (m， 1Η) ; 2·80 (t，2Η) ; 2·72 (t，2Η) ; 1·11 (d，6H)。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物26 G爲 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-環己基-1，2,3,4-四氬異喹啉- 6_基）應龜胺 MS (CI) : 479 (M+ H+) iHNMRpSOMHz，CDC13)8 3.71 (s，2H); 2.79(s，4H); 2.45 (m，1Η) ; 1·92 (m，2H) ; 1·83 (m，2H) ; 1·60 (m， 1H) ; 1.29 (m，5H)。 化合物27

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 4匕三氟甲基二苯-2-羧酸-『2-(四氬哌喃-4-基1,2,3,4-四氫 異嵝啉-6_基1-醯胺 MS (CI) : 481 (M+ H+) -68- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ29ί/公釐） 502023 A7 _________B7 五、發明説明（66 ) NMR (250 MH之，CDC13> δ 4.04 (d4，2H) ; 3.71 (s， 2H) ; 3.41 (t，2H) ; 2.80 (s，4ϊί) ·，2.62 (m，1Η) ; 1.82 (d， 2H> ; 1·70 (dt，2H)。 化合物28 G爲-(<?H2)2C(CH3>3 4，-三爲甲碁_三^二g,:袭酸H(3,3_二甲基丁篡 四氫異喹啉4-基1-醯胺5 MS (CI) : 482 (M+ H+) lHNMR(250 MHz- CDC13) δ 3,55 <s ^ 2H>; 2.82 (t> 2H)； 2.68 (t，2H> ; 2,49 (m，2ri) ; 1·49 (m，2H) ; 〇·93 (s，9H)。 下列化合物係藉由方法A之修飾方法合成得。通用之合 成敘逑及，由此修飾方法製備得之化合物列表如下： 將經適當取代之醛類（7.5微莫耳）、（11)(5微莫耳）、醋酸 (7.5微莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（10微莫耳），於3〇〇微 升1，2-二氯乙烷中，於包圍溫度下搖晃6〇小時。取出7 5 微升樣本，以93微升甲_稀釋，以進行TLC與分析。將 剩餘之樣本於眞空下蒸發至乾。將粗固體溶解於5〇(>微升 乙酸乙輯中，並以300微升5%碳酸氫鈉萃洗。將有機層於 眞空下蒸發至乾。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物2 9 —_象甲基二苯 _2:敏酸 _【2:ϋΐ·£·ΑΧ4>1，2·3·4-四氤 異嗜淋》6 »基】-罐胺\ MS (CI) ： 467 (M+ H+) '69， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210^297^1: ) -—--- 502023 A7 B7 五、發明説明（67 ) 化合物30 G爲-(CH2)6CH3 4·-三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-庚基-1,2,3,4-四氫異喹 淋-6 _基）-酿胺? MS (CI) : 495 (M+ H+) 化合物3 1 G爲-CH2COCH3 4’-三氟甲基二苯_2_羧酸-丨2_(2-氧丙基）-1,2,3,4-四氬異喹 琳-6-基1-酿胺 MS (CI) : 453 (M+ H+) 化合物32 G爲-CH2CH(CH3)2 4’-三氟甲基二苯-2·羧酸-(2·異丁基-1,2,3,4-四氫異喳啉 _6_基）_酿胺； MS (CI) : 453 (M+ H+) 化合物33

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4，-三氟甲基二苯-2-蠢酸42_(2,2-二苯乙基）-1,2,3,4-四氫 異g 奎1^林_ 6 _基1騰驢胺 MS (CI) : 577 (M+ H+) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 乂297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（68 ) NMR (300 MHz，CDC13) δ 4·30 (t，1H) ; 3·61 (s，2H) 〇 化合物3 4

4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(242-(2-6·6-三甲基環棊） 乙基Μ,2,3,4-四氫異株-6-基}_醯胺 MS (CI) : 547 (Μ+ Η+) 化合物35 G爲-(CH2)nCH3 4，-三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-十一基，1，2,3,4-硬^氫_：1^查哄 基）-酿胺; MS (CI) : 565 (M+ H+) 化合物36 G爲·€Η2(：((：Η3)2€：Η2Ν((：Η3)2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4匕三氟甲基二苯-2_羧酸42-(3-二甲胺基基)-1，2,3,4·四氫異峻淋-6-基】·醭胺 MS (CI) : 511 (Μ+ Η+) 化合物3 7

-71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（69 ) 4f_ jt：»氣甲基二苯酿2麵:1¾酸_f 2·(3喃娜2_基_2 -甲基稀丙基)_ 1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基醯胺 MS (CI) : 517 (Μ+ Η勹 化合物38 G爲-CH2CH(CH3)SCH3 三氟甲基二苯·2-羧酸42-(3-甲基甲硫基丁基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基μ醯胺 MS (CI) : 499 (Μ+ Η4) 化合物39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4匕三氟甲基二苯-2-羧酸-{242彳1，3-二氧_ 1,3-二氫嘭哚-2- MS (CI) : 570 (M+ H+) 實施例6 化合物40_67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下列化合物係藉由上述方法B之程序製得。以下合成 係，方法B之程序的説明例。 化合物40 (3爲 _(CH2)3CH3 4、三氟甲基二苯-2_羧酸-(2· j£-丁基-1,2,3,4-四氫異喹 琳_6雄基）_酿胺 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) 於ot下，將甲磺醯氣（0·12亳升，1.55毫莫耳）加至，化 合物（15)(0.30克，0.723毫莫耳）與三乙胺（0.25毫升，1.79 毫莫耳）溶於THF (7亳升）之溶液中。經3〇分鐘後，TLC顯 示該反應達完全。將總共1.06克（14.4毫莫耳）之丁胺加 入，將内容物於包園溫度下攪拌18小時。將溶劑於眞空下 去除，將殘餘物溶解於二氣甲烷中，以IN NaOH及鹽水萃 洗，並通過硫酸鈉乾燥。將經蒸發所得之殘餘物，於使用 甲醇存於二氣甲烷之〇_8%梯度做爲溶析劑，之矽石凝膠上 完成純化。 MS (Cl) ： 453 (M+ H+) 1HNMR(250 MHz^ DMSO) 6 3.43 (s^ 2H) ； 2.70 (t^ 2H); 2.57 (t，2H) ; 2.39 (t，2H) ; 1.47 (m，2H” 1.31 (m，2H); 0.88 (t，3H)。 下列化合物係以類似於上述，用以合成化合物4#方法 合成得。 化合物41 G爲 ㉝

4上三氟甲基二苯-2·羧酸苯乙基）-1上 異喹啉-6-基1-醯胺 MS (CI) ： 501 (M+ H+) 屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 3.75 (s，2H) ; 1·45 (d， 3Η)。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — Jill 1· JJt I I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -—i It · 502023 A7 B7 五、發明説明（71 化合物42 G爲 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-苯基-1,2,3,4-四氫異喳啉-6_ 基V醯胺 MS (CI) : 473 (M + H+) iHNMRpOOMHz，CDC13)3 4.29(s，2H); 3.48(t，2H); 2·82 (t，2H)。 化合物43 G爲 .〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4f* ^ ·2_ 『2篇(2_ _ _ _4讎 I _ 乙基)_ 1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基醯胺 MS (CI) : 510 (M + H+) lH NMR (300 MHz，DMSO) δ 3,49 (s，2H)。 化合物44 〇爲 _ch2cf34、三氟甲基二苯-2-羧酸-『2-(2,2,2-三氟乙基）-1，2,3,4-四 氫異喹啉-6-基μ醯胺 MS (CI) : 479 (Μ+ Η+) NMR (300 MHz，DMSO) δ 3.72 (s，2H)。 化合物45 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（72 ) G爲丄(CH2)2N(CH3)2 三氟甲基二苯-2_羧酸42-(2-二甲胺基乙基KL2,3,4-四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,—丨 ' ' ————一—~..................r丨丨/^ —一一一..丨............丨1 —— ,/........... ' * '.......................................................................................; .丨乂 . ..... .. ........ ... ...11 丨…............. ^ 1 . ..…’一--丁...〆--..一一.......一丁 _[ 氮異峻?林-6 _基1*酸胺 MS (CI> : 468 (Μ + H+) !Η KMR (300 MHz，0MSO) δ 3.4S (s，2H) ; 2.14 (s， 6H)。 化合物46 G爲-(CH2)4N(CH3)2 4、三氟甲基；苯-2_羧酸4242-二甲胺基丁基）-1,2,3,4-四 \ 1 ’ ； 1 ^ 1 ^ 氮異g奎琳，6_基]-屬胺 MS (CI) · 496 (M+ H+) iH NMR (300 MHz，DMSO) δ 3.43 (s，2H) ; 2.11 (s， 6H)。 化合物47 G爲-(CH2)20亡H3 4’ -二氣甲基二苯_2 -羧酸- -甲氧基乙基）_1，2,3,4.两氮 MS (CI) ： 455 (M+ H+) 經濟部中央檬準局員工消費合作社印製

iH NMR (300 MHz，DMSO)各 3.50 (m，4H) ; 3·24 〇， 3Η) ; 2·64 (s，6Η) ο 化合物48 Q爲-(CH2)3〇H 4匕三氟甲基二苯-2-羧酸-f2-(3>羥丙基）_1,2,3,4·四氫異喹 ^ "6 * ^ ^ ^ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（73 MS (CI) : 455 (M+ H+) 屯 NMR (300 MHz，DMSO) δ 3·47 (s，4H” 化合物49 G爲-(CH2)2NHCGCH3 4、三氟甲基二苯·2·羧酸·Γ2·(2-乙醢胺乙 異g奎琳-6 -基〗-酿胺 MS (C!) : 482 (M + H+) 咕 NMR (250 MHz，DMSO) δ 3.50 (m，2H) ; I.”（s ’ 3H)。 化合物50 G爲产γ^Η2 ch3 4’·三氟甲基二苯·2_羧酸_f2-(2_甲基烯丙基上 異喹啉·6·基μ醯胺 MS (CI) : 451 (Μ+ Η+) 也 NMR (300 MHz，DMSO) δ 4·90 (s，1H) ; 4·87 (S， 1Η) ; 3·40 (s，2Η) ; 2·96 (s，2Η) ; 2.72 (t，2Η) ; 2.54 (t， 2H) ; 1.70 (s，3H)。 化合物5 1 〇爲 _(ch2)2f 4’-三氣甲基二苯·2·羧酸42-(2-氟乙基M，2,3、4-四氫異喹 琳_6_基〗·酿胺 MS (CI) : 443 (M+ H+) 76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（74 ) iHNMRCSOOMHz，DMSO)3 4.67(t，1H); 4.51 (t，1H); 3·55 (s，2H)。 化合物52

4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(242-(1-甲基-1H-吡咯·2-基）-乙 基Μ，2,3,4-四氫異喹啉-6-基卜醯胺 MS (CI) ·· 504 (Μ+ Η+) lH NMR (300 MHz，DMSO) δ 3·55 (s，2H) ; 3·51 (s， 3Η)。 化合物53 〇爲-(CH2)3N(CH3)2 4，-三氟甲基二苯-2-羧酸42-(3-二甲胺丙基）-1，2,3,4-四氫 異喹淋-6-基1-醯胺 MS (CI) : 482 (M+ H+) !H NMR (300 MHz，DMSO) δ 3·44 (s，2H) ; 2·10 (s， 6Η” 化合物54 G爲

-77- 本紙張.尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（75 ) 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸4243,3-二苯丙基）·1,2,3,4-四氫 異峻啉_6_基μ醯胺 MS (CI) : 591 (Μ+ Η+) iH NMR (3 00 MHz 知 DMSO) δ 4.02 (t，1H) ; 3.42 (s，2H) p 化合物55 G爲-ch2cn 三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-氰甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉- / " 6-基醯胺 iH NMR (300 MH2，0Μ$Ο) δ 3·90 ($，2H) ; 3.60 (s， 2Η) 〇 化合物56 G爲-(CH?)5CH^ 4/-三氟甲基二笨-2-羧酸-(2--己基“1.2丄4-四氬異喹 琳-基)-酿胺; MS (CI) : 481 (M+ H+) iHNMR pOOMHz，DMSO)3 3.44(s，2H); 0.85(t，3H) 〇 化合物57 G爲-C(CH2)^K：H2Ctt3 4、三氟甲基二苯-2-羧酸_f2-(2-乙氧乙基）-1,2,3,4-四氫異 峻#_6_基1-醯胺 MS (CI) ： 469 (M+ H+) 咁 NMR (300 ΜΗ乞，DMSO) δ 3·53 (m，4H) ; 1.10 (t， 3Η)。 化合物58 -78- ^紙^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2KKX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 A7 B7 五、發明説明（76 ) G爲

4f-三氟甲基二苯_2_羧酸-(2-二苯甲基·1,2,3,4-四氳異喹啉 _6_基）·酿胺 MS (CI) : 563 (Μ+ Η+) lH NMR (300 MHz，DMSO) δ 3.41 (s，2H) 〇 化合物59 G爲-C(CH2)3OCH3 4’-三氟甲基二苯-2-羧酸42-(3-甲氧丙基）-1,2,3,4-四氫異 喹啉-6-基〗·醯胺 MS (CI) : 469 (Μ+ Η+) ㈤ NMR (300 MHz，DMSO) δ 3.44 (s，2H) ; 3.21 (s， 3Η)。 化合物60 G爲-(CH2)4CH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-j£ -戊基-1,2,3,4-四氫異喹 琳-6-基）-醯胺； MS (CI) : 467 (M+ H+) lH NMR (300 MHz，DMSO) δ 3·44 (s，2H) ; 0.86 (t，3H)。 化合物61 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（77 ) ⑽χτο 4·麵 ^ y | 1 ^ _2_ ^ _『2·(1* t κ 4 4 _4_ I )麵 1,2,3,4-四氫異喹啉-6·基I_醯胺 MS (Cl) ·· 570 (Μ+ Η+) h NMR (250 MHz，DMSO) δ 3·61 (s，2H) ; 3.44 (s， 2H) ; 2·70 (s，4H)。

no2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物62 G爲 4f-三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2-硝苯基）-1,2,3,4-四氫異喹 淋，6 -基】，酿胺 MS (CI) : 518 (M+ H+) 屮 NMR (250 MHz，DMSO) δ 4.58 (d，2H) ; 4·36 (t， 2Η)。

化合物63 G爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4匕三氟甲基二苯·2_羧酸_f2-(4-乙醯胺苯基Vl，2,3,4-四氫 異喹啉-6-基1-醯胺 MS (CI) : 530 (M+ H+) lH NMR (250 MHz，DMSO) δ 4.25 (s，2H) ; 1·99 (s， -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i〇X297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（78 ) 3H)。 化合物64 G爲 ΧΧΛ Η CH3 4、三氟甲基二苯-2_羧酸42-(3-乙醯胺苯基M,2,3,4-四氫 異峻嘛·6-基1-縫胺. MS (CI) : 530 (Μ+ Η+) 1HNMR(400MHz^ DMSO) 6 4.25 (s^ 2H) ； 3.44 (t^ 2H)； 1·99 (s，3H) 〇 4匕合物6 5 G爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HN^CH3X Ο 4、三氟甲基二苯-2·羧酸42-(2-乙醢胺苯基）-1，2,3,4-四氫 異y>奎v林· 6 _基1 _酿胺 MS (CI) : 530 (M+ H+) 1HNMR(400MHz^ DMSO) δ 4.00 (s ^ 2H) ； 3,04(1^ 2H)； 2·88 (s，2H) ; 2,04 (s，3H) ◊ 化合物66 G爲 J〇r H N^CH3 T o 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί0X 297公釐）

------i --P 502023 四 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（79 ) .氟甲基二蓋二2:麓胺環己某w 2 3 4 氳異4啉·6-基μ醯胺 MS (CI) ·· 536 (Μ+ Η+) lH NMR (400 MHz ^ DMSO) δ 9 / 2々6 (s , 3H)。

化合物67 G爲-C(CH2)2OH ^氟甲基二奚·士殘酸-f2.(2二基 〃林_6·基〗-釀胺 MS (CI) : 441 (Μ+ Η+) 實施例7 化合物68-75 下列化合物係藉由上述方法c之程序製得。以下合成 係，方法C之程序的説明例。 化合物68

ill三氟 Hrr.,萘：苯乙基四氫 異喳啉·6-基μ醯胺 將化合物（II) (0·30克’ 0·76亳莫耳）、2·溴苯乙酮（〇·ΐ5 克’ 0.76¾莫耳）與礙酸lf(0.12克，〇·83亳莫耳）於20毫升 乙腈中組合，並加熱至迴流1小時，然後將溶劑於眞空下 蒸發。將殘餘物溶解於氣仿中，並以飽和碳酸氣納萃洗。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

82- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 _____ B7_______ 五、發明説明（80 ) 將經乾燥而得之有機層，以使用5CT%乙酸乙鎗存於己烷做 爲溶析劑，之矽石凝腠層析術完成純牝。 MS (Cl) ϊ 515 (M+ H+) 下列化合物係以類似於上述，用以合成化合物68之方法 合成得。對於化合物74與75(其係藉由上述通用方法之較 不重要修飾方法舍成得）之製備細節，參見於其各別標題 之下。 化合物69 G爲-CH2C0NH2 4’_氣甲基二笨」J -羧酸_(2-胺甲醯基甲基_ 1 ·2 1 4-四氳異 yr奎y林-心基）_釀胺 MS (CI) ·· 454 (M+ Η十） !Ή NMR (250 MHz，DMSO) δ 3·55 (s，^Η) ; 3·Οί (s , 2Η) ; 2·78 (m，2Η) 5 2·67 (m，2Η)。 化合物70 α爲-ch2cooh， ί64(4·-三氟申基二苯-2-羰基V胺基]-3,4-二氤_1H_異舔嫌 -2-基卜乙酸 MS (CI) : 455 (M+ H+) !H NMR (250 MHz，DMSO) δ 3.55 (s，2H) ; 2,83 (s， 1Η) ; 2.68 (s，4Η>。 化合物71 G爲-CH2C〇OCH3 {64《4’-三氟甲基二苯_2_羰基）-胺基1-1，4_二氳_111_異4嗾 適用中國國家標準（CNS〉A4規格HX297公釐） ϋϋ· nn —^-^1 ΜΜΜΜΜΜΙ WMMBWM waiiawiM i_i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502023 A7 B7 五、發明説明（81 ) -2·基卜乙酸甲酯 MS (CI) : 469 (M+ H+) lHNMR(300MHz，CDa3)S3.75(s，3H); 3.72(s，2H); 3·40 (s，2H) ; 2·85 (s，4H) 〇 化合物72 G爲-CH2CON(CH3)2 4匕三氟甲基二苯-2-截酸-(2-二甲胺甲醯基甲基-1，2,3,4-四 氫異峻y林-6-基酿胺 MS (CI) : 482 (M+ H+) iHNMRCSOOMHz^ CDC13) δ 3.65 (s> 2H) ； 3.32 (s ^ 2H)； 3· 10 (s，3H) ; 2.96 (s，3H) ; 2.81 (m，2H) ; 2.77 (m，2H)。 化合物73 G爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4匕三氟甲基二笨-2-羧酸42-(2-環己乙基）-1,2,3,4-四氫異 g奎y林·6 -基酿胺 MS (CI) ·· 507 (Μ+ Η+)

!H NMR (250 MHz，DMSO) δ 3.44 (s，2H) 〇 化合物74 G爲-(CH2)2CN 4匕三氟甲基二笨-2-羧酸42-(2_氰乙基）-1，2,3,4-四氫異喹 淋-6-基]-酸胺 將化合物（II) (780毫克，1.97亳莫耳）、3-溴丙腈（290毫 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X2W公釐） 502023 A7 B7

五、發明説明（82 ) 克，2·17亳莫耳）與4-二甲胺基吡啶（264毫克，2.16毫莫耳） 於10亳升DMF中組合，並加熱至70°C達72小時。將反應以 二氯甲烷稀釋，以水及鹽水萃洗，然後通過硫酸鎂乾燥0 將經蒸發而得之殘餘物，以使用乙酸乙酯存於己烷之10-100%梯度做爲溶析劑，之矽石凝膠層析術完成純化。 MS (CI) ·· 450 (M+ H+) 4匕合物75 G爲 4:二三氟甲基二苯叛酸42-吡啶·2-某3.4-四氫異喹 淋_6_基贐胺 將化合物（II) (0·20克，0.50亳莫耳）、2-溴吡啶（0.16克， 毫莫耳）與碳酸鉀（0.14克，1·〇亳莫耳）於5毫升氯苯中組 合，並將所成之混合物加熱至迴流48小時。將溶劑於眞空 下去除，並將殘餘物經由使用50%乙酸乙酯存於己烷做爲 溶析劑，之矽石凝膠層析術純化。 MS (CI) : 474 (Μ+ Η+) 也 NMR (250 MHz，CDC13) δ 4·63 (s，2H) ; 3.79 (t，2H); 2·89 (t，2Η) 〇 實施例8 化合物76龜77 下列化合物係藉由上述方法D之程序製得。以下合成 係，方法D之程序的説明例。 85 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2ί〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 B7 五、發明説明（83 )

化合物76 G爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ (CHg^ 氪甲基二苯-2-羧酸-Γ2-(2·吡啶基.乙基4-四氫異喹啉-6-基醯胺 將化合物（II) (300亳克，0.76亳莫耳）、2-乙烯基吡啶（95 氅克’ 0.91毫莫耳）與冰醋酸（24亳克，0.40毫莫耳）於15亳 升甲醇中组合，並加熱至迴流24小時。將溶劑於眞空下去 除，並將殘餘物使用以甲醇存於乙酸乙酯之〇至3%梯度做 爲溶析劑，之矽石凝膠層析術純化。 MS (CI) ： 502 (M+ H+) NMR (250 MHz，CDC13) δ 3·67 (s，2H) ; 3·09 (m， 2H) ·，2·92 (m，2H) ; 2·80 (m，4H)。 下列化合物係以類似於上述，用以合成化合物76之方法 合成得。 化合物77 G爲-(CH2)2CON(CH3)2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生二士氣甲基二豕-2 -叛酸-『2_(2-二甲胺甲酿基乙基）_ 1，2,3,4_四氮異峻淋-6-基）-縫胺 MS (CI) : 496 (M+ H+) NMR (250 MHz，DMSO) δ 3·50 (s，2H) ; 2.98 (s， 3Η) ; 2·80 (s，3Η) 0 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ίΟΧ29/7公釐） 502023

發明説明（84 實施例9 化合物784^_ 下列化合物係藉由上述方法E之程序製得。以下合成 係，方法E之程序的説明例。 化合物78 G爲 〇 ,ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11^_·氟甲基三」巍酸“242V4-甲基六氫吡嗜小基）冬 墓；基四氫異4毗麵6賺基^醯胺 將實施例7之化合物70(60亳克，〇·13亳莫耳）、1-甲基六 氫峨喷（22微升，（K20亳莫耳）與氫氯化1-(3_二甲胺基丙 基）·3_乙基羰二亞醯胺（28亳克，〇 15毫莫耳）於4毫升無水 二氯甲燒中組合，並於包園溫度下攪拌15小時。將反應以 二氣甲烷稀釋，並以IN NaOH，隨後以鹽水萃洗，然後通 過硫酸鋼乾燥。將有機層於眞空下蒸發，並將殘餘物以使 用甲醇存於二氯甲烷之1至8〇/〇梯度做爲溶析劑，之矽石凝 膠管柱層析術純化。 MS (CI) : 537 (M+ H+) 下列化合物係以類似於上述，用以合成化合物78之方法 合成得。 化合物79 -87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 __B7 五、發明説明（85 )

Ο 4、三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2-氫-2-吡咯啶_1-基乙基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6_基1-醯胺 MS (CI) · 508 (M+ H+) NMR (300 MHz* CDCI3) δ 3.67 (s ^ 2H) ； 3.50 (s^ 4H)； 3·28 (s，2H) ; 2·81 (m，3H) ; 1·88 (m，4H)。 化合物80 G爲 一

4’-三氟甲基二笨-2-羧酸_(2-笨基胺甲醯基甲基-1，2,3,4_四 氮異峻琳-6 -基）·酿胺 MS (CI) : 530 (M+ H+) WNMRPOOMHz，CDC13)5 3.77(s，2H); 3.29(s，2H); 2·88 (m，4H)。 化合物8 1 G 爲晴CH2CONHCH3 4?二三氟甲基二笨-2-羧酸-(2-甲基胺甲醯基甲基-1，2,3,4·四 鼠異峻琳-6 ·基）-酿胺 MS (CI) : 468 (Μ + Η+) 也 NMR (250 MHz，DMSO) δ 3.54 (s，2H) ; 3·05 (s， 2Η) ; 2.79 (m，2Η) ; 2.66 (m，2Η) ; 2·61 (d，3Η)。 化合物82 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CM； U4規格（2\M9Vk¥) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

502023 A7 B7 五、發明説明（86 ) G爲-CH2CON(CH2CH3)2 4、三氟甲基二笨-2-羧酸-(2· 二乙胺甲醯基甲基）-1，2,3,4. 四氫異峻淋-6-基）·酿胺 MS (CI) - 510 (M+ H+) 化合物83 G爲 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-環丙胺甲醯基甲基-1，2,3,4-四 氫異峻淋_6·基）-酿胺 " MS (CI) : 494 (M+ H+) 也 NMR (250 MHz，DMSO) δ 3·53 (s，2H)。 化合物84 〇 4匕三氟甲基二苯-2_羧酸-『2-(2-苄基胺甲醯基甲基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基1-醯胺 MS (CI) : 544 (Μ+ Η+) 怕 NMR (250 MHz，DMSO) δ 4·30 (d，2H) ·，3·58 (s， 2Η) ; 3.14 (s，2Η) ; 2·78 (m，2H) ; 2·68 (m，2Η)。 化合物85 G爲八分0Η Ο -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 502023 A7 B7五、發明説明（87 ) 4f鎌=^ | ^ ^ _2_1 -| 4 _ 1 -S )_2麵$ 乙基μΐ，2,3,4-四氫異喹啉-6-基丨-醯胺 MS (CI) : 524 (Μ+ Η+) 化合物86 G爲 〇 〇 4匕三氟甲基二苯-2-羧酸42-(2嗎福啉-4-基-2-氧乙基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基μ醯胺 MS (CI) : 524 (Μ+ Η+> 化合物87 •0 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4,_ = ^ i ^ _2_^ _『2顯(2_| _2細4 i @ _3_I 酶 21* I )_ 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基μ醯胺 MS (CI) : 526 (Μ+ Η+) 實施例10 化合物（ΙΓ)與88 下列化合物係藉由上述方法F之程序製得。爲達例舉説 明之目的，亦包括羰基化合物（ΙΓ)之製備。 化合物（ΙΓ) 4Τ- ^η. ^ ^ ^ _2麵 | ^ -f2-(2- ^ -2- ^ - Zj ^ ^ )* 1，2,3,4·四氫異喹啉-6-基μ醯胺 SO- 本紙張尺度適用中國國家檬準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 502023 A7 B7

S 五、發明説明（88 ) 將化合物（II) (3.1克，7·8亳莫耳）、2-嶁吩乙酸（1· 14克， 8·0亳莫耳）與氫氣化二甲胺基丙基）-3-乙基羰二亞醯 胺（1.7克，8.8毫莫耳）於50毫升二氣甲烷中，並於包圍溫 度下攪拌12小時。將反應以二氣甲烷稀釋，以以鹽酸、1Ν NaOH、水及鹽水萃洗。將經蒸發所得之殘餘物以使用50〇/〇 乙酸乙酯存於己烷做爲溶析劑，之矽石凝膠層析術完成純 化’而產生3.6克呈.固體之_題化合物。 化合物8 8 G爲 氟甲基二笨-2-羧酸吩-2·基-乙基）-3L2.3_4. 四氬異4啉-6-基μ醯胺 將200亳克（〇·38亳莫耳）化合物（ip)之樣本與硼氫化鈉 (45毫克，1.2毫莫耳）於1亳升吡啶中組合，並將混合物加 熱至迴流18小時。將吡啶於眞空下去除，並將殘餘物與1〇% 氫氯酸於50°C下混合20小時。將反應調成驗性> 12)， 並以二氯甲烷萃取。將有機層以水及鹽水萃洗，然後通過 碳酸鉀乾燥。將經蒸發所得之殘餘物以使用〇 5〇/〇甲醇存於 二氯甲烷做爲溶析劑，之矽石凝膠層析術完成純化。 MS (CI) ： 507 (Μ + H+) iHNMRQSOMHz，CDC13)S3.65(s，2H); 3·11 (t，2H); 2.79 (m，6H)。 實施例11 91 - %τι .......... —3— —I— Is I 衣--................-I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f 一 CT - y 023 A7 B7 五、發明説明（89 化合物名釦93 下列化合物係藉由上述方法G之程序製得。以下合成 係，方法G之程序的説明例。 化合物89 G爲-(CH2)20C0CH3 三氟！苯-2_ 羰基丫，基μ3·4_ 二 n 異峻琳-2-基丨酉旨 將乙醯氣（i〇0亳克，1.25毫莫耳）與4-二甲胺基吡啶（7〇〇 牽克，5夕亳莫耳）於5亳升甲苯中組合，並將混合物置於冰 浴中冷卻至0C。將存於3亳升二氯甲蜾中，得自實施例6 之化合物67 (500毫克，1·14毫莫耳）加至此遇合物申。令 反應溫熱至包菌溫度，並於氮大氣下攪拌2小時。將反應 以以1Ν幾酸、飽和碳酸氫鈉友鹽水萃洗，然後通過硫酸鍰 乾燥。將經蒸發所得之殘餘物以使用3〇/〇甲醇存於乙酸乙 酯做爲溶析劑，之矽石凝膠層析術完成純化。 MS (CI) ： 483 (Μ + H+) 也 NMR (40Ό MHz，DMSO) δ 4·25 (dd，2H) ; 3、62 (s， 2H) ; 2,78 (m，6H) ; 2.06 (s，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下对化合物係以類似於上述，用以合成化合物89之方法 合成得。 化合物90 G爲-(CH2)2〇CO(CH3)3 二甲基兩酸2_ί6_Γ(4’_三氟甲基二苯-2_羰基脸篡卜 3,4,二氫-1H-異4啉-2-基乙酯、 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7 _五、發明説明（90 ) MS (CI) : 525 (M+ H+) lH NMR (250 MHz，DMSO) δ 4.25 (dd，2H) ; 3.63 (s， 2H) ; 2·77 (dd，6H) ; 1·19 (s，9H) 〇 化合物91 0爲 _(CH2)2〇CON(CH3)3二甲基胺甲酸三氟甲基二苯-2_羰基）·胺基1-3,4_ \ ^ Zj Sq MS (Cl) ： 512 (M+ H+) lHNMR(400 MHz- CDC13) δ 4.26 (t ^ 2H) ； 3.69(1^ 2H)； 3.64 (s，3H) ; 2·90 (s，3H) ; 2·79 (m，4H) ; 2·70 (t，2H)。 化合物92 G爲-(CH2)2〇COOCH3 碳酸甲酯2-{6_Γ(4’-三氟甲基二苯-2-羰基胺基〗-3,4-二氫^ -1H-異喹啉-2-基卜乙酯 MS (CI) : 499 (M+ H+)lHNMR(400 MHz，CDCl3)3 4.32(t，2H); 3.77(s，3H) ·， 3,63 (s，2H> ; 2·79 (m，6H)。 化合物93 G爲 ο苯甲酸2-{64(4，-三氟甲基二笨-2-羰基V胺基]_3,4-二_息二. 1Η-異喹啉-2-基卜乙酯 MS (CI) ·· 545 (Μ+ Η+) -93- ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^φ··· mmmmmmmammw —Iprll

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本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 502023 A7 B7 五、發明説明（91 ) 1HNMR (400 MHz^ CDC13) 6 4.52 (t ^ 2H) ； 3.70 (s^ 2H)； 2.93 (t，2H> ; 2·83 (s，4H) 〇 實施例12 4匕合物94_Γ05 下列化合物係藉由上述方法Η之程存製得。以下合成 係，方法Η之程序的説明例。 化合轆94 ^ ^ 6 Mi # 峻琳-6 r·基醯胺 將8.00克（16.6毫莫耳）得自實施例6之化合物49之樣 本，於100毫升21^鹽_中迴流24小時。將反應以IN NaOH 調成鹼性，並將混合物以乙酸乙酿萃取。將經蒸發所得之 殘餘物以，使用申醇存於含1%氫氧化銨之二氣甲烷，之 0-10%梯度做爲溶析劑，之矽石凝膠層析術純化，而產生 3.5克之標題化合物。 MS (CI) ： 440 (M+ H+) lH NMR (250 MHz ^ CDC13) δ 3.58 (s ^ 2H) $ ?.84 (m ^ 4H) ; 2.70 (t，2H) ; 158 (t，？H)。 化合物95 G爲-(CH2)师S(0)2CH3 4’-三氟甲基二笨-2-羧酸42-(2“甲颯基胺四 氫異唆琳“6,基Ί -酿胺 將甲磺醯氯（65毫克，0.57毫莫耳）加至，5毫升化合物94 (250毫克，0·57亳莫耳）溶於，經預先冷卻至〇"C之二氯甲 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·«衣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一心 ml HH ϋ— ϋ_ϋ n m —1—v H7 ϋϋ 502023 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（92 蟓的溶液中。將反應溫熱至包圍溫度，並攪拌12小時。將 反應以飽和碳酸氫鈉萃洗，以乙酸乙酯萃取，並通過硫酸 鍰乾燥。將經蒸發所得之殘餘物以，使用10〇/〇甲醇存於含 1%氫氧化銨之二氣甲燒做爲溶析劑，之矽石凝膠層析衡 純化。 MS (CI) ： 518 (Μ + H+) 屯 NMR (400 MHz，CDC13> δ 3·62 (?，！H) ; 3.29 (m， 2ίϊ) ; 2·95 〇，3H) ; 2·77 (m，6H) 0 下列化合物係以類僻於上述，用以合成化合物95之方兔 合成得。 化合物96 G爲-(CH2)2NHCOCH2CH} 4 _二氟甲基二苯*2,瘦酸丙酿胺基0基 風異”奎琳-6 -基〗-酿胺 MS (CI) : 496 (Μ+ Η+) 咕 NMR (400 MHz，DMSO) δ 3.79 (s，2H) ; 3.42 (dd , 2H) ; 2.82 (t，2H) ; 2,72 (t，2H) ; 2.64 (t，2H) ; 2· 17 ， 2H) ; 1·12 (t，3H)。 化合物97 G爲-(CH2);NHC0N(CH3)2 i1二三氟申基二苯-2-羧酸-{24243,3-二甲脲基） 1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基丨_醯胺 MS (CI” 5il (M+ H+) ill NMR (400 MHz， CDC13) δ 3·56 (s， 2H) ; 3.37 (功， 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁i 11- • -1---1 W…=Η......... Kn1 I »1— ........... ·1 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502023 A7 ____B7________ 五、發明説明（93 ) 2H) ; 2·84 (s，6H) ; 2·79 (t，2H) ; 2.69 (t，2H” 2·63 (t， 2H)。 化合物98 G爲-(CH2)2NHCOOCH3 (2-{6-『（4·•三氟甲基二苯-2-羰基V胺基1-3,4-二氫-ΙΗ-羞 唛嗛-2_基μ乙基）胺甲酸甲酯 MS (CI) : 498 (Μ + Η+) 1HNMR(400 MHz^ CDC13)6 3.64 (s > 3H)； 3.55 (s^ 2H)； 3.34 (m，2H) ; 2·80 (t，2H) ; 2·69 (t，2H) ; 2·61 (t，2H) 0 化合物99 — 4、三氟甲基二苯-2-羧酸_{2-『2_(2,2·二甲基丙醯胺基V乙 基μΐ，2,3*4-四氫異唼啉·6-基卜醯胺 MS (Cl) ： 524 (M+ H+) 屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 3·57 (s，2H) ; 3·39 (m， 2H) ; 2·80 (t，2H) ; 2·70 (t，2H) ; 2·63 (t，2H” 1.98 (s， 9H)。 化合物100 G爲 Ο 4匕三氟甲基二茉-2-羧酸42-(2-芊醯胺基乙基Vh2,3,4-四 氫異邊啉-6·墓醯胺 MS (CI) ： 544 (M+ H+) -96- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «ϋι_1 tIMKmm eMBemmf rnKImt ·

IT I 502023 A7 B7 五、發明説明（94 ) W NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.62 (m，4H) ; 2.“（m , 2Η) ; 2·75 (m，4Η)。 下列化合物係以類似於上述，用以合成^化合物95之方法 合成得，惟以相對應之酸酐取代酸氯化物。 化合物101 G爲-(CH2)2NHS(0)2CF3 氟ΐ-基,1.苯羧酸_f2-(2-三氣甲颯基胺乙^^ 1，2，3，4 -四氮異〃奎淋-6 -基1 -釀胺 MS (CI) : 572 (M+ H+) 1H NMR (400 MHz，CDC13)53.77(s，2H” 3.51 (t，2H); 2.尽8 (m，6H) 0 化合物 G爲 _(CH2)2NHCOCF3 氟羞二苯練2二羧酸_{242·(2·2·2•三氟乙醯胺臬」 基Μ，2*3,4-四氫異喹啉-6-基丨_醯脉 MS (CI) : 536 (Μ+ Η+) 也 NMR (400 MHz，CD€：13) δ 3·61 (s，2H) ; 3.51 (dd , 2Η) ; 2,2 (t，2Η) ; 2·73 (m，4Η)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物1Q3 G爲-(CH2)2NHCHO 乒氟i棊；苯^1^..龜_^ 氫異g奎琳-6·基1_醯胺 將化合物94 (250毫克，0·57亳莫耳）輿甲酸（66牽克，j 4 亳莫耳）組合’並加熱至迴流3〇分鐘。將經蒸發所得之殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（2H)X297公釐） 502023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（95 ) 餘物以，使用10%甲醇存於含1%氫氧化銨之二氯甲炼做爲 溶析劑，之砍石凝膠層析術完成純化。 MS (€1) ： 468 (M + H+) !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.59 (s，2H) ; 3·48 (m， 2H) ; 2·74 (t，2Ή) ; 2.67 (t，2H) 〇 化合物104 <3 爲-(CH2)2NHCONH2 4::ϋ申基.士莩羧酸-f2_(2、脲基乙基、丄2丄4-四氫異 喹啉基μ醯胺 將化合物交4 (250毫克，0.57毫莫耳）與羰基二咪唑組 合於6毫升二氯甲絶中，並攪拌4小時。將反應置於冰浴中 冷卻至0°C，並將氣態氨通入該溶液中。然後將反應於包 園溫度下攪拌12屮時。將經蒸發所得之殘餘物以，使用ι〇〇/0 甲醇存於含1%氫氧化銨之二氯甲烷做爲溶析劑，之矽石 凝膠層析術完成純化。 MS (CI) : 483 (M+ H+) NMR (400 MHz，CDCi3) δ 3.62 (m，1H) ; 3·58 (s， 2H) ; 3.35 (m，1H) ; 2.82 (m，2H) ; 2·76 (m+ 2H) ; 2.65 (iri， 2H) 0 下列化合物係以類似於上述，用以合成化合物1 〇4之方 法合成得。 化合物105 G爲-(CH2)2NHC0NHCH3 4，-主氟申基二笨-2-羧酸-(242-(3-甲脲基）-乙基3,4- -98、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

----訂------— I 五、發明説明（96 竺Α異喳琳_6·篡卜醯脉 MS (CI) ： 497 (Μ + H+) 也 NMR (400 MHz，CDCi3) δ 3 59 (s，2H) ; 3 35 (s，2H) 2.82 (m，2H) ; 2.74 (t，2H) ; 2.70 (s，3H) ; 2.65 (t，2H) 實施例13 化合物106-no 下列化合物係藉由上述方法ζ之程序製得。 化合物106 G爲

NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋϋ —yy ·ϋϋ In —-ϋ · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 異，奎琳-6-基V酿胺 將20克（415亳莫耳）得自實施例6之化合物61之樣本，與 碳上氫氧化鉋（6·1克）组合於，260毫升甲醇及550毫升THF 中。將甲酸銨（26克，415亳莫耳）加入，並將反應混合物 加熱至6(TC達4小時。將反應過濾，並將濾餅以THF，隨 後以甲醇沖洗。將溶液濃縮，並將4〇亳升IN NaOH及150 亳升水加入。將該混合物攪拌2小時，並經過濾而得到15 克標題化合物。 下列化合物係藉由將化合物106，以方法A之還原性胺化 程序，進行官能化而合成得。 化合物107 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2ί〇χ297公酱） 訂 502023

、發明説明（S7 G爲

JO -ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 羧酸·Γ2_(1_甲基六氫吡啶·4-基 氫異4琳-6-基〗·醯胺

Ms (CI) : 494 (M+ H+) 也 NMR (250 MHz，CDC13) δ 3·70 (s，2H) 2.95 (d， 2Η) ; 2·79 (s，4Η) ; 2·29 (s , 3Η)。 下列化合物係藉由將化合物1〇6，以方法η之醯胺化程 序，進行官能化而合成得。 也合物108 G爲 〇 Χ)λ〇Η3 生二，氣甲基一-^ *2*竣酸乙酿基六氮π比遗-4 -基 1，2,3,4-四氫異喹啉-6·基μ醯胺 MS (Cl) : 522 (Μ+ Η+) iHNMRQSOMHz，CDC13)S3.72(s，2H); 2.81 (s，4H) 2·10 (s，3H) 〇 化合物109 G爲

4匕三氟甲基二苯·2-羧酸42_Π-三氧乙醯基六氫吡啶-4_ 基）· 1，2,3,4-四氳異嗜淋-6·基1-癒胺 -100- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------^訂 —―· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HH —3— n_i eal mi 98 502023 五、發明説明（ MS (CI) : 576 (M+ H+) 1HNMR(250 MHz^ CDC13) δ 3.72 (s ^ 2H) ； 3.17 (t^ 1H) 2·83 (m，6H) 0 化合物1 Η) G爲 生-二土-鬼甲基一冬幾敎-字酿基六氮说咬-4-基V 1，2,3,4-四氫異4淋-6-基1_醯胗 MS (CI) : 584 (M+ H+) 1HNMR(250 MHz^ CDCI3) δ 3.75 (s ^ 2H) ϊ 2.83 (s^ 6H) ^ 實施例14 化合物111 下列化合物係藉由上述方法j之程序製得。

化合物1 Π G爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基)Z： 基]二1，2,3，4-四氫異g奎淋基丨-酿胺 將300亳克（〇·67毫莫耳）化合物74之樣本，與甲醇化矣 (3.6亳克，〇力67亳莫耳）組合於2毫升甲醇中，並於包圍异 度下攪拌5小時。將存i亳升甲醇中之甲醯胼（4〇毫克，〇 6 亳莫耳）加入，並將反應於包圍溫度下攪拌12小時，隨參 502023 A7 B7 五、發明説明） 迴流48小時。舲反應濃縮，並以主濾甲烷稀釋。將有機層 以飽和碳酸氧鈉、鹽水萃洗，並通過硫酸鈉乾燥。以使用 乙醇存於三氯甲烷之2-16%梯度做爲溶析劑，之矽石凝膠 層析術完成純化。 MS (CI) * 492 (M+ H+) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐）

Claims (1)

1. 502023 第086116476號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年7月) 8 8 8--A B c D ~、申請專利範圍 1. 一種具下式之化合物

   或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中G係選 自： (a) 苯基或雜環基，其中雜環基為四氫p比喃基、比淀 基、或六氫p比淀基或三峻基，且其中該苯基或雜 環，可視須要經1-2個獨立選自芊基、Ci-6烷基、 Cu烷醯基、Cw烷醯胺基、Cu氟烷醯基、芊醯 基之取代基取代； (b) C2-12烷基，其中該C2-12烷基視需要經1-3個獨立 選自下列取代基取代 (1)苯基、鹵素、氰基、羥基、NRiR2、OCOOR3、 OCOR3、CV4烷氧基、Ci-4鹵统氧基，其中Ri 及R2獨立為H、C1-4燒基、C1-4燒酸基、苯基、 C 3 - 6環燒基、卞基、C 1 - 4燒續酿基、二-(C 1 - 4虎 基）胺羰基、Ci-4烷氧羰基、芊醯基、胺甲醯基、 C 1 - 4纪胺談基、C 1 - 4氣燒績酿基、C 1 - 4氣纪酿基、 甲醯基；R3為Ci-4烷基或NH ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   502023 A8 B8 C8 _ D8 ___— 一 六、申請專利範圍 (2) C3-6環烷基或C3-6環缔基，且可視需要經Ci-4 燒基取代； (3) 峨洛基、魂吩基、说淀基、嗎淋基’其中該雜環 可經Ci-4烷基取代； 其限制條件為C2-C i 2烷基不包括未經取代之埽 丙基； (e) C3-6環烷基，且可經Ci-6烷醯胺基取代； - (d) -(CH2)n-CO-R4，其 ¥ R4 為 Cn 烷基、NIR2、羥 一 基、4 -甲基-六氫吡畊、吡咯啶、嗎啉基、嘧啶，而 η為1-4整數。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，與其立體異構物 及醫藥上可接受鹽類，為該等其中G為（C2-C12)烷基， 其中該（C2-C12)烷基視需要經選自苯基、鹵素、氰基、 羥基、（C i-C4)烷氧基、嘍吩基、吡唑基或吡啶基所取 代，其中後三個基團係經（Ci-CW烷基所取代； 其限制條件為，（C2-C12)烷基不包括未經取代之烯丙 基。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，與其立體異構物 及醫藥上可接受鹽類，為該等其中G為-(CH2)nNRlR2， 且η為整數2至4。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，與其立體異構物及 醫藥上可接受鹽類，為該等其中G為-(CH2)nCOR4， 且η為1或2。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 502023 AS B8 C8 D8 々、申請專利範圍 -(CH2)2〇COCH3。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為-(CH2)2OCON(CH3)2。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為

   8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為

   9. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為-(CH2)4CH3〇 10. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為-(CH2)2〇CH30 1 1.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為-(CH2)2OCH2CH3 〇 12. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中（}為-(CH2)3OCH3。 13. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為-(CH2)2CN 〇 14. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 502023 8 8 8 8 A B c D ~、申請專利範圍 15. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為

   Η. 一《{ΟΈίφζ ο 16. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為

   17.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為

   .............................(CH'2>2 18.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中G為 (CHj):

   19. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為- (ch2)2nhs(o)2ch3。 20. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為-(CH2)2NHCHO 〇 2 1.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為- -4- 本紙張尺度適用_國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 502023 A BCD 々、申請專利範圍 (CH2)2NHCOCH2CH3〇 22. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為-(CH2)2NHCOCF3。 23. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為-(CH2)2NHCONHCH3。 24. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為-(CH2)2NHCOOCH3。 25. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為-一 (CH2)2NHCOCH3， 26. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為、 (CH2)2NH2〇 27. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為- CH2CON(CH3)20 2 8.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為- CH2CON(CH2CH3)2〇 29.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為-(CH2)2CON(CH3)2。 3 0.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中G為- ch2cooh。 3 1. —種作為Apo B/MTP抑制劑之醫藥組合物，其包含治療 上有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立 體異構物或醫藥上可接受鹽類，與醫藥上可接受之載 體或稀釋劑組合。 3 2.根據申請專利範圍第3 1項之組合物，其係用於治療選 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 502023 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 自動脈粥瘤硬化、胰臟炎、肥胖、高血膽固醇症、高 血甘油三酯症、高血脂症、或糖尿病之病泥。 3 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： {6-[(4f-三氟甲基二苯-2-羰基）-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-基卜乙酸， 4*-三氟甲基二苯-2-羧酸-(jI-戊基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-醯胺， — 4，-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(3-甲氧丙基）-1，2,3,4-四氫 - 異喹啉-6-基]-醯胺， 4，-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-甲氧乙基）-1，2,3,4-四氫 異喹啉-6-基]-醯胺， 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-乙氧乙基）-1，2,3,4-四氫 異喹啉-6-基]-醯胺， 4·-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-氰乙基）-1，2,3,4-四氫異 口奎11林· 6 -基]-酿胺’ 乙酸2-{6-[(4’-三氟甲基二苯-2-羰基）-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酯，及 二甲基胺甲酸2-{6-[(4，-三氟甲基甲基二苯-2-羰基）-胺 基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基卜乙酯。 34.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 4f-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-胺乙基）-1，2,3,4-四氫異 ρ奎0林-6 -基]-酸胺， 41-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-乙醯胺基乙基）-1，2,3,4-四氫異11奎淋-6 -基]-si胺， -6- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

   502023 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-二甲胺甲醯基乙基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-醯胺， 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-二甲胺甲醯基甲基-1，2,3,4-四氫異峻淋-6 -基）-醯胺， 4匕三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-二乙胺甲醯基〒基-1，2,3,4-四氫異峻琳-6 -基）-酸胺， 4f-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-甲颯基胺乙基）-1，2,3,4-四氫異峻淋-6 -基]-酿胺， 4f-三氟甲'基二苯-2-羧酸-{2-[2-(2,2,2-三氟乙醯胺基）_ 乙基]-1，2,3,4-四氣兴p奎琳-6-基}-酿胺’ 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-丙醯胺基乙基）-1，2,3,4-四氫異峻琳-6 -基]-酿胺， (2-{6-[(4’_三氟甲基二苯-2-羰基）-胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙基）胺甲酸甲酯 4f-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2-甲醯胺基乙基）-1，2,3,4-四氮異p奎琳-6 -基]-酿胺’及 4·-三氟甲基二苯-2-羧酸-{2-[2-(3-甲脲基）-乙基]-1，2,3,4-四氮異15奎11林-6-基}-酿胺。 3 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 4·-三氟甲基二苯-2-羧酸-{2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基） 乙基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-醯胺， 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-{2-[2-(21[1，2,4]三唑-3-基） 乙基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-醯胺， 4·-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2,2-二苯乙基）-1，2,3,4-四 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐）

   裝 m 502023 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 氫異峻p林-6 -基]-S盡胺’ 4、三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(2•吡啶-2_基-乙基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-醯胺， 41-三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-苯乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉 -6-基）-醯胺， 4，-三氟甲基二苯-2-羧酸-(2-六氫吡啶-4-基-1，2,3,4-四 氫異P奎淋-6 -基）-酸胺，及 4，-三氟甲基二苯-2-羧酸-[2-(1-三氟甲基乙醯基-六氫吡 淀-4-基）-1，2,3,4-四氫異0奎淋-6_基]-醯胺。 3 6. —種製備具有下列結構式之化合物的方法，

   其包含以下步騾： (a)將具下列結構式之二酸 〇2N 、COOH 或其經活化形式，與苯甲胺進行環化而得，具下列 結構式之二酮衍生物 -8 本紙張足度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 502023 A8 B8 C8 D8

   502023 A8 B8 C8 D8

   502023 8 8 8 8 ABCD

   申請專利範圍 去保護，而得該具下列結構式之胺基衍生物 ，以及 (b)將步驟（a)之胺基衍生物以自由態鹼，或其酸加成鹽 之形式分離出。 38.—種具下式化合物之芴磺酸加成鹽

   3 9. —種具有下列結構式之化合物

   或其酸加成鹽，其中R係選自-N〇2及-NH2 -11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

   502023

   中文補充說明書(88年2月） ΑροΒ在Hep G2細胞之分泌及MTP活性 G MTP iC^ (nM) -(CH2)2〇C〇N(CH3)2 49.0 10.0 •N CF, -(CH2}4CH3 4.0 -(CH2)2〇CH3 2.0 -(ch2)2och2ch3 1.0 o -(CH2)3〇CH3 1.0

   —(ch2)2

   502023 G MTP iC5〇(nM) -(CH2)2NHCHO 3.0 -(ch2)2nhcoch2ch3 2.0 -(CH2)2NHCOCF3 2.0 -(ch2)2nhconhch3 7,0 -(CH2)2NHCOOCH3 1.0 -(CH2}2NHCOCH3 2.Q -CH2CON(CH3)2 11.0 -CH2CON(CH2CH3}2 6.0 •(CH2)2C0N(CH3)2 ZO