CZ20031230A3 - Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek - Google Patents

Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20031230A3
CZ20031230A3 CZ20031230A CZ20031230A CZ20031230A3 CZ 20031230 A3 CZ20031230 A3 CZ 20031230A3 CZ 20031230 A CZ20031230 A CZ 20031230A CZ 20031230 A CZ20031230 A CZ 20031230A CZ 20031230 A3 CZ20031230 A3 CZ 20031230A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
biphenyl
pyridinyl
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20031230A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisashi Takasugi
Takeshi Terasawa
Yoshikazu Inoue
Hideko Nakamura
Akira Nagayoshi
Hiroaki Ohtake
Yoshiro Furukawa
Masafumi Mikami
Kazumasa Hinoue
Makoto Ohtsubo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd
Daiso Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPR0583A external-priority patent/AUPR058300A0/en
Priority claimed from AUPR6666A external-priority patent/AUPR666601A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd, Daiso Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutial Co., Ltd
Publication of CZ20031230A3 publication Critical patent/CZ20031230A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových benzamidových sloučenin a jejich solí, které inhibují sekreci apolipoprotéinu Β (Apo B) a jsou užitečné v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Apo B je hlavní složka lipoproteinů jako VLDL (lipoprotein s velmi nízkou hustotou), IDL (lipoprotein se střední hustotou) a LDL (lipoprotein s nízkou hustotou). Sloučeniny inhibující sekreci Apo B jsou použitelné pro léčení onemocnění nebo stavů, které jsou důsledkem zvýšených hladin Apo B v krevním oběhu, jako je hyperlipemie, hyperlipidemie, hyperlipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridmie, atheroskleróza, pankreatitida, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM), obezita a koronární srdeční onemocnění. Sloučeniny inhibující sekreci Apo B již byly popsány ve WO 96/40640, WO 98/23593, WO 98/56790 a WO 00/32582. Sloučeniny inhibující sekreci Apo B jsou také použitelné při snižování absorpce tuků ze střev, snižování příjmu potravy a léčení obezity v kombinaci se známým prostředkem proti obezitě (EP 1 099 438, EP 1 099 439 a EP 1 099 441).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových benzamidových sloučenin.
Jedno provedení předkládaného vynálezu poskytuje nové a využitelné benzamidové sloučeniny a jejich soli, které inhibují sekreci Apo B.
• · · • ·
-2 10
V dalším provedení vynález poskytuje farmaceutický prostředek s obsahem této benzamidové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě další provedení předkládaného vynálezu poskytuje použití těchto benzamidových sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jako léčiva pro prevenci a léčení onemocnění nebo stavů, které jsou důsledkem zvýšených hladin Apo B v krevním oběhu, jako je hyperlipemie, hyperlipidemie, hyperlipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, atheroskleróza, pankreatitida, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM), obezita a koronární srdeční onemocnění.
Benzamidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové a mohou být znázorněny následujícím obecným vzorcem (I)
kde
Q1 je N nebo CH;
R1 a R2 jsou každá nezávisle nižší alkyl, nižší alkenyl, acyl, amino, nižší alkoxy, nižší cykloalkyloxy, aryl, aryloxy, sulfoxy (-0-SO3H), merkapto nebo sulfo, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty, atom vodíku, halogen, nitro, kyano nebo hydroxy, nebo
R1 a R2 společně mohou tvořit kruhovou strukturu,
L je nenasycená 3 až 10-členná heterocyklická skupina, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty;
• · • ·· ·· ♦ ·*· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ····· ·· ·
- 3 X je monocyklický arylen nebo monocyklický heteroarylen, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty;
Yje -(A1)m-(A2)n-(A4)k5 kde
A1 je nižší alkylen nebo nižší alkenylen, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty,
A2 je -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -0-, -0w -(CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- nebo -S02-, kde R3 je atom vodíku nebo vhodný substituent nebo substituenty,
A4 je nižší alkylen, nižší alkenylen nebo nižší alkinylen, a k, m a n jsou každé nezávisle O nebo 1;
Z je přímá vazba, -CH2-, -NH- nebo -0-; a 15 R je atom vodíku nebo nižší alkyl, nebo jejich sůl.
Výhodná provedení benzamidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce (I) jsou následující.
(1) Benzamidová sloučenina obecného vzorce (I), kde 20 R1 a R2 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy(nižší)alkyl, nižší alkanoyl, karboxy(nižší)alkyl, popřípadě chráněná skupina karboxy, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, halogen, trihalo(nižší)alkyl, kyano, nitro, aryl, -N(R12)(R13) (kde R12 a R13 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny), hydroxy, aryloxy, nižší alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, nižší cykloalkyloxy, nebo nižší alkoxy, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty, nebo R1 a R2 společně mohou tvořit 1,3-dioxol,
L je pyridinyl (nazývaný také pyridyl), N-oxidopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo benzimidazolyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě ·· ···· •· ···· • · ·
-4 substituována vhodným substituentem nebo substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl a -(CH2)S-N(R14)(R15) (kde R14 a R15 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny a s je 0 nebo
1);
X je
kde
Q2 je N nebo CH, a io R4 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkanoyl, nitro, popřípadě chráněná skupina amino nebo halogen; a
Yje -(A1 )m-(A2)n-(A4)kkde
A1 je nižší alkylen nebo nižší alkenylen, kde každá z těchto 15 skupin je popřípadě substituována skupinou oxo, hydroxy, hydroxy(nižší)alkyl, popřípadě chráněná skupina karboxy nebo popřípadě chráněná skupina amino,
A2 je -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -0-, -020 -(CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- nebo -S02-, kde R3 je atom vodíku, nižší alkyl, pyridinyl(nižší)alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny,
A4 je nižší alkylen, nižší alkenylen nebo nižší alkinylen, a k, m a n jsou každé nezávisle O nebo 1, nebo její sůl.
(2) Benzamidová sloučenina vzorce (1) výše, kde
R1 a R2 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy(nižší)alkyl, nižší alkanoyl, karboxy(nižší)alkyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, halogen, trihalo(nižší)alkyl, kyano, nitro, fenyl, amino, ··» • 4 4
4»
4» «4 4 4
4« ·
4 4 · ·
4 4 4
4 «« »4*4 di(nižší)alkylamino, nižší alkanoylamino, nižší alkylsuIfonylamino, aryl(nižší)alkylsulfonyiamino, (nižší)alkoxykarbonylamino, bis[(nižší)alkylsuífonyl]amino, bis[aryl(nižší)alkylsulfonyl]amino, hydroxy, fenyloxy, nižší alkylsulfonyloxy, tolylsulfonyioxy, nižší cykloalkyloxy nebo nižší alkoxy, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, halogen, hydroxy, fenyl, di(nižší)alkylamino a popřípadě substituovaný karbamoyl, nebo R1 a R2 společně mohou tvořit 1,3-dioxol, nebo její sůl.
(3) Benzamidová sloučenina vzorce (2) výše, kde
R1 a R2 jsou každá nezávisle atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, terc-butyl, vinyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, formyl, acetyl, karboxymethyl, karboxyethyl, karboxy, methoxykarbonyl, methylthio, ethylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fluor, chlor, jod, brom, trifluormethyl, kyano, nitro, fenyl, amino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, methoxykarbonylamino, bis(methylsulfonyl)amino, bis(benzylsulfonyl)amino, hydroxy, methylsulfonyloxy, tolylsulfonyioxy, cyklohexyloxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethoxy, ethoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, tetrafluorpropoxy, hydroxyethoxy, fenyloxy, benzyloxy, dimethylaminoethoxy, dimethylaminopropoxy, karbamoylmethoxy, methylkarbamoylmethoxy, fenylkarbamoylmethoxy, methylsulfonylkarbamoylmethoxy nebo fenylsulfonylkarbamoylmethoxy, nebo
R1 a R2 společně mohou tvořit 1,3-dioxol;
L je pyridinyl, N-oxidopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo benzimidazolyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě
X je • 4 *4 4··· 4 · 4··<
· · 4 · 4 « •44 · · · 444
444 4444
4* 44 4 ·* ·· substituována skupinou methyl, ethyl, amino, methylamino, formylamino, acetylamino, terc-butoxykarbonylamino, N-(tercbutoxykarbonyl)-N-methylamino, trityl, dimethylpyrrolyl nebo acetylaminomethyl;
.R
V2 kde
Q2 je N nebo CH, a
R4 je atom vodíku, methyl, methoxy, nitro, amino, acetyl, acetylamino, fluor, chlor nebo brom; a
Y je přímá vazba nebo dvojvazný zbytek zvolený ze skupiny —(CH
(CH2)
O
R — C—(CH
R7 (CH2)r—A3-(CH2)q— , — CH=CH16
O R !
, —(CH2) ~N^/(CH2)q0
X .CH=CHT
I —C-CH=CH— ,
Νγ(0Η2)ς— , R8 ,NAH,(CH2) Η H 0. .“W
N
CH, kde
A3 je -NH-, -N(CH3)-, -N(CHO)-, -N(CH3CO)-, -N(Boc)-, • · • · ♦ ·
—n— , -Ο-, -S-, -SO- nebo -SO2-, kde Boc znamená terc-butoxykarbonyl,
R5 je methyl, amino, acetylamino nebo terc-butoxykarbonyl-amino,
R6jehydroxy,
R7 je atom vodíku, nebo
R6 a R7, společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří karbonyl,
R8 je hydroxymethyl nebo ethoxykarbonyl,
R16 je atom vodíku nebo methyl, a q a r jsou nezávisle celé číslo 0 až 3, nebo její sůl.
V předkládaném vynálezu, Y vzorce -(A1)m-(A2)n-(A4)k- zahrnuje případ, kde (A1)m je navázána na X a (A4)k je navázána na L a případ, kde (A1)m je navázána na L a (A4)k je navázána na X. To znamená, že -X-Y-L může být -X-(A1)m-(A2)n-(A4)k-L nebo -X-(A4)k-(A2)n-(A1)m-L.
Jestliže A2 je -CO-N(R3)-, směr vazby může být -CO-N(R3)- nebo -N(R3)-CO-. To znamená, že -X-Y-L může být kterákoli ze skupin
-X-(A1)m-CO-N(R3)-(A4)k-L, -X-(A1)m-N(R3)-CO-(A4)k-L,
-X-(A4)k-CO-N(R3)-(A1)m-L a -X-(A4)k-N(R3)-CO-(A1)m-R2.
Jestliže A2 je -CO-O-, směr vazby může být -CO-O- nebo -O-CO-. To znamená, že -X-Y-L může být kterákoli ze skupin -X-(A1)m-CO-O-(A4)k-L, -X-(A1)m-O-CO-(A4)k-L, -X-(A4)k-CO-O-(A1)m-L a -X-(A4)k-O-CO-(A1)m-R2.
Příklady výhodné skupiny Y zahrnují následující skupiny:
(CH
2' q
O O R
Ah-(ch2),— . ,
-(CH2)
Y o
(CH2)
2' q
R5
O
R6 R6
C-(CH2) q— , —C-CH=CH— , 1 -7 4 I 1
-(CH2) — A3-(CH2)q— , /N^CH-CH0
N'X]X(CH2)q_
R8 — CH=CH— , —C=C— .,Ayc,W
Η H
A0'<CH2><f
N i
CH, kde
A3 je -NH-, -N(CH3)-, -N(CHO)-, -N(CH3CO)-, -N(Boc)-,
N —n— , -0-, -S-, -SO- nebo -SO2-, kde Boc znamená terc-butoxykarbonyl,
R5 je methyl, amino, acetylamino nebo terc-butoxykarbonylamino,
R6 je hydroxy,
R7 je atom vodíku, nebo
R6 a R7, společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří karbonyl,
R8 je hydroxymethyl nebo ethoxykarbonyl,
R16 je atom vodíku nebo methyl, a q a r jsou nezávisle celé číslo 0 až 3.
• ·· ·· 4444 ·· 4444 ··· 4 4 · · · · • 4 · · 4 · 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 · 4 4 ·
4 4 ·· ·· 4 ·· 4 4
-9Příklady výhodné skupiny vzorce -X-Y-L zahrnují následující skupiny:
,16
-X-(CH2)q-L
-X-CO-N—(CH2)q— L
X-(CH2)—N-CO~(CH2)a—L ,
2' q
Rb R
I I
-X-CO-NH—CH-L , — X-CH-NH-CO-L
R~
-X-NH-CO—(CH2) q—L
RX (CH2)q CO NH L t —x-nh-co—CH—(CH2) —L , — X-(CH2) q~CH~CO-NH-L ,
-X-C- CH?) —L 17 q
R'
-X-(CH2) -C-L 1 7
R i
—X-C-CH=CH-L
-X-CH=CH~ C-L — X~(CK2)r—A —(CH?)n—L
X-NH-CO—CH=CH~L
-X-CH=CH~CO-NH-L
-X-NH-CH-(CH2)q—L , —X-(CH2)—CH-NH-L , —X-CH=CH—L ,
-X—C=C—L
Η H
N N L , S (CH2)q Y L
O _xA0.(ch2),-l •x-(Ch2),^oAl ''A
N
CH-, kde X, R5, R6, R7, R8, R16, A3, L, r a q jsou jak definováno výše.
Výhodnější provedení benzamidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu je následující.
(A) Sloučenina vzorce (I’) ····
kde
R’ je methyl nebo trifluormethyl;
Y je -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2-, -NH-CO-CH2-, 5 -CO-NH-CH2- nebo -CO-NH-(CH2)2-; a
L je pyridinyl nebo thiazolyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována skupinou methyl nebo amino, nebo její sůl.
(B) Sloučenina vzorce (A) výše, kde
Y je -(CH2)3-, -NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2-, -NH-CO-CH2- nebo -CO-NH-CH2-; a
L je pyridinyl aminopyridinyl, thiazolyl nebo aminothiazolyl, nebo její sůl.
(C) Sloučenina vzorce (B) výše, která je zvolená ze skupiny
N-{4-[3-(2-pyrid i ny l)propy l]fenyl}-4’-(trifluormethy l)-1,1 ’-bifeny I-2-karboxamid (příklad 25),
N-{4-[3-(6-amino-2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 44),
N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzyl]-220 -pyridinkarboxamid (příklad 53),
N-(4-{[(4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}benzyl)-2-pyridinkarboxamid (příklad 56),
N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 59),
N-{4-[(2-pyridinylacetyl)amino]fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxamid (příklad 65),
- 11 4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 68),
N-{4-[2 - (2-py rid i ny I) eth oxy ]f e ny l}-4’ - (trif I uo rm ethy I)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamid (příklad 73),
N-(4-{[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 75),
N-(4-{[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifiuormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid (příklad 77),
N-{4-[2-(2-amino-1,3-th iazo l-4-yl)ethoxy]feny l}-4’-(trif I u o rmethy I)-1,1 io -bifenyl-2-karboxamid (příklad 79),
N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bífenyl-2-karboxamid (příklad 81),
N-(4-{[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyI)-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid (příklad 83),
N-(4-{[(6-amino-2-pyridinyl)acetyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid (příklad 175),
N-(4-{[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamid (příklad 189),
N-(4-{[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)2o 1,1’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 195),
N-{4-[(1,3-thiazol-4-ylacetyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 200),
N-(4-{[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1 -bifenyl-2-karboxamid (příklad 211), a 25 N-{4-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-4'-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifeny I-2-karboxamid (příklad 221), nebo jejich sůl.
Vhodné soli sloučeniny (I) podle vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné soli jako jsou běžné netoxické soli, a zahrnují např. sůl s bází nebo adiční sůl s kyselinou jako je sůl s anorganickou bází, např. sůl s alkalickým kovem (např. sodná sůl, draselná sůl atd.), sůl s kovem alkalických zemin (např. vápenatá sůl, hořečnatá sůl atd.), amoniová sůl; sůl s organickou bází, např. organická aminová sůl (např. triethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, ethanolaminová sůl, triethanolaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminová sůl atd.); anorganické adiční soli s kyselinami (např. hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát atd.); adiční soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami (např. formát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartrát, citrát, fumarát, methansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát atd.); a sůl s bazickou nebo kyselou aminokyselinou (např. arginin, kyselina asparagová, kyselina glutamová atd.).
Ve výše uvedeném a dále následujícím popisu předkládaného vynálezu se uvádějí pro ilustraci různé definice rozsahu předkládaného vynálezu.
Termín „nižší“ se používá ve významu skupiny obsahující 1 až 2o 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
Vhodná skupina „nižší alkyl“ a „nižší alkyl“ ve výrazech „hydroxy(nižší)alkyl“, „karboxy(nižší)alkyl“, „nižší alkylsulfonyl“, „trihalo(nižší)alkyl“, „nižší „di(nižší)alkylamino“, „nižší alkylsulfonylamino“, sulfonylamino, „bis[(nižší)alkylsulfonyl]amino“, „bis[aryl(nižší)alkylsulfonyljamino“, „nižší alkylsufonyloxy“, „N-(nižší)alkanoyl-N(nižší)alkylamino“, „N-(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino“, „Naryl(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino“, „N-(nižší)alkoxykarbonylN-(nižší)alkylamino“, „nižší alkylkarbamoyl“, „nižší alkylsulfonyl3o karbamoyl“ a „aryl(nižší)alkyl“ zahrnuje přímou nebo rozvětvenou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, terc-pentyl a alkylthio“, „nižší alkylamino“, „aryl(nižší)alkyl- 13 • ·· ·· ···· ·« ···· • · · · · ··♦ · ···· · · · ·· · • · · · · · · · · · ····· · · · · · ·· hexyl, kde výhodnější skupina je CrC4 alkyl.
Vhodný „nižší alkenyl“ zahrnuje přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 15 -pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl, kde výhodnější skupina je C2-C4 alkenyl, a nejvýhodnější skupina je vinyl.
Vhodný „acyl“ zahrnuje nižší alkanoyl a popřípadě chráněnou skupinu karboxy.
Vhodná skupina „nižší alkanoyl“ a „nižší alkanoyl“ ve výrazech „nižší alkanoylamino“ a „N-(nižší)alkanoyl-N-(nižší)alkylamino“ zahrnuje alkanoyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl a hexanoyl, kde výhodnější skupina je C1-C4 alkanoyl.
Vhodný „nižší cykloalkoxy“ zahrnuje cykloalkoxy obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, kde výhodnější skupina je cyklohexyloxy.
Vhodný „nižší alkoxy“ a „nižší alkoxy“ ve výrazech „nižší alkoxykarbonyl“, „(nižší)alkoxykarbonyiamino“ a „N-(nižší)aikoxykarbonyl-N-(nižší)alkylamino“ zahrnuje přímý nebo rozvětvený alkoxy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, pentyloxy, tercpentyloxy a hexyloxy, kde výhodnější skupina je C1-C4 alkoxy.
Vhodný „aryl“ a „aryl“ ve výrazech „arylsulfonyloxy“, „aryl(nižší)alkylsulfonylamino“, „bis[aryl(nižší)alkylsulfonyl]amino“, „Naryl(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino“, „arylkarbamoyl“, „arylsulfonylkarbamoyl“, „aryloxy“ a „aryl(nižší)alkyl“ zahrnuje aryl obsahující 6 to 10 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován vhodným subtituentem jako je nižší alkyl. Vhodné příklady skupiny aryl zahrnují fenyl, tolyl a naftyl, kde výhodnější skupiny jsou fenyl a tolyl.
Vhodný „aryloxy“ zahrnuje fenyloxy, tolyloxy a naftyloxy, kde
- 14 • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · * · ♦ ·«· · · · · · · * ··· ·· ·· · ·· ·· výhodnější skupina je fenyloxy.
„Nižší alkyl, nižší alkenyl, acyl, amino, nižší alkoxy, nižší cykloalkyloxy, aryl, aryloxy, sulfoxy, merkapto nebo sulfo“ při R1 je popřípadě substituovaný vhodným substituentem nebo substituenty.
Vhodné příklady takového substituentu zahrnují halogen, hydroxy, karboxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, ochrannou skupinu aminoskupiny, nižší alkoxykarbonyl, fenyl, popřípadě chráněnou skupinu amino, popřípadě substituovaný karbamoyl a aryl.
Vhodná skupina „nižší alkyl, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“, zahrnuje nižší alkyl popřípadě substituovaný vhodným substituentem nebo substituenty, s výhodou 1 až 3 substituenty, zvolenými ze skupiny hydroxy, karboxy a halogen.
Vhodný „hydroxy(nižší)alkyl“ zahrnuje hydroxymethyl, 215 -hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl a 4-hydroxybutyl.
Vhodný „karboxy(nižší)alkyl“ zahrnuje karboxymethyl, 2-karboxyethyl, 1-karboxyethyl, 3-karboxypropyl, 2-karboxypropyl, 1-karboxypropyl a 4-karboxybutyl.
Vhodný „acyl, který je popřípadě substituován vhodným substituentem nebo substituenty“ zahrnuje nižší alkanoyl (jak je definováno výše) a popřípadě chráněnou skupinu karboxy, jako je karboxy a nižší alkoxykarbonyl.
Vhodný „nižší alkoxykarbonyl“ zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyi, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl.
Vhodná skupina „amino která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“ zahrnuje -N(R )(R ), kde R12 a R13 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny.
Skupina „nižší alkoxy která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“ zahrnuje nižší alkoxy
- 15 • »4 ·« ··*· *4 44·4 • · · ·· 4 4 4 · • 4 44 · · 4 44 4 • • 444 44 4 4 4 4
444 ··· ···· ····· »4 · · 4 44 popřípadě substituovaný vhodným substituentem nebo substituenty, s výhodou 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, zvolenými ze skupiny nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, halogen, hydroxy, fenyl, popřípadě chráněnou skupinu amino a popřípadě substituovaný karbamoyl.
Vhodné příklady skupiny „popřípadě substituovaný karbamoyl“ zahrnují karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl (např. methylkarbamoyl), arylkarbamoyl (např. fenylkarbamoyl), nižší alkylsufonylkarbamoyl (např. methylsulfonylkarbamoyl) a arylsulfonylkarbamoyl (např.
io fenylsulfonylkarbamoyl).
Vhodné příklady skupiny „nižší alkoxy, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“, zahrnují nižší alkoxy (např. methoxy, ethoxy, isopropoxy), (nižší)alkoxy(nižší)alkoxy (např. methoxyethoxy), nižší alkoxykarbonyl(nižší)alkoxy (např. ethoxykarbonylmethoxy), trihalo(nižší)alkoxy (např. trifluormethoxy, trifluorethoxy), tetrahalo(nižší)alkoxy (např. tetrafluorpropoxy), hydroxy(nižší)alkoxy (např. hydroxyethoxy), fenyl(nižší)alkoxy (např. benzyloxy), popřípadě chráněnou skupinu amino(nižší)alkoxy (např. dimethylaminoethoxy, dimethylamino2o propoxy), popřípadě substituovaný karbamoyl(nižší)alkoxy (např.
karbamoylmethoxy, methyikarbamoylmethoxy, fenylkarbamoylmethoxy, methylsulfonylkarbamoylmethoxy, fenylsulfonylkarbamoylmethoxy), a karboxy(nižší)aikoxy (např. karboxymethoxy).
Vhodná skupina „sulfoxy, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“, zahrnuje sulfoxy a nižší alkylsulfonyloxy a arylsulfonyloxy.
Vhodná skupina „nižší alkylsulfonyloxy“ zahrnuje methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sek-butyisulfonyloxy, terc-butylsulfonyloxy, pentylsulfonyloxy a hexylsulfonyloxy, kde výhodnější skupina je methylsulfonyloxy.
Vhodná skupina „arylsulfonyloxy“ zahrnuje fenylsulfonyloxy a
- 16 9* «« ··»· 9 9 4 * · » • 9 9 9 9 9 · •99 99 » 99 9
9 · 999 ·9·9
99999 99 9 99 99 tolylsulfonyloxy (např. o-tolylsulfonyloxy, m-tolylsulfonyloxy, ptolylsulfonyloxy), kde výhodnější skupina je tolylsulfonyloxy.
Vhodná skupina „merkapto, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“, zahrnuje merkapto a nižší alkylthio.
Vhodná skupina„nižší alkylthio“ zahrnuje methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek-butylthio, tercbutylthio, pentylthio a hexylthio.
Vhodná skupina „sulfo, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty“, zahrnuje sulfo a nižší alkylsulfonyl.
Vhodná skupina „nižší alkylsulfonyl“ zahrnuje methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropyisulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, terc-butylsulfonyl, pentylsulfonyl a hexyisulfonyl.
Vhodná skupina „halogen“ a „halogen“ ve výrazech „trihalo(nižší)alkyl“, „trihalo(nižší)alkoxy“ a „tetrahalo(nižší)alkoxy“ zahrnuje například fluor, brom, chlor a jod.
Vhodná skupina „trihalo(nižší)alkyl“ zahrnuje trifluormethyl, trichlormethyl a tribrommethyl, kde výhodnější skupina je trifluormethyl.
Vhodné příklady kruhové struktury tvořené skupinami R1 a R2 zahrnují 1,3-dioxol.
Vhodná „nenasycená 3 až 10-členná heterocyklická skupina“ zahrnuje nenasycenou 3 až 10-čiennou heteromonocyklickou nebo fúzovanou heterocyklickou skupinu a s výhodou zahrnuje nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny atom síry, kyslíku a dusíku jako je pyridinyl (nazývaný také pyridyl), N-oxidopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, ísoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, thienyl a pyrrolyl; a až 10-člennou aromatickou fúzovanou heterocyklickou ff ·*·· • · · · · · » · ♦ · ««« ι· ·· « · · ·*
- 17 skupinu s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze skupiny atom síry, kyslíku a dusíku jako je chinolinyl, isochinolinyl, purinyl a benzimidazolyl.
Vhodné příklady „nenasycené 3 až 10-členné heterocyklické skupiny“ zahrnují pyridinyl, N-oxidopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, purinyl a benzimidazolyl, a výhodnější skupina je pyridinyl.
„Nenasycená 3 až 10-členná heterocyklické skupina“ v případě L je popřípadě substituovaná vhodným substituentem nebo substituenty. Vhodné příklady takového substituentu zahrnují nižší w alkyl, aryl(nižší)alkyl a -(CH2)S-N(R14)(R15) (kde R14 a R15 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny a s je 0 nebo 1).
Vhodný „aryl(nižší)alkyl“ zahrnuje mono- (nebo di- nebo tri)fenyl(nižší)alkyl (např. benzyl, fenethyl, benzhydryl, trityl, atd.), kde výhodnější skupina je mono- (nebo di- nebo tri)fenyl(C1-C4)alkyl.
Vhodný „monocyklický arylen“ zahrnuje fenylen (např. 1,4-fenylen, 1,3-fenylen, 1,2-fenylen).
„Monocyklický heteroarylen“ znamená dvojvaznou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, kde výhodnější skupina je dvojvazná 5 nebo 6-členná aromatická heteromonocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny atom síry, kyslíku a dusíku. Vhodné příklady skupiny monocyklický heteroarylen zahrnují pyridindiyl (např. pyridin-2,5-diyl), pyrimidindiyl, pyrazindiyl, pyridazindiyl, thiazoldiyl, isothiazoldiyl, oxazoldiyl, isoxazoldiyl, imidazoldiyl, pyrazoldiyl, furandiyl, thiofendiyl a pyrroldiyl, kde výhodnější skupina je pyridindiyl.
„Monocyklický arylen“ a „monocyklický heteroarylen“ jsou popřípadě substituovány vhodným substituentem nebo substituenty, s výhodou 1 až 3 substituenty. Vhodné příklady takového substituentu zahrnují nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkanoyl, nitro, popřípadě chráněnou skupinu amino a halogen.
Vhodný „nižší alkylen“ zahrnuje přímý nebo rozvětvený alkylen obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylen, ethylen, trimethylen,
«« ···«
·» · • • « • 9
• · ·· • 9 • t •
*
• · · • • • • 9 • »
··· ·* ·· * 99 99
- 18 tetramethylen, propylen, ethyliden a propyliden, kde výhodnější skupina je C1-C3 alkylen.
Vhodný „nižší alkenylen“ zahrnuje přímý nebo rozvětvený alkenylen obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je -CH=CH-, -CH=CH5 -CH2-, -ch2-ch=ch-, -ch=ch-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-, -ch2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH(CH3)- a -CH(CH3)-CH=CH-, kde výhodnější skupina je C2-C4 alkenylen.
Vhodný „nižší alkinylen“ zahrnuje přímý nebo rozvětvený alkinylen obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je -C^C-, -C^C-CH2-,
-CH2-C=C-, -OC-CH2-CH2-, -ch2-oc-ch2-, -CH2-CH2-C=C-, -OC-CH(CH3)- a -CH(CH3)-CsC-, kde výhodnější skupina je C2-C4 alkinylen, a nejvýhodnější skupina je -C=C-.
„Nižší alkylen nebo nižší alkenylen“ ve významu A1 je popřípadě substituovaný vhodným substituentem nebo substituenty.
Vhodné příklady takového substituentu zahrnují oxo, hydroxy, hydroxy(nižší)alkyl, popřípadě chráněnou skupinu karboxy nebo popřípadě chráněnou skupinu amino.
Vhodné příklady „ochranné skupiny aminoskupiny“ zahrnují acyl jako je nižší alkanoyl (např. formyl, acetyl, atd.), nižší alkoxykarbonyl (např. terc-butoxykarbonyl, atd.), mono- (nebo di- nebo tri)fenyl(nižší)alkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl, atd.), a běžnou ochrannou skupinu jako je mono- (nebo di- nebo tri)aryl(nižší)alkyl, např. mono- (nebo di- nebo tri)fenyl(nižší)alkyl (např. benzyl, trityl atd.), nižší alkylsulfonyl (např. methylsulfonylamino atd.), aryl(nižší)alkylsulfonyl (např. benzylsulfonyl atd.) a
ch3 „Popřípadě chráněná skupina amino“ zahrnuje amino a chráněný amino. Vhodné příklady chráněné skupiny amino zahrnují nižší alkanoylamino, nižší alkylsulfonylamino, aryl(nižší)alkyl30 sulfonylamino, (nižší)alkoxykarbonylamino, bis[(n ižší)alkylsulfonyljamino, bis[aryl(nižší)alkyisulfonyl]amino a
ch3
Vhodné příklady -N(R12)(R13) a -N(R14)(R15) zahrnují amino, nižší alkylamino, di(nižší)alkylamino, nižší alkanoylamino, nižší 5 alkylsulfonylamino, aryl(nižší)alkylsulfonylamino, (nižší)alkoxykarbonylamino, bis[(nižší)alkylsulfonyljamino, bis[aryl(nižší)alkylsulfonyljamino, N-(nižší)alkanoyl-N-(nižší)alkylamino, N-(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino, N-aryl(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino a N-(nižší)alkoxykarbonyl-N-(nižší)alkylamino.
io Vhodný „nižší alkylamino“ zahrnuje methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sekbutylamino, terc-butylamino, pentylamino a hexylamino, kde výhodnější skupina je methylamino.
Vhodný „di(nižší)alkylamino“ zahrnuje dimethyíamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino a ethylpropylamino, kde výhodnější skupina je dimethyíamino.
Vhodný „nižší alkanoylamino“ zahrnuje formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino a hexanoylamino, kde výhodnější skupiny jsou formylamino a acetylamino.
Vhodný „nižší alkylsulfonylamino“ zahrnuje methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonyiamino, butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sek-butylsulfonyl25 amino, terc-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino a hexylsulfonylamino, kde výhodnější skupina je methylsulfonylamino.
Vhodný „aryl(nižší)alkylsulfonylamino“ zahrnuje benzylsulfonylamino, fenylethylsulfonylamino a fenylpropylsulfonylamino, kde výhodnější skupina je benzylsulfonylamino.
Vhodný „(nižší)alkoxykarbonylamino“ zahrnuje methoxy30 • · · ·
- 20 karbonylamino, ethoxykarbonylamino, propoxykarbonylamino, isopropoxykarbonylamino, butoxykarbonylamino, isobutoxykarbonylamino, sek-butoxykarbonylamino, terc-butoxykarbonylamino, pentyloxykarbonylamino, terc-pentyloxykarbonylamino a hexyloxykarbonyl5 amino, kde výhodnější skupiny jsou methoxykarbonylamino a terc-butoxykarbonyiamino.
Vhodný „bis[(nižší)alkylsulfonyl]amino“ zahrnuje bis(methylsulfonyl)amino, bis(ethylsulfonyl)amino, bis(propylsulfonyl)amino, bis(isopropylsulfony!)amino, bis(butylsulfonyl)amino, bis(isobutyl10 sulfonyl)amino, bis(sek-butylsulfonyl)amino, bis(terc-butylsulfonyl)amino, bis(pentylsulfonyl)amino a bis(hexylsulfonyl)amino, kde výhodnější skupina je bis(methylsulfonyl)amino.
Vhodný „bis[aryl(nižší)alkylsulfonyl]amino“ zahrnuje bis(benzylsulfonyl)amino, bis(fenylethylsulfonyl)amino a bis(fenylpropylsulfonyl)15 -amino, kde výhodnější skupina je bis(benzylsulfonyl)amino.
Vhodný „N-(nižší)alkanoyl-N-(nižší)alkylamino“ zahrnuje N-formyl-N-methylamino, N-acetyl-N-methylamino, N-methyl-N-propionylamino, N-butyryl-N-methylamino, N-isobutyryl-N-methyiamino, N-methyl-N-valerylamino, N-isovaleryl-N-methylamino,
N-methyl-N-pívaloylamino a N-hexanoyl-N-methylamino, kde výhodnijší skupiny jsou N-formyl-N-methylamino a N-acetyl-N-methylamino.
Vhodný „N-(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino“ zahrnuje N-methylsulfonyl-N-methylamino, N-ethylsulfonyl-N-methylamino, N25 -methyl-N-propylsulfonylamino, N-isopropylsulfonyl-N-methylamino, N-butylsulfonyl-N-methylamino, N-isobutylsulfonyl-N-methylamino, N-(sek-butylsulfonyl)-N-methylamino, N-(terc-butylsulfonyl)-N-methyl-amino, N-methyl-N-pentylsulfonylamino a N-hexylsulfonyl-N-methylamino, kde výhodnější skupina ’ je N-methylsulfonyl-N30 -methylamino.
- 21 Vhodný „N-aryl(nižší)alkylsulfonyl-N-(nižší)alkylamino“ zahrnuje N-benzylsulfonyl-N-methylamino, N-methyl-N-fenylethylsulfonylamino a N-methyl-N-fenylpropylsulfonylamino, kde výhodnější skupina je N-benzylsulfonyl-N-methylamino.
Vhodný „N-(nižší)alkoxykarbonyl-N-(nižší)alkylamino“ zahrnuje
N-methoxykarbonyl-N-methylamino, N-ethoxykarbonyl-N-methyíamino, N-methyl-N-propoxykarbonylamino, N-isopropoxykarbonyl-N-methylamino, N-butoxykarbonyl-N-methylamino, N-isobutoxykarbonyl-N-methylamino, N-(sek-butoxykarbonyl)-N-methylamino, N-(terc10 -butoxykarbonyl)-N-methylamino, N-methyl-N-pentyloxykarbonylamino, N-methyl-N-(terc-pentyloxykarbonyl)amino a N-hexyloxykarbonyl-N-methylamino, kde výhodnější skupiny jsou N-methoxykarbonyl-N-methylamino a N-(terc-butoxykarbonyl)-N-methylamino.
Vhodné příklady „ochranné skupiny karboxyskupiny“ zahrnují nižší alkyl (např. methyl, ethyl, terc-butyl, atd.) a mono- (nebo di- nebo tri)fenyl(nižší)alkyl popřípadě substituovaný skupinou nitro (např. benzyl, 4-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, atd.).
„Popřípadě chráněná skupina karboxy“ zahrnuje karboxy a chráněný karboxy. Vhodné příklady chráněné skupiny karboxy zahrnují nižší alkoxykarbonyl (např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl atd.) a mono- (nebo di- nebo tri)fenyl(nižší)alkoxykarbonyl popřípadě substituovaný skupinou nitro (např. benzyloxykarbonyl, 4-nítrobenzyloxykarbonyl, benzhydryloxy25 karbonyl, trityloxykarbonyl, atd.).
Sloučenina (I) podle předkládaného vynálezu se může připravit následujícími způsoby.
• · ·· · · • ·· · • · · ··· ♦ · « • · · · · · • · · · · ·· ·· · ► · · < ·· ··
Způsob (1)
nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl hn-x-y-l
I
R (III) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl
.X-Y-L nebo její sůl • · · · • 4 • ·· · • 4
-234 ♦ ·
44 · · • · · · · • · · ·
4 4. · ·
Způsob (2)
χ—(A1) m—COOH + h2n-l (V) nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl
X-(A1) m~CONH-L (l)-l nebo její sůl • · · « · «
- 24 Způsob (3)
+ P^N-ÍA1)—L (VII) nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl
(I)-2 nebo její sůl ·· ···· • · ♦ · · « • · · * 1 ··· ·♦ ··
Způsob (4)
HOOC-L (IX) nebo j e j r rssktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl
X~( A1) r-“NHCO-L nebo její sůl • · · • · · · • ··
Způsob (5)
Χ-ΝΗ;
HOOC—(A )~ (XI)
-L nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl
X-NHCO—(A ) — L nebo její sůl :!
* a a a a · ·· ·»··
- 28 4 «· • 4 4 • 444
4 ·
4 4
444 44
4
4
4
4
4444
CO
CN
CC
O
Ol
I = 0
I o
o
H
1-4
M o
l
X
I &—&
o
1-4
X
•· «·♦* • · ····
- 29 9 99 99 9
99
Způsob (18)
ο
II x-c-ch3
OHC-L (XV) R>A
Způsob (19) z o 'N
R (I)-5
X-C-CH=CH-L
HN-X-Y-A5-NHR9 nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl (XVI) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl
.X-Y-A5-NHR9 (1)-14 nebo její sůl
9« ·**· «« **** ::/.- :
« 4 * · « * * · · . ?
• · · · ·
Způsob (20) «4 ·* • ♦ ♦ · ·· ·» r· odstraněni ochranné skupiny aminoskupiny z o 'n
I
R (1)-14 nebo její sůl
x-y-a5-nhr9
R'
W‘
.X
- Y-A5-NH, (1)-15 nebo její sůl
Způsob (21)
R3a
Li áCOOH (II) nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl
HN_X~(A )m~N-L
R (XVII) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl
R3a :=1 z o
.X-fA1)™—N“L
N
R (I)-16 nebo její sůl • 44 ·♦ « • 444 • · · • · 4 <*4 4 4?
44«4 • 4 • ·
4 * • * * • 4 · * * • · • 9 • 4 • 9 •
4
Způsob (22)
(1)-16 odstranění ochranné skupiny aminoskupiny nebo její sůl
(1)-17 nebo její sůl
Způsob (23) \=l=\ X kiT2
R3a
L·
Ar
COOH
ΗΝ-Χ-Ν—(A )m —L
I
R (II) nebo jeji reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl (XVIII) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl \=·=\ x z o
R3a
X-N-fA1) — L
R (1)-18 nebo její sůl
- 32·· ·· ···· ·· ···· • ······ ··· ·· · · · ·
odstranění ochranné skupiny aminoskupiny
R‘ nebo její sůl
N
I
R (1)-19 .X-NH—(ANn,—L nebo její sůl
Způsob (25)
X1 O
.X-Y-L
CpQl
B(OH) (XXIII) (XXIV)
R1
O
.X-Y-L (I)-20 kde Q1, R1, R2, L, X, Y, Z, R, A1 a m jsou jak definováno výše R3a R9 jsou každá ochranná skupina aminoskupiny,
A5 je nenasycená 3 až 10-členná heterocyklická skupina, a X1 je atom halogenu.
Výchozí sloučeniny se mohou připravit následujícími způsoby 5 nebo způsobem uvedeným v části přípravy dále nebo způsobem známým v oboru pro přípravu strukturně analogických sloučenin.
Způsob (A) z + .COOH
(II)
HN_X—(A1) m~COOR10 R nebo její neaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl (XIX) nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl
X—'(A1) m·—COOR10 nebo její sůl
odstranění ochranné skupiny karboxylové s kupiny
X-tA1)^—COOH (IV) nebo její sůl
Způsob (C)
+ HN-X-ÍA1)^—NHR11
I (XXI) (II) nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině, nebo její sůl nebo její reaktivní derivát na aminové skupině, nebo její sůl *-
(XXII) nebo její sůl
- 35 • · · · · · · · ···· • · · · · · • · · · · ·
Způsob (D)
Χ~(ΑΛ (XXII) nebo její sůl
-NHR' odstranění ochranné skupiny aminoskupiny
R
NH, nebo její sůl kde Q1, R1, R2, X, Z, R, A1 a m jsou jak definováno výše, R10 je ochranná skupina karboxy, a R11 je ochranná skupina aminoskupiny.
Způsoby výroby sloučeniny podle vynálezu a výchozích sloučenin se podrobně popisují v následující části.
Způsob (1)
Sloučenina (I) nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (III) nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině, nebo její soli.
Vhodný reaktivní derivát sloučeniny (III) zahrnuje iminosloučeninu typu Schiffovy báze nebo její tautomerní isomer enaminového typu vytvořenou reakcí sloučeniny (III) s karbonylovou sloučeninou, jako je aldehyd, keton nebo podobně; silylový derivát vytvořený reakcí sloučeniny (III) se silylovou sloučeninou jako je N,Οσο -bis(trimethylsilyl)acetamid, N-trimethylsilylacetamid nebo podobně;
- 36 • · · · · · ··· ·· ·· · derivát vytvořený reakcí sloučeniny (III) s chloridem fosforitým nebo fosgenem.
Vhodný reaktivní derivát sloučeniny (II) zahrnuje halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny a aktivovaný ester. Vhodný příklad může být chlorid kyseliny; azíd kyseliny; směsný anhydrid kyseliny s kyselinou jako je substituovaná fosforečná kyselina (např. dialkylfosforečná kyselina, fenylfosforečná kyselina, difenylfosforečná kyselina, dibenzylfosforečná kyselina, halogenovaná fosforečná kyselina atd.), dialkylfosforitá kyselina, siřičitá kyselina, thiosírová io kyselina, alkansulfonová kyselina (např. methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina atd.), sírová kyselina, alkylkarbonová kyselina, alifatická karboxylová kyselina (např. pivalová kyselina, pentanová kyselina, isopentanová kyselina, 2-ethylmáselná kyselina, trichloroctová kyselina atd.); aromatická karboxylová kyselina (např.
benzoová kyselina atd.); symetrický anhydrid kyseliny; aktivovaný amid s imidazolem, 4-substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem nebo tetrazolem; aktivovaný ester (např. kyanomethylester, methoxymethylester, dimethyiiminomethyl [(CH3)2N+=CH-j ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenyl thioester, p-cresyl thioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridinylester, piperidylester, 8-chinolylthioester atd.); nebo ester s Nhydroxysloučeninou (např. Ν,Ν-dimethylhydroxylamin, 1-hydroxy-225 -(1 H)-pyridon, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, N-hydroxyftalimid, 1-hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol, atd.). Tyto reaktivní deriváty je popřípadě možno volit podle typu použité sloučeniny vzorce (II).
Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, aceton, dioxan, acetonitril, chlorform, methylenchlorid, ethylendichlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin nebo jakákoli jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě • · · ·
neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směs.
Jestliže se sloučenina (II) použije při reajcu ve formě volné kyseliny nebo její soli, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla jako je N,N’-dicyklohexylkarbodiimid;
N-cyklohexyi-N’-morfolinoethylkarbodiimid; N-cyklohexyl-N’-(4diethylaminocyklohexyl)karbodiimid; Ν,Ν’-diisopropylkarbodiimid; N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonyl-bis-(2-methylimidazol); pentamethylenketen-N-cyklohexylimin; difenylketen-N-cyklohexylimin; ethoxyacetylen; 1-alkoxy-1-chlorethylen;
trialkylfosfit; isopropylpolyfosfát; oxidochlorid fosforečný (fosforylchlorid); chlorid fosforitý; thionylchlorid; oxalylchlorid; trifenylfosfin; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolíová sůl; 2-ethyf-5-(m-sulfofenyl)isoxazoliumhydroxidová intramolekulární sůl; 1-(p-chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol; tzv. Vilsmeierovo činidlo připrvené reakcí Ν,Ν-dimethylformamidu s thionylchloridem, fosgenem, oxidochloridem fosforečným atd.; nebo podobně.
Reakce se může také provádět v přítomnosti organické nebo anorganické báze jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu, tri(nižší)alkylamin, pyridin, N-(nižší)alkylmorfolin, N, N-di(nižší)20 alkylbenzylamin nebo podobně.
Reakční teplota není kritická a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.
Způsob (2)
Sloučenina (l)-1 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (IV) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (V) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše
3o uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
- 38 • *· ·· ···· «· ···· ♦ · · · · · · · · • · · · ·· · · · ·
Způsob (3)
Sloučenina (1)-2 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (VI) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (VII) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí .
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční io teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (4)
Sloučenina (l)-3 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (Vlil) nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině, nebo její soli se sloučeninou (IX) nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině, nebo jejjí solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (5)
Sloučenina (l)-4 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (X) nebo jejího reaktivního derivátu na aminové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XI) nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např, rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (6)
- 39 • « · · ·· ··
Sloučenina (1)-5 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XII) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
ιθ Způsob (7)
Sloučenina (l)-6 se může připravit vystavením sloučeniny (l)-5 katalytické hydrogenaci.
Vhodné katalyzátory použitelné při katalytické hydrogenaci jsou běžné katalyzátory jako katalyzátory na bázi platiny (např. platinová destička, platinová houba, platinová čerň, koloidní platina, oxid platiny, platinový drát atd.), paladiové katalyzátory (např. houbovité paladium, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na uhlí, hydroxid paladia na uhlí, koloidní paladium, paladium na síranu barnatém, paladium na uhličitanu barnatém, atd.), apod.
Hydrogenace se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, isopropylalkohol atd.), tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chlorform, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo jakákoli jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směs.
Reakční teplota není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahřívání.
Způsob (8)
3o Sloučenina (l)-7 se může připravit vystavením sloučeniny (l)-6 redukci s použitím vhodného redukčního činidla.
Vhodná redukční činidla použitelná při redukci jsou hydridy
(např. borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, lithiumaluminumhydrid, atd.).
Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, isopropylalkohol, atd.), tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chlorform, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo jakákoli jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směs.
Reakční teplota není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahřívání.
Způsob (9)
Sloučenina (l)-8 se může připravit vystavením sloučeniny (l)-7 katalytické hydrogenaci v přítomnosti kyseliny.
Vhodné katalyzátory použitelné při katalytické hydrogenaci jsou běžné katalyzátory jako jsou platinové katalyzátory (např. platinová destička, houbovitá platina, platinová čerň, koloidní platina, oxid platiny, platinový drát, atd.), katalyzátory na bázi paladia (např. houbovité paladium, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na uhlí,
2o hydroxid paladia na uhlí, koloidní paladium, paladium na síranu barnatém, paladium na uhličitanu barnatém atd.), apod.
Vhodná kyselina pro použití při katalytické hydrogenaci zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou, chlorovodík, apod.
Hydrogenace se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, isopropylalkohol, atd.), tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chlorform, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo jakákoli jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směs.
3o Reakční teplota není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahřívání.
• *· • · • ··· • 4 44 4444 4 * 4 .4 4 4 4 4 4 4 444 4
4 •
• · · 4 4 · 4 4 4 *
• 4 44 4 4 4 44 44
Způsob (10)
Sloučenina (l)-9 se může připravit vystavením sloučeniny (l)-5 redukci použitím vhodného redukčního činidla.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (8), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (8).
Způsob (11) io Sloučenina (l)-8 se může připravit vystavením sloučeniny (l)-9 katalytické hydrogenaci v přítomnosti kyseliny.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (9), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (9).
Způsob (12)
Sloučenina (1)-10 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové
2o skupině, nebo její soli se sloučeninou (XIII) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (13)
Sloučenina (1)-11 se může připravit vystavením sloučeniny (I)10 katalytické hydrogenaci.
3o Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (7), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční
teplota, atd.) odkázat na způsob (7).
Způsob (14)
Sloučenina (1)-12 se může připravit vystavením sloučeniny (I)5 11 redukci použitím vhodného redukčního činidla.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (8), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (8).
Způsob (15)
Sloučenina (l)-8 se může připravit vystavením sloučeniny (1)-12 katalytické hydrogenaci v přítomnosti kyseliny.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (9), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (9).
Způsob (16)
2o Sloučenina (1)-13 se může připravit vystavením sloučeniny (I)10 redukci použitím vhodného redukčního činidla.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (8), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (8).
Způsob (17)
Sloučenina (l)-8 se může připravit vystavením sloučeniny (1)-13 katalytické hydrogenaci v přítomnosti kyseliny.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (9), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční
-43 • · · ♦ 99 99 teplota, atd.) odkázat na způsob (9).
Způsob (18)
Sloučenina (l)-5 se může připravit reakcí sloučeniny (XIV) se 5 sloučeninou (XV) v přítomnosti báze nebo kyseliny.
Vhodná báze použitelná při reakci zahrnuje anorganickou bázi a organickou bázi jako je hydroxid alkalického kovu (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.), hydroxid kovu alkalických zemin (např. hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý atd.), io uhličitan alkalického kovu (např. uhličitan sodný, uhličitan draselný atd.), uhličitan kovu alkalických zemin (např. uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, uhličitan barnatý, atd.), alkoxid (např. methoxid sodný, ethoxid sodný atd.), trialkylamin (např. trimethylamin, triethylamin atd.), apod.
Vhodná kyselina pro použití při reakci zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, chlorovodík, bromovodík apod.
Tato reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, isopropylalkohoi, atd.), tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chlorform, nebo jakákoli jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směs.
Reakční teplota není kritická, a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.
Způsob (19)
Sloučenina (1)-14 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XVI) nebo jejím reaktivním
3o derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých
-44 ·· Φ # ♦ · * · »·| « * · · » * » • · * ♦ · · • * · · · · · ·· · *· ·· reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (20)
Sloučenina (1)-15 nebo její sůl se může připravit vystavením sloučeniny (1)-14 nebo její soli eliminační reakci ochranné skupiny aminoskupiny.
Vhodný způsob této eliminační reakce zahrnuje běžné způsoby jako je hydrolýza, redukce apod.
(i) Hydrolýza:
Hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti báze nebo kyseliny včetně Lewisovy kyseliny.
Vhodná báze zahrnuje anorganickou bázi a organickou bázi jako je alkalický kov [např. sodík, draslík atd.], kov alkalických zemin [např. hořčík, vápník atd.], hydroxid nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan těchto kovů, trialkylamin [např. trimethylamin, triethylamin atd.], pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-on, nebo podobně.
Vhodná kyselina zahrnuje organickou kyselinu [např, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou atd.], a anorganickou kyselinu [např. kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, chlorovodík, bromovodík atd.].
Eliminace použitím Lewisovy kyseliny jako je kyselina trihalogenoctová [např. kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová atd.], nebo podobně se s výhodou provádí v přítomnosti činidel zachytávajících kationty [např. anisol, fenol, atd.]. Tato reakce se obvykle provádí bez rozpouštědla.
Reakce se může provádět v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, isopropylalkohol atd.), tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid,
9 ·* 9« 9 « V» 9 *9*9 9 9 9 9 9 • 111 9
9 »99 9 • • 9 9 9
9 • 9 • 9 9 9
999 99 • 9 4 • 9 9 9
chlorform, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimefhylacetamid nebo jakákoli jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směsi.
Reakční teplota není kritická a reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahříváni.
(ii) Redukce:
Redukce se provádí běžným způsobem, včetně chemické redukce a katalytické redukce.
Vhodné redukční činidlo použitelné při chemické redukci jsou např. hydridy (např. jodovodík, sirovodík, lithiumaluminumhydrid, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný atd.), nebo kombinace kovu (např. cín, zinek, železo atd.) nebo sloučeniny kovu (např. chlorid chromitý, octan chromitý atd.) a organické kyseliny nebo anorganické kyseliny (např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina trifluoroctová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková atd.).
Vhodné katalyzátory použitelné při katalytické redukci jsou běžné katalyzátory jako katalyzátory na bázi platiny (platinová destička, houbovitá platina, platinová čerň, koloidní platina, oxid platiny, platinový drát, atd.), katalyzátory na bázi paladia (např. paladiová houba, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na uhlí, hydroxid paladia na uhlí, koloidní paladium, paladium na síranu barnatém, paladium na uhličitanu barnatém, atd.), katalyzátory na bázi niklu (např. redukovaný nikl, oxid niklu, Raneyův nikl atd.), kobaltové katalyzátory (např. redukovaný kobalt, Raneyův kobalt atd.), katalyzátory na bázi železa (např. redukované železo, Raneyovo železo, Ullmanovo železo atd.), apod.
Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle jako je voda, alkohol (např. methanol, ethanol, isopropylalkohol atd.), tetrahydrofuran, dioxan, toluen, methylenchlorid, ethylendichlorid, chlorform, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo jakákoli
• • · ♦ · · · • • V« «··« « · ·· 4 · t · • •0« • ♦
• « · • Λ · • · « 4
·· 4· • 0 • ·· ·«
jiná organická rozpouštědla, která nepříznivě neovlivňují průběh reakce, nebo jejich směs.
Navíc v případě, že jsou již uvedené kyseliny použitelné při chemické redukci v kapalném stavu, mohou být tyto kyseliny použity zároveň jako rozpouštědlo.
Reakční teplota redukce není kritická a reakce se obvykle provádí za chlazení nebo zahřívání.
Způsob (21) io Sloučenina (1)-16 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XVII) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (22)
Sloučenina (1)-17 nebo její sůl se může připravit vystavením sloučeniny (1)-16 nebo její soli eliminační reakci ochranné skupiny aminoskupiny.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (20), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (20).
Způsob (23)
Sloučenina (1)-18 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XVIII) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
• Φ·β • φ · • ΦΦ φφ φφ
Φ i · Φ • Φ φφ
- 47 Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (24)
Sloučenina (1)-19 nebo její sůl se může připravit vystavením sloučeniny (1)-18 nebo její soli eliminační reakci ochranné skupiny aminoskupiny.
io Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (20), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (20).
Způsob (25)
Sloučenina (l)-20 nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (XXIII) a sloučeniny (XXIV) v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paladia a báze jako je triethylamin.
Tato reakce se může provádět v rozpouštědle jako je N,N20 dimethylformamid, které neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Reakční teplota není kritická a reakce se obvykle provádí za chlazení až zahřívání.
Tato reakce se může provádět podobným způsobem jako v příkladu 90 uvedeném níže.
Způsob (A)
Sloučenina (XX) nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XIX) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých
-48 reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob(B)
Sloučenina (IV) nebo její sůl se může připravit vystavením sloučeniny (XX) nebo její soli eliminační reakci ochranné skupiny karboxylové skupiny.
Vhodný způsob této eliminační reakce zahrnuje běžné způsoby jako je hydrolýza.
io Hydrolýza se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (20), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (20).
Způsob (C)
Sloučenina (XXII) nebo její sůl se může připravit reakcí sloučeniny (II) nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli se sloučeninou (XXI) nebo jejím reaktivním derivátem na aminové skupině, nebo její solí.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše uvedeném způsobu (1), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (1).
Způsob (D)
Sloučenina (Vlil) nebo její sůl se může připravit vystavením sloučeniny (XXII) nebo její soli eliminační reakci ochranné skupiny aminoskupiny.
Tato reakce se může provádět stejným způsobem jako ve výše 30 uvedeném způsobu (20), a proto je možno z hlediska použitých reakčních činidel a podmínek reakce (např. rozpouštědlo, reakční teplota, atd.) odkázat na způsob (20).
-49 Vhodné soli výchozích sloučenin a jejich reaktivní deriváty ve způsobech (1) až (25) a (A) až (D) mohou být sloučeniny jako se např. používají pro sloučeninu (I).
Sloučeniny získané výše uvedenými způsoby mohou být 5 izolovány a čištěny běžnými metodami jako je práškování, rekrystalizace, chromatografie na koloně, opakované srážení, nebo podobně.
Je třeba uvést, že sloučenina (I) a další sloučeniny mohou zahrnovat jeden nebo více stereoisomerů jako jsou optické isomery a io geometrické isomery v důsledku přítomnosti asymetrického atomu uhlíku nebo asymetrických atomů uhlíku a jedné nebo více dvojných vazeb, přičemž do rámce předkládaného vynálezu jsou zahrnuty všechny tyto isomery a jejich soli.
Sloučeniny (I) podle předkládaného vynálezu a jejich 15 farmaceuticky přijatelné soli zahrnují solváty [např. obalové sloučeniny (např. hydrát atd.)].
Sloučeniny (I) podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají silné inhibiční účinky na sekreci Apo B.
Sloučeniny (I) podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné 20 soli jsou tedy užitečné jako inhibitory sekrece Apo B.
Sloučeniny (I) podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné jako léčiva pro prevenci nebo léčení onemocnění nebo stavů v důsledku zvýšených hladin Apo B v krevním oběhu, jako je hyperlipemie, hyperlipidemie, hyperlipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridmie, atheroskleróza, pankreatitida, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM), obezita, koronární onemocnění, infarkt myokardu, mrtvice, restenóza a syndrom X.
Předkládaný vynález tedy poskytuje také způsob inhibice nebo snížení sekrece Apo B u savce, zvláště u člověka, který zahrnuje podávání množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli inhibující sekreci Apo B nebo omezující jeho množství
- 50 savci.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob prevence nebo léčení onemocnění nebo stavů, které jsou důsledkem zvýšených hladin Apo B u savce, zvláště u člověka, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci.
Sloučeniny (I) podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také použitelné při snižování absorpce tuků ze střev a snižování příjmu potravy pro prevenci nebo léčení obezity. Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mají inhibiční účinky na aktivitu přenosu lipidů mikrosomálního proteinu přenášejícího triglyceridy (MTP).
Pro ilustraci využitelnosti sloučeniny (I) podle vynálezu jsou v následující části ukázány výsledky farmakologických testů pro sloučeninu (I).
Testované sloučeniny
N-{4-[3-(2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifiuormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 25)
N-{4-[3-(6-amino-2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid (příklad 44)
N-(4-{[2-(2-py ri d i ny I) eth y l]a m i n o}f eny l)-4’-(trif I u o rm ethy I)-1,1 ’-bifeny I-2-karboxamid (příklad 59)
N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-2-[3-(trifluormethyl)anilinoj25 -benzamid (příklad 64)
N-{4-[(2-pyridinylacetyl)amino]fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid (příklad 65)
Test 1: Měření inhibice sekrece Apo B
Buňky HepG2 byly zaočkovány do Eagleova média s obsahem
10% fetálního telecího séra (FCS) při hustotě 30 000 buněk/jamku do
···· · · · · · · • · · · ·
- 51 96-jamkových destiček a ponechány růst 3 dny před podáním testované látky. V této době bylo médium nahrazeno čerstvým médiem obsahujícím 0,1% dimethylsulfoxid (DMSO) a uvedené koncentrace testované sloučeniny. Po 15 hod inkubace bylo množství Apo B a Apo
Al nahromaděných v médiu zjišťováno testem ELISA.
Test se provádí při teplotě laboratoře. Mikrotitrační destička pro ELISA (s plochým dnem, dodávaná firmou Nunc) byla potažena roztokem monoklonální protilátky proti Apo B (5 mg/ml v 0,05% karbonátovém pufru , pH 9,6) přidáním roztoku protilátky v objemu io 100 pl na jamku. Po 1 hod inkubace na míchačce destiček byly nenavázané látky odstraněny promytím jamek třikrát promývacím pufrem (fyziologický roztok s fosfátovým pufrem, pH 7,2 obsahující 0,1% bovinní sérový albumin a 0,05% Tween-20). Potom bio přidáno 20 μΙ roztoku testované sloučeniny (rozpuštěné v kultivačním médiu) a
100 μΙ roztoku protilátky proti Apo B s navázanou peroxidázou. Po hod inubace na míchačce destiček bylo provedeno trojnásobné promytí pro odstranění nenavázaných látek. Do každé jamky byl přidán čerstvě připravený roztok substrátu (2,5 mg/ml orthofenylendiaminu a 0,018% H2O2 v 0,11M Na2HPO4 - 0,044M pufr s citrátem sodným, pH
5,4) na objem 200 μΙ. Po 20 min inkubace byla enzymatická reakce ukončena přidáním 50 μΙ 0,5M kyseliny sírové. Absorbance v každé jamce byla měřena při 490 nm s použitím čtecího zařízení pro mikrotitrační destičky. Koncentrace Apo B byla vypočtena ze standardní křivky vytvořené pomocí standardu čištěného Apo B, který byl měřen paralelně na stejné destičce. Inhibice sekrece Apo B testovanou sloučeninou se vypočte s použitím buněk s přídavkem 0,1% DMSO místo testované sloučeniny jako kontrol.
Měření Apo Al bylo prováděno podobným způsobem jako v případě Apo B s tím rozdílem, že vzorek byl jedenáctinásobně zředěn ředicím pufrem (fyziologický roztok s fosfátovým pufrem, pH 7,2, obsah 0,5% albuminu a 0,05% Tweenu-20).
- 52 Inhibitory sekrece Apo B jsou identifikovány jako sloučeniny, které snižují koncentraci Apo B, aniž by ovlivňovaly sekreci Apo Al.
Výsledky testů 5 Tabulkal
Testovaná sloučenina (příklad No.) Inhibice sekrece Apo B při koncentraci 10'6 M (%)
44 100
64 100
65 92,2
Test 2: Vliv na snížení koncentrace lipidů u myší ddY
Samci myší ddY byli umístěni v prostorách s řízenou teplotou a vlhkostí a krmeni laboratorní stravou. Zvířata byla náhodně rozdělena io do skupin podle tělesné hmotnosti a před experimentem jim byla odebrána potrava. Vzorky krve (základní vzorek krve) byly odebírány z retroorbitálního žilního pletence před podáním testovaného léčiva a potom bylo zvířatům podáno testované léčivo ve vehikulu (vodný roztok 0,5% methylcelulózy). Vzorky krve byly odebrány 2 hod po podání léčiva pro měření koncentrací cholesterolu a triglyceridů. Koncentrace celkového cholesterolu v plasmě a triglyceridů v plasmě byly zjišťovány běžnými enzymatickými metodami použitím komerčně dostupných kitů. Pro měření cholesterolu byl použit test na cholesterol Cll-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a pro měření triglyceridů byl použit test na triglyceridy E-test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Vliv na snížení koncentrace lipidů byl ukázán jako procenta vzhledem k základní hladině (hladina v čase 0 hod).
- 53 Výsledky testů
Tabulka 2
Testovaná sloučenina (příklad No.) Dávka (mg/kg) Cholesterol (% proti 0 hod) Triglycerid (% proti 0 hod)
2 hod 2 hod
25 32 78 23
65 32 83 36
59 32 77 15
Pro terapeutické podávání se sloučenina (I) podle 5 předkládaného vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli používá ve formě běžného farmaceutického prostředku ve směsi s běžným farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je organická nebo anorganická pevná nebo kapalná pomocná látka, vhodná pro orální, parenterální nebo vnější podávání. Farmaceutický prostředek může io být uprven do pevné formy jako jsou granule, kapsle, tablety, dražé, čípky nebo mast, nebo do kapalné formy jako je roztok, suspenze nebo emulze pro injekce, intravenózní kapací podávání, polykání, oční kapky, itradermální podávání, inhalační prostředek apod. V případě potřeby mohou být do výše uvedených prostředků přidány pomocné látky jako jsou stabilizační látky, smáčedla nebo emulgátory, pufry nebo jakákoli jiná běžně používaná aditiva.
Účinná látka se může obvykle podávat v jednotkové dávce 0,01 mg/kg až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 mg/kg až 10 mg/kg, 1 až 4 x denně. Tyto dávky však mohou být zvýšeny nebo sníženy podle věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta, nebo způsobu podávání.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo výše uvedené farmaceutické prostředky se podávají vhodným savcům včetně člověka, zvířat doprovázejících člověka jako jsou psi a kočky, dobytku jako jsou krávy a vepři, apod.
• «· 9· 9999 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 99 99
- 54 Sloučeniny podle vynálezu (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být v případě potřeby podávány s jedním nebo více terapeutickými prostředky a formulovány pro podávání jakoukoli cestou běžným způsobem. Vhodné dávky budou závislé na rozhodnutí odborníka v oboru. Sloučeniny podle vynálezu (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být např. podávány v kombinaci s inhibitorem HMG CoA reduktázy. Sloučeniny (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být také podávány v kombinaci se známými prostředky proti obezitě, např. agonistou p3-adrenergního io receptoru, agonistou cholecystokininu-A, inhibitorem zpětného příjmu monoaminů, sympatomimetickým prostředkem, serotoninergním prostředkem, antagonistou dopaminu, agonistou nebo látkou napodobující receptor hormonu stimulujícího melanocyty, analogem receptoru hormonu stimulujícího melanocyty, antagonistou receptoru kanabinoidních látek, antagonistou hormonu koncentrujícího melanin, leptinem, analogem leptinu, agonistou leptinového receptoru, antagonistou galaninu, inhibitorem lipázy, agonistou bombesinu, antagonistou neuropeptidu-Y, thyromimetickým prostředkem, dehydroepiandrosteronem nebo jeho analogem, agonistou nebo antagonistou glukokortikoidního receptoru, antagonistou orexinového receptoru, antagonistou proteinu vázajícího urokortin, agonistou receptoru peptidu-1 podobného glukagonu, ciliárním neurotrofním faktorem, antagonistou lidského proteinu podobného agouti apod., pro prevenci nebo léčení obezity.
Následující přípravy a příklady se uvádějí pro účely podrobnější ilustrace předkládaného vynálezu.
- 55 Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (4,0 g) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT.H2O) (2,03 g) a hydrochloridu 1-[3-(dimethyiamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (WSC.HCI) (3,2 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán ethyl(4-aminofenyl)acetát (2,95 g) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi io ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí ethyl-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]acetátu (5,6 g).
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,70 (3H, t, J = 7,10 Hz), 3,59 (2H, s),
4,06 (2H,q, J = 7,10 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,53 - 7,66 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 10,37 (1H, s).
Příprava 2
Roztok ethy l-[4-({[4 ’-(trif I uo rmethy I)-1,1 ’-b if e ny l-2-y l]ka rbo ny I}-amino)fenyl]acetátu (5,5 g) a 1N roztoku hydroxidu sodného (19,3 ml) v methanoiu (80 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl vařen pod zpětným chladičem za míchání po dobu 1,5 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Vodná vrstva byla upravena na pH 1,5 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl promyt diisopropyletherem za poskytnutí [4-({[4’~ -(trifluormethyl)-l, 1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]octové kyseliny (4,50 g).
4494 ··»·
44 • 44 9 4 4 « 4 9
4·· 94 · 44 4
494 444 4494
44449 44 4 44 49
- 56 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,60 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,46 Hz),
7,42 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,52 - 7,62 (6H, m), 10,36 (1H, s), 12,29 (1H, s).
s Příklad 1
Roztok [4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljoctové kyseliny (1,6 g) a HOBT.H2O (0,6 g) a WSC.HCI (0,92 g) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 2-aminopyridin (0,49 g) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod.
Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-oxo-2-(215 pyridinylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (1,20 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,49 (2H, s), 7,05 - 7,08 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,48 Hz), 7,51 - 8,03 (5H, m),
7,76 (1H, d, J = 8,36 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,36 Hz), 8,31 (1H, d, J =
3,82 Hz), 10,22 (1H, s), 10,65 (1H, s).
Příklad 2
Roztok [4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljoctové kyseliny (240 mg) a HOBT.H2O (89 mg) a WSC.HCI (138 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 3-methyl-2aminopyridin (78 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl • ·· · * ♦·♦· tt ···· ·«« ·· ♦ ♦ · « • ··· · · ♦ · · · ♦ ♦···· · · · · ···»« ·· · · · · ·
- 57 rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{2-[(3-methyl-2-pyridinyi)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (147 mg).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,05 (3H, s), 3,60 (2H, s), 7,16 - 7,19 s (1H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,49 7,66 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,24 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,22 Hz),
10,18 (1H, s), 10,34 (1H, s).
Příklad 3 io Roztok [4-({[4’-(trif I u ormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljoctové kyseliny (400 mg) a HOBT.H2O (180 mg) a WSC.HCI (290 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 4-methyl-2-aminopyridin (120 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{2-[(4-methyl-2-pyridinyl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4’20 -(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (205,8 mg).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,28 (3H, s), 3,64 (2H, s), 6,92 (1H, d, J =
4,70 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,48 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,48 Hz), 7,49 7,65 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,89 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 5,02 Hz), 10,35 (1H, s), 10,55 (1H, s).
Příklad 4
Roztok [4-({[4’-(trif I uormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljoctové kyseliny (240 mg) a HOBT.H2O (89 mg) a WSC.HCI (138 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 5-methyl-2• *· · • «· · · ···· ·* • 44 · 4 4 · · 0 • · · · 0 0 · 4 0 0 ·#····· 440 0
400 440 0440
444 04 44 4 ·· ··
- 58 -aminopyridin (78 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{2-[(5-methyl-2-pyridinyl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (202 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,28 (3H, s), 3,63 (2H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,49 - 7,65 (7H, m), 7,76 (2H, d, J io = 8,30 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,36 Hz), 8,14 (1H, s), 10,35 (1H, s),
10,55 (1H,s).
Příprava 3
Roztok 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,06 g) a 15 HOBT.H2O (0,74 g) a WSC.HCI (1,15 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. EthyI-(4~aminofenyl)acetát (2,95 g) byl přidán k výše uvedené směsi a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí ethyl-(4-{[(4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)acetátu (1,46 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,73 (3H, t, J = 7,10 Hz), 2,28 (3H, s),
3,58 (2H, s), 4,06 (2H,q, J = 7,10 Hz), 7,13 - 7,19 (4H, m), 7,34 (2H, d,
J = 8,04 Hz), 7,41 - 7,58 (6H, m), 10,37 (1H, s).
Příprava 4
Roztok ethyl-(4-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl}amino}30 -fenyl)acetátu (1,4 g) a 1N roztoku hydroxidu sodného (19,3 ml) ·· 99 ···* 99 9999 • · 9 9 9 9 · · ·
9 99 9 9 · *9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 ·· 9 9« 99
- 59 v methanolu (80 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl vařen pod zpětným chladičem za míchání po dobu 1,5 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Vodná vrstva byla upravena na pH 1,5 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl promyt diisopropyletherem za poskytnutí [4-{[(4’~ -methyl-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl]octové kyseliny (1,19 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,28 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,13 - 7,20 ίο (4H, m), 7,34 (2H,d J = 8,04 Hz), 7,36 - 7,58 (8H, m), 10,22 (1H, s),
12,28 (1H, s).
Příklad 5
Roztok [4-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl]15 -octové kyseliny (330 mg) a HOBT.H2O (149 mg) a WSC.HCI (230 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. 2-Aminopyridin (113 mg) byl přidán k výše uvedené směsi a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí 4’-methyl-N-{4-[2-oxo-2-(2-pyridinylamino)ethyl]fenyl}-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (150 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,28 (3H, s), 3,66 (2H, s), 7,05 - 7,58 (13H, m), 7,71 - 7,78 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,38 Hz), 8,31 (1H, d, J = 3,46 Hz), 10,22 (1H, s), 10,65 (1H, s).
• *» 44 4444 444444 • 4 4 4« · 4 4 4
4444 44 4 44 4
444 444 4444 «4444 44 4 44 44
- 60 Příprava 5
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (4,0 g) a HOBT.H2O (2,03 g) a WSC.HCI (3,2 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu.
Methyl 4-aminobenzoát (3,20 g) byl přidán k výše uvedené směsi a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí methyl 4-({[4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoátu (3,16 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,82 (3H, s), 7,52 - 7,74 (13H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,65 Hz), 10,73 (1H, s).
Příprava 6
Roztok methyl 4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbony!}-amino)benzoátu (1,4 g) a 1N roztoku hydroxidu sodného (7 ml) v methanolu (15 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byl vařen pod zpětným chladičem za míchání 6 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Vodná vrstva byla upravena na pH 1,0 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl promyt diisopropyletherem za poskytnutí 4-({[4’25 -(trif I uormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoové kyseliny (1,28 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,52 - 7,78 (13H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,62 Hz), 10,69 (1H, s), 12,73 (1H, brs).
- 61 * ·· · · ··«· «ν ·*·· · · * · 0 9 0 0
0 9 9 99 4 · · ·
9 · ··· · · « 9
9 90 99 0 0 0 9 9
Příklad 6
Roztok 4-({[4’ - (trif I u o rm ethy I) -1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-benzoové kyseliny (372 mg) a HOBT.H2O (149 mg) a WSC.HCI (230 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. 2-Aminomethylpyridin (131 mg) byl přidán k výše uvedené směsi a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{[(2-pyridinylmethyl)amino]karbonyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenyl-2-karboxamidu (430 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,56 (2H, d, J = 5,81 Hz), 7,23 - 7,33 (2H, m), 7,52 - 7,79 (11H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,64 Hz), 8,51 (1H, d, J =
4,36 Hz), 8,98 - 9,04 (1H, m), 10,62 (1H, s).
Příklad 7
Roztok 4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-benzoové kyseliny (372 mg) a HOBT.H2O (149 mg) a WSC.HCI (230 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 2-(2-pyridinyl)ethylamin (134 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-karbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (380 mg).
• ·· * · « ·· ·>·· • · « • • M · «
t · «* • • 4 • • a
• · • « • · • • ♦ ·
• * • « « ··
- 62 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,95 (2H, t, J = 6,95 Hz), 3,55 - 3,65 (2H, m), 7,19 - 7,28 (2H, m), 7,51 - 7,78 (10H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,61 Hz), 8,43 - 8,52 (2H, m), 10,57 (1H, s).
Příklad 8
Roztok 4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-benzoové kyseliny (372 mg) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (149 mg) a WSC.HCI (210 mg) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl w přidán 2-aminomethyl-5-methylpyrazin (135 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-({[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]-amino}karbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu kyseliny 4’-(trifluormethyl)-bifenyl-2-karboxylové (430 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,47 (3H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,64 Hz),
7,52 - 7,95 (12H, m), 8,48 (2H, s), 9,00 - 9,06 (1H, m), 10,61 (1H, s).
Příklad 9
Roztok 4-({[4’-(trifIuormethyI)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-benzoové kyseliny (260 mg) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (104 mg) a WSC.HCI (161 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 2-aminopyridin (131 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod a při 70 až 80 °C 2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu
• 99 9« 9··· 09 «··#
• f • 4 9 • 9 •
• tf • 9 9 9 9 •
i i i • · • • 0 • ·
99 ·* ·· i 99 ··
- 63 a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[(2-pyridinylamino)karbonyl]-fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (151 mg).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,53 - 7,87 (11H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,50 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,38 (1H, d, J = 5 4,22 Hz), 10,66 (1H, m), 10,68 (1H, s).
Příklad 10
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu (854 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi 4-(2io -pyridinyl)fenylaminu (510 mg) a triethylaminu (606 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-(2-pyridinyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifeny I-2karboxamidu (1,20 g).
1H-NMR (DMSO-dg): δ 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,51 - 7,94 (12H, m),
8,04 (2H, d, J = 8,68 Hz), 8,364 (1H, d, J = 4,56 Hz), 10,55 (1H, s).
Příklad 11
N-[4-(2-Pvridinylmethyl)fenvn-4’-(trifluormethvl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-(trifluormethyl)1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu a 4-(2-pyridinylmethyl)fenylaminu stejným způsobem jako v příkladu 10.
- 64 1H-NMR (DMSO-de): δ 4,02 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,46 Hz),
7,16 - 7,47 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,25 - 7,71 (7H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,36 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,18 Hz), 10,33 (1H, s).
Příklad 12
Směs 1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (397 mg) a HOBT.H2O (300 mg) a WSC.HCI (420 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 4-(2-pyridinylmethyl)fenylamin (368 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-(2-pyridinylmethyl)fenyl]-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (557 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,00 (2H, s), 7,14 - 7,95 (13H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,36 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,66 Hz), 10,17 (1H, s).
Příklad 13
Směs 4’-chlor-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (233 mg) a HOBT.H2O (149 mg) a WSC.HCI (210 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 4-(2-pyridinylmethyl)fenylamin (368 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a
- 65 diisopropyletheru za poskytnutí 4’-chlor-N-[4-(2-pyridinylmethyl)fenyl]-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (237 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,01 (2H, s), 7,16 - 7,33 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,43 - 7,73 (11H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,82 Hz), s 10,25 (1H,s).
Příklad 14
Směs 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (425 mg) a HOBT.H2O (300 mg) a WSC.HCI (420 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu w (15 ml) byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 4-(2-pyridinylmethyl)fenylamin (368 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (1:1). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí 4’-methyl-N-[4-(220 -pyridinylmethyl)fenyl]-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (508 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,73 (3H, m), 4,01 (2H, s), 6,51 - 7,72 (15H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,02 Hz), 10,20 (1H, s).
Příklad 15
Směs 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (400 mg) a HOBT.H2O (223 mg) a WSC.HCI (315 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán 4-[2-(2-pyridinyl)ethyl]fenylamin (298 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod.
3o Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická
- 66 vrstva byla promyta 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla upravena na pH 9,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty roztokem soli a sušeny nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(2-pyridinyí)ethyí]fenyI}-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (300 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,89 - 3,05 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,14 - 7,24 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,33 - 7,74 (7H, m), io 7,76 (1H, d, J = 8,32 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,04 Hz), 10,28 (1H, s).
Příklad 16
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu (1,64 g) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán ke směsi 4-[2-(4-methyl-215 -pyridinyl)ethyl]fenylaminu (1,21 g) a triethylaminu (1,162 g) v ethylacetátu (30 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)25 -1,1’-bifenyl-2~karboxamidu (1,48 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,26 (3H, s), 2,93 (4H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,00 - 7,14 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,49 - 7,66 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,36 Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,98 Hz), 10,29 (1H, s).
- 67 Přiklad 17
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karbonylchloridu (598 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi 4-[2-(4-pyrimidinyi)ethyl]fenylaminu (598 mg) a triethylaminu (606 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn io chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6 : 4). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(4-pyrímidinyl)ethyl]fenyf}-4’-(trifluormethyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu (662 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 - 3,04 (4H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,40
Hz), 7,37 - 7,66 (7H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,34 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,16 Hz), 9,08 (1H, s), 10,30 (1H, s).
Příklad 18
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bífenyl-2-karbonylchloridu (374 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi N-{4-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-pyrimidinyl}acetamidu (335 mg) a triethylaminu (265 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě
2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody.
Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{2-[230 -(acetylamino)-4-pyrimidinyl]ethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenyl-2-karboxamidu (324 mg).
·· ·· ···· ·· ···· • · · * 9 ♦ 9 ··· · · · · · ·
- 68 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,19 (3H, s), 2,93 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 5,06 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,40 7,65 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,34 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,06 Hz),
10,29 (1H, s), 10,43 (1H, s).
Příklad 19
Směs N-(4-{2-[2-(acetylamino)-4-pyrimidinyl]ethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (888 mg) a 6N kyseliny chlorovodíkové (10 ml) v ethanolu (10 ml) byla vařena pod zpětným io chladičem za míchání 6 hod. Získaná směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Směs byla upravena na pH 9,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí chloroformem a methanolem (95 : 5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl promyt ethylacetátem za poskytnutí N-{4-[2-(2-amino-4-pyrimidinyl)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (284 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,69 - 2,91 (4H, m), 6,44 (1H, d, J = 5,00
Hz), 6,50 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,41 - 7,65 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,34 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,00 Hz), 10,29 (1H, s).
Příklad 20
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (472 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi N-{6-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-pyridinyl}acetamidu (423 mg) a triethylaminu (335 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · · · » 4·· · · ·· ·
- 69 směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6 : 4). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{2-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]ethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (133 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,08 (3H, s), 2,91 (4H, s), 6,93 (1H, d, J = io 7,36 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,49 7,67 (7H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,18 Hz),
10,28 (1H, s), 10,41 (1H, s).
Příklad 21
Směs N-(4-{2-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]ethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (472 mg) a 6N kyseliny chlorovodíkové (10 ml) v methanolu (10 ml) byl vařen pod zpětným chladičem za míchání 6 hod. Získaná směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Směs byla upravena na pH 9,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6:4 - 8:2). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethylj-fenyl}-4(trifIuormethyI)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (126 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,51 - 2,85 (4H, m), 5,80 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 8,10 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,16 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,38
Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,49 - 7,65 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,34 Hz), 10,28 (1H, s).
- 70 Příprava 7
Směs (2E)-3-(4-nitrofenyl)-1 -(2-pyridinyl)-2-propen-1 -onu (2,0 g), železa (2,36 g) a chloridu amonného (0,27 g) v ethanolu (60 ml) a vodě (5 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi vody a ethylacetátu a upraven na pH 8,0 5% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. io Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí (2E)-3-(4-aminofenyl)-1 -(2-pyridinyl)-2-propen-1 -onu (100 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 5,99 (2H, s), 6,62 (2H, d, J = 8,52 Hz),
7,52 (2H, d, J = 8,52 Hz), 7,56 - 8,10 (5H, m), 8,77 (1H, d, J = 4,68 Hz).
Příklad 22
Roztok 4’-(trifIuormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu (127 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi (2E)-3-(4aminofenyl)-1-(2-pyridinyl)-2-propen-1-onu (100 mg) a triethylaminu (90 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za ♦
- 71 poskytnutí N-{4-[(1E)-3-oxo-3-(2-pyridinyl)-1-propenyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamidu (100 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,52 - 7,85 (14H, m), 8,02 - 8,15 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,58 Hz), 10,34 (1H, s).
Příprava 8
Roztok (2E)-3-(4-nitrofenyl)-1-(2-pyridinyl)-2-propen-1-onu (3,2 g) v methanoiu (150 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (1,5 g) při atmosférickém tlaku io vodíku při laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí směsi 3-(4-aminofenyl)-1-(2-pyridinyl)-1-propanonu a 3-(4-aminofenyl)-1-(2pyridinyl)-1-propanolu (2,85 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,566 - 1,92 (2H, m), 2,36 - 2,49 (2H, m),
4,44 (1H, brs), 4,66 (2H, brs), 5,26 (1H, brs), 6,36 (2H, d, J = 8,26
Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,26 Hz), 7,04 - 7,11 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,84 Hz), 7,53 - 7,67 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 4,15 Hz).
Příklad 23
2o Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karbonylchloridu (738 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi 3-(4-aminofenyl)-1-(2-pyridinyl)-1-propanonu a 3-(4-aminofenyl)-1-(2-pyridinyl)-1-propanolu (3,52 g) a triethylaminu (525 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 7 : 3). První frakce byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován
- 72 ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-oxo-3- (2-py rid i ny I) p ro py l]feny l}-4 '-(trif luormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (83 mg). Druhá frakce byla odpařena za poskytnutí N-{4-[3-hydroxy-3(2-py rid i ny I) p ro py l]f e ny l}-4 ’ - (trif I u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (320 mg).
N-(4-r3-Oxo-3-(2-pvridinvl)propvnfenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,90 (2H, t, J = 7,56 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7,56 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,45 io 7,69 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,79 - 8,04 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 4,58 Hz), 10,29 (1H, s).
N-{4-f3-Hvdroxv-3-(2-pvridinvl)propynfenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,75 - 2,08 (2H, m), 2,59 - 2,66 (2H, m), 15 4,52 - 4,61 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 5,06 Hz), 7,14 - 7,28 (4H, m),
7,11 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 5,40 Hz, 6,92 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,40 - 7,82 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,08 Hz),
8,46 (1H, d, J = 4,80 Hz), 10,30 (1H, s).
Příklad 24
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (3,55 g) v ethylacetátu (10 ml) byl přidán ke směsi 3-(4-aminofenyl)-1-(2-pyridinyl)-1-propanonu a 3-(4-aminofenyl)-1-(2-pyridinyl)-1-propanolu (2,845 g) a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (12 ml) v ethylacetátu (80 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (50 ml). K výše
3o uvedenému roztoku byl přidán borohydrid sodný (474 mg) a směs byla
- 73 míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6:4 - 7:3). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propylj-fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamidu (3,44 g).
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,75 - 2,08 (2H, m), 2,59 - 2,66 (2H, m),
4,52 - 4,61 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 5,06 Hz), 7,14 - 7,28 (4H, m),
7,11 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,23 (1H,dd, J = 5,40 Hz, 6,92 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,40 - 7,82 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,08 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,80 Hz), 10,30 (1H, s).
Příklad 25
Roztok N-{4-[3-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (3,4 g) v methanolu (50 ml) a 4N roztok chlorovodík-dioxan (5 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (2 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 20 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi vody a ethylacetátu a upraven na pH 8,0 5% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-(2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’3o -bifenyl-2-karboxamid (1,25 g).
• · · • · • · · · ·· ···· 9 9 · • « · 9 9 9 9 • 9 • · · 9 9 9
• · · • ♦ 9 9 9 • ·
99 ·· 99 9 9 9 9·
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,87 - 2,02 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,404 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,40 Hz), 7,14 - 7,21 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,44 Hz), 7,523 (1H, d, J = 7,72 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,49 - 7,74 (6H, m), 7,46 (2H, d = 8,40 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,74 Hz), 10,32 s (1H, s).
Příprava 9
Vodný roztok 4N NaOH (12 ml) byl přidán k roztoku 4’-aminoacetofenonu (5,4 g) a 2-pyridinkarbaldehydu (4,5 g) v ethanolu (50 ml) io při laboratorní teplotě za míchání a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční směs byla upravena na pH 8,0 6N kyselinou chlorovodíkovou a zakoncentrována ve vakuu na přibližně polovinu objemu. K výše uvedené směsi byla přidána voda (150 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 0,5 hod. Sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena za poskytnutí (2E)-1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1-onu (7,0 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,22 (2H, s), 6,47 (2H, d, J = 8,64 Hz), 7,32 - 7,48 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 15,35 Hz), 7,79 - 8,00 (4H, m), 8,15 (1H, d, J = 15,35 Hz), 8,68 (1H, d, J = 4,67 H).
Příprava 10
Roztok (2E)-1 -(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1 -onu (2,52 g) v methanolu (100 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (1,25 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání po dobu 2,5 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozetřen se směsí ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí 1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-1-propanonu (3,52 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,05 (2H, t, J = 7,01 Hz), 3,29 (2H, t, J =
7,01 Hz), 6,03 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,62 Hz), 7,14 (1H, m), 7,31
- 75 (1H, d, J = 7,76 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,62 Hz), 7,63 - 7,69 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,51 Hz).
Příprava 11
Borohydrid sodný (906 mg) byl přidán k roztoku 1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-1-propanonu (3,6 g) v methanolu (50 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Získaný roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-1-propanolu (3,52 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,79 - 2,02 (2H, m), 2,56 - 2,83 (2H, m), 4,33 - 4,41 (1H, m), 4,89 (2H, s), 4,95 (1H, d, J = 4,25 H), 7,62 - 7,72 (2H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,73 Hz).
Příklad 26
Roztok 4’ - (trif I u ormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonyIchloridu (427 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi (2E)-1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1-onu (378 mg) a triethylaminu (303 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[(2E)-3-(2-pyridinyl)-2-propenoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,54 g).
·*·· * » · * 4 4 4 4 *4 • 4 4 4 9 9 4 ♦** · · 4 494
- 76 1H-NMR (DMSO-de): δ 7,30 - 7,91 (12H, m), 8,10 (2H, d, J = 8,68 Hz), 8,15 (1H, d, J = 15,58 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,64 Hz), 10,80 (1H, s).
s Příklad 27
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (2,0 g) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán ke směsi 1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-1-propanonu (1,6 g) a triethylaminu (1,41 g) v ethylacetátu (50 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní io teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7 : 3). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-(2-pyridinyl)propanoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamidu (2,58 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,10 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,42 (2H, t, J =
6,84 Hz), 7,17 - 7,31 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 6,66 Hz), 7,56 - 7,78 (11H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,72 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,94 Hz), 10,72 (1H, s).
Příklad 28
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (4,39 g) v ethylacetátu (10 ml) byl přidán ke směsi 1-(4-aminofenyl)-3-(2-pyridinyl)-1-propanolu (3,52 g) a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (15 ml) v ethylacetátu (100 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do
3o směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným
4* • 44 #· !»·· 4 «4 4 4*4 •4 4 4* * · · 4 4 4
4 4 4 4
4 A 4« 44
- 77 • 4 4 4
44 roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6:4 - 7 : 3). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[1-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propylj-fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (4,49 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,92 - 2,03 (2H, m), 2,62 - 2,87 (2H, m),
4.49 - 4,57 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 4,28 Hz), 7,14 - 7,28 (4H, m),
7.50 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,52 - 7,74 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,40 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,10 Hz), 10,34 (1H, s).
Příklad 29
Roztok N-{4-[(2E)-3-(2-pyridinyl)-2-propenoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (3,28 g) v methanolu (100 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (1 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 4 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 7 : 3). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-(2-pyridinyl)-propanoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (2,54 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,10 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,84 Hz), 7,17 - 7,31 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 6,66 Hz), 7,56 - 7,78 (11H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,72 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,94 Hz), 10,72 (1H, s).
- 78 Příklad 30
Borohydrid sodný (211 mg) byl přidán k roztoku N-{4-[3-(2-pyridinyl)propanoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (2,4 g) v methanolu (50 ml) při laboratorní teplotě za míchání.
Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod. Získaný roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N-{4-[1-hydroxyio -3-(2-py rid i ny I) p ro py Ijfeny l}-4’-(trif I u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (2,4 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,92 - 2,03 (2H, m), 2,62 - 2,87 (2H, m),
4.49 - 4,57 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 4,28 Hz), 7,14 - 7,28 (4H, m),
7.50 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,52 - 7,74 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,40
Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,10 Hz), 10,34 (1H, s).
Příklad 31
Roztok N-{4-[1-hydroxy-3-(2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (2,4 g) v methanolu (50 ml) a 4N roztoku chlorovodík-dioxan (5 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (1 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 2 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi vody a ethylacetátu a upraven na pH 8,0 5% vodným roztokem uhličitanu draselného.
Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-(2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (1,42 g).
- 79 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,87 - 2,02 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,404 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,40 Hz), 7,14 - 7,21 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,44 Hz), 7,523 (1H, d, J = 7,72 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,49 - 7,74 (6H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,40 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,74 Hz),
10,32 (1H, s).
Příklad 32
Borohydríd sodný (0,113 g) byl přidán k roztoku N-{4-[(2E)-3-(2-pyridinyl)-2-propenoyl]fenyl}-4'-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxio amidu (1,42 g) v methanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Směs byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. Získaný roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N-{4-[(2E)-1-hydroxy-3-(2-pyridinyl)-2-propenylj-fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamídu (0,54 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,23 - 5,28 (1H, m), 5,64 (1H, d, J = 4,32 Hz), 6,66 (1H, d, J = 15,72 Hz), 6,77 - 6,88 (1H, m), 7,13 - 7,72 (13H,
2o m), 7,76 (2H, d, J = 8,308 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,16 Hz), 10,36 (1H, s).
Příklad 33
Roztok N-{4-[(2E)-1-hydroxy-3-(2-pyridinyl)-2-propenyl]fenyl}-4’25 -(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,4 g) v methanolu (50 ml) a 4N roztoku chlorovodík-dioxan (2 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (0,7 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 2 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi vody a ethylacetátu a upraven na pH 8,0 5% vodným roztokem uhličitanu ··· ·· ··· · • ··· · · · · · · ······· ··· β • · · · · · ···· ··· ·· ·· · ·· ··
- 80 draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a nhexanu (5 : 5). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-(2-pyridinyl)propyI]fenyl}-4'-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (320 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,87 - 2,02 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,404 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,40 Hz), 7,14 - 7,21 (1H, m), 7,08 (1H, d, J io = 8,44 Hz), 7,523 (1H, d, J = 7,72 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,49 - 7,74 (6H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,40 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,74 Hz),
10,32 (1H, s).
Příklad 34
Vodný 4N roztok NaOH (4,1 ml) byl přidán k roztoku N-(4-acetylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyi-2-karboxamidu (5,4 g) a 2-pyridinkarbaldehydu (1,69 g) v ethanolu (50 ml) při laboratorní teplotě za míchání a získaná směs byla míchána 2 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a upravena na pH 4,0 6N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N-{4-[(2E)-3-(2-pyridinyl)-2-propenoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (4,71 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,30 - 7,91 (12H, m), 8,10 (2H, d, J = 8,68 Hz), 8,15 (1H, d, J = 15,58 Hz), 8,70 (1H, d, J = 4,64 Hz), 10,80 (1H, s).
- 81 Příprava 12
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (5,7 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán ke směsi 4’-aminoacetofenonu (2,7 g) a triethylaminu (4,09 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu io a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-acetylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (5,7 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,52 (3H, s), 7,53 - 7,78 (10H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,68 Hz), 10,72 (1H, s).
Příklad 35
N-{4-[(2E)-3-(6-Methvl-2-pvridinvl)-2-propenovl1fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ,-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-acetylfenyl)-4’-(trifluormethy!)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu a 6-methyl-2-pyridinkarb20 aldehydu stejným způsobem jako v příkladu 34.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,54 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,26 Hz),
7,52 - 8,06 (12H, m), 8,06 - 8,14 (2H, m), 10,80 (1H, s).
Příklad 36
Roztok N-{4-[(2E)-3-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-propenoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,98 g) v methanolu (50 ml) byl hydrogenován na 10% paladíu na uhlí (0,5 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 4 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a • 4
- 82 zbytek byl rozpuštěn v methanolu (20 ml). K výše uvedenému roztoku byl přidán borohydrid sodný (77 mg) a směs byla míchána 3 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 7 : 3). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena za poskytnutí N-{4-[1-hydroxy-3-(6-methyl-2io - py rid i ny I) p ro py l]fe ny l}-4 ’-(trif I u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,6 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,88 - 1,99 (2H, m), 2,55 - 2,81 (2H, m),
4,48 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 4,36 Hz), 6,98 - 7,04 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,46 - 7,66 (1 OH, m), 7,76 (2H, d, J = 8,34 Hz), 10,32 (1H, s).
Příklad 37
N-{4-[3-(6-Methvl-2-pvridinvl)propvl1fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-{4-[1-hydroxy-3-(6-methy l-2-py ri d i ny i) p ro py l]fe ny i}-4’-(trif I uo rmethy l)-1,1 ’-bifeny I-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 31.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,83 - 1,99 (2H, m), 2,42 - 2,70 (4H, m),
2,42 (3H, s), 7,02 (1 H,dd, J = 2,96 Hz, 8,68 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,36
Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,49 - 7,66 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,34 Hz), 10,31 (1H, s).
- 83 Příklad 38
Vodný roztok 4N NaOH (0,83 ml) byl přidán k roztoku N-(4-acetylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,15 g) a N(6-formyl-2-pyridinyl)acetamidu (0,5 g) v ethanolu (20 ml) při laboratorní teplotě za míchání a získaná směs byla míchána 1,5 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vlita do směsi vody a ethylacetátu a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a io diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{(2E)~3-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]-2-propenoyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,89 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,14 (3H, s), 7,53 - 8,14 (17H, m), 10,55 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Příklad 39
Roztok N-(4-{(2E)-3-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]-2-propenoyl}-fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (3,04 g) v methanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) byl hydrogenován na
2o 10% paladiu na uhlí (0,6 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 4 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 6 : 4). První frakce byla odpařena za poskytnutí N-(4-{3-[6-(acetylamino)-225 -py rid i ny IJpropan oy l}feny I) -4 ’-(trif I u ormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (1,19 g). Druhá frakce byla odpařena za poskytnutí N-(4-{3-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]-1-hydroxypropyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,50 g).
N-(4-{3-[6-(Acetvlamino)-2-pvridinvljpropanovl)fenvl)-4’-(trifluormethvl)1,1’-bifenyl-2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,12 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,16 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,16 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,24 Hz), 7,52 - 7,96 (11H, 5 m), 7,78 - 7,92 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,76 Hz), 10,34 (1H, s).
N-(4-{3-[6-(Acetvlamino)-2-pvridinvl1-1-hvdroxvpropvl)fenvl)-4'-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,74 - 1,99 (2H, m), 2,50 - 2,74 (2H, m),
4,48 - 4,59 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,28 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,24 io Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,49 - 7,67 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,36 Hz), 10,32 (1H, s), 10,35 (1H, s).
Příklad 40
N-(4-{3-í6-(Acetvlamino)-2-pvridinvn-1-hvdroxvpropvl}fenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-{3-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]propanoyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 30, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,74 - 1,99 (2H, m), 2,50 - 2,74 (2H, m),
4,48 - 4,59 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 4,28 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,24 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,49 - 7,67 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,36 Hz), 10,32 (1H, s), 10,35 (1H, s).
···· • · · ·
- 85 Příklad 41
N-(4-f3-f6-(Acetvlamino)-2-pvridinvnpropvl)fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenvl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-{3-[65 -(acetylamino)-2-pyridinyl]-1-hydroxypropyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 31.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,87 - 1,99 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,50 2,67 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,18 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,41 - 7,69 (10H, m), 7,76 (2H,d = 8,36 Hz), 7,78 ίο (1H, d, J = 8,17 Hz), 10,29 (1H, s), 10,36 (1H, s).
Příklad 42
N-f4-r(2E)-3-(6-Amino-2-pyridinyl)-2-propenovHfenyl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-{(2E)-3-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]-2-propenoyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 21.
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,16 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,25 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,12 Hz), 7,43 - 7,97 (14H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,65
Hz), 10,79 (1H, s).
Příklad 43
N-{4-[3-(6-Amino-2-pvridinvl)propanovnfenyl}-4’-(trifluormethvl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-{3-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]propanoyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 21.
• 4
400 •4 4044
- 86 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,82 (2H, t, J = 7,29 Hz), 3,22 (2H, t, J =
7,29 Hz), 5,76 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 8,08 Hz), 6,39 (1H, d, J = 7,13 Hz), 7,22 - 7,29 (1H, m), 7,52 - 7,78 (10H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,70 Hz), 10,71 (1H, s).
Příklad 44
N-{4-í3-(6-Amino-2-pvridinvl)propvl1fenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-{3-[6io -(acetyiamino)-2-pyridinyl]propyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 21.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,81 - 1,91 (2H, m), 2,42 - 2,57 (4H, m),
5,76 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 8,12 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,12 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,38
Hz), 7,49 - 7,66 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,30 Hz), 10,29 (1H, s).
Příklad 45
N-f4-[(2E)-3-(3-Pvridinvl)-2-propenovnfenyl)-4,-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-acetylfenyl)-4’-(trifl uormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu a 3-pyridinkarbaldehydu stejným způsobem jako v příkladu 34.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,47 - 7,79 (12H, m), 8,08 (1H, d, J =
15,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,69 Hz), 8,33 - 8,49 (1H, m), 8,61 - 8,64 (1H, m), 9,03 (1H, d, J = 1,74 Hz), 10,78 (1H, s).
- 87 • · · 4
4» 44
Příprava 13 (2E)-1-(4-Aminofenyl)-3-(3-pyridinvl)-2-propen-1-on
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-aminoacetofenonu a 3-pyridinkarbaldehydu stejným způsobem jako v přípravě 9.
s 1H-NMR (DMSO-dg): δ 6,21 (2H, s), 6,60 - 6,68 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 4,92 Hz, 7,97 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,65 Hz), 7,95 - 8,06 (3H, m), 8,29 - 8,35 (1H, m), 8,99 (1H, d, J = 1,96 Hz).
Příprava 14 io 1-(4-Aminofenvl)-3-(3-pyridinvl)-1-propanon
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z (2E)-1-(4-aminofenyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-onu stejným způsobem jako v přípravě 10.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,90 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,18 (2H, t, J = 15 7,33 Hz), 6,04 (2H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,64 Hz), 7,25 - 7,31 (1H, m),
7,80 (2H, d, J = 8,64 Hz), 7,72 - 7,82 (1H, m), 8,36 - 8,40 (1H, m),
8,48 (1H, s).
Příklad 46
N-{4-í3-(3-Pvrídinvl)propanoyl1fenviy-4'-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 1-(4-aminofenyl)-3-(3-pyridinyl)-1-propanonu a 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v příkladu 27.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,95 (2H, t, J = 7,22 Hz), 3,37 (2H, t, J =
7,22 Hz), 7,23 - 7,33 (1H, m), 7,44 - 7,78 (11H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,65 Hz), 8,39 - 8,42 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 2,08 Hz), 10,31 (1H, s).
99
9 9 · • ··· 99 9 • 9 9 9 9 · · • 9 9 9 9 9 ··· ·> 99 9 •9 9999 *999
9 9 •99 ·· 9 · · ·
99
- 88 Příklad 47
N-(4-f 1 -Hvdroxv-3-(3-pvridinvl)propyl]fenyl)-4’-(trifluormethvl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-{4-[3-(35 -pyridinyl)propanoyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 30.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,81 - 1,92 (2H, m), 2,51 - 2,75 (2H, m),
4,43 - 4,51 (1H, m), 5,24 (1H, d, J = 4,46 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,28 Hz), 7,25 - 7,32 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,28 Hz), 7,49 - 7,66 (7H, m), io 7,76 (2H, d, J = 8,38 Hz), 8,37 (2H, m), 10,32 (1H, s).
Příklad 48
N-{4-[3-(3-Pvridinvl)propvl1fenvl}-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-{4-[1-hydroxy-3-(3-py rid i ny I) p ropy l]f eny l}-4 ’-(trif I uo rmethy I) -1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 31.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,79 - 2,00 (2H, m), 2,51 - 2,63 (4H, m),
7,11 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,27 - 7,46 (1H, m), 7,47 - 7,66 (9H, m),
7,75 (2H, d, J = 8,34 Hz), 8,38 - 8,43 (1H, m), 10,30 (1H, s).
Příprava 15
K suspenzi 4-nitrobenzylaminhydrochloridu (3,77 g), 2-pyridinkarboxylové kyseliny (2,46 g) a HOBT.H2O (2,70 g) v dichlormethanu (100 ml) byl přidán WSC.HCI (3,83 g), a potom byl přidán triethylamin (4,05 g) při 5 °C. Získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 24 hod a vlit do vody. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan :
·· ··· · • · *·· ·
- 89 ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-(4-nitrobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu (3,92g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,62 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,58 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,6 - 7,7 (1H, m), 8,0 - 8,1 (2H, m), 8,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), s 8,68 (1H, d, J = 4,6 Hz), 9,57 (1H, t, J = 6,4 Hz). APCI-MS (m/z): 258 (M++1)
Příprava 16
K suspenzi N-(4-nitrobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu (3,90 g) io v ethanolu (100 ml) byly přidány iron(lll) chloride (bezvodý) (49 mg) a aktivní uhlí (4 g) a směs byla zahřáta na 80 °C. Ke směsi byl po kapkách přidán hydrát hydrazinu (3,04 g) a směs byla míchána při stejné teplotě 3 hod. Aktivní uhlí bylo odfiltrováno přes celit a promyto ethanolem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí N-(4-aminobenzyl)-2pyridinkarboxamidu (2,80 g) jako světlehnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,31 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,00 (2H, brs),
5,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 - 7,7 (1H, m),
7,95 - 8,1 (2H, m), 8,62 (2H, d, J = 4,7 Hz), 9,01 (1H, t, J = 6,3 Hz).
APCI-MS (m/z): 228 (M++1)
Přiklad 49
K suspenzi 4’-(trifluormethyi)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (799 mg) v toluenu (10 ml) byly přidány thionylchlorid (713 mg) a N,N-dimethylformamid (5 kapek) a směs byla míchána při 100 °C 3 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml). K roztoku N-(4-aminobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu (454 mg) a triethylaminu (405 mg) v dichlormethanu
- 90 (40 ml) byl při 5°C přidán roztok chloridu kyseliny a směs byla míchána při stejné teplotě 16 hod. Směs byla vlita do vody a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzyl]-2-pyridinkarboxamidu (745 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,43 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,23 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 - 7,9 (9H, m), 7,95 - 8,1 (2H, m), io 8,65 (2H, d, J = 4,7 Hz), 9,27 (1H, t, J = 6,3 Hz), 10,33 (1H, s). APCIMS (m/z); 476 (M++1)
Příprava 17
N-(3-Nitrobenzyl)-2-pvridinkarboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 3-nitrobenzylaminhydrochloridu a 2-pyridinkarboxylové kyseliny stejným způsobem jako v přípravě 15, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,60 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,55 - 7,7 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,95 - 8,15 (3H, m), 8,21 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,50 (1H, t, J = 6,4 Hz). APCI-MS (m/z): 258 (M++1)
Příprava 18
N-(3-Aminobenzvl)-2-pyridinkarboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(3-nitrobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu stejným způsobem jako v přípravě 16, jako světlehnědá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,37 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,47 (2H, brs),
6.4 - 6,6 (2H, m), 6,9 - 7,1 (1H, m), 7,6 - 7,7 (1H, m), 7,95 - 8,1 (2H,
« Λ» • 4 44»4 *· • ••4
• 4 « 4 • 4 4 •
• 444 4 · 4 • 4 4
4 · · 4 4 • 4 · • 4
• 4 »4 • 4 * <14 • r
- 91 m), 8,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 9,14 (1H, t, J = 6,4 Hz). APCI-MS (m/z): 228(M++1)
Příklad 50
N-{3-F({4’-(T rifluormethvl)-1,1 ,-bifenyl-2-vl)karbonvl)amino1benzyl)-2-pyridinkarboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(3-aminobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu a 4’-(trifIuormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 49, jako bílé krystaly.
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,02 (2H, d, J =
7,8 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 7,7 a 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz) 7,5 7,8 (9H, m), 8,0 - 8,15 (2H, m), 8,65 (2H, d, J = 4,7 Hz), 9,31 (1H, t, J = 6,4 Hz), 10,39 (1H, s). APCI-MS (m/z): 476 (M++1)
Příklad 51
K suspenzi N-(4-aminobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu (514 mg), 1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (388 mg) a HOBT.H2O (306 mg) v dichlormethanu (30 ml) byl přidán WSC.HCI (422 mg) a potom byl přidán triethyiamin (223 mg) při teplotě laboratoře. Získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 20 hod a vlit do vody. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-{4-[( 1,1 ’-bifenyl-2-ylkarbonyl)amino]benzyl}-2-pyridinkarboxamidu (517 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,2 - 7,7 (14H, m), 7,9 - 8,1 (2H, m), 8,64 (2H, d, J = 4,7 Hz), 9,26 (1H, t, J = 6,3 Hz), 10,18 (1H, s). APCI-MS (m/z): 422 (M++1)
- 92 Příklad 52
N-f4-(f2-í3-(Trifluormethvl)anilino1benzovl}amino)benzyl1-2-pyridinkarboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-aminobenzyl)5 -2-pyridinkarboxamidu a 2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 51, jako světlehnědá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,47 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,0 - 7,8 (13H, m), 7,95 - 8,15 (2H, m), 8,65 - 8,75 (1H, m), 9,09 (1H, s), 9,32 (1H, t, J = 6,4 Hz), 10,35 (1H, s). APCI-MS (m/z): 489 (M++1)
Příprava 19
K roztoku 4-aminobenzonitrilu (11,81 g) a triethylaminu (12,14 g) v dichlormethanu (300 ml) byl po kapkách přidán roztok 4'-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (31,31 g) v dichlor15 methanu (100 ml) při 5°C a směs byla míchána při teplotě laboratoře 20 hod. Směs byla vlita do vody a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-(4-kyanofenyl)-4’20 -(trifluormethyl)-l ,r-bifenyl-2-karboxamidu (23,12 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,5 - 7,8 (12H, m), 10,82 (1H, s). APCIMS (m/z): 367 (M++1)
Příprava 20
K roztoku N-(4-kyanofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2karboxamidu (7,33 g) v amoniaku (2,0 M roztok v methanolu) (80 ml) byl přidán Raneyův kobalt (OFT-MS, Kawaken Fine Chmiecals) (přibližně 10 g) při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku a směs byla • ·
9 4
4 4 4
- 93 hydrogenována při tlaku vodíku 0,3 MPa při 50 °C 6 hod. Raneyův kobalt byl odfiltrován přes celit a promyt methanolem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí dichlormethan : methanol (5 : 1) za poskytnutí
N-[4-(aminomethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (23,12 g) jako světlehnědého oleje.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,64 (2H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,5 - 7,8 (8H, m), 10,27 (1H, s). ESI-MS (m/z): 393 (M++Na)
Příklad 53
K suspenzi 2-pyridinkarboxylové kyseliny (616 mg) v toluenu (20 ml) byly přidány thionylchlorid (1,19 g) a N,N-dimethylformamid (5 kapek) a směs byla míchána při 100 °C 3 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (60 ml). Roztok chloridu kyseliny byl přidán k roztoku N-[4-(aminomethyl)fenyl]-4’(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,85 g) a triethylaminu (1,01 g) v dichlormethanu (50 ml) při 5°C a směs byla míchána při stejné teplotě 16 hod. Směs byla vlita do vody a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-l, 1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzyl]-2pyridinkarboxamidu (1,34 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,43 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,23 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 - 7,9 (9H, m), 7,95 - 8,1 (2H, m), 8,65 (2H, d, J = 4,7 Hz), 9,27 (1H, t, J = 6,3 Hz), 10,33 (1H, s). APCIMS (m/z): 476 (M++1) • · · ·
- 94 Příklad 54
K roztoku N-[4-(aminomethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1 ,Γ-bifenyl-2-karboxamidu (556 mg) a triethylaminu (455 mg) v dichlormethanu (30 ml) byl přidán hydrochlorid nikotinoylchloridu (267 mg) při 5°C a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod.
Směs byla vlita do vody a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]io -karbonyl}amino)benzyl]nikotinamidu (517 mg) jako světle hnědých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,24 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,5 - 7,8 (10H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,2 - 8,3 (1H, m), 8,7 - 8,75 (1H, m), 9,18 (1H, t, J = 5,9 Hz),
10,34 (1H, s). APCI-MS (m/z): 476 (M++1)
Příklad 55
N-[4-(f[4’-(T rifluormethvl)-1,1 ’-bifenvl-2-vl|karbonvl}amino)benzvn-isonikotinamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-[4-(aminomethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu a hydrochloridu isonikotinoylchloridu stejným způsobem jako v příkladu 54, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,23 (2H, d, J =
8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,45 Hz), 7,5 - 7,8 (10H, m), 8,73 (2H, d, J =
6,0 Hz), 9,28 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,34 (1H, s). APCI-MS (m/z): 476 (M++1)
- 95 Příklad 56
K suspenzi N-(4-aminobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu (454 mg), 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (424 mg) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (306 mg) v dichlormethanu (40 ml) byl přidán 15 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid (WSC) (310 mg) při teplotě laboratoře. Získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 20 hod a vlit do vody. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : io ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-(4-{[(4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-yl)-karbonyl]amino}benzyl)-2-pyridinkarboxamidu (524 mg) jako světlehnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,27 (3H, s), 4,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,1 - 7,65 (9H, m), 7,95 - 8,1 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 9,27 (1H, t, j = 6,4 Hz), 10,20 (1H, s). APCI-MS (m/z): 422 (M++1)
Příklad 57
N-(4-fF(4’-Chlor-1 ,r-bifenyl-2-vl)karbonvnamino)benzvl)-2-pyridinkarboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-aminobenzyl)-2-pyridinkarboxamidu a 4’-chlor-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 56, jako bílá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,24 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,4 - 7,7 (11H, m), 7,9 - 8,1 (2H, m), 8,6 - 8,7 (1H, m), 8,64 (1H, t, J = 6,4 Hz), 10,25 (1H, s). APCI-MS (m/z): 442 (M++1)
Příprava 21
K roztoku 4-fluornitrobenzenu (12,71 g) a 2-(2-pyridinyl)-ethylaminu (12,22 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (70 ml) byl přidán
triethylamin (10,12 g) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 60 °C 16 hod. Směs byla ochlazena to 5°C a vlita do směsi ethylacetátu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu.
Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem, oddělen filtrací, promyt diisopropyletherem a sušen ve vakuu za poskytnutí 2-[2-(4-nitroanilino)ethyl]pyridinu (21,21 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, td, J = 7,0 a 5,6 Hz), 6,65 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz), io 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,65 - 7,8 (1H, m),
7,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,0 Hz). APCI-MS (m/z): 244 (M++1)
Příprava 22
K roztoku 2-[2-(4-nitroanilino)ethyl]pyridinu (17,87 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) byly přidány di-terc-butyldikarbonát (19,25 g) a triethylamin (8,92 g) při teplotě laboratoře a směs byla vařena pod zpětným chladičem 16 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan :
ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-butyl-4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)-ethyljkarbamátu (18,21 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,37 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,09 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,65 7,75 (1H, m), 8,17 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 4,8 Hz). APCI25 MS (m/z): 344 (M++1) • 9 ·
- 97 Příprava 23 terc-Butyl 4-aminofenvl[2-(2-pvridinyl)ethvHkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu stejným způsobem jako v přípravě 16, jako světlehnědá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,29 (9H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,04 (2H, brs), 6,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,2 Hz). APCI-MS (m/z): 314 (M++1)
Příklad 58
2-f(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)anilino)-karbonvn-4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-amino15 fenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19 jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (9H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,7 Hz),
7,45 - 7,8 (9H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,40 (1H, s). APCI-MS (m/z): 562 (M++1)
Příklad 59
K roztoku 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]25 -amino)anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 '-bifenylu (22,58 g) v dichlormethanu (70 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (36,7 g) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 18 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a ke zbytku byla přidána směs dichlormethanu a vodného roztoku hydrogenugličitanu sodného.
·« ···· • · · · · ··· * • ··· · · · · · · • · · · '♦ · ···· Λ Λ ····· ·· · ·· ♦·
- 98 Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a krystalizován ze ethylacetátu za poskytnutí N-(4-{[2-(2-pyridinyl)5 -ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (14,64 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,34 (2H, td, J =
7,1 a 5,6 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 - 7,8 (11H, m), 8,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,96 ίο (1H, s). APCI-MS (m/z): 462 (M++1)
Příprava 24
2-{2-f4-Nitro(methvl)anilinojethvl)pvridin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-fluornitrobenzenu 15 a N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu stejným způsobem jako v přípravě 21 jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,99 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, ddd, J = 7,8 a 4,9 a 4,0 Hz),
8,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,0 Hz). APCI-MS (m/z): 258 (M++1)
Příprava 25
N1-Methvl-N1-í2-(2-pyridinvl)ethvH-1,4-benzendiamin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-{2-[4-nitro-(methyl)anilino]ethyl}pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 16 jako světlehnědý olej.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,71 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,46 (2H, t, J = 8,0 Hz), 4,39 (2H, brs), 6,5 - 6,65 (4H, m), 7,19 (1H, dd, J = • · · · 4 4 4 4·· • 4 4 « • 4 4 4 • 4 4 4
44
- 99 8,6 a 4,9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 7,8 a 4,9 a
1,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,8 Hz). APCI-MS (m/z): 228 (M++1)
Příklad 60
N-(4-{Methvir2-(2-pvridinvl)ethyHamino}fenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N1-methyl-N1-[2-(2-py rid i ny I )ethy I] -1,4-benzendiamu a 4’-(triflu ormethy I) -1,1 ’-b ifeny I-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,80 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 7,1 Hz), 6,65 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,15 - 7,25 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,45 - 7,8 (10H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,01 (1H, s). APCI-MS (m/z): 476 (M++1)
Příklad 61
N-(4-(Methvlí2-(2-pvridinvl)ethvllamino)fenvl)-2-f3-(trifluormethyl)-anilinolbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N1-methyl-N1-[2-(2py rid iny l)ethy I]-1,4-benzendiamidu a 2-[3-(trifluormethyl)anilino]-benzoové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 51, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,83 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,71 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,0 - 7,15 (1H, m), 7,32 (2H, d, J - 9,1 Hz), 7,2 - 7,6 (9H, m), 7,66 (1 H,dd, J = 7,4 a 1,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 9,24 (1H, s), 10,11 (1H, s). APCI-MS (m/z): 491 (M++1) • « « «« «
- 100 • ♦ ♦ ♦«**·· « · * · · · ♦ 4» « • · · · « * · « · · ······· ··· · • · · » · * · · · · • · « · · · · · · W · ·
Příprava 26
2-f(4-Nitroanilino)methvHpyridin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-fluornitrobenzenu a 2-pyridinylmethylaminu stejným způsobem jako v přípravě 21, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,52 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,69 (2H, d, J =
9,3 Hz), 7,29 (1H,dd, J = 7,8 a 4,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 7,8 a 4,9 a 1,8 Hz), 7,90 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz). ESI-MS (m/z): 252 (M++Na) w
Příprava 27
N1-(2-Pyridinvlmethyl)-1,4-benzendiaminu
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-nitroanilino)-methyl]pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 16, jako světlehnědý olej.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,21 (2H, brs), 4,23 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,45 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,35 - 6,4 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, ddd, J = 7,8 a 4,9 a 1,8 Hz),
8,50 (1H, d, J = 4,0 Hz). ESI-MS (m/z): 222 (M++Na)
Příklad 62
N-(4-í(2-Pyridinvlmethvl)amino1fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N1-(2-pyridinyl25 methyl)-1,4-benzendiaminu stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,32 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,21 (2H, d, J =
6,1 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz),7,2 - 7,8
0» ·*Ή ««··
- 101 0 · + «00 00 04» 0
000 00» 0··
0 · * 0 0· · ♦ · * 000 0 » 0 · · · 0
09» 0* 0« « *« ♦· (11H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,20 (1H, s). ESI-MS (m/z): 470 (M++Na)
Příklad 63 terc-Butvl-2-(2-pvridinyl)ethvlf4-((2-[3-(trifluormethvl)anilino1benzoyl)-amino)fenvnkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 2-[3-(trifluormethyl)-anilinojbenzoové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 56, jako io světlehnědá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,32 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05 - 7,4 (6H, m), 7,4 - 7,6 (5H, m), 7,7 - 7,9 (4H, m), 8,49 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,03 (1H, s), 10,39 (1H, s). ESI-MS (m/z): 599 (M++Na)
Příklad 64
N-(4-{f2-(2-Pvridinvl)ethynamino)fenyl)-2-f3-(trifluormethvl)anilino1-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl 2-(220 -pyridinyl)ethyl[4-({2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoyl}amino)fenyij-karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,98 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,36 (2H, td, J = 7,0 a 5,8 Hz), 5,60 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 7,15 (1H, m), 7,2 - 7,6 (14H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,0
Hz), 9,25 (1H, s), 10,04 (1H, s). ESI-MS (m/z): 499 (M++Na), 477 (M++1) ·· 4444
- 102 • 4« ·
• 444 • · 4 4
4 4
4·· 4* •4 44··
* 4
4
4 ·
4 4 • 4
Příprava 28
N-(4-Nitrofenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-aminonitrobenzenu a 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,5 - 7,8 (10H, m), 8,19 (2H, d, J = 9,2 Hz), 10,99 (1H, s). APCI-MS (m/z): 387 (M++1)
Příprava 29 io N-(4-Aminofenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-nitrofenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyi-2-karboxamidu stejným způsobem jako v přípravě 16, jako žluté krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,89 (2H, brs), 6,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 15 7,11 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,45 - 7,65 (4H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,87 (1H, s). APCI-MS (m/z): 357 (M++1)
Příklad 65
N-{4-f(2-Pyridinvlacetvl)amino1fenvl)-4,-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-220 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu a hydrochloridu kyseliny 2-pyridinyloctové stejným způsobem jako v přípravě 15, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,81 (2H, s), 7,25 - 7,8 (15H, m), 8,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,19 (1H, s), 10,28 (1H, s). ESI-MS (m/z): 498 (M++Na), 476 (M++1) • ·· ·
- 103 Příprava 30
K suspenzi 4-nitrothiofenolu (3,10 g) v methanolu (60 ml) byly přidány 2-vinylpyridin (2,10 g) a octové kyselina (1,20 g) při teplotě laboratoře a směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod. Získaný roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozetřen diisopropyletherem a žlutá pevná látka byla oddělena filtrací, promyta s diisopropyletherem, a sušena za poskytnutí 2-{2-[(4-nitrofenyl)sulfanyl]ethyl}pyridinu (4,70 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,12 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,53 (2H, t, J = io 7,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,8 a 4,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,5 7,6 (2H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,1 - 8,2 (2H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,0
Hz). APCI-MS (m/z): 261 (M++1)
Příprava 31
4~fí2-(2-Pvridinvl)ethvl1sulfanvl}fenylamin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-{2-[(4-nitrofenyl)-sulfanyljethyljpyridinu stejným způsobem jako v přípravě 16, jako žlutý olej.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 20 6,6 Hz), 5,25 (2H, brs), 6,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5
Hz), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 4,6 Hz).
APCI-MS (m/z): 231 (M++1)
Příklad 66
N-(4-{[2-(2-Pvridinyl)ethvHsulfanvl)fenvl)-4’-(trifluornnethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]sulfanyl}fenylaminu a 4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19, jako žlutá pevná látka.
- 104 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,97 (2H, t, J = 7,1
7,1 Hz), 7,2 - 7,4 (4H, m), 7,45 - 7,8 (11H, m), Hz), 10,42 (1H, s). APCI-MS (m/z): 479 (M++1)
Hz), 3,28 (2H, t, J = 8,48 (1H, d, J = 4,8 5 Příklad 67
2-f(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)f2-(2-pyridinvl)ethvl1amino)anilino)-karbonyn-4’-methyl-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-methyl-1 ,T-bifenyl-2io -karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 56, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,88 (2H, t, J =
6,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,3 (4H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,4 - 7,7 (7H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,8
Hz), 10,29 (1H, s). APCI-MS (m/z): 506 (M+H)+
Příklad 68
4’-Methvl-N-(4-{[2-(2-pvridinyl)ethvHamino)fenvl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyi]-4’-methyl-1,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,30 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, td, J = 7,4 a 5,8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9
Hz), 7,2 - 7,6 (15H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,9 Hz),
9,80 (1H, s). APCI-MS (m/z): 408 (M+H)+ • · · ·
- 105 Příklad 69
2-í(4-((terc-Butoxvkarbonvl)[2-(2-pyridinvl)ethvUamino)anilino)-karbonvn-4’-chlor-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-45 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-chlor-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 56, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), io 7,4 - 7,75 (11H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,2 Hz), 10,33 (1H, s). ESI-MS (m/z): 550 (M+Na)+, 528 (M+H)+
Příklad 70
4’-Chlor-N-(4-([2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1’-bifenyl-215 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-chlor-1,1'-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,33 (2H, td, J = 20 7,0 a 5,7 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,4 - 7,6 (9H, m), 7,70 (1H, ddd, J = 7,7 a 7,6 a 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,85 (1H,
s). APCI-MS (m/z): 430, 428 (M+H)+
Příklad 71
4’-Methoxy-1,1’-bifenyl-2-karbonylchlorid (0,38 g) byl přidán k roztoku terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu (0,4 g) a triethylaminu (0,21 ml) v dichlormethanu (4 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. K reakční směsi byl
- 106 přidán roztok 10% chlorovodík v methanolu (6 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod.
Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vody a směs byla upravena na pH 9 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen se směsí diethylether a diisopropylether za poskytnutí 4’-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,43 g).
io 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,42 (2H,
m), 3,74 (3H, s), 5,51 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,35 (4H, m), 7,35 - 7,53 (6H, m), 7,64 7,74 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,79 (1H, s). APCI-MS (m/z): 424 (M+H)+
Příprava 32
4’-(Trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchlorid (2,0 g) byl přidán k roztoku 4-aminofenolu (0,7 g) a N,O-bis(trimethylsilyl)-acetamidu (3,9 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vody a směs byla upravena na pH 7 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen diisopropyletherem za poskytnutí N-(4-hydroxyfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (2,21 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,67 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (2H, d, J =
8,9 Hz), 7,47 - 7,67 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,22 (1H, s), 10,07 (1H, s).
• · · · • · ► · · · ·· ··
- 107 Příklad 72
Diethylazodikarboxylát (0,27 ml) byl přidán ke směsi N-(4-hydroxyfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (0,5 g), 2-pyridinylkarbinolu (0,16 ml) a trifenylfosfinu (0,44 g) v tetra5 hydrofuranu (10 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána za chlazení ledem 5 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí ethylacetát : hexan io (1 : 1). Eluované frakce obsahující požadovaný produkt byly odděleny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí N-[4-(2-pyridinylmethoxy)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,25 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 5,14 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 5,0 a 12,5 Hz), 7,39 - 7,72 (9H, m), 7,74 - 7,88 (1H,
m), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,2 Hz), 10,23 (1H, s).
APCI-MS (m/z): 449 (M+H)+
Příklad 73
N-f4-f2-(2-Pvridinvl)ethoxv1fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-220 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-hydroxyfenyl)-4'-(trifluormethyI)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu a 2-(2-pyridinyl)ethanolu stejným způsobem jako v příkladu 72.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 25 6,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 12,2 Hz),
7,32 - 7,46 (3H, m), 7,46 - 7,80 (9H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,3 Hz),
10,19 (1H, s). APCI-MS (m/z): 463 (M+H)+
- 108 Příprava 33
Směs terc-butyl-4-(2-aminoethyl)-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,882 g), 1-fíuor-4-nitrobenzenu (0,511 g) a triethylaminu (0,76 ml) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (10 ml) byla zahřívána na 50 °C
3 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí tercio -butyl-4-[2-(4-nitroanilino)ethyl]-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,763 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCb): δ 1,54 (9H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,47 (2H, q, J = 6,3 Hz), 5,04 (1H, br s), 6,48 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,59 (1H, s), 8,04 (2H, d, 9,2 Hz).
Příprava 34
K roztoku terc-butyl-4-[2-(4-nitroanilino)ethyl]-1,3-thiazol-2-yl-karbamátu (0,749 g) a 4,4-dimethylaminopyridinu (25 mg) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán di-terc-butyldikarbonát (0,673 g) a směs byla zahřívána na 50 °C 1 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl(4-nitrofenyí)karbamátu (0,955 g) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.
Příprava 35
Roztok terc-butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amíno]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl(4-nitrofenyl)karbamátu (0,955 g) v methanolu (30 ml) byl hydrogenován na 10% Pd-C při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 1 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a • · • ·· ·
- 109 filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-butyl-4-{2-[4-amino(terc-butoxykarbonyl)anilino]ethyl}-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,709 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,51 (18H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,9 Hz),
6,76 (1H, s).
Příklad 74 ίο K roztoku terc-butyl-4-{2-[4-amino(terc-butoxykarbonyl)anilinoj-ethyl}-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,424 g), 4’-(trifIuormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,259 g) a HOBT (0,158 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán WSC.HCI (0,224 g), a potom triethylamin (0,21 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 1 hod, reakce byla ukončena vodou, a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-butyl-2-{2-[(terc-butoxy20 karbonyl)amino]-1,3-th iazol-4-y l}ethy)[4-({[4’-(trif I uormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]karbamátu (0,520 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,51 (18H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,74 (1H, s), 6,80 (1H, s),
6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 - 7,78 (8H, m).
Příklad 75
K roztoku terc-butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}30 -amino)fenyl]karbamátu (0,493 g) v dichlormethanu (15 ml) byla »· ♦ ·«· • ·· ·
- 110 přidána kyselina trifluoroctová (1,7 ml) po kapkách při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,277 g) jako bleděhnědé pevné látky.
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,63 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J =
7,3 Hz), 6,19 (1H, s), 6,47 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,82 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,45 - 7,60 (6H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,88 (1H, s). ESI-MS (m/z): 483 (M+H)+
Příprava 36
K roztoku ethyl-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}-acetátu (0,835 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán borohydrid lithný (0,097 g) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 4 hod, ochlazena na laboratorní teplotu, reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-butyl-6-(2-hydroxyethyl)-2-pyridinylkarbamátu (0,627 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,51 (9H, s), 2,92 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,2 a 6,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz).
• ·· • <
· • ·
- 111 Příprava 37
K roztoku terc-butyl-6-(2-hydroxyethyl)-2-pyridinylkarbamátu (0,606 g), triethylaminu (0,7 ml) a 4,4-dimethylaminopyridinu (15 mg) v 1,2-dichlorethanu (25 ml) byl po částech přidán p-toluensulfonyl5 chlorid (0,582 g) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena vodou a extrahována 1,2-dichlorethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát io (4 : 1) za poskytnutí 2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}-ethyl-4-methylbenzensulfonátu (0,785 g) jako čirého oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,52 (9H, s), 2,43 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,00 (1H,br s), 7,26 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,2 a 7,2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Příprava 38
Směs 2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylbenzensulfonátu (1,342 g) a azidu sodného (0,444 g) v N,N20 -dimethylformamidu (20 ml) byla míchána při teplotě laboratoře 15 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-6-(225 -azidoethyl)-2-pyridínylkarbamátu (0,880 g) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,52 (9H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,2 a 6,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz).
*· ·♦· · ·'· 99 99
-112Příprava 39
Roztok terc-butyl-6-(2-azidoethyl)-2-pyridinylkarbamátu (0,88 g) v methanolu (35 ml) byl hydrogenován na 10% Pd-C při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 1 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-6-(2-aminoethyl)-2-pyridinylkarbamátu (0,776 g) jako žlutého oleje. Produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,51 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,2 a 7,3 io Hz).
Příprava 40
Směs terc-butyl-6-(2-aminoethyl)-2-pyridinylkarbamátu (0,776 g), 1-fluor-4-nitrobenzenu (0,462 g) a triethylaminu (0,69 ml) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (10 ml) byla zahřívána na 50 °C 3,5 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (3 : 2) za poskytnutí terc-butyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethyl]-2-pyridinylkarbamátu (0,666 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,53 (9H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,57 (2H, dd, J = 12,2 a 6,2 Hz), 5,21 (1H, br s), 6,53 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,6 a 0,7 Hz), 7,30 (1H, br s), 7,59 (1H, d, J = 7,8
Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Příprava 41
K roztoku terc-butyl-6-[2-(4-nitroanilino)ethyl]-2-pyridinylkarbamátu (0,666 g) a 4,4-dimethylaminopyridinu (23 mg) v tetra• · · ·· ····
• · * ··· ♦*
- 113 hydrofuranu (25 ml) byl přidán di-terc-butyldikarbonát (0,608 g) a směs byla zahřáta na 50 °C 1 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl(4-nitrofenyl)karbamátu (0,851 g). Produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.
io Příprava 42
Roztok terc-butyl-2-{6-[(terc-butoxykarbonyí)amino]-2-pyridinyl}-ethyl(4-nitrofenyl)karbamátu (0,851 g) v methanolu (30 ml) byl hydrogenován na 10% Pd-C při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 1 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (3 : 2) za poskytnutí terc-butyl-6-{2-[4-amino(terc-butoxykarbonyl)anilino]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (0,701 g) jako žlutého oleje.
Příklad 76
K roztoku terc-butyl-6-{2-[4-amino(terc-butoxykarbonyl)anilinoj-ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (0,242 g), 4’-(trifíuormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,150 g) a HOBT (92 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCl (0,130 g), a potom triethylamin (0,12 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C hod, reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-butyl-2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2»*» ·
... .. ··
- 114 - py rid i ny IJethy I [4-({[4 ’-(t rif I uorm ethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljkarbamátu (0,279 g) jako žlutého oleje.
Příklad 77
K roztoku terc-butyl-2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-py rid i ny IJethy I [4-({[4’-(trifl u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljkarbamátu (0,279 g) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána po kapkách kyselina trifluoroctová (0,95 ml). Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu io draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{[2-(6-amino-2-pyrid i ny l)ethy I] am i n ojfeny l)-4’-(trif I uormethy i)-1,1 ’-b ife ny I-215 karboxamidu (96 mg) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,25 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,81 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,49 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,47 - 7,65 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 9,90 (1H, s). ESI-MS (m/z): 477 (M+H)+
Příklad 78
K suspenzi hydridu sodného (60% v olejové disperzi, 16 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán N-(4-hydroxyfenyl)-4’-(trifluor25 methyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (0,118 g) v tetrahydrofuranu (4 ml) po kapkách při 0 °C. Po 20 min míchání byl po kapkách přidán 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)aminoj-l ,3-thiazol-4-yl}ethyl-4-methylbenzensulfonát (0,132 g) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 5 hod a zahřívána na 50 °C 15 hod. Po ochlazení byla reakční směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla • 44
- 115 4· ·
4 ·
· · · ·
4· * ·· ····
9
4 ·· promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-b uty I-4-{2-[4-({[4 ’-(trif I uormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)5 -fenoxy]ethyl}-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,128 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,47 (9H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,84 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,39 - 7,77 (12H, m), 10,18 (1H, s). ESI-MS(m/z): 584 (M+H)+ io Příklad 79
K roztoku terc-butyl-4-{2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yI]-karbonyl}amino)fenoxyjethyl}-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,124 g) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (0,5 ml) po kapkách. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(2-amino-1,Οσο -th i azol-4-y I) eth oxyjf e n y l}-4 ’-(trif I u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (45 mg) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, d, J =
6,9 Hz), 6,4 (1H, s), 6,83 - 6,86 (4H, m), 7,40 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 - 7,64 (6H, m), 10,18 (1H, s). ESI-MS(m/z): 484 (M+H)+ • 4 ·*»·
I 4 * • 4» • «
4
- 116 Příklad 80 terc-Butyl-6-{2-F4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-vnkarbonyl)-amino)fenoxy]ethyl)-2-pyridinylkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-hydroxyfenyl)5 -4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu a 2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylbenzensulfonátu stejným způsobem jako v příkladu 78, jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDCb): δ 1,51 (9H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), io 7,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 - 7,79 (12H, m).
Příklad 81
K roztoku terc-buty l-6-{2-[4-({[4’-(trifluormethy l)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenoxy]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (0,466 g) v dichlormethanu (20 ml) byla po kapkách přidána trifluoroctová kyselina (1,5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 3) za poskytnutí N-{4-[2-(6-amino-2-pyridínyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b if e ny I-2-karboxamidu (0,314 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,04 (2H, t, J =
6,9 Hz), 5,81 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,9 Hz),
6,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,25 - 7,76 (11H, m), 10,17 (1H, s). ESI-MS (m/z): 478 (M+H1)+
999 ···
• ·
·» ·♦··
- 117 Příprava 43
4-f2-(4-Nitroanilino)ethyn-1,3-thiazol
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-aminoethyl)-1,3-thiazolu a 1-fluor-4-nitrobenzenu stejným způsobem jako v přípravě 33, jako hnědý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ 3,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60 (2H,q, J = 6,1 Hz), 6,53 - 8,09 (4H, AaBb), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,8 (1H,s, J = 2,0 Hz).
io Příprava 44 terc-Butyl 4-nitrofenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethvHkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-[2-(4-nitroanilino)-ethyl]-1,3-thiazolu stejným způsobem jako v přípravě 34, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,46 (9H, s) 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 - 8,16 (4H, AaBb), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příprava 45 terc-Butyl-4-aminofenyl[2-(1,3-thiazol-4-vl)ethvllkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-nitrofenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu stejným způsobem jako v přípravě 35 jako oranžový olej.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,39 (9H, s) 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H, brs), 7,0 (1H, brs), 8,7 (1H, d, J = 2,0 Hz).
toto • · » • to • · • · • · · • · ·· «**· « · • · toto · # ♦ · • to
- 118 Příklad 82
2-['(4-í’(terc-Butoxykarbonvl)[2-(1,3-thiazol-4-vl)ethvΠamino)anilino)-karbonyH-4’-(trifluormethvl)-1 ,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-45 -aminofenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu a 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 74, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,39 (9H, s) 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,94 - 7,83 (13H, m), 8,69 (1H, s).
Příklad 83
N-(4-{[2-(1,3-Thiazol-4-vl)ethvnamino)fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc15 -butoxykarbonyl)[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (CDCb): δ 3,10 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,50 - 6,96 (4H, AaBb), 6,76 (1H, brs), 7,01 (1H, d, J = 1,4 Hz),
7,40 - 7,80 (8H, m), 8,77 (1H, d, J - 2,0 Hz). ESI-MS (m/z): 490 (M+Na)+, 468 (M+H)+
Příklad 84
2-í(4-{(terc-Butoxvkarbonyl)í2-(2-pvridinvl)ethvl1amino)anilino)25 -karbonylI-TF-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a kyseliny 1,1’-bifenyl-2karboxylové stejným způsobem jako v příkladu 56, jako světležlutá pevná látka.
•4 ··*· «9 999«
- 119 99
999 · » • 9
Λ 99
9
9 • 9
9 ► 9 9 · ·· 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,26 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 - 7,5 (11H, m), 7,6 - 7,7 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,27 (1H, s). APCI-MS (m/z): 494 (M+H)+
Příklad 85
N-(4-(í2-(2-Pyridinyl)ethvl1amino)fenvl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1'-bifenylu io stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,33 (2H, td, J = 7,0 a 5,7 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3-7,6 (11H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 4,09 Hz), 9,78 (1H, s). ESI-MS (m/z): 416 (M+Na)+, 394 (M+H)+
Příklad 86
2-f(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)f2-(2-pyridinvl)ethvnamino)anilino)-karbonvH-4’-fluor-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-420 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyljkarbamátu a kyseliny 4’-fluor-1,1’-bifenyl-2-karboxylové stejným způsobem jako v příkladu 56, jako světležlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,33 (9H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,1 - 8,0 (15H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m), 10,45 (1H, s). APCI-MS (m/z): 512 (M+H)+
- 120 0» • ·
000 * » · · !
« · · > 00 4 ····
0··· 0 · *
%
0 0
0«
Příklad 87
4’-Fluor-N-(4-{f2-(2-pvridinvl)ethvnamino)fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc5 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-fluor-1,1 ’-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,33 (2H, td, J = 7,1 a 5,8 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,2 7,4 (5H, m), 7,45 - 7,65 (6H, m), 7,70 (1H, ddd, J = 8,0 a 8,2 a 1,9 io Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,81 (1H, s). APCI-MS (m/z): 412 (M+H)+
Příklad 88
4-Brom-2,-í(4-{(terc-butoxvkarbonvl)f2-(2-pvridinyl)ethvl1amino}-anilino)karbonvl1-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-brom-1,1’-bifenyl-2karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 56, jako světležlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,1 - 7,85 (15H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,35 (1H, s). APCI-MS (m/z): 574, 572 (M+H)+
Příklad 89
4’-Brom-N-(4~f[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino)fenvl)-1,1 '-bifenyl-225 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-brom-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
• · ·· ···· ·· · ··· • · · · · · ·
- 121 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,33 (2H, td, J = 7,0 a 5,7 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 7,75 (11H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,80 (1H, s). APCI-MS (m/z): 474, 472 (M+H)+
Příprava 46 terc-Butvl-4-f(2-iodbenzoyl)aminojfenyl[2-(2-pvridinyl)ethynkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 2-jodbenzoylchloridu io stejným způsobem jako v přípravě 19, jako světlehnědá amorfní pevná látka. Získaný produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.
Příprava 47
2-Jod-N-(4-{[2-(2-pvridinvl)ethvljamino)fenyl)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl 4-[(2-jodbenzoyl)amino]fenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,98 (2H, t, J = 7,14 Hz), 3,34 (2H, td, J = 7,1 a 5,6 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 - 7,6 (7H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 7,71 (1H, ddd, J = 7,8 a 7,7 a 1,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,0
Hz), 9,99 (1H, s). ESI-MS (m/z): 466 (M+Na)+, 444 (M+H)+
Příklad 90
K roztoku 2-jod-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)benz25 amidu (1,87 g) a kyseliny 3-methylfenylboronové (651 mg) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byly přidány triethylamin (1,12 g) a teterakis(trifenylfosfin)paladium (213 mg) a směs byla míchána při 110 °C v atmosféře dusíku 72 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a oddělená organická vrstva byla promyta • ·· ·· ···· ·· ···· ··· · · ··· · ···· · · · ·· · ·· · · 0 0 0 0 0 * * ··· ··· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · ·· · ·
- 122 vodou a roztokem soli a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 3’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (827 mg) jaké bílé amorfní pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,32 (2H, td, J = 7,0 a 5,8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,35 (8H, m), 7,4 - 7,55 (1H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,75 (1H, s). APCI-MS (m/z): 408 (M+H)+ io Příklad 91
4’-Methoxv-N-[4-(2-pyridinvlmethvl)fenvn-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-pyridinylmethyl)fenylaminu a 4’-methoxy-1,1 ’-bifenyI-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,92 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,12 - 7,28 (4H, m), 7,32 - 7,56 (8H, m), 7,62 - 7,74 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,1 Hz), 10,17 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 395 (M+H)+
Příklad 92
N-í4-(2-Pvridinvlmethyl)fenvl1-4’-(trifluormethoxv)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-pyridinylmethyl)fenylaminu a 4’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-b ife ny I-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,01 (2H, s), 7,12 - 7,26 (4H, m), 7,35 7,43 (4H, m), 7,43 - 7,61 (6H, m), 7,61 - 7,74 (1H, m), 8,47 (1H, d, J =
4,4 Hz), 10,22 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 449 (M+H)+
Příklad 93 • · ·· ···· ► · · · I · · · · ·
- 123 2-r(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)f2-(2-pvridinvl)ethvHamino}anilino)-karbonvn-4’-(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyf-45 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-(trifluormethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 49.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,29 (9H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 7,0), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 - 7,64 (12H, m), 7,85 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,5), 10,32 (1H, s). (+)APCI-MS io (m/z): 578 (M+H)+
Příklad 94
N-(4-{[2-(2-Pyridinvl)ethyl1amino)fenvl)-4’-(trifluormethoxv)-1 ,Γ-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 59.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,45 (2H, m), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,17 - 7,55 (10H, m), 7,68 (1H, dt, J = 1,8 Hz 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,83 (1H, s). (+)APCI-MS: 478 (M+H)+
Příklad 95
4’-(Methvlthio)-N-i4-(2-pvridinvlmethvl)fenvn-1,1 '-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-pyridinylmethyl)fenylaminu a 4’-(methylthio)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
• · · · · · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· · · · · ·· ··· ·· · · · · • · · · · · · · · · ····· ·· · · · · ·
- 124 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,44 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,13 - 7,60 (14H, m), 7,68 (1H, dt, J = 1,7 Hz, 7,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,2 Hz), 10,24 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 411 (M+H)+
Příklad 96
2-[(4-((terc-Butoxvkarbonvl)r2-(2-pyridinvl)ethvl1amino)anilino)-karbonvl1-4’-(methylthio)-1,Γ-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-(methylthio)-1,1’io -bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,30 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,0), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 - 7,70 (12H, m), 7,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,3), 10,35 (1H, s).
Příklad 97
4’-(Methvlthio)-N-(4-{[2-(2-pvridinyl)ethvnamino)fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’20 -(methylthio)-l, 1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,47 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,40 (2H, m), 5,52 (1H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,55 (12H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz 7,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,84 (1H, s). (+)APCI-MS(m/z): 440 (M+H)+
- 125 Příklad 98
4’-(Methvlsulfonvl)-N-F4-(2-pvridinvlmethyl)fenvl1-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(25 -pyridinylmethyl)fenylaminu a 4'-(methylsulfonyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,21 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,14 - 7,26 (4H, m), 7,40 - 7,73 (9H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,33 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 443 (M+H)+
Příklad 99
2-[(4-((terc-Butoxvkarbonvl)f2-(2-pvridinyl)ethvnamino)anilino)-karbonvl1-4,-(methvlsulfonyl)-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-415 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-(methylsulfonyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,89 (2H, t, J = 7,2), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 - 7,26 (2H, m), 7,46 - 7,73 (9H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,0),
10,44 (1H,s).
Příklad 100
4,-(Methvlsulfonvl)-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvHamino)fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-(methylsulfonyl)-l ,1’-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 59.
- 126 -
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 (3H, s), 3,28 - 3,40 (2H, m), 5,55 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 7,33 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 - 7,75 (7H, m), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,96 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z):
5 472 (M+H)+
Příklad 101
WSC (0,17 g) byl přidán k roztoku terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu (0,31 g), 4’-(isopropylthio)-1,1’-bifenyl-2w -karboxylové kyseliny (0,3 g), HOBT (0,17 g) a 4-dimethylaminopyridinu (2,4 mg) v dichlormethanu (3 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. K reakční směsi byl přidán roztok 10% chlorovodíku v methanolu (9 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 22 hod.
Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vody a směs byla upravena na pH 9 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen diethyletherem za poskytnutí 4’-(isopropylthio)-N-(4-{[2-(220 -pyridiny!)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,30 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,40 (2H, m), 3,43 - 3,57 (1H, m), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 - 7,57 (10H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,7Hz, 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, 4,7 Hz), 9,74 (1H,
s). (+)APCI-MS (m/z): 468 (M+H)+
- 127 Příklad 102
4’-(lsopropvlsulfonvl)-N-(4-([2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-45 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-(isopropylsulfonyl)-1 ,Γ-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 101.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,95 (2H, d, J =
7,0 Hz), 3,23 - 3,46 (3H, m), 5,53 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,48 (2H, d, J =
8,5 Hz), 7,08 - 7,37 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 - 7,78 (7H, io m), 7,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,77 (1H, s).
(+)APCI-MS (m/z): 500 (M+H)+
Příklad 103
4,-Jod-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvl1amino}fenvl)-1,1’-bifenyl-215 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-jod-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 101.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,97 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,28 - 3,40 (2H, 20 m), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,37 (6H,
m), 7,39 - 7,60 (4H, m), 7,66 - 7,80 (3H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz),
9,87 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 520 (M+H)+
Příklad 104
Směs kyanidu draselného (75,2 mg) a práškového zinku (44,1 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 10 hod. Ke směsi byla přidána směs 4’-jod-N-(4-{[2-(2pyrid inyl)ethyl]am ino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,5 g), triethylaminu (0,16 ml) a [1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen]• 99 99 ·«·· 99 9999 ··· ·9 «99 9
9999 99 9 99 9
999 99 99 « 9
999 999 9999
99999 99 9 99 99
-128-dichlorpaladia(ll) v komplexu s dichlormethanem (1 : 1) (78,6 mg) a směs byla míchána při 60 °C 3 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a směs byla upravena na pH 2 6N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená vodná vrstva byla upravena na pH 9 20% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Extrakt byl promyt vodou, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu. Eluované frakce obsahující požadovaný produkt byly io odděleny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí 4’-kyano-N-(4-{[2-(2pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,27 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,41 (2H, m), 5,55 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,37 (4H, m), 7,42 - 7,64 (6H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 7,87 (2H, d,
J = 8,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,93 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 419 (M+H)+
Příklad 105
Methyl 2,-[(4-ff2-(2-pvridinvl)ethvl1amino)anilino)karbonyl1-1 ,Γ-bifenyl20 -4-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-(methoxykarbonyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 101.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,28 - 3,39 (2H,
m), 3,84 (3H, s), 5,55 (1H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,33 (4H, m), 7,45 - 7,63 (6H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,4), 9,87 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 452 (M+H)+
Příklad 106 • 4« ** *♦<! ·* 44*4 • 4 « 4 4 ♦ · · · • 444 4 4 » 44 4
4 · 444 4444
4 4 9 4 44 4 4 4 44
- 129 2-[(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)F2-(2-pvridinyl)ethyl]amino)anilino)-karbonyl1-4’-nitro-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-45 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-nitro-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,31 (9H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,3), 7,10 - 7,25 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 7,75 (7H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,7), 8,27 (2H, d, J = 8,7), 8,45 (1H, d, J io = 4,6 Hz), 10,45 (1H, s).
Příklad 107
4’-Nitro-N-(4~f[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1’-bifenvl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-nitro-1,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,40 (2H, m), 5,55 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,33 (4H,
m), 7,47 - 7,75 (7H, m), 8,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,1
Hz), 9,96 (1H, s).
Příklad 108
K roztoku 4’-nitro-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’25 -bifenyl-2-karboxamidu (0,4 g) ve směsi methanoiu (8 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (0,4 g, 50% vlhkosti). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod v atmosféře vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem za • 4 4444 ♦·*« • >*
4 4 «· · 4 « 4 • 444 4 · 4 444 • 4 444 44 44 4 4
444 444 4444 . Λ Λ »·· 4* 44 4 44 44
- 130 poskytnutí 4’-amino-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,23 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,28 - 3,44 (2H,
m), 5,13 (2H, s), 5,50 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 - 7,49 (8H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,1), 9,66 (1H, s).
(-f-)APCI-MS (m/z): 409 (M+H)+
Příklad 109 io Ke směsi 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}anilino)karbonyl]-4’-nitro-1,1'-bifenylu (0,6 g) a 37% vodného formaldehydu (1,7 ml) ve směsi methanolu (4 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (0,6 g, 50% vlhkosti). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 8 hod v atmosféře vodíku.
Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl rozetřen se směsí diethyletheru a diisopropyletheru za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilíno)karbonyl]-4’-(dimethylamino)-1,1'-bifenylu (0,53 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (6H, s), 3,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,58 (1 OH, m), 7,68 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,46 (1H, d, J =4,4), 10,25 (1H, s).
Příklad 110
4’-(Dimethvlamino)-N-(4-{[2-(2-pvridinyl)ethvnamino)fenyl)-1,1'-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-(dimethylamino)-l ,1'-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59.
- 131 -
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,89 (6H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,28 - 3,40 (2H, m), 5,51 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,51 (10H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,77 (1H, s). (+)APCI-MS(m/z): 437 (M+H)+
Příklad 111
4-Amino-2’-r(4-{(terc-butoxvkarbonyl)[2-(2-pvridinvl)ethvl1amino}-anilino)karbonyl1-1 ,Τ-bifenyl io Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyi]-4’-nitro-1,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 108.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,15 (2H, s), 6,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 - 7,28 (6H, m), 7,30 - 7,68 (6H, m), 7,68 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,5 Hz), 10,16 (1H, s).
Příklad 112
Acetylchlorid (0,09 ml) byl přidán k roztoku 4-amino-2’-[(4-{(terc20 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1 ,T-bifenylu (0,51 g) a triethylaminu (0,17 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod.
Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vody a směs byla upravena na pH 8 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen diisopropyletherem za poskytnutí 4-(acetylamino)-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 '-bifenylu (0,52 g).
- 132 ····· · · · ·· ·· 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 - 7,26 (2H, m), 7,34 - 7,62 (10H, m), 7,68 (1H, dt, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,96 (1H, s), 10,26 (1H, s).
Příklad 113
4’-(Acetvlamino)-N-(4-{í2-(2-pvridinvl)ethvHamino)fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(acetylamino)-2’io -[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 - 3,40 (2H, m), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 7,60 (12H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,7
Hz), 9,77 (1H, s), 9,96 (1H, s). (+)APCI-MS(m/z): 451 (M+H)+
Příklad 114
2-(4-Pyridinvl)-N-r4-(2-pvridinvlmethvl)fenvnbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-pyridinyl20 methyl)fenylaminu a 2-(4-pyridinyl)benzoové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 56.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,03 (2H, s), 7,16 - 7,27 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,68 (8H, m), 7,69 (1H, dt, J = 1,9 Hz, 7,6 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 3,9 Hz), 8,55 (2H, dd, J = 1,6 Hz,
4,5 Hz), 10,31 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 366 (M+H)+
- 133 Příklad 115
2-(4-Pvridinvl)-N-(4-{[2-(2-pvridinvl)ethyl1amino}fenyl)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 2-(4-pyridinyl)benzoové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 101.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,28 - 3,44 (2H, m), 5,55 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 - 7,38 (4H, m), 7,46 (2H, dd, J = 1,4 Hz,10,2 Hz), 7,49 - 7,68 (4H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,1), 8,57 (2H, d, J = 6,0 Hz), io 9,94 (1H, s). (+)APCI-MS(m/z): 395 (M+H)+
Příprava 48
N-(4-Hvdroxv-3-nitrofenyl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bÍfenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-(trifluormethyl)15 -1,1'-bifenyl-2-karbonylchloridu a 4-amino-2-nitrofenolu stejným způsobem jako v přípravě 32.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 - 7,68 (7H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,51 (1H, s), 10,74 (1H, br-s). (+)APCI-MS (m/z): 403 (M+H)+
Příklad 116
N-(3-Nitro-4-í2-(2-pvridinvl)ethoxvjfenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-hydroxy-325 - n itrofe ny I )-4 ’ - (trif lu orm ethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 72.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,49 (2H, t, J =
6,5 Hz), 7,20 - 7,27 (1H, m), 7,32 - 7,42 (2H, m), 7,50 - 7,80 (10H, m),
- 134 -
8,11 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,58 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 508 (M+H)+
Příklad 117
N-{3-Amino-4-f2-(2-pvridinyl)ethoxv1fenvl)-4,-(trifluormethvl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-{3-nitro-4-[2-(2-py ri d i ny l)eth oxyjfeny l}-4 ’-(trif I u o rmethy i)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 108.
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 3,17 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J =
6,5 Hz), 4,65 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,21 - 7,27 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 - 7,80 (9H, m), 8,51 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 4,8 Hz), 10,00 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 478 (M+H)+
Příprava 49
N-(4-Fluor-3-nitrofenvi)-4’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-fluor-3-nitrofenylaminu a 4’-(trifluormethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu stejným způsobem jako v přípravě 19.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 - 7,60 (7H, m), 7,73 - 7,85 (1H, m), 8,44 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 6,9 Hz), 10,75 (1H, s).
Příklad 118
Směs N-(4-fluor-3-nitrofenyl)-4’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamidu (0,45 g), 2-(2-aminoethyl)pyridinu (0,26 ml) a triethylaminu (0,3 ml) v N,N-dimethylformamidu (4,5 ml) byla míchána » · · · · 4
- 135 při 60 °C 3 hod. Reakční směs byla vlita do vody a směs byla extrahována směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Extrakt byl promyt vodou, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za poskytnutí N-(3-nitro-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluor5 methoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,54 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,65 - 3,77 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,21 - 7,29 (1H, m), 7,31 - 7,46 (3H, m), 7,48 - 7,78 (8H, m), 8,29 (1H, t, J = 5,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,5 Hz),
8,53 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,28 (1H, s). (+)APCI-MS (m/z): 523 (M+H)+
Příklad 119
N-(3-Amino-4-{f2-(2-pvridinyl)ethvnamino)fenvl)-4’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(3-nitro-4-{[2-(215 -pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 108.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,47 (1H, s), 4,52 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz),
6,88 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 7,6 Hz), 7,28 - 7,6 (9H, m), 7,70 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz),
9,76 (1H, s).
Příklad 120
Ke směsi 4’-ethoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (420 mg), 25 terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu (543 mg) a HOBT.H2O (344 mg) v tetrahydrofuranu (8,5 ml) byl přidán WSC (0,473 ml) po kapkách v atmosféře dusíku a roztok byl vařen pod zpětným chladičem 17 hod. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn • · · · ··· · · · · · · ···· · · · · · · ······· · · · · • · · ··· ···· ····· · · · · · · ·
-136v ethylacetátu a promyt vodou třikrát a potom roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (směs hexan-ethylacetát 2 : 1 až 2 : 3). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-4’-ethoxy-1,1’-bifenylu (718 mg) jako bílé amorfní látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 - 3,92 (2H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,93 (2H, io d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, m), 7,34 - 7,58 (8H, m), 7,68 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,25 (1H, s). APCI-MS (m/z): 538 (M+H)+
Příklad 121
K roztoku 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}anilino)karbonyl]-4’-ethoxy-1,1 '-bifenylu (710 mg) v dichlormethanu (14 ml) byla po kapkách přidána trifluoroctová kyselina (0,7 ml). Po míchání směsi po dobu 18 hod bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a pH roztoku bylo upraveno na 8,0 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Krystalizace zbytku byla vyvolána škrábáním o stěny baňky a získané krystaly byly promyty etherem a sušeny ve vakuu za poskytnutí 4’-ethoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (495 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,28 - 3,39 (2H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,12 (1H, t, J =
5,8 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 - 7,53 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,76 (1H, s). APCI-MS(m/z): 438 (M+H)+ • 4 ·♦··
- 137 ·· ·· • * • · · ·
4444 44··
44
4 ·
·
4 4
Příklad 122
2-í(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)í2-(2-pvridinvl)ethvHamino)anilino)-karbonyl1-4’-isopropoxv-1,1 ’-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-isopropoxy-1,1
-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 120.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,31 (9H, s), 2,84 - 2,92 (2H, m), 3,84 - 3,92 (2H, m), 4,61 (1H, septet, J = 6,0 Hz),
6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,24 (2H, m), io 7,33 - 7,57 (8H, m), 7,64 - 7,73 (1H, m), 8,44 - 8,47 (1H, m), 10,21 (1H, s). (-)APCI-MS (m/z): 550 (M-H)‘
Příklad 123
4’-lsopropoxv-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethvnamino)fenvl)-1,1 ’-bifenyl-215 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-isopropoxy-1,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,25 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,92 - 3,00 (2H, 20 m), 3,28 - 3,39 (2H, m), 4,61 (1H, septet, J = 6,0 Hz), 5,49 - 5,55 (2H,
m), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d J =
8.6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,33 - 7,53 (8H, m), 7,70 (1H, td, J =
7.6 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,73 (1H, s). APCI-MS(m/z): 452 (M+H)+
- 138 ·« ♦ · · ·· • · * ··♦· • · · • · • · · • · · • 4 ·· • · ·· • ·· • · • · ·· ··
Příklad 124
2-í(4-((terc-Butoxykarbonyl)f2-(2-pvridinvl)ethvnamino)anilino)-karbonyl1-4’-cvklohexyloxv)-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-cyklohexyloxy)5 -1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu
120.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,24 - 1,95 (10H, m), 1,32 (9H, s), 2,84 2,92 (2H, m), 3,84 - 3,92 (2H, m), 4,29 - 4,37 (1H, m), 6,93 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,254 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = io 8,6 Hz), 7,43 - 7,55 (6H, m), 7,68 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,21 (1H, s). APCI-MS (m/z): 592 (M+H)+
Příklad 125
4’-Cvklohexvloxy)-N-(4-{í2-(2-pvridinvl)ethvnamino}fenyl)-1,1 '-bifenyl15 -2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyrídinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-cyklohexyloxy)-1,1 '-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,27 - 1,99 (10H, m), 2,92 - 3,00 (2H, m), 20 3,28 - 3,39 (2H, m), 4,31 - 4,35 (1H, m), 5,48 - 5,54 (1H, m), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,49 (10H, m), 7,65 7,76 (1H, m), 8,49 - 8,52 (1H, m), 9,70 (1H, s). APCI-MS (m/z): 492 (M+H)+ ·
···· ·* ·♦»·
- 139 0 0 0 0 00 00
Příklad 126
2-[(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)í2-(2-pvridinvl)ethvl1amino)anilino)-karbonyl1-4’-(2,2,2-trifluorethoxy)-1 ,Τ-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-(2,2,25 -trifluorethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 120.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (9H, s), 2,84 - 2,92 (2H, m), 3,85 3,92 (2H, m), 4,75 (2H, q, J = 8,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, m), 7,39 - 7,57 (8H, m), 7,69 (1H, io td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,31 (1H, s). APCI-MS (m/z): 592 (M+H)+
Příklad 127
N-(4-([2-(2-Pvridinvl)ethvnamino)fenvl)-4’-(2,2,2-trifluorethoxv)-1,1’15 -bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-(2,2,2-trifluorethoxy)-1 ,Τ-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m), 20 4,76 (2H, q, J = 8,9 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,55 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,82 (1H, s). APCI-MS (m/z):
492 (M+H)+
- 140 • 44 44 99·· 44 9999
999 94 9 4« 4
9444 94 4 44 4
944 «44 4444
44444 44 4 44 49
Příklad 128
2-[(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)f2-(2-pyridinvl)ethvnamino)anilino)-karbonvn-4’-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-1,Γ-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-(2,2,3,3-tetra5 fluorpropoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 120.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (9H, s), 2,84 - 2,92 (2H, m), 3,84 3,92 (2H, m), 4,58 (2H, t, J = 13,3 Hz), 6,66 (1H, tt, J = 51,9 a 5,6 Hz), 7,05 - 7,13 (4H, m), 7,18 - 7,25 (2H, m), 7,39 - 7,57 (8H, m), 7,65 io 7,73 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,31 (1H, s). APCI-MS (m/z):
624 (M+H)+
Příklad 129
N-(4-{[2-(2-Pvridinvl)ethvnamino)fenyl)-4,-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxv)15 -1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyljamino}anilino)karbonyl]-4’-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-1 ,Γ-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,40 (2H, m),
4,59 (2H, t, J = 13,4 Hz), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 51,9 a 5,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 7,32 (4H, m), 7,39 - 7,55 (6H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,8 a 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,81 (1H, s). APCI-MS (m/z): 524 (M+H)+
- 141 -
Příklad 130
2M(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)r2-(2-pvridinvl)ethvUamino)anilino)-karbonylj-1,1 ’-bifenvl-4-vl-4-methylbenzensulfonát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-{[(4-methylfenyl)5 -sulfonyl]oxy}-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 120.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,30 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,85 - 3,92 (2H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,22 (4H, m), 7,33 - 7,71 (13H, m), 8,43 - 8,46 (1H, m), 10,21 (1H, s). APCI-MS io (m/z): 663 (M+).
Příklad 131
2,-f(4-{[2-(2-Pvridinvl)ethvnamíno)anilino)karbonvl1-1 ,r-bifenyl-4-yl-4-methylbenzensulfonát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2’-[(4-{(tercbutoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 -bifenyl-4-yl-4-methylbenzensulfonátu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,37 (3H, s), 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,30 20 3,40 (2H, m), 5,53 - 5,59 (1H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,53 (12H, m), 7,62 - 7,69 (3H, m), 8,49 - 8,51 (1H, m), 9,72 (1H, s). APCIMS (m/z): 564 (M+H)+
Příklad 132
Ke směsi 4’-(benzyloxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,24 g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,0158 ml) v toluenu (13 ml) byl přidán thionylchlorid (0,939 ml) po kapkách v atmosféře dusíku a roztok byl míchán při 100 °C 2 hod. Získaná směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu.
- 142 ·· ·· 4··4 44 4···
4 4*4*4
444 4 4 · · · ·
4 4 444 444*
44444 44 4 44 *4
Přebytek thionylchloridu byl odstraněn dvojnásobnou azeotropní destilací s toluenem. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a roztok byl ochlazen na 5 °C v ledové lázbni. K výše uvedenému roztoku byl po částech přidán terc-butyl-4-aminofenyl[2-(25 pyridinyl)ethyl]karbamát (1,28 g) při 5 °C v atmosféře dusíku a potom byl po kapkách přidán diisopropylethylamin (0,85 ml). Roztok byl ponechán ohřát na laboratorní teplotu za míchání 15 min a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a roztokem soli, sušen nad io síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexanethylacetát 3 : 1 až 3 : 2). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 4-benzyloxy-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu (2,31 g) jako bílé amorfní látky.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,32 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 3,92 (2H, m), 5,09 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, m), 7,31 - 7,53 (13H, m), 7,68 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,28 (1H, s). APCI-MS (m/z): 600 (M+H)+
Příklad 133
4,-Benzvloxv-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-benzyloxy-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,40 (2H, m),
5,10 (1H, s), 5,53 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02
- 143 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 - 7,54 (15H, m), 7,70 (1H, td, 7,6 a 1,7 Hz),
8,51 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,78 (1H, s). APCI-MS (m/z): 500 (M+H)+
Příklad 134
K roztoku 4-benzyloxy-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu (11,5 g) v methanolu (115 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (50% vlhkosti, 2,3 g). Směs byla redukována středním tlakem plynného vodíku gas za důkladného míchání po dobu 17 hod. Katalyzátor byl io odstraněn filtrací, promyt methanolem, a filtrát byl potom odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 1 : 1 až pouze ethylacetát). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(tercbutoxykarbonyi)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4'15 hydroxy-1,1’-bifenyiu (8,53 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 3,92 (2H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 7,29 (4H, m), 7,40 - 7,56 (6H, m), 7,68 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,47 (1H, brs), 10,28 (1H, s). APCI-MS (m/z): 510 (M+H)+
Příklad 135
K roztoku 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethylj-amino}anilino)karbonyl]-4’-hydroxy-1,1’-bifenylu (300 mg) rozpuštěného v N,N-dimethylformamidu (6,0 ml) byl přidán uhličitan draselný (309 mg) v atmosféře dusíku a roztok byl míchán při 65 °C 30 min. Potom byl přidán hydrochlorid 2-(dimethylamino)ethylchloridu (255 mg) a směs byla míchána při 65 °C 5 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna ethylacetátem. Roztok byl
3o promyt vodou třikrát, roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a • »· «« »·»· ·· ····
9 · ·· 9 9 9 ·
9999 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · ·
4·· 4 · · «444
9 99 99 9 99 9 9
- 144 odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí dichlormethan-methanol (pouze dichlormethan až dichlormethan-methanol 100 : 8). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyljamino}5 -anilino)karbonyl]-4’-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,1 ’-bifenylu (139 mg) jako bílé amorfní látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,31 (9H, s), 2,18 (6H, s), 2,59 (2H, t, J =
5,8 Hz), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 - 3,92 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, io m), 7,34 - 7,52 (8H, m), 7,63 - 7,74 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,8 Hz),
10,25 (1H, s). APCI-MS (m/z): 581 (M+H)+
Příklad 136
4’-[2-(Dimethvlamino)ethoxv1-N-(4-(f2-(2-pvridinvl)ethvHamino)fenvl)15 -1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-[2-(dimethylamino)ethoxyj-l ,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,20 (6H, s), 2,61 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,92
- 2,99 (2H, m), 3,32 - 3,40 (2H, m), 4,04 (2H,m, J = 5,8 Hz), 5,48 5,54 (1H, m), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 7,49 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,9 Hz), 8,49 - 8,52 (1H, m), 9,75 (1H, s). APCI-MS (m/z): 481 (M+H)+
- 145 Příklad 137
2-f(4-f(terc-Butoxvkarbonvl)í2-(2-pvridinvl)ethvllamino)anilino)-karbonyl1-4’-(2-methoxvethoxv)-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc5 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-hydroxy-1,1'-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 135.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,41 (9H, s), 2,84 - 2,92 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,61 - 3,65 (2H, m), 3,84 - 3,92 (2H, m), 4,06 - 4,10 (2H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, m), io 7,35 - 7,58 (8H, m), 7,68 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J =
4,0 Hz), 10,26 (1H, s). APCI-MS (m/z): 568 (M+H)+
Příklad 138
4’-(2-Methoxvethoxv)-N-(4-{[2-(2-pvridinvl)ethvl]amino)fenvl)-1,1’15 -bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-(2-methoxyethoxy)-1,1 '-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,19 - 3,42 (2H, m), 20 3,29 (3H, s), 3,62 - 3,66 (2H, m), 4,06 - 4,11 (2H, m), 5,52 (2H, t, J =
5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,50 (1 OH, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,77 (1H, s). APCI-MS (m/z): 468 (M+H)+
Příklad 139
K roztoku 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethylj-amino}anilino)karbonyl]-4’-hydroxy-1,1’-bifenylu (4,0 g) rozpuštěného v Ν,Ν-dimethylformamidu (80 ml) byl přidán uhličitan draselný (1,30 g) v atmosféře dusíku a roztok byi míchán při 65 °C 1 hod. Po ochlazení
- 146 4 4 '««· 44 «··4 • 4 4 4 9 4 • 0 4 4 4 4
4 4 4 0 4 0
4 44 44 roztoku na laboratorní teplotu byl po kapkách přidán ethylbromacetát (2,61 ml) a směs byla míchána 4 hod. Získaná reakční směs byla vlita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt třikrát vodou, roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexanethylacetát 3 : 1 až 1 : 2). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí ethyl-({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyI)ethyl]-amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenyl-4-yl}oxy)acetátu (1,91 g) jako bílé io amorfní látky.
V názvu uvedená sloučenina 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,32 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 - 3,92 (2H, m), 4,14 (1H, q, J = 7,1 Hz),
4,77 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 7,25 (2H, m), 7,35 - 7,56 (8H, m), 7,69 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,28 (1H, s). APCI-MS (m/z): 596 (M+H)+
Příklad 140
Ethvl-({2,-f(4-f[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)anilino)karbonvl1-1,1’-bifenyl-4-yl)oxy)acetát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z ethyl-({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenyl-4-yl}oxy)acetátu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,32 - 3,40 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, s), 5,49 25 5,54 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 7,25 (3H, m), 7,28 - 7,50 (7H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,7 a 1,9 Hz), 8,49 - 8,52 (1H, m), 9,77 (1H, s). APCI-MS (m/z): 496 (M+H)+
- 147 -
• ·4 * 9 ♦ 9 9 tM· 9 · 9 9 9 « • 9 9 4 «
• ··· • • 4 <1 4 4
4 4 4 9 9 9 4 « 4 4
9 9 9 9 9 9 9 44 4 4
Příklad 141
K roztoku 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethylj-amino}anilino)karbonyl]-4’-hydroxy-1,1’-bifenylu (400 mg) a trifenylfosfinu (309 mg) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (4,0 ml) byl přidán diethylazodikarboxylát (0,186 ml) v průběhu 1 min. Po 20 min míchání byl přidán roztok 3-dimethylamino-1-propanolu (0,242 ml) v tetrahydrofuranu (5,0 ml). Směs byla míchána přes noc a potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a io odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí dichlormethan-methanol (dichlormethanmethanol 100 : 1 až 10 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-4’-[3-(dimethylamino)propoxy]-1,1 '-bifenylu (210 mg) jako bílé amorfní látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 1,75 - 1,89 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,32 - 2,39 (2H, m), 2,85 - 2,93 (2H, m), 3,86 - 4,10 (4H, m),
6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 - 7,25 (2H, m), 7,34 - 7,60 (8H, m), 7,67 - 7,76 (1H, m), 8,48 - 9,51 (1H, m), 10,25 (1H, s). APCI-MS (m/z): 595 (M+H)+
Příklad 142
4’-[3-(Dimethvlamino)propoxv1-N-(4-{f2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-[3-(dimethylamino)propoxyj-l ,Γ-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,75 - 1,89 (2H, m), 2,13 (6H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m), 3,95 - 4,01
- 148 -
• ♦· • · • • · • « »« • »r· • •
k • « •
• · ♦ • • 9 • 9 • ·
• «· • 9
(2H, m), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,89 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 - 7,54 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz),
8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,76 (1H, s). APCI-MS (m/z): 495 (M+H)+
Příklad 143
Ethyl-({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-1,1’-bifenyl-4-yl}oxy)acetát (1,90 g) byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuran-methanol (1 : 1) (38 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C v ledové lázni. Po kapkách byl přidán 1N vodný roztok io hydroxidu lithného (9,57 ml) při 5 °C. Po 2 hod míchání bylo pH roztoku upraveno na 4,0 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaná vodná suspenze byla extrahována směsí ethylacetáttetrahydrofuran (1 : 1) a potom byl extrakt promyt roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Krystalizace zbytku byla vyvolána škrábáním o stěny baňky a získané krystaly byly promyty etherem a sušeny ve vakuu za poskytnutí ({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenyl-4-y I}-oxy)octové kyseliny (1,56g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 3,92 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,18 - 7,25 (2H, m), 7,35 - 7,56 (8H, m), 7,69 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,1 Hz), 10,30 (1H, s). APCI-MS (m/z): 566 (M+H)+
Příklad 144
Ke směsi ({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}anilino)karbonyl]-1,1'-bifenyl-4-yl}oxy)octové kyseliny (200 mg) a HOBT.H2O (70,1 mg) v dichlormethanu (4,0 ml) byl přidán po částech WSC.HCI (101 mg) v atmosféře dusíku. Po 20 min míchání byl • 44 44 4444 44 4···
4 4 4 444 4
444 4 4 4 4 4 4
444 4 4 44 4 4
444 444 4444
444 44 44 · 44 44
- 149 po kapkách přidán 28% vodný roztok amoniaku a směs byla míchána 2 hod. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem, promyta vodou třikrát a potom roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-methanol (10 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 4-(2-amino-2-oxoethoxy)-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu (187 mg) jako bílých krystalů.
io Příklad 145
4’-(2-Amino-2-oxoethoxv)-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-amino-2-oxoethoxy)-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}15 -anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m), 4,42 (2H, s), 5,49 - 5,54 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 7,19 - 7,52 (12H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,80 (1H, s). APCI-MS (m/z): 467 (M+H)+
Příklad 146
2-[(4-{(terc-Butoxvkarbonvl)[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)anilino)-karbonvH-4’-r2-(methvlamino)-2-oxoethoxv1-1,1’-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z ({2’-[(4-{(terc25 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenyl-4-yl}oxy)octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 144.
- 150 Příklad 147
4,-r2-(Methvlamino)-2-oxoethoxv1-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvnarnino)-fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc5 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]-1,1'-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,65 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m), 4,45 (2H, s), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 ίο (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,54 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0
Hz), 9,79 (1H, s). APCI-MS (m/z): 481 (M+H)+
Příklad 148
4-(2-Anilino-2-oxoethoxv)-2’-[(4-((terc-butoxvkarbonvl)f2-(2-pyridinvl)-ethyl1amino)anilino)karbonyn-1,1'-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z ({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 -bifenyl-4-yl}oxy)octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu
144.
Příklad 149
4’-(2-Anilino-2-oxoethoxv)-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvl1amino)fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-(2-anilino-2-oxoethoxy)-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-1,1 '-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,33 - 3,44 (2H, m),
4,70 (2H, s), 5,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01
- 151 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,20 - 7,50 (12H, m), 7,61 - 7,66 (1H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,7 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,2 Hz), 9,79 (1H, s), 10,07 (1H, s). APCI-MS (m/z): 543 (M+H)+ s Příklad 150
Roztok ({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-1,1’-bifenyl-4-yl}oxy)octové kyseliny (200 mg), methansulfonamidu (40,2 mg), WSC.HCl (101 mg) a 4-(dimethylamino)pyridinu (64,5 mg) rozpuštěných v dichlormethanu (4,0 ml) byl io míchán 3 dny. pH reakční směsi bylo upraveno na 3,0 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou dvakrát a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Krystalizace zbytku byla vyvolána škrábáním o stěny baňky a získané krystaly byly promyty etherem a sušeny ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-{2-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxoethoxy}-1,1'-bifenylu (190 mg) jako béžových krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,85 - 3,92 (2H, m), 4,69 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 - 7,26 (2H, m), 7,35 - 7,56 (9H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,31 (1H, s). (-)APCIMS (m/z): 643 (M-H)'
Příklad 151
2-[(4-{(terc-Butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)-karbonyl]-4’-{2-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxoethoxy}-1,1 '-bifenylu (190 mg) byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (0,95 ml). Po míchání roztoku 5 hod byla trifluoroctová kyselina odstraněna za sníženého
3o tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetát-tetrahydrofuran (1:1) • 99 tt 9999 99 9999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99 9
a pH roztoku bylo upraveno na 4,0 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta dvakrát roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí dichlormethan-methanol (pouze dichlormethan až 10 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 4’-{2-[(methylsulfonyl)-amino]-2-oxoethoxy}-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (131 mg) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,91 (s, 3H), 2,94 - 3,00 (m, 2H), 3,17 ίο (1H, brs), 3,30 - 3,38 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,53 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a
1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,78 (1H, s). APCI-MS (m/z): 545 (M+H)+
Příklad 152
2-f(4~f(terc-Butoxvkarbonvl)f2-(2-pvridinvl)ethyl1amino)anilino)-karbonvl1-4’-(2-oxo-2-F(fenvlsulfonyl)amino1ethoxv)-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z ({2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyí]amino}anilino)karbonyl]-1,1 ’20 -bifenyl-4-yl}oxy)octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 150.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (9H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,85 3,92 (2H, m), 4,58 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (2H, d, J =
8,7 Hz), 7,18 - 7,25 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 - 7,65 (1 OH,
m), 7,69 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 7,87 - 7,91 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,30 (1H, s). APCI-MS (m/z): 706 (M+).
·· · · ··«· · · ···· • · · · · ♦ · • · · ·· · · · ·
- 153 Příklad 153
4’-{2-Oxo-2-í(fenvlsulfonvl)amino1ethoxv)-N-(4-{f2-(2-pyridinyl)ethvU-amino)fenyl)-1, 1 ’-bifenyl-2-karboxannid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc5 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-{2-oxo-2-[(fenylsulfonyl)amino]ethoxy}-1,1’-bifenyl stejným způsobem jako v příkladu 151.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,32 3,40 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,78 (2H, d, J = io 8,8 Hz), 7,20 - 7,61 (14H, m), 7,71 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,79 (1H, s). (-)APCIMS (m/z): 605 (M-1)'
Příklad 154
K roztoku 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}anilino)karbonyl]-4’-methoxy-1,1’-bifenylu (265 mg) rozpuštěného v octové kyselině (4,0 ml) byla po kapkách přidána 47% vodná kyselina bromovodíková (0,589 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 2 : 1 až 1 : 2). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu a krystalizace zbytku byla indukována škrabáním o stěny baňky. Získané krystaly byly promyty diisopropyletherem a sušeny ve vakuu za poskytnutí 4’-hydroxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyI)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (54 mg).
- 154 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,30 - 3,39 (2H, m), 5,49 - 5,55 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,45 (1H, s), 9,70 (1H, s). APCI-MS (m/z): 410 (M+H)+
Příklad 155
K roztoku ethyl-({2’-[(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)-karbonyl]-1,1’-bifenyl-4-yl}oxy)acetátu (120 mg) rozpuštěnému v tetrahydrofuranu (4,8 ml) byl přidán po částech borohydrid lithný (10,5 mg) a potom po kapkách methanol (0,024 ml). Po míchání při io laboratorní teplotě 1,5 hod byl po kapkách přidán 1N vodný HCI (3,0 ml) a směs byla míchána 30 min. pH směsi bylo upraveno na 7,0 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-ethanol (pouze ethylacetát až ethylacetát-ethanol 25 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu a krystalizace zbytku byla indukována škrabáním o stěny baňky. Získané krystaly byly promyty diisopropyletherem a sušeny ve vakuu za poskytnutí 4’-(2-hydroxyethoxy)-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-b ifeny I-2-karboxamidu (28 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,92 - 3,00 (2H, m), 3,28 - 3,38 (2H, m), 3,66 - 3,73 (2H, m), 3,95 - 4,00 (2H, m), 4,85 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,51 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,19 - 7,54 (10H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J =
4,7 Hz), 9,77 (1H, s). APCI-MS(m/z): 454 (M+H)+ •to ····
-155*:
Příklad 156
4-Amino-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-1,1 '-bifenyl (400 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (8,0 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C v ledové lázni v atmosféře dusíku. K roztoku byl po částech přidán triethylamin (1,10 ml) při 5 °C, a potom po kapkách methylchlorformát (0,607 ml). Po míchání směsi po dobu při 5 °C 1 hod byly do reakční směsi vlity voda a dichlormethan. pH směsi bylo upraveno na 5,0 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta io vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 3 : 1 až 1 : 2). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-[(methoxykarbonyl)15 -amino]-1,1'-bifenylu (317 mg) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,31 (1H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 - 3,92 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, m), 7,34 - 7,56 (2H, m), 7,68 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,68 (1H, s), 10,27 (1H, s). APCI-MS (m/z): 567 (M+H)+
Příklad 157
Methvl-2,-f(4-{[2-(2-pvridinyl)ethvnamino)anilino)karbonvn-1,1’-bifenyl-4-ylkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc25 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyi)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-[(methoxykarbonyl)aminoj-l ,1’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 151.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m), 3,66 (3H, s), 5,52 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 - 156 7,54 (12H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,69 (1H, s), 9,78 (1H, s). APCI-MS (m/z): 467 (M+H)+
Příklad 158
4-Amino-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenyl (400 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (8,0 ml) a směs byla ochlazena na 5 °C v ledové lázni v atmosféře dusíku. Po částek byl k roztoku přidán triethylamin (1,14 ml) při 5 °C a potom po kapkách methansulfonylchlorid (0,675 ml). Směs byla io ponechána ohřát na laboratorní teplotu a byla míchána 1 hod. Po vlití vody a ethylacetátu do reakční směsi bylo pH směsi upraveno na 4,0 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 3 : 1 až 1 : 2). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 4-[bis-(methylsulfonyl)amino]-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1'-bifenylu (285 mg) jako světležluté amorfní látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,32 (1H, s), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,51 (6H, s), 3,85 - 3,92 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 - 7,25 (2H, m), 7,42 - 7,66 (1 OH, m), 7,69 (1H, dt, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,29 (1H, s). APCI-MS (m/z): 665 (M+H)+
Přiklad 159
4’-FBis(methvlsulfonvl)amino1-N-(4-ff2-(2-pyridinvl)ethvHamino}fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-[bis(methylsulfonyl)amino]-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]•4 ** »··· ·· ···· • ·»···· ··· ·· · ·· ·
-amino}anilino)karbonyl]-1 ,Γ-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 151.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,92 - 2,99 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m),
3,52 (6H, s), 5,53 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 s (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 - 7,25 (1H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz),
8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,75 (1H, s). APCI-MS (m/z): 565 (M+H)+
Příklad 160
K roztoku 4’-[bis(methylsulfonyl)amino]-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)io -ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (190 mg) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (0,95 ml) a methanolu (0,95 ml) byl po kapkách přidán 1N vodný roztok hydroxidu sodného (0,668 ml). Směs byla míchána 2 hod a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Krystalizace zbytku byla vyvolána škrábáním o stěny baňky a získané krystaly byly promyty ethylacetátem a sušeny ve vakuu za poskytnutí 4’-[(methylsulfonyl)amino]-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (104 mg) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,29 3,39 (2H, m), 5,52 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 7,32 (5H, m), 7,38 - 7,56 (7H, m), 7,70 (1H, td, J = 7,6 a 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,75 (1H, s), 9,80 (1H, s). APCI-MS (m/z): 487 (M+H)+
- 158 Příklad 161
4-ÍBis(benzvlsulfonvl)amino1-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonvl)f2-(2-pyridinvl)ethvnamino)anilino)karbonvH-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-amino-2’-[(45 -{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1 ’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 158.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (1H, s), 2,84 - 2,92 (2H, m), 3,85 3,93 (2H, m), 5,01 (4H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 - 7,20 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (10H, s), 7,42 - 7,62 (6H, m), 7,66 ίο (1H, td, J = 7,6 a 1,9 Hz), 8,44 - 8,47 (1H, m), 10,28 (1H, s). (-)APCIMS (m/z): 815 (M-H)+
Příklad 162
4’-[Bis(benzvlsulfonyl)amino1-N-(4-{r2-(2-pvridinvl)ethvl1amino)fenyl)15 -1 ,T-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4-[bis(benzylsulfonyl)amino]-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 151.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,93 - 3,00 (2H, m), 3,23 - 3,35 (2H, m),
5,01 (4H, s), 5,57 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 - 7,25 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (10H, s), 7,43 - 7,58 (4H, m), 7,69 (1H, td, J = 7,6 a 1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,73 (1H, s). APCI-MS (m/z):
717 (M+H)+ *♦ 44 · 4 4 · * · 4 · 4 · ••4 44 4 44 ·4· 4 4 4 ·4 ··· ·♦ *· 4 44
- 159 Příklad 163
4’-f(Benzvlsulfonvl)amino1-N-(4-{r2-(2-pvridinvl)ethvUamino)fenyl)-1 ,Γ-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-[bis(methyl5 sulfonyl)amino]-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 160.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,89 - 2,96 (2H, m), 3,23 - 3,32 (2H, m), 4,41 (2H, s), 5,49 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,9 Hz) 7,15 7,57 (17H, m), 7,69 (1H, td, J = 7,6 a 1,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), io 9,74 (1H, s), 9,89 (1H, brs). APCI-MS (m/z): 563 (M+H)+
Příprava 50
Ethyl 2-(4-nitroanilino)-3-(2-pvridinyl)propanoát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z dihydrochloridu 15 ethyl-2-amino-3-(2-pyridinyl)propanoátu stejným způsobem jako v přípravě 33.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,10 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,15 - 3,29 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65 - 4,77 (1H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3
Hz), 7,72 (1H, td, J = 7,7 a 1,7 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,8 Hz). APCI-MS (m/z): 316 (M+H)+
Příprava 51
K roztoku ethyl-2-(4-nitroanilino)-3-(2-pyridinyl)propanoátu 25 (10,5 g) v tetrahydrofuranu (210 ml) v atmosféře dusíku byl přidán di-terc-butyldikarbonát (9,45 g) a potom byl přidán 4-(dimethylamino)pyridin (404 mg). Potom byl roztok vařen pod zpětným chladičem 16 hod, reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl «»·4
4· 444 ·
- 160 rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu.
Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 10 : 1 až 2 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí a pevné látky. Pevná látka byla promyta diisopropyletherem za poskytnutí ethyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)-4-nitroanilino]-3-(2-pyridinyl)propanoátu (11,7 g) jako pevné látky.
io 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (9H, s), 3,42
- 3,46 (2H, m), 4,19 (2H, qd, J = 7,1 a 2,8 Hz), 5,03 - 5,10 (1H, m),
7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,67 (1H, td, J = 7,6 a
1,7 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,34 - 8,36 (1H, m). APCI-MS (m/z): 416 (M+H)+
Příprava 52
K roztoku ethyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)-4-nitroanilino]-3-(2-pyridinyl)propanoátu (1,32 g) rozpuštěného v ethanolu (40 ml) a vodě (5,3 ml) bylo přidáno práškové železo (888 mg) a potom byl přidán chlorid amonný (170 mg). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 50 min a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a promyta ethanolem a filtrát byl odpařen ve vakuu.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za poskytnutí ethyl-2-[4-amino(terc-butoxykarbonyl)anilino]-3-(2-pyridinyl)propanoátu (1,22 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,26 (9H, s), 1,40 (3H, s), 3,23 - 3,27 (2H, m), 4,05 - 4,11 (2H, m), 4,74 - 4,87 (1H, m), 5,01 (2H, s), 7,17 - 161 ·· ···· • · * • * «
7,27 (2Η, m), 7,68 - 7,76 (1 Η, m), 8,43 (1 Η, d, J = 4,4 Hz). APCI-MS (m/z): 385 (M+)
Příklad 164
Ke směsi 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (828 mg), ethyl-2-[4-amino(terc-butoxykarbonyl)anilino]-3-(2-pyridinyl)-propanoátu (1,20 g), HOBT.H2O (620 mg) a 4-(dimethylamino)-pyridinu (60 mg) v tetrahydrofuranu (24 ml) byl přidán WSC (0,851 ml), po kapkách, v atmosféře dusíku. Roztok byl míchán při
65 °C 23 hod a potom ochlazen na teplotu laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a potom odpařen ve vakuu.
Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 5 : 1 až 2 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí ethyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)-4-({[4’.(trif I uo rmethy I) -1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]-3-(2-pyridinyl)propanoátu (1,39 g) jako žluté amorfní látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35 (9H, brs),
3,33 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,79 - 4,86 (1H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 - 7,25 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,78 (9H, m), 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,34 (1H, s). APCI-MS (m/z): 634 (M+H)+
Příklad 165
K roztoku ethyl 2-[(terc-butoxykarbonyl)-4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]-3-(2-pyridinyl)propanoátu (200 mg) v ethylacetátu (4,0 ml) byl po kapkách přidán 4N chlorovodík v dioxanu (1,25 ml) v atmosféře dusíku. Po míchání přes noc bylo pH
• 44 4 4 4 · ·· 44 • 4 4 4 4·«· • 4 • 4 4 44 4 4 4
• 4 • 4
• 44 • « 4 • • 4 4
4 · 4 4 4 4 4 44 4«
roztoku upraveno na 8,0 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za poskytnutí pevné látky. Pevná látka byla promyta etherem a sušena ve vakuu za poskytnutí ethyl-3-(2-pyridinyl)-2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]propanoátu (158 mg) jako pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,15 (2H, d, J =
7,1 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 - 4,45 (1H, m), 5,97 (1H, d, J = io 9,2 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,22 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 - 7,67 (6H, m), 7,70 - 7,77 (3H,
m), 8,49 (1H, dd, J = 4,8 a 0,9 Hz), 9,94 (1H, s). APCI-MS (m/z): 534 (M+H)+
Příklad 166
K roztoku ethyl-2-[(terc-butoxykarbonyl)-4-({[4’-(trifíuormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]-3-(2-pyridinyl)propanoátu (969 mg) rozpuštěného ve směsi tetrahydrofuran-ethanol (1 : 1) (20 ml) byl přidán po částech borohydrid lithný (99,9 mg) v atmosféře dusíku. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční směs byla vlita do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku Získaná suspenze byla extrahována ethylacetátem a roztok byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu.
Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 3 : 1 až pouze ethylacetát). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)ethyl]amino}30 -anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenyl (318 mg) jako bílé amorfní látky.
- 163 -
• 99 »9 ··«*
• 9 9 9 * 9
» »M 9 · 9 9
• 9 í • 9 9 9
9 9 9 9 99 9
999 9 «
•
9 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,25 (s,9H), 2,79 - 3,00 (m,2H), 3,40 3,59 (m, 2H), 4,32 - 4,48 (m, 1H), 4,88 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,78 (m, 9H), 8,47 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 10,35 (s,1H). APCI-MS (m/z): 590 s (M+H)+
Příklad 167
N-(4-([2-Hvdroxv-1-(2-pvridinylmethvl)ethvnamino)fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-karboxamid io Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)ethyl]amino}anilino)-karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 121.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,76 - 2,87 (1H, m), 2,94 - 3,04 (1H, m),
3,32 - 3,47 (2H, m), 3,64 - 3,79 (1H, m), 4,74 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,21 (1H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 - 7,78 (9H, m), 8,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,89 (1H, s). APCI-MS (m/z): 492 (M+H)+
Příprava 53
K roztoku 4-fluor-3-methylnitrobenzenu (3,0 g) a triethylaminu (4,04 ml) rozpuštěných v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (9 ml) byl přidán 2-(2-aminoethyl)pyridin (2,77 ml) v atmosféře dusíku. Po míchání při 120 °C 3 hod byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do vody. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu za poskytnutí 2-[2-(2-methyl-4-nitroanilino)ethyl]pyridinu (4,67 mg) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,16 (3H, s), 3,13 - 3,19 (2H, m), 3,58 3,67 (2H, m), 5,78 (1H, brs), 6,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 - 7,23 (1H, «* 0040
- 164 0 00
0 0 00*
0« 0000 0· · 0 0 0
0 0
0 *4 0
0 0 0 0 ·
0 0 0
0«
m), 7,65 (1 Η, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,6 a 0,7 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 9,0 a 2,6 Hz), 8,55 - 8,58 (1H, m). APCI-MS (m/z): 258 (M+H)+
Příprava 54
K roztoku 2-[2-(2-methyl-4-nitroanilino)ethyl]pyridinu (2,0 g) rozpuštěného v 98% kyselině mravenčí (10 ml) byl po kapkách přidán acetanhydrid (4,0 ml). Roztok byl míchán při 60 °C 1,5 hod a potom ochlazena na teplotu laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno za io sníženého tlaku a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za poskytnutí bílé pevné látky. Pevná látka byla promyta isopropylalkoholem a sušena ve vakuu za poskytnutí 215 -methyl-4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (1,98 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,21 a 2,33 (celkový 3H, s), 2,93 - 3,13 (2H, m), 4,13 - 4,22 (2H, m), 7,06 - 7,33 (3H, m), 7,55 - 7,65 (1H, m), 8,01 - 8,15 (2H, m), 8,13 a 8,30 (celkový 1H, s), 8,40 - 8,56 (1H, m).
APCI-MS (m/z): 286 (M+H)+
Příprava 55
K suspenzi 2-methyl-4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (1,70 g), chloridu železitého (19,3 mg) a aktivního uhlí (1,70 g) v ethanolu (34 ml) byl po kapkách přidán monohydrát hydrazinu (1,16 ml) při 80 °C v atmosféře dusíku. Po míchání při 80 °C 1,5 hod byla reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu. Získaná suspenze byla zfiltrována přes celit a promyta ethanolem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Roztok byl promyt vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za
- 165 ··· · · · · · · · • ·· · · ·· · ·· ·· poskytnutí bílé pevné látky. Látka byla promyta etherem a sušena ve vakuu za poskytnutí 4-amino-2-methylfenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (1,02 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,88 a 2,01 (celkový 3H, s), 2,84 - 2,91 s (2H, m), 3,79 - 3,87 (2H, m), 5,08 a 5,19 (celkový 2H, s), 6,36 - 6,47 (2H, s), 6,76 - 6,80 (1H, m), 7,17 - 7,31 (2H, m), 7,64 - 7,76 (2H, m),
7,94 a 8,12 (celkový 1H, s), 8,43 - 8,51 (1H, m). APCI-MS (m/z): 256 (M+H)+ io Příklad 168
Ke směsi 4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,04 g), 4-amino-2-methylfenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (1,00 g), HOBT.H2O (689 mg) a 4-(dimethylamino)pyridinu (50 mg) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán WSC.HCI (1,13 g), po částech, v atmosféře dusíku. Roztok byl míchán 3 dny. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl třikrát promyt vodou, roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí hexan-ethylacetát (hexan-ethylacetát 1 : 2 až pouze ethylacetát). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí N-(4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-3-methylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (1,55 g).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,05 a 2,14 (celkový 3H, s), 2,90 - 3,06 (2H, m), 3,95 - 4,08 (2H, m), 6,84 - 7,22 (6H, m), 7,42 - 7,82 (8H, m),
8,03 a 8,20 (celkový 1H, s), 8,43 - 8,56 (1H, m). APCI-MS (m/z): 504 (M+H)+
J T
Příklad 169
K roztoku N-(4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-3-methylfenyl)30 -4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,50 g) rozpuštěného v
- 166 methanolu byla po kapkách přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,48 ml) při laboratorní teplotě. Po míchání při 50 °C
3,5 hod byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za poskytnutí bílé pevné látky. Pevná látka byla promyta etherem a sušena ve vakuu za poskytnutí N-(3-methyl-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluorio methyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,26 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,00 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,40 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 - 7,18 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,4 a 5,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 - 7,65 (6H, m), 7,74 - 7,82 (3H, m), 8,54 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,88 (1H, s). APCI15 MS (m/z): 476 (M+H)+
Příprava 56
K roztoku 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (3,0 g) a triethylaminu (3,58 ml) rozpuštěných v N,N-dimethylformamidu (15 ml) byl přidán 22o (2-aminoethyl)pyridin (2,46 ml) v atmosféře dusíku a směs byla míchána 4 hod. Reakční směs byla vlita do vody a získaná sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu za poskytnutí 2-[2-(2-chlor-4-nitroanilino)ethyl]pyridinu (4,69 mg) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,13 - 3,20 (2H, m), 3,63 - 3,77 (2H, m),
5,78 (1H, brs), 6,21 (1H, brs), 6,63 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,12 - 7,23 (1H, m), 7,65 (1H, td, J = 7,7 a 1,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 9,1 a 2,5 Hz),'8,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,57 - 8,60 (1H, m). APCI-MS (m/z): 278 (M+H)+
- 167 -
Příprava 57
K roztoku 2-[2-(2-chlor-4-nitroanilino)ethyl]pyridinu (2,0 g) rozpuštěného v 98% kyselině mravenčí (10 ml) byl po kapkách přidán acetanhydrid (4,0 ml). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem za míchání 12 hod a potom ochlazen na teplotu laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl zředěn ethylacetátem. Roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za poskytnutí světležluté pevné látky. Látka byla promyta isopropylalkoholem a sušena ve vakuu za poskytnutí 2-chlor-4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethy!]formamidu (1,79 g) jako světležluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,94 - 3,13 (2H, m), 4,19 - 4,29 (2H, m), 7,07 - 7,22 (2H, m), 7,27 a 7,41 (celkový 1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 7,63 (1H, m), 8,08 - 8,24 (2H, m), 8,33 - 8,53 (2H, m). APCI-MS (m/z): 306 (M+H)+
Příprava 58
K suspenzi 2-chlor-4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (1,81 g), chloridu železitého (19,2 mg) a aktivního uhlí (1,80 g) v ethanolu (64 ml) byl po kapkách přidán monohydrát hydrazinu (1,15 ml) při 80 °C v atmosféře dusíku. Po míchání při 80 °C 1,5 hod byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Získaná suspenze byla zfiltrována přes celit a promyta ethanolem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a zředěn ethylacetátem. Roztok byl promyt vodou a roztokem soli a sušen nad síranem hořečnatým. V atmosféře dusíku byl po kapkách přidán k roztoku 4N chlorovodík v dioxanu (2,96 ml) a suspenze byla míchána 10 min) Získaná sraženina byla zfiltrována, promyta ethylacetátem a sušena ve vakuu za poskytnutí dihydrochloridu 4-amino-2-chlorfenyl[2-(2-pyridinyl)-ethyl]formamidu (1,64 g) jako bílé pevné látky.
- 168 1H-NMR (DMSO-de): δ 3,22 - 3,29 (2H, m), 4,01 - 4,06 (2H), m, 6,83 (1H, dd, J = 8,5 a 2,4 Hz), 7,01 a 7,04 (celkový 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,17 - 7,29 (2H, m), 7,86 - 8,04 (2H, m), 7,98 a 8,37 (celkový 1H, s), 8,47 (1H, td, J = 7,9 a 1,6 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m). APCI-MS (m/z): 276 (M+H)+
Příklad 170
Ke směsi 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,19 g), dihydrochloridu 4-amino-2-chlorfenyl[2-(2-pyridinyl)ethylj-formamidu (1,55 g), HOBT.H2O (785 mg), WSC (1,22 ml) a 4-(dimethylamino)pyridinu (77,5 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) byl přidán triethylamin (0,623 ml) po kapkách v atmosféře dusíku. Roztok byl míchán při 120 °C 2 dny. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou třikrát, roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát-methanol (pouze ethylacetát až ethylacetátmethanol 30 : 1). Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí N-(3-chlor-4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (188 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,89 - 3,06 (2H, m), 3,99 - 4,11 (2H, m), 7,07 - 7,82 (14H, m), 8,05 - 8,16 (1H, m), 8,42 - 8,56 (1H, m). APCIMS (m/z): 524 (M+H)+
Příklad 171
N-(3-Chlor-4-{f2-(2-pyridinvl)ethvl1amino)fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(3-chlor-4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 169.
- 169 -
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,45 (2H, t, J =
6,9 Hz), 5,49 (1H, brs), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 - 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 - 7,78 (10H, m), 8,52 (1H, dd, J = 4,8 a 0,8 Hz), 10,12 (1H, s). APCI-MS (m/z): 496 (M+H)+
Příprava 59
2-Methyl-N1-f2-(2-pvridinvl)ethyl1-1,4-benzendiamin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[2-(2-methyl-4-nitroanilino)ethyl]pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 55.
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,95 (3H, s), 2,96 - 3,03 (2H, m), 3,23 3,30 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,23 (1H, s), 6,29 - 6,41 (3H, m), 7,18 7,25 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, td, J = 7,6 a 1,9 Hz), 8,49 - 8,52 (1H, m). APCI-MS (m/z): 228 (M+H)+
Příklad 172
4,-Methoxv-N-(3-methvl-4-([2-(2-pyridinvl)ethvl1amino}fenvl)-1l1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-methyl-N1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendiaminu stejným způsobem jako v příkladu
120.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,01 (3H, s), 2,98 - 3,05 (2H, m), 3,33 3,43 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,88 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 - 7,55 (10H, m), 7,71 (1H, td, J =
7,6 a 1,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,75 (1H, s). APCI-MS (m/z):
438 (M+H)+
- 170 • 44 44 ···· ·· ····
444 44 4·· 4
4444 44 4 44 4
444 444 4444 • 4444 44 4 44 44
Příprava 60
2-Chlor-N1-[2-(2-pyridinvl)ethvl1-1,4-benzendiamin
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[2-(2-chlor-4-nitroanilino)ethyl]pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 55.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,95 - 3,06 (2H, m), 3,30 - 3,42 (2H, m),
4,54 - 4,62 (3H, m), 6,46 (1H, dd, J = 8,6 a 2,4 Hz), 6,55 - 6,60 (2H, m), 7,19 - 7,35 (2H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,4 Hz). APCI-MS (m/z): 248 (M+H)+ io Příklad 173
N-(3-Chlor-4-([2-(2-pvridinvl)ethvl1amino)fenvl)-4’-methoxv-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-chlor-N1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendiaminu stejným způsobem jako v příkladu
120.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,98 - 3,05 (2H, m), 3,40 - 3,50 (2H, m), 3,75 (3H, s), 5,35 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 - 7,56 (10H, m), 7,72 (1H, td, J = 7,7 a 1,7 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,99 (1H, s). APCI-MS (m/z): 458 (M+H)+
Příklad 174
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamidu (0,697 g), {6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}-octové kyseliny (0,494 g) a HOBT (0,317 g) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) byl přidán WSC.HCI (0,450 g) a potom byl přidán triethylamin (0,41 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 12 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým,
- 171 ·♦ • ·· zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1:1) za poskytnutí terc-butyl-6-{2-oxo-2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (0,809 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,46 (9H, s), 3,72 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,41 - 7,76 (14H, m), 9,69 (1H, s), 10,12 (1H, s), 10,26 (1H, s).
io Příklad 175
K roztoku terc-butyl-6-{2-oxo-2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (0,792 g) v dichlormethanu (30 ml) byla po kapkách přidána kyselina trifluoroctová (3,0 ml). Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí N-(4-{[(6-amino-2-pyridinyl)20 -acetyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,412 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,54 (2H, s), 5,89 (2H, s), 6,31 (2H, d, J =
7,6 Hz), 6,46 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,28 - 7,76 (13H, m), 10,15 (1H, s),
10,26 (1H, s).
Příprava 61
K roztoku 4’-ethyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,001 g), 1,4-benzendiaminu (1,493 g) a HOBT (0,758 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (35 ml) byl přidán WSC.HCI (0,949 g), a potom byl přidán triethylamin (0,541 g) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při
- 172 • ♦* *· 9999 99 99·9
999 9 9 999 *
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 9 9 99 °C 12 hod. Ν,Ν-Dimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku, potom byly přidány ke zbytku ethylacetát (20 ml) a voda (20 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19:1) za poskytnutí N-(4-aminofenyl)-4’-ethyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,400 g) jako žluté pěnovité pevné látky.
1H-NMR (CDCb): δ 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,69 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), io 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 - 7,54 (5H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Příklad 176
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-ethyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (99 mg), hydrochloridu kyseliny 2-pyridinyloctové (54 mg) a HOBT (53 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán WSC.HCl (67 mg), a potom byl přidán triethylamin (77 mg) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při 40 °C 18 hod. Ν,Ν-Dimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku, potom byly ke zbytku přidány ethylacetát (20 ml) a voda (20 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19 : 1) za poskytnutí 4’-ethyl-N-{4-[(2-pyridinylacetyl)-amino]fenyl}-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (64 mg) jako oranžových krystalů.
1H-NMR (CDCb): δ 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,84 (2H, s), 6,85 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 - 7,31 (3H, m), 7,36 - 7,53 (8H, m), 7,70 (1H, dt, J = 2,0 Hz a 7,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,75 (1H, brs).
- 173 -
• 44 • · • 4
• · 4 • • 4 4 •
• 44« • 4 • 4 •
• · · • • • • • • ·
• 4 · * 4« « • · 44
Příprava 62
4’-Acetyl-N-(4-aminofenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-acetyl-1,1'-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v přípravě 61, jako tmavě zelenavá pěnovitá látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,61 (3H, s), 6,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, brs), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 - 7,60 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,6 Hz).
io Příklad 177
K roztoku 4’-acetyl-N-(4-aminofenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (228 mg), {6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}octové kyseliny (174 mg) a HOBT (116 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCI (146 mg), a potom byl přidán triethyiamin (84 mg) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při 40 °C 14 hod. N,NDimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku, potom byly přidány ethylacetát (10 ml) a voda (10 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (39 : 1) za poskytnutí terc-butyl-6-[2-(4-{[(4’-acetyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}anilino)-2-oxoethyl]-2-pyridinylkarbamátu (390 mg) jako hnědé dehtovité látky.
1H-NMR (CDCb): δ 1,55 (9H, s), 2,60 (3H, s), 3,72 (2H, s), 6,93 - 8,01 (17H, m), 9,00 (1H, brs).
Příklad 178
K roztoku terc-butyl-6-[2-(4-{[(4’-acetyl-1,1’-bifenyl-2-yl)-karbonyl]amino}anilino)-2-oxoethyl]-2-pyridinylkarbamátu (390 mg) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (1,48 g)
- 174 -
• 44 44 4444 44 4444
• · • 4 • • 4 •
• 444 • · 4 • 4 •
• · · • 4 • 4 4 • ·
44 44 4· • 4* 44
při teplotě laboratoře a reakční směs byla míchána 18 hod. Směs byla ustálena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19 : 1). Získaná pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí 4’-acetyl-N-(4-{[(6-amino-2-pyridinyl)acetyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (122 mg) jako blěděžlutých krystalů.
io 1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,56 (3H, s), 3,53 (2H, s), 5,89 (2H, brs),
6,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,28 - 7,34 (1H, m),
7,43 - 7,68 (10H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,14 (1H, brs), 10,26 (1H, brs). ESl-MS (m/z): 487 (M+Na)+
Příklad 179
2-[(4-f(terc-Butoxvkarbonvl)[2-(2-pyridinyl)ethyl1amino)anilino)-karbonyn-4'-ethyl-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 4’-ethyl-1,1’-bifenyl-220 -karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 51, jako žlutá pěnovitá látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,37 (9H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 - 7,64 (15H, m), 7,84 - 7,92 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,0 Hz).
- 175 • 44 ·· ···· ·· ···· ··· · · ··· · ···· · · · 44 4
Příklad 180
4’-Ethvl-N-(4-{[2-(2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-[(4-{(terc5 -butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)karbonyl]-4’-ethyl-1 ,Γ-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,49 (2H, d, J =
8,9 Hz), 6,69 (1H, brs), 6,87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 - 7,16 (2H, m),
7,26 - 7,29 (2H, m), 7,37 - 7,63 (6H, m), 7,86 - 7,89 (1H, m), 8,54 8,56 (1H, m). FAB-MS (m/z): 422 (M+H)+
Příklad 181 terc-Butyl-4-{f(3’-acetyl-1,1 ,-bifenyl-2-vl)karbonvnamino)fenylf2-(2-pyridinvPethvnkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 3’-acetyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 51, jako oranžový olej.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,57 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,97 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,90 - 7,68 (12H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,08 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 4,3Hz).
Příklad 182
3’-Acetvl-N-(4-f[2-(2-pvridinyl)ethvnamino)fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-{[(3’-acetyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl[2-(2-pyridinyl)ethylj- 176 -
-karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 59, jako slabě hnědé krystaly.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,57 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (1H, brs), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,17 (2H, m), 7,44 - 7,64 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, brs), 8,55 (1H, d, J = 4,0 Hz). ESI-MS (m/z): 458 (M+Na)+
Příklad 183
3’-( 1 -Hvdroxvethvl)-N-(4-{f2-(2-pvridinyl)ethvHamino}fenvl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 3’-acetyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 30, jako bílé krystaly.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,42 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,6
Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,86 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,49 (2H, d, J =
8,9 Hz), 6,69 (1H, brs), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 - 7,16 (2H, m), 7,41 - 7,63 (8H, m), 7,83 - 7,86 (1H, m), 8,53 - 8,55 (1H, m). ESI-MS (m/z): 438 (M+H)+
Příklad 184 terc-Butvl-4-(r(3’-isopropvl-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonvnamino)fenvlf2-(2-PvridinvDethvIlkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-425 -aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu a 3’-isopropyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 51, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,36 (9H, s), 2,84 2,93 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,87
- 177 (1H, brs), 6,98 - 7,15 (6Η, m), 7,26 - 7,31 (3H, m), 7,36 - 7,60 (5H, m), 7,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Příklad 185
3’-lsopropvl-N-(4-(í2-(2-pvridinvl)ethyl1amino)fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-{[(3’-isopropyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]-karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 59 jako bílé krystaly.
io 1H-NMR (CDCb): δ 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 - 2,95 (1H, m),
3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,67 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,16 (2H, m), 7,24 - 7,63 (8H, m), 7,88 - 7,91 (1H, m), 8,54 - 8,56 (1H, m). ESI-MS (m/z): 436 (M+H)+
Příklad 186 terc-Butvl-2-{6-f(terc-butoxvkarbonvl)amino1-2-pyridinvl)ethvl(4-([(4’-ethyl-1,1 '-bifenvl-2-vl)karbonyl1amino)fenvl)karbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-amino20 fenyl(2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl)karbamátu a 4’-ethyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 76, jako bleděhnědý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,42 (18H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,9 Hz),
6,77 - 7,70 (16H, m), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz).
• · • · ····· ·· · · · ··
- 178 Příklad 187
N-(4-{f2-(6-Amino-2-pyridinvl)ethvl1amino)fenyl)-4’-ethyl-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-2-{65 -[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl(4-{[(4’-ethyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 77, jako bleděhnědá pěnovitá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, brs), io 6,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,37 - 6,51 (3H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,26 - 7,50 (8H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Příklad 188 terc-Butvl-2-{6-f(terc-butoxvkarbonvl)amino1-2-pvridinvlJethyl(4-ff(4’15 -methyl-1,1 ’-bifenvl-2-yl)karbonví1amino)fenvl)karbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4-aminofenyl(2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl)-karbamátu a 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 76, jako bleděžlutý olej.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,41 (18H, s), 2,40 (3H, s), 3,01 (2H, t, J =
7,6 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,77 - 7,90 (16H, m).
Příklad 189
N-(4-fr2-(6-Amino-2-pyridinvl)ethvnamino)fenyl)-4’-methvl-1,1 ’-bifenyl25 -2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl(4-{[(4’-methyl-1,r-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 77, jako bleděžlutá pěna.
- 179 -
1H-NMR (CDCI3): δ 2,39 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,46 (2H, brs), 6,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,48 - 6,51 (3H, m), 6,73 (1H, brs), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 - 7,52 (8H, m),
7,85 (1H, dd, J = 1,3 a 7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 423 (M+H)+
Příklad 190 terc-Butvl-2-f6-í(terc-butoxvkarbonvl)amino^l-2-pvridinvl)ethvl(4-Π(4,-methoxy-1 ,r-bifenyl-2-vl)karbonvl1amino)fenyl)karbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-4io -aminofenyl(2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl)-karbamátu a 4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 76, jako žlutý olej.
Příklad 191
N-(4-(f2-(6-Amino-2-pyridinvl)ethvnamino)fenvl)-4’-methoxv-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl(4-{[(4’-methoxy-1,1 -bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 77, jako bleděžlutá pěna.
1H-NMR (CDCb): δ 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,83 (3H, s), 4,50 (2H, brs), 6,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,50 (3H, d, J = 8,9 Hz), 6,78 (1H, brs), 6,93 - 6,98 (4H, m), 7,32 - 7,52 (6H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 439 (M+H)+
- 180 ··« 00 ··· 0 0000 0 0 0 00 0 • 00 00· 00*0 0000· 00 0 00 00
Příklad 192 terc-Butvl-6-{2-[4-{[(4'-acetyl-1,r-bifenvl-2-vl)karbonvllamino}(terc-butoxykarbonvl)anilino]ethyl}-2-pyridinvlkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-45 -aminofenyl(2-{6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}ethyl)-karbamátu a 4’-acetyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 76, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,42 (18H, s), 2,61 (3H, s), 3,07 (2H, t, J =
7,9 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,03 - 7,88 (12H, m), 8,04 (3H, d, J = io 8,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Příklad 193
4'-Acetvl-N-(4-fí2-(6-amino-2-pvridinyl)ethvnamino)fenvl)-1,1 '-bifenyl-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-6-{2-[4_{[(4’_acetyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}(terc-butoxykarbonyl)-anilino]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu stejným způsobem jako v příkladu 77, jako bleděžlutá pěna.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,60 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,16 (2H, brs), 6,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,47 - 6,50 (3H, m), 6,91 (1H, brs), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 - 7,59 (6H, m), 7,76 (1H, d, 7,3 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,3 Hz). ESI-MS (m/z): 451 (M+H)+
Příklad 194
K roztoku [2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]octové kyseliny (583 mg) a HOBT (528 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (12 ml) byl přidán WSC.HCI (661 mg) a potom byl přidán roztok N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,12 g) a triethylaminu
- 181 ·· ···♦ <· · · · · • · · · · · • · · · · · (0,52 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě laboratoře. Získaný roztok byl míchán při 50 °C 3,5 hod. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol : triethylamin (10:1: 0,1), za poskytnutí N-[4-({[2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (484 mg) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,66 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,4 - 7,8 (12H, io m), 8,44 (1H, s), 10,08 (1H, s), 10,27 (1H, s), 12,21 (1H, brs). FAB-MS (m/z): 525 (M+H)+
Příklad 195
K suspenzi N-[4-({[2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}15 -amino)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (155 mg) v methanolu (5 ml) byl přidán 6N HCI (0,5 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání po dobu 15 min za poskytnutí čirého oranžového roztoku. Po ochlazení na laboratorní teplotu byly přidány ethylacetát (10 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (10 ml) a oddělená organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Získaná pěnovitá látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (130 mg) jako oranžových krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,51 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,41 - 7,64 (1 OH, m), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,07 (1H, brs), 10,27 (1H, brs). ElMS (m/z): 496 (M+).
- 182 ·<
4··
4 4 • 44 · ·
Příklad 196
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-ethyl-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,240 g), [2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]octové kyseliny (0,141 g) a HOBT (0,123 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán WSC.HCI (0,174 g) a potom byl přidán triethylamin (0,16 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 12 hod, reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně io silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (9 : 1) za poskytnutí 4’-ethyl-N-[4-({[2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)fenyl]-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,251 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,67 (2H, s), 7,00 - 7,54 (13H, m), 8,45 (1H, s), 10,07 (1H, s),
10,13 (1H, s), 12,20 (1H,brs).
Příklad 197
K roztoku 4’-ethyl-N-[4-({[2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-acetyl}amino)fenyl]-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (76 mg) v methanolu (5 ml) byl přidán 6N HCI (0,3 ml). Reakční směs byla míchána při °C 15 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a 10% vodném roztoku uhličitanu draselného, a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí N-(4-{[(2-amino-1,3-thiazol-4~yl)acetyl]amino}-fenyl)-4’-ethyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (52 mg) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H,q, J =
7,6 Hz), 3,43 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,2
- 183 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 - 7,55 (9H, m), 10,00 (1H, s), 10,13 (1H,s).
Příklad 198
4,-Acetyl-N-[4-(([2-(formylamino)-113-thiazol-4-vnacetyl}amino)fenvll-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-acetyl-N-(4-aminofenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu a [2-(formylamino)-1,3-thiazol-4-yl]octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 194, jako io oranžová dehtovitá látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,57 (3H, s), 3,79 (2H, s), 7,00 (1H, s),
7,43 - 7,72 (1 OH, m), 7,96 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, brs), 10,07 (1H, brs), 10,27 (1H, brs), 12,21 (1H, brs).
Příklad 199
4’-Acetyl-N-(4-U(2-amino-1,3-thiazol-4-vl)acetvnamino)fenyl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 4’-acetyl-N-[4-({[2-(formylamino)-l ,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)fenyl]-1,1’-bifenyl-220 -karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 195, jako žluté krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,56 (3H, s), 3,43 (2H, s), 6,29 (1H, s),
6,88 (2H, s), 7,42 - 7,62 (10H, m), 7,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,0 (1H, brs), 10,26 (1H, brs). ESI-MS (m/z): 493 (M+Na)+
- 184 • ·» ·· ···· ·· ···· ♦« · * * · » · · • · · · 9 · · · · « «·· · · » · · · ····· ·· 9 9 9 9 9
Příklad 200
N-{4-f(1,3-Thiazol-4-vlacetvl)amino1fenyl)-4’-(trifluormethvl)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-aminofenyl)-4’5 -(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu a (1,3-thiazol-4-yl)octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 194, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (CD3OD): δ 3,90 (2H, s), 7,3 - 7,7 (14H, m), 8,0 - 8,1 (2H, m), 8,96 (1H, s). ESI-MS (m/z): 504 (M+Na)+, 482 (M+H)+
Příklad 201
4’-Ethyl-N-f4-[(1,3-thiazol-4-ylacetyl)amino1fenvl}-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-aminofenyl)-4’-ethyl-1,1'-bifenyl-2-karboxamidu a (1,3-thiazol-4-yl)octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 194, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,6 Hz), 6,9 - 7,9 (14H, m), 8,85 (1H, s), 8,98 (1H, s). FAB-MS (m/z): 442 (M+H)+
Přiklad 202
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (276 mg), {2-[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}octové kyseliny (211 mg) a HOBT (142 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCI (178 mg), a potom byl přidán triethylamin (104 mg) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při 40 °C 12 hod. Ν,Ν-Dimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku, potom byly přidány ethylacetát (20 ml) a voda (20 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn
- 185 -
• 44 44 4444 4 4 4444
4 4 4 4 4 4 • 4
• 444 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44
chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (39 : 1) za poskytnutí terc-butylmethyl(4-{2-oxo-2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]ethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-karbamátu (305 mg) jako bleděhnědého oleje.
s 1H-NMR (CDCb): δ 1,60 (9H, s), 3,61 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,93 (1H, brs), 7,09 - 7,15 (2H, m), 7,38 - 7,69 (9H, m), 7,80 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,21 (1H, brs).
Příklad 203 ίο K roztoku terc-butylmethyl-(4-{2-oxo-2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)anilino]ethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-karbamátu (301 mg) v dichlormethanu (6 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (0,89 g) při teplotě laboratoře a reakční směs byla míchána 13 hod. Směs byla ustálena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátdiisopropylether za poskytnutí N-[4-({[2-(methyIamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl}amino)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (58 mg) jako bleděžlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,31 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,36 (1H, s), 7,41 - 7,64 (10H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,03 (1H, brs), 10,26 (1H, s). ESI-MS (m/z): 511 (M+H)+
Příklad 204
N-(4-{í(2-Methvl-1,3-thiazol-4-vl)acetvnamino)fenvl)-4’-(trifluormethyl)-1 l1,-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyI)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu a (2-methyl-1,3-thiazol-4- 186 • »* ·· 4«·4 44 4444 ··· 44 444 4
444 444 444 • 44 444 4444
44444 44 4 44 44
-yl)octové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 194, jako slabě hnědé krystaly.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (3H, s), 3,72 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,41 - 7,64 (10H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,10 (1H, brs), 10,26 s (1H, brs). ESI-MS (m/z): 518 (M+Na)+
Příprava 63
K roztoku 1,3-thiazol-2-karbaldehydu (1,043 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byly přidány N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’io -bifenyl-2-karboxamid (3,12 g) a síran hořečnatý (2,108 g). Reakční směs byla míchána 24 hod a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu za poskytnutí N-{4-[(1,3-thiazol-2-ylmethylen)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (3,162 g) jako žluté pevné látky.
Příklad 205
K roztoku N-{4-[(1,3-thiazol-2-ylmethylen)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,289 g) v methanolu (15 ml) byl přidán NaBH4 (0,024 g) při 0 °C. Reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a míchána 15 hod. Reakce byla ukončena vodou a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí N-{4-[(1,3-thiazol-2-yl-methyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,209 g) jako bleděžluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,53 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,35 (2H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 - 7,76 (11H, m),
9,95 (1H,s).
- 187 4-4
4· 4·« 4
444· • 44 4 4 4»· · ·4· 49* 444 • 44 444 4444 • 44 44 «4 4 44 44
Příklad 206
K suspenzi N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (100 mg) a N-[4-chlormethyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamidu (268 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byly přidány jodid draselný (233 mg) a uhličitan česný, a směs byla míchána při 60 °C 48 hod. Ν,Ν-Dimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku a potom byly přidány ethylacetát (10 ml) a voda (10 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a io zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (9 : 1) za poskytnutí N-[4({[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}amino)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (143 mg) jako hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,24 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,51 (2H, d, J =
8,9 Hz), 6,73 (1H, s), 6,81 (1H, brs), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 7,83 (8H, m).
Příklad 207
K suspenzi N-[4-({[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}20 -amino)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (143 mg) v methanolu (5 ml) byl přidán 6N HCI (0,5 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 14 hod, za poskytnutí čirého oranžového roztoku. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku a potom byly přidány ethylacetát (20 ml) a voda (10 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu s vyvíjením směsí chlorform : methanol (10 : 1) za poskytnutí N-(4-{[(2amino-1,3-thiazol-4-yl)methyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 bifenyl-2-karboxamidu (17 mg) jako oranžových krystalů.
- 188 -
• *-» 9 9 · · »» • 99 ·
• · • 9 • • « «
• · ·» • 9 • • 9 ’ 9
* · 9 • • • • • • 9
• 9 M • · 9 9· 99
1H-NMR (CDCIs): δ 4,03 (2H, s), 5,21 (2H, brs), 6,49 (2H, d, J =
8,9 Hz), 6,65 (1H, s), 6,83 (1H, brs), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 7,81 (8H, m). ESI-MS(m/z): 469 (M+H)+
Příklad 208 terc-Butvl-2-{2-f(terc-butoxvkarbonvl)amino1-1,3-thiazol-4-yl)ethyl(4-{í(4’-ethyl-1,1’-bifenvl-2-vl)karbonyl1amino)fenvl)karbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-N-4-aminofenyl-N-(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-ethyl)karbamátu a 4’-ethyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 74, jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,51 (18H, s), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,47 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,69 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,86 (2H, d, 8,9 Hz), 7,25 - 7,88 (8H, m).
Příklad 209
N-(4~fF2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-vl)ethvnaminoHenvl)-4’-ethyl-1,1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-th iazo l-4-y IJethy I (4-{[(4’-ethy I-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (4H, m),
3,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,42 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,20 (1H, s), 6,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (2H, s), 7,19 - 7,54 (8H, m), 9,76 (1H, s).
- 189 -
4 *· 4 4 • 4 44 4· 4 4 4 9 «*»♦ 4 • 44 4 44 4 4 4
• 4 4 4
9 9 4 9 • 4 4 4 4 4
4« 4· 44 4 44 44
Příklad 210 terc-Butyl-2-{2-f(terc-butoxykarbonvl)aminoH ,3-thiazol-4-yl}-ethyl-(4-U(4’-methyl-1,1 ’-bifenvl-2-yl)karbonyl]amino)fenvl)karbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-N-45 -aminofenyl-N-(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-ethyl)karbamátu a 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 74, jako žlutý olej.
Příklad 211 io N-(4-{T2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-vl)ethvnamino)fenvl)-4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-th iazo l-4-y l}ethy I (4-{[(4 ’-meth y I-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pěna.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,38 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,04 (2H, br s), 6,15 (1H, s), 6,48 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,79 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,21 - 7,85 (8H, m).
2o Příklad 212 terc-Butyl-2-{2-F(terc-butoxvkarbonyl)amino1-1,3-thiazol-4-yl}ethyl-(4-{f(4’-methoxy-1,1 ’-bifenyl-2-vl)karbonyl]amino)fenyl)karbamát
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-N-4-aminofenyl-N-(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}25 -ethyl)karbamátu a 4’-methoxy-1,1'-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 74, jako žlutá pěna.
- 190 • «« • · · • ··· *· ··>«· ·« ··«· • · · · « * · · · · • * * * · · • · · · · · • · * 9 9 9 9
Příklad 213
N-(4-{[2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-vl)ethvHamino)fenvl)-4’-methoxv-1,1 '-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-2-{25 -[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl(4-{[(4’-methoxy-1 ,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pěna.
1H-NMR (CDCb): δ 2,78 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,34 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,82 (3H, s), 6,14 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,93 - 6,97 (4H, m), 7,36 w 7,83 (6H, m).
Příklad 214
2-({4-í(terc-Butoxvkarbonyl)(2-í2-í(terc-butoxvkarbonvl)amino1-1,3-thiazol-4-vl)ethvl)aminojanilino}karbonyl)-4’-chlor-1,1 '-bifenyl
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z terc-butyl-N-4-aminofenyl-N-(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-ethyl)karbamátu a 4’-chlor-1,1’-bifenyl-2-karboxyíové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 74, jako hnědá dehtovitá látka.
1H-NMR (CDCb): δ 1,26 (9H, s), 1,49 (9H, s), 2,92 (2H, t, J = 7,9
Hz), 3,88 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,76 (1H, s), 7,03 - 7,08 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 - 7,54 (7H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Příklad 215
N-(4~fí2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-vl)ethvnamino)fenyl)-4’-chlor-t, 1
-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-({4-[(terc-butoxykarbonyl)(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}-ethyl)amino]anilino}karbonyl)-4’-chlor-1,1’-bifenylu stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pěna.
- 191 • 4 *4 4444 44 4444
4 4 4 · 4 4 ♦ ·· 4 4 4 44 · • · 44« 4 · 4 4 • 4 44 4 44 4« 1H-NMR (CDCIs): δ 2,80 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,36 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,95 (2H, brs), 6,17 (1H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,78 (1H, brs), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,37 - 7,55 (7H, m), 7,76 - 7,79 (1H, m). ESl-MS (m/z): 449 (M+H)+
Příprava 64
Roztok 2-[(4-nitrofenoxy)methyl]-1,3-thiazolu (0,382 g) v methanolu (20 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 2 hod. Reakční směs io byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí 4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)anilinu (0,317 g). Produkt byl použit v příštím kroku bez dalšího čištění.
Přiklad 216
K roztoku 4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)anilinu (0,237 g), 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,306 g) a HOBT (0,171 g) v tetrahydrofranu (15 ml) byl přidán WSC.HCI (0,242 g), a potom byl přidán triethylamin (0,21 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 18 hod a zakoncentrována ve vakuu.
Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (39 : 1) za poskytnutí N-[4-(1,3-thiazol-225 -ylmethoxy)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,339 g) jako světležluté pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): δ 5,32 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 - 7,79 (10H, m).
- 192 9 «9
9 9 9 9
999 9 * ♦ 9 9 »* » • 9 9 ♦ 99 « 9 9 9
999 9 4 «9
9 9
99
Příprava 65
K roztoku p-nitrofenolu (0,768 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) byl přidán uhličitan česný (2,569 g) při teplotě laboratoře, a směs byla míchána 1 hod. K reakční směsi byl přidán N-{4chlormethyl)-1,3-thiazol-2-yl}acetamid (1,002 g) a směs byla zahřívána na 50 °C 8 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-{4-[(4-nitrofenoxy)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamidu (0,597 g) jako bleděžlutého oleje.
Příprava 66
Roztok N-{4-[(4-nitrofenoxy)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamidu (0,259 g) v methanolu (20 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 2 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí N-{4-[(4-aminofenoxy)methylj-1,3-thiazol-2-yl}acetamidu (0,219 g). Produkt byl použit v příštím kroku bez dalšího čištění.
Příklad 217
K roztoku N-{4-[(4-aminofenoxy)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}-acetamidu (0,219 g), 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,221 g) a HOBT (0,123 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán WSC.HCI (0,175 g) a potom byl přidán triethylamin (0,15 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 12 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě
44·· • 44 •44 4 4 4 44 4
4444 44 4,44 4 ··· 4 · 4 4444
4444* 44 4 44 44
-193a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (39 : 1) za poskytnutí N5 -(4-{[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]methoxy}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,284 g) jako bleděrůžové pevné látky.
Příklad 218
K roztoku N-(4-{[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]methoxy}fenyl)io -4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxamidu (0,263 g) v methanoiu (20 ml) a tetrahydrofuran (5 ml) byl přidán konc. HCl (1 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (39 : 1) za poskytnutí N-{4-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-4’20 -(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,167 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 4,79 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,91 (d, 2H, J =
9,2 Hz), 7,02 (br s,1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,49 - 7,64 (m, 6H),
7,75 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 10,19 (s,1H).
Příklad 219
K roztoku N-(4-hydroxyfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b if eny I-2-karboxamidu (120 mg) a 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl-4-methylbenzensulfonátu (140 mg) v N,N3o -dimethylformamidu (10 ml) byl přidán uhličitan draselný (100 mg) jako ·· »»*·
• ·· ···· *· ·♦··
* · 1 • • · * • «
» ··· • » • • •
J
• · * • • » • • • «
• « « · * • * « ·· ··
- 194 pevná látka, po částech. Reakční směs byla zahřívána na 50 °C a míchána 12 hod v atmosféře argonu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a potom byly přidány ethylacetát (20 ml) a voda (20 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (4 1) za poskytnutí terc-butyl-methyl(4-{2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-l, 1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenoxy]ethyl}-1,3-thiazol-2-yl)karbamátu (58 mg) jako bezbarvých krystalů.
io 1H-NMR (CDCIs): δ 1,57 (9H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,52 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (1H, brs), 7,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 - 7,80 (8H, m).
Příklad 220
K roztoku terc-butylmethyl(4-{2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenoxy]ethyl}-1,3-thiazol-2-yl)karbamátu (58 mg) v dichlormethanu (4 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (0,30 g) při teplotě laboratoře a reakční směs byla míchána 18 hod. Směs byla zalkalizována 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-(4{2-[2-(methylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-4’-(trifluormethyl)1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (46 mg) jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,95 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,22 (1H, s), 6,78 - 6,82 (3H, m), 7,05 (2H, d, J =
8,9 Hz), 7,41 - 7,81 (8H, m). ESI-MS (m/z): 498 (M+H)+
- 195 -
• ·· ·· ···· ·· ····
• · « · • • · •
• ··· • · • • · •
• · · • · • • i • ·
·· ·· • 4 • ·· ··
I Příprava 67
I 2-( 1,3-Thiazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzensulfonát
I , Sloučenina uvedená v názvu byla získána z 2-(1,3-thiazol-4I -yl)ethanol stejným způsobem jako v přípravě 37, jako žlutý olej.
I s 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,44 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,0, 2,0 Hz), 7,29 - 7,73 (4H, AaBb), 8,67 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 221
I io N-f4-f2-(1,3-Thiazol-4-yl)ethoxy1fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-(4-hydroxyfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu a 2-(1,3-thiazol-4-yl)-ethyl-4-methylbenzensulfonátu stejným způsobem jako v příkladu
219, jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,27 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,8 - 7,8 (14H, m), 8,03 (1H, s). ESI-MS (m/z): 491 (M+Na)+, 469 (M+H)+
Příklad 222
K roztoku N-{4-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamidu (0,323 g), 4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,329 g) a HOBT (0,201 g) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl \ přidán WSC.HCI (0,285 g) a potom byl přidán triethylamin (0,26 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 15 hod, reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát • · ··· • · ···· · · ···· • · · · · · • · · · · ·
- 196 (2 : 1) za poskytnutí N-(4-{2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl}-fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxamidu (0,41 g) jako bleděhnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,23 (3H, s), 2,76 - 2,84 (4H, m), 6,10 s (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 - 7,67 (9H, m), 7,78 (2H, d, J =
8,2 Hz), 10,23 (1H, s), 10,27 (1H, s). ESI-MS (m/z): 510 (M++ H)+
Příklad 223
K roztoku N-(4-{2-[2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl}fenyI)io 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,410 g) v methanolu (20 ml) byl přidán konc. HCl (5 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu, tetrahydrofuranu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (4 :1) za poskytnutí N-{4-[2-(2-amino-1,3-th i azo l-4-y I) ethy l]fe ny l}-4’-(trif l uormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu
2o (0,314 g) jako bleděhnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,75 - 2,82 (4H, m), 6,10 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 - 7,67 (9H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,27 (1H, s). ESI-MS (m/z): 468 (M+H)+
Příklad 224
N~f4-[2-(2-Acetylamino-1,3-thiazol-4-vl)vinvHfenvl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 '-bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-{4-[2-(4-aminofenyl)vinyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamidu a 4’-(trifluormethyl)-1,1 • ·
- 197·- ·*
-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 222, jako bleděhnědá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,25 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,53 5 7,67 (9H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,28 (1H, s), 10,41 (1H, s).
ESI-MS(m/z): 508 (M+H)+
Příklad 225
N-{4-[2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-vl)vinvnfenyl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 io -bifenyl-2-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána z N-{4-[2-(2-acetylamino-1,3-th i azo l-4-y I) vi nyl]fenyl}-4 ’-(trifl uormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 223, jako bleděhnědá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,56 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 15,8 Hz),
7,04 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 - 7,65 (9H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,41 (1H, s). ESI-MS (m/z): 466 (M+H)+
Příprava 68
Směs 1,2-difluor-4-nitrobenzenu (3,18 g), triethylamin (6,06 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byla míchána při 90 - 100 °C 7 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(2-fluor-4-nitrofenyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu (5,43 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,90 - 3,04 (5H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,37 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,14 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,93 Hz), 7,18 - 7,30 (2H, m), 7,64 - 7,72 (1H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 4,79 Hz).
Příklad 226
Směs N-(2-fluor-4-nitrofenyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-aminu (940 mg) v methanolu (30 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (400 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní io teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a triethylaminu (696 mg). Roztok 4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (971 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k výše uvedenému roztoku při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7 : 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(3-fluor-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ifeny I-2-karboxamidu (0,9 g).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,77 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,88 Hz),
3,43 (2H, t, J = 6,88 Hz), 6,88 - 6,97 (1H, m), 7,15 - 7,25 (3H, m), 7,35 - 7,70 (8H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,32 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,14 Hz),
10,35 (1H, s).
• · · · · · • ·
199·-· ·*
Příprava 69
N-Methyl-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]amin byl získán z 2-fluor-5-nitrotoluenu a 2-(2-methylaminoethyl)pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 68.
s 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,35 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,99 (2H, t, J =
7,00 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,00 Hz), 7,04 - 7,25 (3H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,95 - 7,98 (2H, m), 7,84 - 8,47 (1H, m).
Příklad 227 io N-(3-Methyl-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z N-methyl-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu stejným způsobem jako v příkladu 226.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,05 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,85 (2H, t, J =
7,00 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,00 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,86 Hz), 7,17 7,32 (4H, m), 7,47 - 7,65 (7H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,34 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,04 Hz), 10,16 (1H,s).
Příklad 228
Směs N-(4-f I uo r-3-n itrofe ny l)-4’-(trif lu o rm ethy I)-1,1 ’-b ife ny I-2karboxamidu (4,04 g), 2-(2-methylaminoethyl)pyridinu (2,72 g) a triethylaminu (3,03 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byla míchána při 60 - 65 °C 4,5 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a nhexanu (5 : 5 - 7 : 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-
-{m ethy I [2-(2-py ri d i ny l)ethy l]a m i n o}-3-n itrofeny l)-4’-(trif I uo rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (4,43 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,94 (2H, t, J = 6,72 Hz), 3,40 (3H, s),
3,44 (2H, t, J = 6,72 Hz), 7,17 - 7,25 (3H, m), 7,51 - 7,70 (8H, m), 7,78 5 (2H, d, J = 8,26 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,98 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,00
Hz), 10,58 (1H, s).
Příklad 229
Směs N-(4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-3-nitrofenyl)-4’io -(trifluormethyi)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (2,6 g) v methanolu (80 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (500 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 9 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N-(3-amino-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’15 -(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (2,3 g). Surový N-(3-amino-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid (1,3 g) byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7 : 3 - 8 : 2). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí čistého N-(3-amino-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamidu (0,885 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,56 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,50 Hz),
3,11 (2H, t, J = 7,50 Hz), 4,71 (2H, s), 6,68 - 6,69 (1H, m), 6,87 (1H, d
J = 8,46 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,28 Hz), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,50 - 7,78 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,02 Hz), 10,07 (1H, s).
• · · · · ···· ·· ·· · ·· ··
- 201 Příklad 230
Směs N-(3-amino-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,T-bifenyl-2-karboxamidu (491 mg), acetylchloridu (157 mg) a triethylaminu (303 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 5 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7 : 3 - 10 : 0). Frakce byla odpařena ve io vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(3-(acetylamino)-4-{methyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (396 mg).
1H-NMR (DMSO-de)· δ 1,98 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,06 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,06 Hz), 7,15 - 7,36 (4H, m), 7,40 - 7,74 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,16 Hz), 8,21 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 4,26
Hz), 8,81 (1H, s), 10,36 (1H, s).
Příprava 70
-(5-Nitro-2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)ethanon byl získán z 2-chlor-5-nitroacetofenonu a 2-(2-aminoethyl)pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 68.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,63 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,78 Hz), 3,72 - 3,81 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,50 Hz), 7,23 - 7,29 (1H, m),
7,35 (1H, d, J = 7,77 Hz), 7,70 - 7,78 (1H, m), 8,19 (1H, dd, J = 2,50
Hz, 9,50 Hz), 8,52 - 8,55 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,68 Hz), 9,66 9,68 (1H, m).
• ·♦
- 202*Příprava 71
Směs 1 -(5-nitro-2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)ethanonu (1,71 g) v methanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (600 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 6 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl promyt diisopropyletherem za poskytnutí 1-(5-amino-2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}fenyl)ethanonu (1,51 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,42 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,88 Hz), io 3,43 - 3,53 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,87 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,60 Hz, 8,87 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,60 Hz), 7,19 - 7,32 (2H,
m), 7,66 - 7,75 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 5,55 Hz), 8,49 - 8,53 (1H, m).
Příklad 231
Směs 1 -(5-amino-2-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)ethanonu (1,51 g), 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,57 g), HOBT.H2O (0,88 g) a WSC.HCI (1,24 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byl míchán při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 7 : 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(3-acetyl-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]25 -amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,99 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,41 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 6,78 Hz),
3,53 - 3,60 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,20 Hz), 7,20 - 7,27 (1H, m),
7,32 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,50 - 7,80 (10H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,38 Hz), 8,51 - 8,53 (1H, m), 10,01 (1H, s).
·♦ · · • · · · · • · · · « • · * · · · • · · · · · • · · ·«
- 203 Příklad 232
Směs 3’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,065 g), terc-butyl 4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu (1,316 g) a HOBT.H2O (594 mg) a WSC.HCI (840 mg) v N,N5 -dimethylformamidu (30 ml) byl míchán při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Směs zbytku a trifluoroctové kyseliny (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční io směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a upravena na pH 8,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7 : 3 - 9 : 1). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{[2-(2-py rid i ny l)ethy l]am i n o}feny l)-3’-(trif Iuo rmethy I)-1,1 ’-bifeny l-2-karboxamidu (1,14 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, d, J = 7,37 Hz), 3,29 - 3,39 (2H,
m), 5,54 (1H, t, J = 5,75 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,82 Hz), 7,15 - 7,32 (4H, m), 7,47 - 7,76 (9H, m), 8,51 (1H, d, J = 3,99 Hz), 9,90 (1H, s).
Příklad 233
3’-Methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-225 -karboxamidu byl získán z 3’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny a terc-butyl-4-aminofenyl(2-(2-pyridinyl)ethyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 232.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, d, J = 7,33 Hz), 3,28 - 3,35 (2H, m), 3,70 (3H, s), 5,52 (1H, t, J = 5,78 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,83 Hz), ** ··«· * · · · · ♦ ♦♦
204 6,56 - 6,60 (1H, m), 6,86 - 6,89 (2H, m), 7,01 - 7,52 (5H 7,93 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,80 Hz), 9,82 (1H, s).
m), 7,66 Příklad 234
3’-Chlor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 3’-chlor-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny a terc-butyl-4-aminofenyl(2-(2-pyridinyl)ethyl)karbamátu stejným způsobem jako v příkladu 232.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, d, J = 7,40 Hz), 3,29 - 3,38 (2H, io m), 5,54 (1H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,82 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,82 Hz),
7,24 - 6,74 (11 H, m), 8,49 - 8,52 (1H, m), 9,56 (1H, s).
Příprava 72
Směs terc-butyl-6-(hydroxymethyl)-2-pyridinylkarbamátu (0,66 g) is a terc-butoxidu draselného (396 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedenému roztoku byl přidán 2-chlor-5-nitropyridin (467 mg) a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (8 : 2). Frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-6-{[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]methyl}-2-pyridinylkarbamátu (0,37 g).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,56 (9H, s), 5,44 (2H, s), 7,08 - 7,13 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,13 Hz), 7,71 - 7,87 (2H, m), 8,52 (1H, dd, J = 2,90 Hz, 9,13 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,90 Hz), 9,81 (1H, s).
• 9 ·
- 205
Příklad 235
Směs terc-butyl-6-{[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]methyl}-2-pyridinylkarbamátu (370 mg), práškového železa (320 mg) a chloridu amonného (36 mg) v ethanolu (30 ml) a vodě (6 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hod. Po odstranění nerozpustných látek filtrací bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v w tetrahydrofuranu (20 ml) a triethylaminu (216 mg). K výše uvedenému roztoku byl přidán roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2karbonylchloridu (304 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6 : 4). Frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí 2-({6-({6-[(tercbutoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}-methoxy)-3-pyridinyl]amino}2o karbonyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 '-bifenylu (0,64 g).
1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,57 (9H, s), 5,26 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,92 Hz), 7,00 - 7,08 (1H, m), 7,44 - 7,99 (11H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,62 Hz), 9,79 (1H, s), 10,40 (1H, s).
Příklad 236
Směs 2-({6-({6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}-methoxy)-3-pyridinyl]amino}karbonyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 '-bifenylu (540 mg), anisolu (413 mg) a trifluoroctové kyseliny (1,07 g) v dichlormetanu (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod.
Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a upraven na pH 9,0 5% vodným roztokem
- 206 -
• ·· 4 4 • 444 4 4 444 4 • 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
44 44 44 4 4 4
uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6:4-9: 1). Frakce byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{6-[(6-amino-2-pyridinyl)methoxy]-3-pyridinyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (71 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 5,12 (2H, s), 5,96 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 8,14 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,12 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,86 Hz), 7,30 io 7,37 (1H, m), 7,51 - 7,86 (9H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,44 Hz), 10,38 (1H,
s).
Přiklad 237
Směs N-{6-[(6-amino-2-pyridinyl)methoxy]-3-pyridinyl}-4’15 -(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (300 mg) a acetanhydridu (1 ml) v ethylacetátu (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 5 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a upravena na pH 9,0 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a míchána při laboratorní teplotě 0,5 hod. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 7 : 3). Frakce byla odpařena a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(6-{[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]25 -methoxy}-3-pyridinyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (180 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,09 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,84 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,38 Hz), 7,51 - 7,88 (9H, m), 8,01 (2H, d, J = 8,20 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,36 Hz), 10,40 (1H, s), 10,56 (1H, s).
»·»» ·· 4 44·
207 Příprava 73
Směs 2-chlor-5-nitropyridinu (3,13 g), 2-(2-aminoethyl)pyridinu (2,93 g) a triethylaminu (3,03 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Reakční směs byla vlita do vody a sraženina byla oddělena filtrací. Sraženina byla rozpuštěna ve směsi ethylacetátu a tetrahydrofuranu a promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu a sraženina byla oddělena filtrací za poskytnutí 5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu (4,42 g).
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 3,04 (2H, t, J = 7,39 Hz), 3,98 - 4,09 (2H,
m), 6,56 (1H, d, J = 9,38 Hz), 7,20 - 7,27 (2H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,55 Hz), 8,20 - 8,25 (1H, m), 8,51 - 8,53 (1H, m), 8,93 (1H, d, J = 2,72 Hz).
Příklad 238
Směs 5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu (733 mg) v methanolu (30 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (300 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek a 4’-(trifluormethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylová kyselina (846 mg), HOBT.H2O (446 mg) a WSC.HCI (630 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byly míchány při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7:3 - 10 : 0). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{630 -[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino-3-pyridinyl}-4’-(trifluormethoxy)-1,1 -bifenyl-2-karboxamidu (771 mg).
..... ·· « .» ..
- 208 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,45 Hz), 3,50 - 3,60 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,02 Hz), 6,43 - 6,49 (1H, m), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,10 Hz), 7,39 - 7,69 (10H, m), 8,03 (1H, d, J = 2,45 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,10 Hz), 9,91 (1H, s).
Příprava 74
Směs 5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu (710 mg) v methanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (230 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při io laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N2-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2,5-pyridindiaminu (621 mg).
Příklad 239
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu (826 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku N2-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2,5-pyridindiaminu (621 mg) a triethylaminu (586 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7:3 - 10:0). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{6-[2-(2-py rid iny l)ethy l]am i n o-3-pyrid i ny l}-4 (trif I u orm ethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (601 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,96 (2H, t, J = 7,42 Hz), 3,44 - 3,60 (2H,
m), 6,42 (1H, d, J = 9,00 Hz), 6,47 - 6,50 (1H, m), 7,18 - 7,28 (2H, m),
209
4 44 4 · • 444 44 *·♦· • 4 · 4 4 4 44 • · 4 4 • *· « • 4
• 44 • · 4 • 4 4 4
4 4 »4 4· · 44 • 4
7,44 - 7,73 (8H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,32 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,42 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,04 Hz), 10,01 (1H, s).
Příprava 75
3- Methyl-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinamin byl získán z 2-chlor-3-methyl-5-nitropyrídin a 2-(2-aminoethyl)pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 73.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,12 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,76 Hz),
3,79 - 4,05 (2H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 5,59 Hz), 7,67 io - 7,75 (1H, m), 8,00 - 8,02 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 2,69
Hz).
Příklad 240
N-(5-Methyl-6-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-3-pyridinyl)-4’15 -(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 3-methyl-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu stejným způsobem jako v příkladu 238.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,03 (3H, s), 3,38 - 3,53 (4H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,10 Hz), 7,50 - 7,75 (10H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,26 Hz),
8,22 (1H, d, J = 2,52 Hz), 10,19 (1H, s).
Příprava 76
4- Methy!-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyI)ethyl]-2-pyridinamin byl získán z 2-chlor-4-methyl-5-nitropyridin a 2-(2-aminoethyl)pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 73.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,50 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 7,26 Hz), 3,68 - 3,77 (2H, m), 6,37 (1H, s), 7,19 - 7,30 (2H, m), 7,66 - 7,75 (1H, m), 7,90 - 7,96 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,81 Hz), 8,83 (1H, s).
• · • 4 4 • 44 4«
- 210 Příklad 241
Směs 4-methyl-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinamin (517 mg) v methanoiu (30 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (300 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a triethylaminu (404 mg) a výše uvedený roztok byl přidán k 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylio chloridu (570 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7:3-10:0). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-methyl-6-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]-amino}-3-pyridinyl)-4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifeny!-2-karboxamid (311 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,30 Hz), 3,50 - 3,60 (2H, m), 6,28 (1H, s), 6,43 (1H, t, J = 5,62 Hz), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,51 - 7,72 (8H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,26 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,00 Hz), 9,53 (1H, s). APCI-MS (m/z): 477 (M+H)+
Příprava 77
Směs 5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu (1,22 g) a N-chlorsukcinimid (835 mg) v dichlormethanu (20 ml) byla míchána při 50 °C 7 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody.
3o Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem ·· φφφφ φφ φφφφ • φφ
- 211 hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6 : 4 - 7 : 3). Frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí 3-chlor-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu (0,71 g).
5 1H-NMR (DMSO-de): δ 3,34 (2H, t, J = 6,28 Hz), 3,90 - 3,99 (2H,
m), 7,82 - 7,84 (2H, m), 8,14 (1H, t, J = 5,63 Hz), 8,34 - 8,41 (2H, m), 8,76 - 8,81 (2H, m).
Příklad 242 w Směs 3-chlor-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu (418 mg), práškového železa (450 mg) a chloridu amonného (51 mg) v ethanolu (30 ml) a vodě (6 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hod. Po odstranění nerozpuštěných materiálů filtrací bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a triethylaminu (303 mg). K výše uvedenému roztoku byl přidán roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (427 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při laboratorní teplotě a směs byla míchána 3 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (7 : 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(5-chlor-6-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-3-pyridinyl)-4’~(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (425 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,01 (2H, t, J = 7,38 Hz), 3,60 - 3,73 (2H,
m), 6,50 (1H, t, J = 5,60 Hz), 7,220 - 7,28 (2H, m), 7,54 - 7,80 (10H, *·
- 212 m), 8,08 (1H, d, J = 2,24 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,00 Hz), 10,23 (1H, s). APCI-MS (m/z): 497 (M+H)+
Příprava 78
N-Methyl-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinamin byl získán z 2-chlor-5-nitropyridinu a 2-(2-methylaminoethyl)pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 73.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,08 (2H, t, J = 7,12 Hz), 3,19 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 7,12 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,58 Hz), 7,19 - 7,31 (2H, io m), 7,65 - 7,73 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J = 2,86 Hz, 9,58 Hz), 8,56 (1H,
m), 8,94 (1H, d, J = 2,73 Hz).
Příprava 79
N2-Methyl-N2-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2,5-pyridindiamin byl získán 15 z N-methyl-5-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinaminu stejným způsobem jako v přípravě 74.
Příklad 243
N-(6-{Methyl[2-(2-pyridinyl)ethyljamino}-3-pyridinyl)-4’-(trifluor20 methyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z N2-methyl-N2-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2,5-pyridindiaminu stejným způsobem jako v příkladu 239.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,90 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,98 Hz),
3,82 (2H, t, J = 6,98 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,34 Hz), 8,16 (1H, d, J =
2,52 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,66 Hz), 10,10 (1H, s).
<·«
4· «*<· • · · • · · * · ··« · • · » • * « • · • ··
-213 Příprava 80
2-Chlor-5-nitropyridin (4,76 g) byl přidán po částech k roztoku 2-hydroxyethylpyridin (4,43 g) a terc-butoxid draselný (4,04 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) byly míchány při teplotě mezi 5 až 20 °C za chlazení ledem a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn io chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla zakoncentrována ve vakuu a sraženina byla oddělena filtrací za poskytnutí 5-nitro-2-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]pyridinu (2,42 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,24 (2H, t, J = 6,68 Hz), 4,80 (2H, t, J =
6,68 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,16 Hz), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,69 - 7,77 (1H, m), 8,42 - 8,52 (2H, m), 9,09 (1H, d, J =
2,86 Hz).
Příklad 244
Směs 5-nitro-2-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]pyridinu (490 mg), iron powder (600 mg) a chloridu amonného (68 mg) v ethanolu (30 ml) a vodě (6 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hod. Po odstranění nerozpuštěných materiálů filtrací bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek a 4’-(trifluormethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylová kyselina (565 mg), HOBT.H2O (297 mg) a WSC.HCI (420 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byly míchány při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% *··« ♦ 9 ·**· ·· • 9« vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a nhexanu (5:5-7: 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-3-pyridinyl}-4’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-bifeny I-2-karboxamidu (488 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,17 (2H, t, J = 6,74 Hz), 4,58 (2H, t, J = 6,74 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,86 Hz), 7,20 - 7,78 (12H, m), 8,25 (1H, d, io J = 2,46 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,00 Hz), 10,26 (1H, s).
Příklad 245
N-{6-[(2-Pyridinylmethyl)amino]-3-pyridinyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z N2-(2-pyridinyl)methyl-2,515 -pyridindiaminu stejným způsobem jako v příkladu 239.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,52 (2H, d, J = 6,04 Hz), 6,52 (1H, d, J =
8,88 Hz), 7,04 -7,21 (1H, m), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,48 - 7,79 (10H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,40 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,00 Hz), 10,02 (1H, s).
Příprava 81
Směs 5-nitro-2-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]pyridinu (736 mg), práškového železa (90,0 mg) a chloridu amonného (101 mg) v ethanolu (40 ml) a vodě (8 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hod. Po odstranění nerozpuštěných materiálů filtrací bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-3-pyridinaminu (664 mg).
- 215 -
• 0· 00 0000 00 0000
0 0 0 0 0 0 4 0
0 000 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 4 0 9 • ·
40 00 00 0 00 00
Příklad 246
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-karbonylchloridu (854 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku 6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]-3-pyridinaminu (665 mg) a triethylaminu (606 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě a směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn io chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5:5 - 6 : 4). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{6-[2-(2-py rid i nyl)eth oxy]-3-pyrid i ny l}-4’-(trif I uormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamidu (723 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,17 (2H, t, J = 6,76 Hz), 4,59 (2H, t, J =
6,76 Hz), 7,51 - 7,82 (10H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,48 Hz), 8,49 - 8,52 (1H, m), 10,37 (1H, s).
Příprava 82
5-Nitro-2-[3-(2-pyridinyl)propoxy]pyridin byl získán z 2-chlor-5-nitropyridinu a 2-pyridinpropanolu stejným způsobem jako v přípravě 80.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,10 - 2,21 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,20 Hz), 4,44 (2H, t, J = 6,54 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,17 - 7,24 (1H, m), 7,61 - 7,74 (1H, m), 8,44 - 8,50 (2H, m), 9,07 (1H, d, J = 2,56
Hz).
- 216 Příprava 83
Směs 5-nitro-2-[3-(2-pyridinyl)propoxy]pyridinu (778 mg), práškového železa (900 mg) a chloridu amonného (101 mg) v ethanolu (40 ml) a vodě (8 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hod. Po odstranění nerozpuštěných materiálů filtrací bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 6-[3-(2-pyridinyi)propoxy]-3-pyridinaminu (688 mg).
io 1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,92 - 2,14 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,27
Hz), 4,20 (2H, t, J = 7,27 Hz), 4,74 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,91 Hz, 6,66 Hz), 7,18 - 7,28 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,96 Hz), 8,46 - 8,49 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,80 Hz).
Příklad 247
N-{6-[3-(2-Py rid i ny I) p ro poxy]-3-py rid i ny l}-4’-(trif luo rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 6-[3-(2-pyridinyl)propoxy]-3-pyridinaminu stejným způsobem jako v příkladu 246.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 - 2,17 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,54 20 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,54 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,86 Hz), 7,16 - 7,28 (2H, m), 7,51 - 7,82 (10H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,58 Hz), 8,46 - 8,48 (1H, m), 10,35 (1H, s).
Příklad 248
N-[6-(2-Pyridinylmethoxy)-3-pyridinyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 6-(2-pyridinyl)methoxy-3-pyridinaminu stejným způsobem jako v příkladu 246.
- 217 • ·· ·· ···· ·· ···· ··· ·· ··· · ···· ·· · ·· · ······· ··· · ··· ··· ···· • · · · · ·· · ·· ·· 1H-NMR (DMSO-de): δ 5,39 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,86 Hz),
7,29 - 7,90 (12H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,42 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,10 Hz), 10,41 (1H, s).
s Příprava 84
Směs 2-ethinylpyridinu (2,06 g), 2-chlor-5-nitropyridinu (3,17 g), octanu draselného (2,94 g) a tetrakís(trifenylfosfin)paladia(0) (2,31 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) byla míchána při 100 °C 4 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Oddělená io organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli, a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem a prášek byl oddělen filtrací za poskytnutí 5-nitro-2-(2-pyridinylethynyl)pyridinu (0,75 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,31 - 7,41 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,77 Hz), 7,81 - 7,99 (2H, m), 8,59 - 8,67 (2H, m), 9,38 (1H, d, J = 2,64 Hz).
Příprava 85
Směs 5-nitro-2-(2-pyridinylethinyl)pyridinu (451 mg) v methanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (200 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 4 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí 6-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-3-pyridinaminu (0,4 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,88 - 3,16 (4H, m), 5,26 (2H, s), 6,78 6,89 (2H, m), 7,14 - 7,22 (2H, m), 7,60 - 7,79 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 3,10 Hz).
- 218 Příklad 249
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyI-2-karbonylchloridu (570 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi 6-[2-(25 -pyridinyl)ethyl]-3-pyridinaminu (399 mg) a triethylaminu (404 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou a 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a io roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena a zbytek byl oddělen filtrací za poskytnutí N-{6-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-3-pyridinyl}-4'-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,38 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,11 - 3,66 (4H, m), 6,70 (1H, d, J = 9,10
Hz), 7,42 - 7,83 (13H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,42 Hz), 10,18 (1H, s).
Příprava 86
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-karbonylchloridu (2,85 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán ke směsi ethyl-6-aminonikotinátu (1,66 g) a triethylaminu (2,02 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a organická vrstva byla promyta postupně 10% kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí ethyl-6-({[4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)nikotinátu (1,483 g).
- 219 -
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,29 (3H, t, J = 7,10 Hz), 4,30 (2H, q, J =
7,10 Hz), 7,24 - 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 7,46 Hz), 7,49 - 7,56 (2H, m), 7,73 - 7,84 (4H, m), 8,40 (1H, dd, J = 2,30 Hz, 8,40 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1,76 Hz).
Příklad 250
Směs ethyl-6-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}-amino)nikotinátu (622 mg) a 2-(aminomethyl)pyridinu (491 mg) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 48 hod.
io Reakční směs byla rozpuštěna ve směsi ethylacetátu a vody a upravena na pH 1,0 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla upravena na pH 8,5 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(2-pyridinylmethyl)-6-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)nikotinamidu (154 mg).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 4,39 (2H, d, J = 6,00 Hz), 6,96 (1H, d, J =
7,83 Hz), 7,21 - 7,42 (1H, m), 7,43 - 7,91 (10H, m), 7,69 (2H, d, J =
8,46 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,13 Hz), 8,86 - 8,92 (1H, m).
Příklad 251
N-{4-[2-(2-Pyridinyl)ethoxy]fenyl}-3’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 5-nitro-2-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]pyridinu a
3’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 244.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 3,16 (2H, d, J = 6,60 Hz), 4,30 (2H, t, J =
6,60 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,00 Hz), 7,20 - 7,40 (4H, m), 7,50 - 6,75 (9H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,02 Hz), 10,15 (1H, s).
- 220 Příprava 87
Roztok 2-hydroxyethylpyridinu (8,6 g) a terc-butoxidu draselného (7,85 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) byl míchán při laboratorní teplotě
2 hod. K výše uvedené směsi byl přidán 1-fluor-4-nitrobenzen (7,0 g) a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn io chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (4 : 6 - 6 : 4). Frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí 2-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]pyridinu (4,47 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,24 (2H, t, J = 6,62 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,62 Hz), 7,12 - 7,28 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,77 Hz), 7,70 - 7,78 (1H, m), 8,14 - 8,21 (2H, m), 8,50 - 8,54 (1H, m).
Příklad 252
Směs 2-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]pyridinu (733 mg) v methanolu (30 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (400 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek a 4’-(trifluormethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxylová kyselina (846 mg), HOBT.H2O (446 mg) a WSC.HCI (630 mg) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byly míchány při laboratorní teplotě 15 hod.
Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (4 : 6). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru
- 221 -
za poskytnutí N-{4-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethoxy)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,93 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,16 (2H, t, J = 6,70 Hz), 4,31 (2H, t, J =
6,54 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,02 Hz), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,33 - 7,96 (12H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,04 Hz), 10,11 (1H, s). APCI-MS (m/z):
479 (M+H)+
Příklad 253
Směs 2-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]pyridinu (1,22 g) v methanolu io (40 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (400 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a triethylaminu (1,01 g) a k výše uvedenému roztoku byl přidán 4’-(trifluormethyl)-1,1 ’15 bifenyl-2-karbonylchlorid (1,42 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (6 : 4). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,368 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,16 (2H, t, J = 6,54 Hz), 4,30 (2H, t, J =
6,54 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,02 Hz), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,33 - 7,78 (12H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,00 Hz), 10,19 (1H, s).
- 222 -
• · ···· · * ···· • · · * · * • · · · · ·
Příklad 254
Roztok 2-hydroxyethylpyridinu (443 mg) a terc-butoxidu draselného (404 mg) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl míchán při laboratorní teplotě jednu hodinu. K výše uvedené směsi byl přidán N5 -(4-fluor-3-nitrofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamid (1,22 g) a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn io chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5:5-7: 3). Frakce byla odpařena ve vakuu za poskytnutí N-{3-nitro-4-[2-(2-py ri d iny l)ethoxy]fe ny l}-4 ’-(trif I u ormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,374 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,18 (2H, t, J = 6,56 Hz), 4,49 (2H, t, J =
6,56 Hz), 7,23 - 7,39 (3H, m), 7,54 - 7,78 (10H, m), 8,11 (1H, d, J =
2,58 Hz), 8,49 - 8,51 (1H, m), 10,58 (1H, s).
Příklad 255
Směs N-{3-nitro-4-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)20 -1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (370 mg) v methanolu (30 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (150 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 3 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek a triethylamin (221 mg) byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu (20 ml).
(115 mg). K výše uvedenému roztoku byl přidán acetylchlorid při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu
- 223 -
(6 : 4). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{3-(acetylamino)-4-[2-(2-py ri d i nyl )eth oxyjfe nyl}-4’-(trifl uormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (67 mg).
5 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,04 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,60 Hz),
4,330 (2H, t, J = 6,60 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,88 Hz), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,38 - 7,77 (9H, m), 8,07 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 4,02 Hz), 8,84 (1H, s), 10,25 (1H, s).
io Příprava 88
2-[2-(2-Fluor-4-nitrofenoxy)ethyl]pyridin byl získán z 1,2-difluor-4-nitrobenzenu a 2-hydroxyethylpyridinu stejným způsobem jako v přípravě 87.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,03 (2H, t, J = 6,87 Hz), 3,79 (2H, t, J = is 6,87 Hz), 6,80 - 6,93 (1H, m), 7,19 - 7,30 (2H, m), 7,64 - 7,69 (1H, m),
7,86 - 7,95 (2H, m), 8,46 - 8,49 (1H, m).
Příklad 256
N-{3-Fluor-4-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’20 -bifenyl-2-karboxamid byl získán z 2-[2-(2-fluor-4-nitrofenoxy)ethyl]-pyridinu stejným způsobem jako v příkladu 253.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,18 (2H, t, J = 6,68 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,68 Hz), 7,13 - 7,27 (3H, m), 7,34 - 7,78 (11H, m), 8,51 (1H, d, J =
4,70 Hz), 10,38 (1H, s).
Příklad 257
Roztok [4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljoctové kyseliny (600 mg), triethylaminu (150 mg) a difenylfosforylazidu (454 mg) v benzenu (20 ml) byl vařen pod zpětným
- 224 chladičem při za míchání jednu hodinu. 2-Aminopyridin (169 mg) byl přidán k výše uvedenému roztoku a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 8 : 2). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-({[(2-pyridinylamino)karbonyl]-amino}methyl)fenyl]-4’io -(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (248 mg).
1H-NMR (DMSO-ds): δ 4,34 (2H, d, J = 5,76 Hz), 6,89 - 6,96 (1H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,42 Hz), 7,47 - 7,65 (9H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 8,16 (1H, d, J = 3,60 Hz), 8,58 (1H, m), 9,31 (1H, s), 10,36 (1H, s).
Příklad 258
N-(4-{[(2-Pyridinylamino)karbonyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 4-({[4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoové kyseliny a 2-aminopyridinu stejným způsobem jako v příkladu 257.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 7,00 - 7,03 (1H, m), 7,45 - 7,79 (14H, m), 8,26 (1H, m), 9,41 (1H, s), 10,28 (1H, s), 10,46 (1H, s).
Příklad 259
N-(4-{2-Oxo-2-[(2-pyridinylmethyl)amino]ethyl}fenyl)-4’-(trifluor-methyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
- 225 ·· ·· ··*· ·· «··
9 9 9 9 9
999 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 9 9 9 9 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,45 (2H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,88 Hz),
7,17 - 7,27 (4H, m), 7,28 - 7,78 (11H, m), 8,49 (1H, d, J = 4,66 Hz),
8,59 (1H, m), 10,33 (1H, s). APCI-MS (m/z); 490 (M+H)+
Příklad 260
N-(4-{2-Oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,46 (2H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,94 Hz), io 7,17 - 7,21 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,48 - 7,66 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,47 (2H, d, J = 5,94 Hz), 8,59 (1H, t, J =
5,94 Hz), 10,34 (1H, s). APCI-MS (m/z); 490 (M+H)+
Příklad 261
N-(4-{2-[(6-Methyl-2-pyridinyl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,40 (3H, s), 3,63 (2H, s), 6,95 (1H, d, J =
5,36 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,47 20 7,65 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,22 Hz), 7,85 (1H, d, J = 6,40 Hz),
10,35 (1H, s), 10,58 (1H, s).
Příklad 262
N-{4-[2-Oxo-2-(2-chinolinylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)25 -1 ,r-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,73 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,47 - 7,93 (14H, m), 8,28 - 8,37 (1H, m), 10,37 (1H, s), 11,01 (1H, s).
-226 4· 4* *·«4
4 · · •44 4 · φ
4 4 · · ·
44·*« ·· «
4 « « **
Příklad 263
N-{4-[2-(1-lsochinolinylamino)-2-oxoethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,78 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,49 - 7,79 (13H, m), 7,88 - 7,99 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,70 Hz), 10,37 (1H, s), 11,64 (1H, s).
io Příklad 264
N-{4-[2-Oxo-2-(1,3-thiazol-2-ylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,70 (2Ή, s), 7,19 - 7,25 (3H, m), 7,46 15 7,65 (9H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,26 Hz), 10,37 (1H, s), 12,31 (1H, s).
Příklad 265
N-(4-{2-[(1 -Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,54 (3H, s), 3,68 (2H, s), 7,18 - 7,28 (3H, m), 7,46 - 7,66 (11H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,24 Hz), 10,34 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Příklad 266
N-{4-[2-( 1 H-Benzimidazol-2-ylamino)-2-oxoethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
999
- 227 9 9 9
9 9
9 9 9 9
99 9 9
9 9
9 «9 »999
9 9 9
99 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,71 (2H, s), 7,05 - 7,09 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,41 - 7,65 (10H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,24 Hz), 10,37 (1H, s), 11,72 (1H, s), 12,00 (1H, s).
Příklad 267
N-(4-{2-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,22 (3H, t, J = 7,14 Hz), 3,62 (2H, s), io 3,95 (2H, q, J = 7,14 Hz), 6,15 (1H, d, J = 1,80 Hz), 7,23 (2H, d, J =
8,40 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,80 Hz), 7,46 - 7,66 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,30 Hz), 10,01 (1H, s), 10,34 (1H, s). APCI-MS (m/z); 493 (M+H)+
Příprava 89
Methyl-(2E)-3-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny l-2-y l]ka rbony I}-amino)fenyl]-2-propenoát byl získán z 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny a methyl-3-(4-aminofenyl)-2-propenoátu stejným způsobem jako v přípravě 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,71 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 16,03 Hz),
7,36 - 7,78 (13H, m), 10,59 (1H, s).
Příprava 90 (2E)-3-(4-({[4’-(T rif I uo rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyl)-2-propenová kyselina byla získána z methyl-(2E)-3-[4-({[4’25 -(trifluormethyl)-l, 1 ’-bifenyl-2-yljkarbonyl}amino)fenyl]-2-propenoátu stejným způsobem jako v přípravě 2.
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,43 (1H, d, J = 15,98 Hz), 7,48 - 7,78 (13H, m), 10,57 (1H, s), 12,28 (1 H,br, s).
- 228 • · *· ··*· ♦· ···«► 9 · 9 9 9 9 9 • 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99 99
Příklad 268
N-{4-[(1 E)-3-Oxo-3-(2-pyridinylamino)-1 -propenyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z (2E)-3-(4-({[4’5 -(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl)-2-propenové kyseliny a 2-aminopyridinu stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 6,96 (1H, d, J = 15,68 Hz), 7,08 - 7,14 (1H, m), 7,52 - 7,85 (12H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,34 (1H, d, J = 3,73 Hz), 10,59 (1H, s), 10,64 (1H, s).
Příklad 269
Směs N-{4-[(1 E)-3-oxo-3-(2-pyridinylamino)-1 -propenyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (260 mg) v methanolu (20 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (100 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 5 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[3-oxo-3-(2-pyridinylamino)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (154 mg).
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,67 - 2,71 (2H, m), 2,81 - 2,85 (2H, m),
7,04 - 7,65 (11H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,26 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,32 Hz), 10,30 (1H, s), 10,47 (1H, s).
Příprava 91
Methy l-4-[4-({[4’-(trif I u ormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}-amino)fenyl]butanoát byl získán z 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny a methyl-4-(4-aminofenyl)butanoátu stejným způsobem jako v přípravě 1.
- 229 -
• ·· ·· • • < « · • 9 • 99 9 9999 •
• ··· • • · • 9 •
•
• · · • • · 9 9 • ·
• · · ·· • · • 99 «·
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,71 - 1,86 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,40 Hz), 2,49 - 2,56 (2H, m), 3,57 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,36 Hz), 7,47 - 7,66 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,38 Hz), 10,30 (1H, s).
Příprava 92
4-[4-({[4’-(T rifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]-butanová kyselina byla získána z methyl-4-[4-({[4’-(trifluormethyl)1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]butanoátu stejným způsobem io jako v přípravě 2.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,68 - 1,83 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7,36 Hz), 2,49 - 2,57 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,47 - 7,66 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,38 Hz), 12,05 (1H, s).
Příklad 270
N-{4-[4-Oxo-4-(2-pyridinylamino)butyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 4-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]butanové kyseliny a 2-aminopyridinu stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,81 - 1,88 (2H, m), 2,37 - 2,40 (2H, m),
2,43 - 2,59 (2H, m), 7,04 - 7,14 (3H, m), 7,42 - 7,78 (11H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,32 Hz), 8,29 (1H, d, J = 3,80 Hz), 10,30 (1H, s), 10,43 (1H, s).
Příprava 93
Methyl-[3-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljacetát byl získán z 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny a methyl-3-aminofenylacetátu stejným způsobem jako v přípravě 1.
- 230
• to* • > • to· • to · · • · • • to • toto·· •
• tototo • • · • • to
to · • • • · • • • ·
• · • to • to • to· ··
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,60 (3H, s), 3,62 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,52 Hz), 7,19 - 7,27 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,43 - 7,66 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 10,39 (1H, s).
Příprava 94 [3-({[4'-(T rifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenylj-octová kyselina byla získána z methyl-[3-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]acetátu stejným způsobem jako v přípravě 2.
io 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,54 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,52 Hz),
7,18 - 7,25 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,49 - 7,66 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 10,39 (1H, s).
Příklad 271
N-{3-[2-Oxo-2-(2-pyridinylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z [3-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]octové kyseliny a 2-aminopyridinu stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,68 (2H, s), 7,03 - 7,26 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,32 Hz), 7,49 - 7,95 (10H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,36 Hz),
8,31 (1H, d, J = 3,82 Hz), 10,41 (1H, s), 10,71 (1H, s).
Příprava 95
Methyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’25 -bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyíalaninát byl získán z 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny a 4-amino-N-(terc-butoxykarbonyl)fenylalaninátu stejným způsobem jako v přípravě 1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (9H, s), 2,72 - 2,98 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,07 - 4,18 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,25 (1H, d, J =
- 231 • · · * * · 4 · » · 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4 •44 444 444 ♦ 4 4 444 4444 •4444 44 4 44 44
8,06 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,48 - 7,65 (5H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,36 Hz), 10,31 (1H, s).
Příprava 96
N-(terc-Butoxykarbonyl)-4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]-karbonyl}amino)fenylalanin byl získán z methyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-4-({[4’-(trifluormethyi)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenylalaninátu stejným způsobem jako v přípravě 2.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,33 (9H, s), 2,71 - 3,02 (2H, m), 4,05 io 4,07 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,47 - 7,66 (5H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,36 Hz),
10,33 (1H, s), 12,54 (1 H,br, s).
Příklad 272
2-[(4-{2-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]-3-oxo-3-(2-pyridínylamino)propyl}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl byl získán z N-(terc-butoxykarbonyl)-4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny i-2-y I]-karbonyl}amino)fenylalaninu a 2-aminopyridinu stejným způsobem jako v příkladu 1.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (9H, s), 2,74 - 2,76 (1H, m), 2,95 3,04 (1H, m), 4,39 (1H, m), 7,08 - 7,12 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,50 - 7,82 (8H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,28 Hz), 8,33 (1H, d, J = 3,96 Hz), 10,31 (1H, s), 10,61 (1H, s).
Příklad 273
Směs 2-[(4-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-oxo-3-(2-pyridinylamino)propyl}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenylu (0,64 g) a 4N roztok chlorovodíku-dioxanu (3 ml) v methanolu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 1,5 hod. Reakční směs byla odpařena
• ·· • · • 4«t· « * «· •
* · ·· « » · • •
• · · a • ♦ « •
·« • · •
- 232 ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a upraven na pH 8,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N5 -(4-(2-amino-3-oxo-3-(2-pyridinylamino)propyl)fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (480 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,60 - 2,71 (1H, m), 2,96 - 3,04 (1H, m), 3,57 - 3,66 (1H, m), 7,07 - 7,19 (3H, m), 7,46 - 7,83 (13H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,86 Hz), 10,31 (1H, s).
Příklad 274
Roztok acetylchloridu (56 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl přidán ke směsi N-{4-[2-amino-3-oxo-3-(2-pyridinylamino)propyl]fenyl}-4’-(trifIuormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (300 mg) a triethylaminu (120 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) při laboratorní teplotě a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(acetylamino)-3-oxo-3-(2-pyridinylamino)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamidu (211 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,78 (3H, s), 2,69 - 2,80 (1H, m), 2,99 3,04 (1H, m), 4,74 (1H, m), 7,08 - 7,14 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,40
Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,50 - 7,82 (6H, m), 7,76 (2H, d, J =
8,36 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,26 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,02 Hz), 8,32 (1H, d, J = 3,56 Hz), 10,31 (1H, s), 10,86 (1H, s).
-233 -
9 4« 99
9 9 9 · • • • •
• 999 • · » « 9
9 9 9 9 0 9 0 0 9 0 9 • 4 • 90 • 9 9 09
Příprava 97
Směs [4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljoctové kyseliny (998 mg), 1,2-fenylendiaminu (405 mg), HOBT.H2O (372 mg) a WSC.HCI (525 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 3N kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(2-aminoanilino)-2-oxoethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (1,0 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,58 (2H, s), 4,81 (2H, s), 6,52 - 6,53 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 6,62 Hz), 6,73 - 6,89 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,34 Hz, 7,83 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,45 - 7,65 (8H, m),
7,76 (2H, J = 8,32 Hz), 9,32 (1H, s), 10,34 (1H, s).
Příklad 275
Směs N-{4-[2-(2-aminoanilino)-2-oxoethyl]fenyl}-4’-(trifluor20 methyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu (344 mg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) v ethanolu (20 ml) byl vařen pod zpětným chladičem za míchání 3 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a upraven na pH 8,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (300 mg).
- 234 • b ···· * ·· ·· · · · « « · · • ··· · · » · · · ··«···· ··· · ··· · · · ···· ··· ·· ·· · ·?
·· ···· 1H-NMR (DMSO-de): δ 3,35 (2H, s), 7,09 - 7,13 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,48 Hz), 7,44 - 7,60 (10H, m), 7,62 (2H, d, J = 6,04 Hz), 10,35 (1H, s), 12,21 (1H,br, s).
Příprava 98
Směs methyl-(2E)-3-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yI]-karbonyl}amino)fenyl]-2-propenoátu (1,9 g) v methanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (0,6 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za io míchání 5 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí methyl-3-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]-karbonyl}amino)fenyl]propanoátu (1,57 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,59 (2H, t, J = 7,14 Hz), 2,75 (2H, d, J =
7,14 Hz), 3,57 (3H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,40
Hz), 7,49 - 7,66 (5H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,34 Hz), 10,31 (1H, s).
Příprava 99
3-[4-({[4’-(T rif I u orm ethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)20 -fenyl]propanová kyselina byla získána z methyl-3-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl)amino)fenyl]propanoátu stejným způsobem jako v přípravě 2.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,49 (2H, t, J = 7,42 Hz), 2,76 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,50 25 7,66 (5H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,32 Hz), 10,31 (1H, s), 12,11 (1 H,br, s).
Příprava 100
N-{4-[3-(2-Aminoanilino)-3-oxopropyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 3-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’• · • · · ·
-bifenyl-2-yl]karbonyl}amíno)fenyl]propanové kyseliny a 1,2-fenylendiaminu stejným způsobem jako v přípravě 97.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,55 - 2,63 (2H, m), 2,82 - 2,89 (2H, m), 4,78 (2H, s), 6,49 - 6,56 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 6,80 Hz), 6,85 - 6,92 s (1H, m), 7,10 - 7,14 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,58 Hz), 7,42 - 7,65 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 9,10 (1H, s), 10,30 (1H, s).
Příklad 276
N-{4-[2-(1H-Benzimidazol-2-yl)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,Tio -bifenyl-2-karboxamid byl získán z N-{4-[3-(2-aminoanilino)-3-oxopropyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 275.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,07 (4H, s), 7,09 - 7,18 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,58 Hz), 7,41 - 7,65 (10H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,32 Hz),
10,31 (1H, s), 12,20 (1H, s).
Příprava 101
N-{4-[(1E)-3-(2-Aminoanilino)-3-oxo-1-propenyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z kyseliny (2E)-3-[4-({[4’~
-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]-2-propenoé a 1,2-fenylendiaminu stejným způsobem jako v přípravě 97.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,92 (2H, s), 6,54 - 6,62 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 6,88 Hz), 6,85 - 6,96 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,72 Hz), 7,46 - 7,66 (11H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,31 Hz), 9,37 (1H, s), 10,57 (1 H, s).
Příklad 277
N-{4-[(E)-2-(1H-Benzimidazol-2-yl)ethenyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z N-{4-[(1E)-3-(2• · · · • ·
236
-aminoanilino)-3-oxo-1 -propenyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 275.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,08 - 7,20 (3H, m), 7,45 - 7,71 (13H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,36 Hz), 10,53 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Příprava 102
N-{4-[4-(2-Aminoanilino)-4-oxobutyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z kysseliny 4-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]butanové a 1,2-fenylendiaminu w stejným způsobem jako v přípravě 97.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,86 - 1,89 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,38 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,38 Hz), 4,81 (2H, s), 6,50 - 6,57 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 6,74 Hz), 6,85 - 6,92 (1H, m), 7,11 - 7,15 (3H, m), 7,43 7,66 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 9,10 (1H, s), 10,30 (1H, s).
Příklad 278
N-(4-(3-(1H-Benzimidazol-2-yl)propyl)fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z N-{4-[4-(2-aminoanilino)-4-oxobutyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 275.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,40 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,40 Hz), 7,06 - 7,16 (3H, m), 7,44 - 7,66 (11H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 10,31 (1H, s), 12,16 (1H, s).
Příprava 103
Směs hydrochloridu 4-[(1 R)-1-aminoethyl]anilinu (406 mg), 2-pyridinkarboxylové kyseliny (271 mg) HOBT.H2O (327 mg) a WSC.HCI (462 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody.
·· · · • · · ·
- 237 -j : : ·: ::
Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N--[(1R)-1-(4nitrofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamidu (0,55 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,57 (3H, d J = 7,10 Hz), 5,21 - 5,26 (1H, m), 6,60 - 6,68 (1H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,73 Hz), 7,96 - 8,02 (3H, m),
8,21 (2H, d, J = 8,73 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,92 Hz), 9,33 (1H, d, J = 8,17 Hz).
io Příprava 104
Směs N-[( 1 R)-1-(4-nitrofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamidu (0,55 g) v methanolu (50 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (0,1 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 4 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N-[(1 R)-1-(4-aminofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamidu (0,49 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,46 (3H, d, J = 6,95 Hz), 4,98 (2H, s),
4,98 - 5,09 (1H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,55 - 7,66 (1H, m), 7,94 - 8,05 (2H, m), 8,62 - 8,70 (2H, m).
Příklad 279
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (570 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku N-[(1R)-1-(4-aminofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamidu (482 mg) a triethylaminu (404 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě za míchání.
Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a upravena na pH 1,0 6N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl
-238-
rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{(1 R)-1 -[4-({[4’-(triflu o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]-ethyl}-2-pyridinkarboxamidu (713 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,51 (3H, d, J = 6,98 Hz), 5,05 - 5,20 (1H, 5 m), 7,34 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,48 Hz), 7,53 - 7,65 (7H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,94 - 8,04 (2H, m), 8,66 (1H, d, J =
4,74 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8,44 Hz), 10,37 (1H, s).
Příprava 105 io N-[(1S)-1-(4-Nitrofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamid byl získán z hydrochloridu 4-[(1S)-1-aminoethyl]anilinu a kyseliny 2-pyridinkarboxylové stejným způsobem jako v přípravě 103.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,58 (3H, d, J = 7,09 Hz), 5,22 - 5,37 (1H, m), 7,62 - 7,73 (3H, m), 7,97 - 8,03 (2H, m), 8,18 - 8,23 (2H, m), 8,68 15 8,71 (1H, m), 9,33 (1H, d, J = 8,18 Hz).
Příprava 106
N-[(1S)-1-(4-Aminofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamid byl získán z N-[(1 S)-1 -(4-nitrofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamidu stejným způsobem jako v přípravě 104.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,47 (3H, d, J = 6,58 Hz), 3,36 (2H, s),
4,95 - 5,09 (1H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,57 - 7,62 (1H, m), 7,94 - 8,05 (2H, m), 8,61 - 8,70 (2H, m).
Příklad 280
N-{(1 S)-1 -[4-({[4’-(T rif I u ormethy I)-1,1 ’-b ife ny l-2-y l]ka rb ony i}-amino)fenyl]ethyl}-2-pyridinkarboxamid byl získán z N-[(1S)-1-(4-aminofenyl)ethyl]-2-pyridinkarboxamidu stejným způsobem jako v příkladu 279.
• ·
- 239 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,50 (3H, d, J = 6,98 Hz), 5,08 - 5,13 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,52 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,52 Hz), 7,45 - 7,65 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,99 - 8,02 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 4,72 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8,42 Hz), 10,36 (1H, s).
Příklad 281
Roztok 4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (300 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku N-{6-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2-pyridinyl}acetamidu (319 mg) a triethylaminu (246 mg) io v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě a míchán při laboratorní teplotě 4 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5:5 - 7:3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-{2-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]ethyl}fenyl)-4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (538 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,08 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,74 (3H, s),
6,91 - 6,95 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,33 - 7,68 (9H, m),
7,90 (1H, d, J == 8,14 Hz), 10,13 (1H, s), 10,41 (1H, s).
Příklad 282
Směs N-(4-{2-[6-(acetylamino)-2-pyridinyl]ethyl}fenyl)-4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (420 mg) a 6N kyseliny chlorovodíkové (10 ml) v methanolu (10 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 2 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a upraven na pH
8,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva
- 240 -
byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethyl]fenyl}-4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (300 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,67 - 2,88 (4H, m), 3,74 (3H, s), 5,81 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 7,82 Hz), 6,29 (1H, d, J = 8,78 Hz), 6,93 (2H, d, J = 6,84 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,20 - 7,25 (1H, m), 7,30 7,53 (9H, m), 10,13 (1H, s).
io Příprava 107
Směs 6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyrídinkarboxylové kyseliny (596 mg) a HOBT.H2O (372 mg) a WSC.HCI (525 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána při laboratorní teplotě jednu hodinu. K získané směsi byly přidány hydrochlorid 4-nitrobenzylaminu (519 mg) a triethylamin (333 mg) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 15 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-6-{[(4-nitrobenzyl)amino]karbonyl}-2-pyridinylkarbamát (1,1 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,48 (9H, s), 4,66 (2H, d, J = 6,29 Hz),
7,60 (2H, d, J = 8,76 Hz), 7,90 - 8,00 (3H, m), 8,23 (2H, d, J = 8,76 Hz), 8,94 (1H, m), 9,62 (1H, s).
Příprava 108
Směs terc-butyl-6-{[(4-nitrobenzyl)amino]karbonyl}-2-pyridinylkarbamátu (931 mg) v methanolu (30 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (0,4 g) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 5 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo
- 241
44 4444 44 4444
4 4 4 4 4 ·
444 44 4 44 4
4 · 4 4444
444 4444 rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-6-{[(4-aminobenzyl)amino]karbonyl}-2-pyridinylkarbamátu (860 mg).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (9H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,89 Hz), 5,03 (2H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,33 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,33 Hz), 7,61
- 7,68 (1H, m), 7,87 - 7,96 (2H, m), 8,03 (1H, m), 9,78 (1H, s).
Příklad 283
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenyl-2-karbonylchloridu (856 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku terc-butyl-610 -{[(4-aminobenzyl)amino]karbonyl}-2-pyridinylkarbamátu (856 mg) a triethylaminu (303 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu za poskytnutí 2-[(4-{[({6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-220 -pyridinyl}karbonyl)amino]methyl}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 '-bifenyl (1,25 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,47 (9H, s), 4,45 (2H, d, J = 4,54 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,48 - 7,70 (9H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,89 - 7,98 (2H, m), 8,58 (1H, m), 9,71 (1H, s), 10,38 (1H, s).
Příklad 284
Směs 2-[(4-{[({6-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-pyridinyl}-karbonyl)amino]methyl}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl (1,08 g) a 4N roztoku chlorovodíku-dioxanu (5,5 ml) v methanolu (20 ml) byl míchán při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla
-242 odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a upraven na pH 8,0 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5:5 - 7:3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí 6-amino-N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-benzyl]-2-pyridinkarboxamidu (265 mg).
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 4,41 (2H, d, J = 6,14 Hz), 6,12 (2H, s),
6,63 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,42 Hz), 7,23 (2H, d, J =
8,60 Hz), 7,46 - 7,65 (11H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,57 (1H, t, J = 6,14 Hz), 10,36 (1H, s).
Příklad 285
Směs 6-amino-N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yI]-karbonyl}amino)benzyl]-2-pyridinkarboxamidu (298 mg) a acetanhydridu (1 ml) v ethylacetátu (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 3 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5:5 - 7:3), Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí 6-(acetylamino)-N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yi]karbonyl}-amino)benzyl]-2-pyridinkarboxamidu (142 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,10 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,96 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,50 - 7,77 (9H,
m), 7,78 - 7,90 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,28 Hz), 8,47 (1H, t, J = 5,96
Hz), 10,36 (1H, s), 10,50 (1H, s).
Příklad 286
Roztok 4’-(trifIuormethyI)-1,1 ’-bifenyl-2~karbonylchloridu (854 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku N-(45 -aminobenzyl)-N-(2-pyridinyl)aminu (598 mg) a triethylaminu (606 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad io síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (30g) s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4[(2-pyridinylamino)methyl]fenyí}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-215 -karboxamidu (220 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,39 (2H, d, J = 5,98 Hz), 6,40 - 6,50 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 5,98 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,44 Hz), 7,31 - 7,65 (7H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,94 (1H, d, J = 3,98 Hz), 10,31 (1H, s).
Příprava 109
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (2,84 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku 4-ethinylanilinu (1,17 g) a triethylaminu (2,02 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován
9· • · ·
- 244 -
z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-(4-ethinylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (3,15 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,53 (0,5H, d, J = 2,20 Hz), 5,98 (0,5H, d, J = 2,20 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,56 Hz), 7,51 - 7,77 (8H, m), 7,91 (2H, 5 d, J = 8,90 Hz), 10,55 (1H, s).
Příklad 287
Směs N-(4-ethynylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (731 mg), 2-chlorpyrimidinu (252 mg), octanu io draselného (294 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (2,31 g) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) byla míchána při 100 °C 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena za poskytnutí N-[4-(2-pyrimidinylethinyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (430 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,07 - 7,79 (12H, m), 7,96 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 4,94 Hz), 10,69 (1H, s).
Příklad 288
Směs N-[4-(2-pyrim i d i ny leth iny l)fenylj-4’-(trif I uormethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (430 mg) v methanolu (30 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (150 mg) při atmosférickém tlaku vodíku při laboratorní teplotě za míchání 4 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (25 g) s elucí směsí ethylacetátu a nhexanu (5:5-7: 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl
- 245 rozetřen diisopropyletherem za poskytnutí N-{4-[2-(2-pyrimidinyl)-ethy l]feny l}-4’-(trif lu o rmethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (100 mg).
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,02 - 3,18 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,24 - 7,65 (8H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,34 Hz), 7,76 (2H, d, J =
8,28 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1,92 Hz), 10,28 (1H, s).
Příprava 110
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (2,84 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán k roztoku hydrochloridu methyl-2io -(4-aminofenyl)propanoátu (2,32 g) a triethylaminu (3,03 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl krystalizován z diisopropyletheru za poskytnutí methyl-2-[4-({[4'-(trif I uo rmethyí)-1,1 '-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]propanoátu (1,83 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,35 (3H, d, J = 7,10 Hz), 3,57 (3H, s),
3,73 (1H, q, J = 7,10 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,46 - 7,65 (8H,
m), 7,76 (2H, d, J = 8,30 Hz), 10,39 (1H, s).
Příprava 111
2-[4-({[4 '-(trif I uo rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenylj25 -propanová kyselina byla získána z methyl-2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]propanoátu stejným způsobem jako v přípravě 2.
• 0 «00 ·
0 0 000 000«
00« «0 «4 ♦ ·· ·*
- 246 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,33 (3H, d, J = 7,14 Hz), 3,61 (1H, q, J = 7,14 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,46 Hz), 7,50 7,66 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 10,36 (1H, s), 12,25 (1H, s).
Příklad 289
N-{4-[1-Methyl-2-oxo-2-(2-pyridinylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl]propanové kyseliny a 2-aminopyridinu stejným způsobem jako v přípravě 97.
io 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (3H, d, J = 6,96 Hz), 3,97 (1H, q, J =
6,96 Hz), 7,07 - 7,10 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,50 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,52 Hz), 7,50 - 7,64 (7H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,26 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 1,02 Hz, 4,96 Hz), 10,35 (1H, s), 10,55 (1H, s).
Příklad 290
Roztok N-{4-[2-oxo-2-(2-pyridinylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu (1,165 g) v tetrahydrofuranu (12 ml) byl po kapkách přidán ke směsi lithiumaluminumhydridu (186 mg) v tetrahydrofuranu (50 ml) v atmosférickém tlaku dusíku při
- 65 °C za míchání. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta 5% vodným roztokem uhličitanu draselného a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (30g) s elucí směsí ethylacetátu a nhexanu (5 : 5). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu a diisopropyletheru za poskytnutí N-{4-[2-(2-pyridinylamino)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-230 -karboxamidu (0,64 g).
• · · · ·· · · · *
- 247 ...........
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,76 (2H, t, J = 7,64 Hz), 3,34 - 3,46 (2H, m), 6,42 - 6,51 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,16 Hz), 7,30 - 7,66 (9H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,32 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,92 Hz), 10,31 (1H, s).
s Příprava 112
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (5,69 g) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán k roztoku 3-aminobenzoové kyseliny (3,02 g) a N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (6 ml) v ethylacetátu (100 ml) při laboratorní teplotě za míchání. Získaná směs byla io míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu a sraženina byla oddělena filtrací za poskytnutí 3-({[4’-(trífluormethyl)-1,1'-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)15 -benzoové kyseliny (7,0 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,37 - 8,21 (11H, m), 8,22 (1H, s), 10,55 (1H, s), 12,95 (1H, s).
Příklad 291
N-(3-{[(2-Pyridinylmethyl)aminoJkarbonyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 3-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoové kyseliny a 2-(aminomethyl)-pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 97.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,55 (2H, d, J = 5,86 Hz), 7,28 - 7,43 (3H, 25 m), 7,53 - 7,78 (11H, m), 8,10 (1H, s), 8,49 - 8,52 (1H, m), 9,05 (1H, t,
J = 5,86 Hz), 10,53 (1H, s).
• ···
- 248 • ϊ · · · · ··· ·· ·· ·
Příklad 292
N-[3-({[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-karboxamid byl získán z 3-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoové kyseliny a 2-(aminoethyl)5 -pyridinu stejným způsobem jako v přípravě 97.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,98 (2H, t, J = 7,60 Hz), 3,55 - 3,65 (2H, m), 7,24 - 7,35 (3H, m), 7,46 - 7,78 (11H, m), 8,04 (1H, s), 8,49 - 8,52 (2H, m), 10,51 (1H, s).
io Příklad 293
WSC (0,17 g) byl přidán k roztoku 4-({[4’-(trifluormethyl)-1 ,T-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoové kyseliny (0,39 g), 2-pyridinmethanolu (0,11 ml), HOBT.H2O (0,17g) a 4-dimethylaminopyrídinu (6 mg) v dichlormethanu (5 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 hod. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu a směs byla promytu nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ether za poskytnutí 2-pyridinylmethyl-4-({[4’20 -(trifluormethyl)-l ,T-bifenyl-2-y!]karbonyl}amino)benzoátu (0,23 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 5,39 (2H, s), 7,32 - 7,39 (1H, m), 7,46 7,80 (11H, m), 7,84 (1H, dt, J = 1,8Hz, 7,7 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 4,8 Hz), 10,75 (1H, s). (-)APCI-MS: 475 (M+H)'
Příprava 113
4’-(Trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchlorid (3,5 g) byl přidán k roztoku (4-aminofenyl)methanolu (1,5 g) a pyridinu (1,0 ml) v dichlormethanu (60 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána za chlazení ledem 3 hod. Reakční směs byla vlita do ethylacetátu a směs byla promyta vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z diisopropyletheru za poskytnutí N-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-4’-(trifluor5 methyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (4,07 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,43 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,09 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 - 7,66 (6H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 10,29 (1H, s).
io Příklad 294
WSC (0,17 g) byl přidán k roztoku N-[4-(hydroxymethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,37 g), pikolinové kyseliny (0,14 g), HOBT.H2O (0,17 g) a 4-dimethylaminopyridinu (6 mg) v dichlormethanu (5 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a tetrahydrofuranu, a směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu za poskytnutí 4-{[4’20 -(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonylamino}benzyl-2-pyridinkarboxylátu (0,27 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 5,31 (2H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,54 - 7,69 (9H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 - 8,12 (2H, m), 8,69 - 8,74 (1H, m), 10,45 (1H, s). (+)ESI-MS: 499 (M+Na)+
Příklad 295
N-{4-[2-(5-Ethy l-2-py rid i ny I) ethoxyjfe ny l}-4 ’-(trif I u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 10.
- 250 • ·· ·« ·*·· *· ·*«· « * 9 9 9 9 9 9 «
9 99 9 9 9 «·· • * · 9 * · · · * ·
999 99 9 9 9 9 9 ·» 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 7,66 (7H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,19 s (1H, s). (+)APCI-MS: 491 (M+H)+
Příprava 114
Směs 4-nitrobenzylbromidu (25,0 g), 2-pyridinmethanolu (11,2 ml), a 1N hydroxidu sodného (116 ml) v tetrahydrofuranu io (375 ml) byla míchána 24 hod při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno zakoncentrováním a ke zbytku byla přidána směs ethylacetátu a vody. Směs byla upravena na pH 1 6N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená vodná vrstva byla upravena na pH 8 20% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem.
Extrakt byl promyt vodou, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu za poskytnutí 2-{[(4-nitrobenzyl)oxy]methyl}pyridinu (9,55 g) jako oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,68 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,29 - 7,36 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1H, dt, J = 1,7 Hz, 7,8 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 - 8,55 (1H, m).
Příprava 115
4-[(2-Pyridinylmethoxy)methyl]anilin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 16.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,39 (2H, s), 4,52 (2H, s), 5,07 (2H, s),
6,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,79 (1H, dt, J = 1,7 Hz, 7,8 Hz), 8,48 - 8,53 (1H, m).
• 4* «· 4 >49 »·« 4
4 · « 4 «
- 251
Příklad 296
N-{4-[(2-Pyridinylmethoxy)methyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 10.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,53 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,26 - 7,32 s (3H, m), 7,43 - 7,67 (9H, m), 7,72 - 7,84 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,2
Hz), 10,39 (1H, s). (-)APCI-MS: 461 (M+H)'
Příprava 116
Roztok 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (4,3 g) io v acetonitrilu (8,7 ml) byl po kapkách přidán k roztoku 1,4-fenylendiaminu (2,4 g) a triethylaminu (3,2 ml) v acetonitrilu (72 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána za chlazení ledem 4 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno zakoncentrováním a ke zbytku byla přidána směs ethylacetátu a vody. Směs byla upravena na pH 7 1N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a sušena nad síranem hořečnatým. K organické vrstvě byla přidána methansulfonová kyselina (1,5 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Izolované krystaly byly odděleny filtrací a rekrystalizovány ze směsi methanolu, tetrahydrofuranu a ethylacetátu za poskytnutí N-(4-aminofenyl)-4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamid-methansulfonátu (6,37 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,28 (3H, s), 2,34 (3H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 - 7,58 (4H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,68 (2H, s), 10,41 (1H, s).
Příklad 297
Směs N-(4-aminofenyl)-4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid-methansulfonátu (1,99 g), 2-(2-pyridinyl)ethanolu (1,68 ml) a
Raneyova niklu (0,2 ml, Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDT-65) φ » φ · · *' • φ φ · φ · φ « φφφ • φ φ φ φ t • · φ » φφ φφ
- 252 v dioxanu (20 ml) byla míchána při 120 °C 45 hod. Raneyův nikl byl odfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Ke zbytku byla přidána směs ethylacetátu a vody, a směs byla upravena na pH 9 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a diisopropyletherem (1 : 1 obj./obj.) za poskytnutí 4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-b ifenyl-2-karboxamidu (1,29 g).
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,30 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, td, J = 7,4 Hz, 5,8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,2 - 7,6 (15H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,80 (1H, s). (+)APCI-MS: 408 (M+H)+
Příprava 117
Roztok 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (6,9 g) v acetonitrilu (14 ml) byl po kapkách přidán k roztoku 1,4-fenylendiaminu (3,9 g) a triethylaminu (5,0 ml) v acetonitrilu (117 ml) za chlazení ledem a směs byla míchána za chlazení ledem 4 hod.
Rozpouštědlo bylo odstraněno zakoncentrováním a ke zbytku byl přidán roztok ethylacetátu a vody. Směs byla upravena na pH 7,5 1N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a sušena nad síranem hořečnatým. K organické vrstvě byl přidán 4N methanolický chlorovodík (9 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hod. Izolované krystaly byly odděleny filtrací a rekrystalizovány ze směsi methanolu, tetrahydrofuranu a ethylacetátu za poskytnutí hydrochloridu N-(4-aminofenyl)-4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (8,92 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,28 (3H, s), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz),
7,25 - 7,36 (4H, m), 7,41 - 7,58 (4H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz),
10,19 (2H, br, s), 10,41 (1H, s).
- 253 -
« 44 • 4 44*4 44 444 4
44 4 4 4 4 * 4 4
4 444 4 4 4 4 4 4
4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
444 4· 44 4 44 44
Příklad 298
Směs hydrochloridu N-(4-aminofenyl)-4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (5,0 g) a 2-vinylpyridinu (1,6 ml) v n-propanolu (50 ml) byla míchána při 90 °C 30 hod. Reakční směs byla odpařena ve vakuu. Ke zbytku byla přidána směs ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vody, a směs byla upravena na pH 9 20% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn io chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a diisopropyletherem (1 : 1 obj./obj.) za poskytnutí 4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}feny!)-1,1'-bifenyl-2-karboxamidu (2,14 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,30 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, td, J = 7,4 a 5,8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9
Hz), 7,2 - 7,6 (15H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,9 Hz),
9,80 (1H, s). (+)APCI-MS: 408 (M+H)+
Příklad 299
N-[4-(1 H-lmidazol-1 -yl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-220 -karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 10.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,09 (1H, s), 7,52 - 7,72 (11H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (1H, s), 10,54 (1H, s). (+)APCI-MS: 408 (M+H)+
Příklad 300
N-[4-(1 H-lmidazol-1-ylmethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 10.
• · ··· 1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,11 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,14 (1H, s),
7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 - 7,65 (8H, m), 7,70 - 7,77 (3H, m), 10,41 (1H, s). (+)APCI-MS: 422 (M+H)+
Příklad 301
N-{4-[2-(1 H-lmidazol-1 -y l)ethy l]fe ny l}-4’-(trif I u o rm ethy l)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 10.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,84 (1H, s), 7,04 - 7,13 (3H, m), 7,39 - 7,66 (9H, m), 7,75 ίο (2H, d, J = 8,3 Hz), 10,52 (1H, s). (+)APCI-MS: 436 (M+H)+
Příklad 302
N-{6-[(6-Methyl-2-pyridinyl)methoxy]-3-pyridinyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 10.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,47 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 - 7,22 (2H, m), 7,50 - 7,80 (9H, m), 7,86 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,40 (1H, s). (+)APCI-MS: 464 (M+H)+
Příklad 303
N-[4-(2-Pyridinylmethyl)fenyl]-2-[4-(trifluormethyl)benzyl]-benzamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 56.
1H-NMR (DMSO-de): δ 4,04 (2H, s), 4,21 (2H, s), 7,16 - 7,74 25 (15H, m), 8,48 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,31 (1H, s). (+)APCI-MS: 447 (M+H)+ • · · ·
Příklad 304
N-(4-{[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-2-[4-(trifluormethyl)-benzyljbenzamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 101.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 - 3,43 (2H, 5 m), 4,22 (2H, s), 5,56 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18
- 7,27 (1H, m), 7,28 - 7,49 (9H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, dt, J = 1,9 Hz, 7,6 Hz), 8,49 - 8,54 (1H, m), 9,96 (1H, s). (+)APCI-MS:
476 (M+H)+ io Příklad 305
N-(4-{[2-(2-Pyrid inyl)ethyl]amino}fenyl)-2-[3-(trifl uormethyl)-benzyljbenzamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 101.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 - 3,42 (2H, m), 4,23 (2H, s), 5,56 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19
- 7,27 (1H, m), 7,28 - 7,62 (11H, m), 7,65 - 7,76 (1H, m), 8,49 - 8,54 (1H, m), 9,98 (1H, s). (+)APCI-MS: 476 (M+H)+
Příklad 306
2-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]20 -amino}fenyl)benzamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu
101.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 - 3,43 (2H, m), 4,34 (2H, s), 5,56 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 6,6 Hz), 7,28 - 7,52 (7H, m), 7,71 (1H, dt, J = 1,7
Hz, 7,6 Hz), 7,87 - 7,94 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,1 Hz), 10,02 (1H, s). (+)APCI-MS: 544 (M+H)+ • ·· ·· ···· ·· ···· • · · ·· · * · · • · · · ·· · · · · ··· ··· ···· ····· ·· · «· ··
-256 Příprava 118
Směs 2-(1,3-thiazol-4-yl)ethylaminu (1,269 g), 1-fluor-4-nitrobenzenu (1,397 g) a triethylaminu (1,00 g) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (15 ml) byla zahřívána na 50 °C 11 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí 4-[2-(4io -nitroanilino)ethyl]-1,3-thiazolu (1,374 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,60 (2H, q, J = 6,1 Hz), 6,53 - 8,09 (4H, AaBb), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,80 (1H, s).
Příprava 119
K roztoku 4-[2-(4-nitroanilino)ethyl]-1,3-thiazolu (1,945 g) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (286 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán di-terc-butyldikarbonát (2,214 g) a směs byla zahřívána na 50 °C 11 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1) za poskytnutí terc-butyl-4-nitrofenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (2,501 g) jako tmavě oranžového oleje.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,46 (9H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 - 8,16 (4H, AaBb), 8,69 (1H, d, J = 2,0Hz).
257 ·-·· Příprava 120
Roztok terc-butyl-4-nitrofenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (2,501 g) v methanolu (50 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 2 hod.
Reakční směs byla zfiltrována přes krátké lože celitu a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-4-aminofenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (75 mg) jaklo oranžového oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,39 (9H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H,br s), 7,00 (1H, br io s), 8,7 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 307
K roztoku 4’-chlor-1,1’-bífenyl-2-karboxylové kyseliny (164 mg) v toluenu (5 ml) byly přidány thionylchlorid (168 mg) a N,N-dimethyl15 formamid (1 kapka) a směs byla míchána při 80 °C 2 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml). Získaný roztok chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu byl přidán k roztoku terc-butyl-4-aminofenyl(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl)karbamátu (205 mg) a triethylaminu (130 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při stejné teplotě 30 min. Směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí terc-butyl-4-{[(4’-chlor-1 ,r-bifenyl-2-yl)karbonylj-amino}fenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (332 mg) jako oranžové pěny.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,40 (9H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,95 - 7,02 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 30 7,57 (7H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz).
258 Příklad 308
K roztoku terc-butyl-4-{[(4’-chlor-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]-amino}fenyl[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (313 mg) v dichlor5 methanu (10 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (0,68 ml). Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek io byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí
4’-chlor-N-(4-{[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyljamino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (161 mg) jako bledě purpurovou pevnou látku.
1H-NMR (CDCb): δ 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (1H, br. s), 6,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,74 (1H, br. s), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 - 7,55 (7H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz). ESI-MS (m/z): 434 (M+H)+
Příprava 121
Směs 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethylamin (6,823 g), 1-fluor-420 -nitrobenzenu (8,123 g) a triethylaminu (5,829 g) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (50 ml) byla zahřívána při 50 °C 16 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí N-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-4-nitroanilinu (7,764 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCb): δ 2,78 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (1H, s), 8,09 (2H, d, J = 9,2 Hz).
- 259 • 4 Μ 4444 44 4444 • « 4 4 4 4 4
44« 44 4 44 4 ·* 444 4444
444 44 4 44 44
Příprava 122
Κ roztoku N-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-4-nitroanilinu (7,764 g) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (1,081 mg) v tetrahydro5 furanu (100 ml) byl přidán di-íerc-butyldikarbonát (8,366 g) a směs byla zahřívána při 50 °C 12 hod. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, io zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (4:1) za poskytnutí terc-butyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl(4-nitrofenyl)karbamát (10,63 g) jako tmavě oranžového oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,47 (9H, s), 2,60 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 7,0
Hz), 4,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,76 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,14 (2H, d, J = 9,2 Hz)
Prepration 123
Roztok terc-butyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl(4-nitrofenyl)20 -karbamátu (10,63 g) v methanolu (100 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 4,5 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu, a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19 : 1) za poskytnutí terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (9,295 g) jako žlutých krystalů.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,39 (9H, s), 2,64 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,63 (2H,br. s), 3,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,67 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz).
- 260 ·* ·· ···· 99 • · · 9 9 9 ··· ·· · · ·
Příklad 309
K roztoku 4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (205,4 mg) v toluenu (2 ml) byly přidány thionylchlorid (214,2 mg) a
N,N-dimethylformamid (1 kapka) a směs byla míchána při 80 °C 2 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml). Získaný roztok chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu byl přidán k roztoku terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (250 mg) a triethylaminu io (151,8 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 30 min. Směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a odpařena ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-4-{[(4’-methoxy-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}15 -fenyl[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (404 mg) jako žluté pěny.
Příklad 310
K roztoku terc-butyl-4-{[(4’-methoxy-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]20 -amino}fenyl[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamátu (400 mg) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (1,98 ml). Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-hexan za poskytnutí 4’-methoxy-N-(4-{[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}-fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (224,6 mg) jako bleděžlutých krystalů.
- 261 -
1H-NMR (CDCI3): δ 2,70 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,84 (3H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,52 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 1,6 Hz). ESI-MS (m/z): 444 (M+H)+
Příklad 311 terc-Butyl-4-{[(4’-chlor-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]karbamát byl získán stejným způsobem jako v příkladu 309, jako bleděžlutá pěna.
Přiklad 312
4’-Chlor-N-(4-{[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 310, jako bleděžluté krystaly.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,73 (1H, s), 6,77 (1H, s),
7,37 - 7,54 (7H, m), 7,78 (1H, dd, J = 6,9 Hz,1,6 Hz). ESI-MS(m/z): 448 (M+H)+
Příklad 313
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,792 g), 4-pyrimidinyloctové kyseliny (0,307 g) a HOBT (0,360 g) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCI (0,511
g) a potom triethylamin (0,47 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 12 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek
- 262 4« »4 4444 44 4444 • 4 4 4 · · «
44 4 4 · « · · • · · 4 4 4 4 4 4 • 44 44 4 44 44 byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí N-{4-[(4-pyrimidinylacetyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2karboxamidu (0,732 g) jako žlutohnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,86 (2H, s), 7,43 - 7,76 (13H, m), 8,74 s (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,10 (1H, s), 10,25 (1H, s), 10,29 (1H, s).
Příklad 314
K roztoku 2-(1,3-thiazol-4-yl)ethylaminu (94 mg), 4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoové kyseliny (0,273 g) a ίο HOBT (0,119 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byl přidán WSC.HCI (0,169 g) a potom triethylamin (0,15 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 12 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-[4-({[2-(1,3-thiazoI-4-yl)ethyl]amino}karbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,254 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,01 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,57 (2H, q, J =
7,1 Hz), 7,40 (1H, s), 7,41 - 7,78 (12H, m), 8,47 (1H, t, J = 5,6 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,58 (1H, s). ESI-MS (m/z): 496 (M+H)+
Přiklad 315
K roztoku 4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}-amino)benzoové kyseliny (241 mg), terc-butyl-6-(2-aminoethyl)-2-pyridinylkarbamátu (154 mg) a ΗΟΒΤ.Η2Ο (119 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCI (149 mg) a potom triethylamin (85 mg) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 45 °C
11 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn
- 263 -
« ·» 4444 4 4 4444
• 4 4 4 4 4 4 •
4 444 4 4 * 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 « 4 4 44 • 4 4 4
v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19 : 1) za poskytnutí terc-butyl-6-(2-{[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoyl]amino}ethyl)-2-pyridinylkarbamátu (373 mg) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,52 (9Hs), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,76 (2H, q, J = 6,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, br. s), 7,23 io 7,30 (2H, m), 7,41 -7,66 (11H, m), 7,72 - 7,77 (2H, m).
Příklad 316
K roztoku terc-butyI-6-(2-{[4-({[4’-(trif I u o rmethy I)-1,1 ’-b ifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzoyl]amino}ethyl)-2-pyridinylkarbamátu (373 mg) v dichlormethanu (10 ml) byla stříkačkou při 0 °C přidána trifluoroctová kyselina (1,05 g). Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána 16 hod. Reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[4-({[2-(6amino-2-pyridinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’bifenyl-2-karboxamidu (215 mg) jako bezbarvých krystalů.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,59 (2H, q, J = 5,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 - 7,77 (13H, m), 8,50 (1H, t, J = 5,3 Hz), 10,59 (1H, s). ESI-MS (m/z): 527 (M+Na)+, 505 (M+H)+
Příklad 317
K roztoku terc-butyl-4-(2-aminoethyl)-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,256 g), 4-({[4'-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)4» ·*··
- 264 44 44 404* * · Λ 4 # · 4
444 4 · ♦ · 4 4
4*··· 4 4 4 4 ·· 444 «··· • ·* 44 · 44 4«
-benzoové kyseliny (0,391 g) a HOBT.H2O (0,171 g) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán WSC.HCI (0,242 g) a potom triethylamin (0,22 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 12 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (3 : 7) za poskytnutí terc-butyl-4-(2-{[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl10 -2-yl]karbonyl}amino)benzoyl]amino}ethyl)-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,630 g) jako bleděžlutých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,48 (9H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,50 (2H, dd, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz), 6,78 (1H, s), 7,52 - 7,77 (13H, m), 8,41 (1H, t, J = 5,4 Hz), 10,57 (1H, s), 11,38 (1H, s).
Příklad 318
K roztoku terc-butyl-4-(2-{[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyI-2-yl]karbonyl}amino)benzoyl]amino}ethyl)-1,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,618 g) v dichlormethanu (30 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (1,6 ml). Reakční směs byla míchána 15 hod, reakce byla ukončena
10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropyl ether za poskytnutí N-[4-({[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}karbonyl)-fenylj-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,201 g) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,65 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 6,9 Hz, 5,9 Hz), 6,19 (1H, s), 6,86 (2H,br. s), 7,51 - 7,79 (12H, m), 8,41 (1H, t, J = 5,6 Hz), 10,58 (1H, s). ESI-MS (m/z): 511 (M+H)+
- 265 Příklad 319
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,140 g) a 2-vinylpyrazinu (50 mg) v methoxyethanolu (4 ml) byla přidána octová kyselina (20 μΙ) při teplotě laboratoře a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 dny. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek io byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan a ethylacetát (1 : 2). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena za poskytnutí N-(4-{[2-(2-pyrazinyl)ethyl]amino}fenyl)-4'-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (39 mg) jako bleděhnědé pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,6
Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,74 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,40 - 7,81 (10H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 2,6 Hz,1,6 Hz). ESI-MS (m/z): 463 (M+H)+
Příprava 124
Roztok terc-butyl-6-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-2-pyridinylkarbamátu (51,0 g) v methanolu (1000 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (25,0 g) při teplotě laboratoře při atmosférickém tlaku vodíku 3 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan a ethylacetát (2 : 1 až 1 : 1). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena za poskytnutí terc-butyl-6-{2-[4-(methylamino)fenoxy]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu jako žluté pevné látky (2,22 g).
-266 1H-NMR (CDCI3): δ 1,51 (9H, s), 2,79 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,22 (1H, br. s), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz). ESI-MS (m/z): 366 (M+Na)+, 344 (M+H)+
Příklad 320
K roztoku 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (500 mg) v toluenu (5 ml) byly přidány thionylchlorid (0,273 ml) a N,N-dimethylformamid (1 kapka) a směs byla míchána při 100 °C 4 hod. io Získaná směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a potom bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Přebytek thionylchloridu byl odstraněn dvojnásobnou azeotropní destilací s toluenem. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2 ml) a roztok byl přidán k roztoku tercbutyl-6-{2-[4-(methylamino)fenoxy]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (645 mg) a triethylaminu (285 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod. Směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí terc-butyl-6-{220 [4-(methyl{[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenoxyj-ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (1,056 g) jako hnědého oleje.
Příklad 321
K roztoku terc-butyl-6-{2-[4-(methyl{[4’-(trifluormethyl)-1 ,T25 -bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenoxy]ethyl}-2-pyridinylkarbamátu (1,05 g) v dichlormethanu (20 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (4,8 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána 12 hod, reakce byla ukončena 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a
- 267 -
zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan a ethylacetát (3 : 7 až 1 : 4). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byla odpařena za poskytnutí N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-N-methyl-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’5 bifenyl-2-karboxamidu (0,602 g) jako bílé pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): δ 3,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,19 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,44 (2H, d, J = 8,9 Hz),
6,60 - 6,87 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 - 7,39 (3H, m), 7,53 - 7,71 (5H, m). ESI-MS (m/z): 493 (M+H)+
Příprava 125
K roztoku 2-fluorbenzaldehydu (6,21 g) a 3-(trifluormethyl)fenolu (8,11 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) byl přidán práškový uhličitan draselný (6,91 g) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 150 °C 40 hod v atmosféře dusíku. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan :
2o ethylacetát (4 : 1) za poskytnutí 2-[3-(trilfluormethyl)fenoxy]benzaldehydu (12,26 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,05 - 8,0 (8H, m), 10,35 (1H, s). ESI-MS (m/z): 289 (M+Na)+
Příprava 126
K roztoku 2-[3-(trilfluormethyl)fenoxy]benzaldehydu (12,1 g) a 2-methyl-2-butenu (15,96 g) v terc-butanolu (60 ml) a acetonu (60 ml) byl přidán roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (16,44 g) ve vodě (80 ml) při teplotě laboratoře. K této směsi byl přidán po částech
3o chloritan sodný (6,17 g) při teplotě laboratoře a reakční směs byla
- 268 -
míchána při teplotě laboratoře 20 hod. Ke směsi byl přidán 10% vodný roztok thiosíranu sodného (100 ml). Směs byla míchána 15 min a odpařena ve vakuu pro odstranění organických rozpouštědel. K vodné vrstvě byl přidán ethylacetát a směs byla upravena na pH 2 přidáním
6N HCI. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí 2-[3-(trilfluormethyl)fenoxy]benzoové kyseliny (12,35 g) jako žlutého oleje.
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 7,1 - 7,25 (3H, m), 7,3 - 7,45 (2H, m), 7,5
- 7,7 (2H, m), 7,85 - 7,95 (1H, m), 12,98 (1H, br). ESI-MS(m/z): 305 (M+Na)+
Příklad 322 terc-Butyl-2-(2-pyridinyl)ethyl[4-({2-[3-(trifluormethyl)fenoxy]-benzoyl}amino)fenyl]karbamátu byl získán stejným způsobem jako v příkladu 56, jako světlehnědý amorfní prášek.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,30 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,1 - 7,75 (15H, m), 8,45 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,42 (1H, s). ESI-MS(m/z): 600 (M+Na)+, 578 (M+H)+
Příklad 323
N-(4-{[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino}fenyÍ)-2-[3-(trifluormethyl)-fenoxyjbenzamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 59 jako světležlutý amorfní prášek.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,35 (2H, td, J = 7,0 a 5,8 Hz), 5,55 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,27,75 (15H, m), 8,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,95 (1H, s). ESI-MS(m/z): 500 (M+Na)+, 478 (M+H)+ •9 ·« ··«·
99 9
Příklad 324
K roztoku N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (478 mg) v acetonitrilu (30 ml) a methanolu (30 ml) byl po kapkách přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného (177 mg) ve vodě (10 ml) a potom byl přidán roztok činidla OXONE® (615 mg) ve vodě (5 ml) při teplotě laboratoře. Získaná suspenze byla míchána při teplotě laboratoře 20 hod a extrahována ethylacetátem. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a io roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí ethylacetát : methanol (9 : 1) za poskytnutí N-{4-[2-(6-amino-1-oxido-2-pyridinyl)-ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (189 mg) jako bílého amorfního prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): d 3,17 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,28 (2H, d, J =
6,7 Hz), 6,6 - 6,75 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,0 - 7,15 (1H, m), 7,41 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,5 - 7,75 (6H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 10,19 (1H, s). APCI-MS(m/z): 494 (M-H)+ 20 Příklad 325
K roztoku N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,432 g) v methanolu (20 ml) byl přidán 10% HCl v methanolu (3 ml) při 5°C a směs byla míchána při stejné teplotě 30 min. K tomuto roztoku byl po kapkách přidán diisopropylether (40 ml) a směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána při teplotě laboratoře 2 hod. Sraženina byla oddělena filtrací, promyta směsí methanol : diisopropylether (1 : 3) a sušena ve vakuu za poskytnutí hydrochloridu N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyI}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,10 g) jako bílých krystalů.
- 270 -
1H-NMR (DMSO-ds): δ 3,15 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,28 (2H, d, J =
6,2 Hz), 6,75 - 6,9 (4H, m), 7,35 - 7,9 (11H, m), 10,21 (1H, s), 14,10 (3H, m). APCI-MS(m/z): 478 (M+H)+ (volný) s Příklad 326
K roztoku terc-butyl-4-[(2-jodbenzoyl)amino]fenyl[2-(2-pyridinyl)-ethyl]karbamátu (2,72 g) a 4-(dihydroxyboryl)-1,1 '-bifenyl (1,19 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) byly přidány triethylamin (2,53 g) a tetrakis(trifenyífosfin)paladium (289 mg) při teplotě laboratoře a směs io byla míchána při 150 °C 16 hod v atmosféře dusíku. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do směsi ethylacetátu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan :
ethylacetát (3 : 1) za poskytnutí surového terc-butyl-2-(2-pyridinyl)-ethyl{4-[(1,1’:4’,1”-terfenyl-2-ylkarbonyl)amino]fenyl}karbamátu (1,24 g) jako světlehnědého amorfního prášku.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 1,30 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 - 7,7 (20H, m), 8,45 20 8,55 (1H, m), 10,23 (1H, s). ESI-MS(m/z): 592 (M+Na)+, 570 (M+H)+
Příklad 327
N-(4-{[2-(2-Pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’:4’,1”-terfenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,29 (2H, td, J = 7,0 a 5,8 Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 7,7 (20H, m), 8,45 - 8,55 (1H, m), 9,88 (1H, s). ESI-MS(m/z): 492 (M+Na)+, 470 (M+H)+
- 271 -
Příprava 127
K roztoku 4’-hydroxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (1,21 g) a triethylaminu (2,02 g) v dichlormethanu (40 ml) byl po kapkách přidán roztok methanesulfonylchloridu (1,43 g) v dichlormethanu (20 ml) při 5 °C a směs byla míchána při stejné teplotě 4 hod v atmosféře dusíku. Ke směsi byla přidána voda a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu za poskytnutí surového io methansulfonátu kyseliny 4’-methansulfonyloxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové (1,81 g) jako žlutého oleje. Surový produkt byl použit v dalším kroku bez čištění.
Příklad 328
K roztoku surového methansulfonátu kyseliny 4’-methansulfonyloxy-1,1’-bifenyl-2-karboxylové (1,80 g) a 4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)-ethyljformamidu (938 mg) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) byl přidán triethylamin (983 mg) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 80 °C 6 hod v atmosféře dusíku. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do směsi ethylacetátu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí 2’-{[(4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)amino]karbonyl}-1,1’-bifenyl-4-yl25 -methansulfonátu (1,29 g) jako světlehnědého amorfního prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,32 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,2 - 7,75 (15H, m), 8,30 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 10,34 (1H, s). ESI-MS(m/z): 538 (M+Na)+, 516 (M+H)+
- 272 -
Příklad 329
K roztoku 2'-{[(4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)amino]-karbonyl}-1,T-bifenyl-4-yl-methansulfonátu (1,26 g) v methanolu (13 ml) byl přidán konc. HCI (1,0 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 18 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a upravena na pH 8 přidáním 50% vodného roztoku uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně io silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizován z ethylacetátu za poskytnutí 2’-{[(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)amino]karbonyl}-1,1’-bifenyl-4-yl-methansulfonátu (763 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,36 (3H, s),
3,38 (2H, dd, J = 7,0 a 5,7 Hz), 4,07 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 - 7,6 (10H, m), 7,65 - 7,75 (1H,
m), 8,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,78 (1H, s). ESI-MS(m/z): 510 (M+Na)+, 488 (M+H)+
Příprava 128
2-Fluor-4-nitro-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]anilin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 21, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,63 (2H, td, J = 6,9 a 6,7 Hz), 6,8 - 6,95 (1H, m), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,32 (1H, d, J =
7,8 Hz), 7,65 - 7,8 (1H, m), 7,9 - 8,05 (2H, m), 8,5 - 8,6 (1H, m). ESI25 MS(m/z): 284 (M+Na)+
Příprava 129
2-Fluor-N1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendiamin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 16, jako hnědý amorfní prášek.
- 273 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,28 (2H, td, J =
7,1 a 6,2 Hz), 4,52 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,55 (2H, brs), 6,25 - 6,4 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 8,5 a 8,5 Hz), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 4,8 Hz). APCI-MS(m/z): 232 (M+H)+
Příklad 330
N-(3-Fluor-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
io 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,40 (2H, td, J =
7,0 a 4,7 Hz), 5,36 (1H, t, J = 4,7 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 9,5 a 9,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,5 - 7,8 (9H, m), 8,51 (1H, d, J = 3,9 Hz), 10,13 (1H, s). APCI-MS(m/z): 480 (M+H)+
Příklad 331
N-(3-Fluor-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methoxy-1,r-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,38 (2H, td, J = 20 7,0 a 5,4 Hz), 3,75 (3H, s), 5,34 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J =
9,1 a 9,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,2 7,6 (10H, m), 7,71 (1H, ddd, J = 7,7 a 7,6 a 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J =
4,4 Hz), 10,01 (1H, s). APCI-MS(m/z): 442 (M+H)+
Příklad 332
N-(3-Fluor-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 59, jako bílé krystaly.
«9 • 9«
- 274 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,01 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,42 (2H, td, J =
7,3 a 5,6 Hz), 5,41 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 9,4 a 9,4 Hz), 7,0 - 7,8 (13H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,19 (1H, s). ESIMS(m/z): 517 (M+Na)+, 495 (M+H)+
Příprava 130
Ke směsi 1-brom-2-methoxy-4-nitrobenzenu (11,60 g) a 2-(2-pyridinyl)ethanaminu (12,2 g) byl přidán N,N-diisopropylethylamin (19,4 g) a směs byla míchána při 160 °C 20 hod. Směs byla ochlazena io na laboratorní teplotu a extrahována směsí ethylacetát : tetrahydrofuran (2 : 1). Po odstranění nerozpuštěných materiálů filtrací byla oddělená organická vrstva promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)-ethyljaminu (2,76 g) jako hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,04 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,60 (2H, td, J =
7.7 a 5,6 Hz), 3,89 (3H, s), 6,18 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J =
7.8 a 4,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,7 20 7,8 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 9,0 a 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,8 Hz).
APCI-MS(m/z): 274 (M+H)+
Příprava 131
2-Methoxy-N1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendiamin byl získán 25 stejným způsobem jako v přípravě 16, jako hnědý amorfní prášek.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, td, J =
7,2 a 6,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,14 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,32 (2H, brs), 6,07 (1H, dd, J = 8,2 a 2,3 Hz), 6,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 8,50 (1H, d, J =
4,8Hz). APCI-MS(m/z): 244 (M+H)+
275 - ·♦· ·♦ *·»·
9 9 ♦ · ♦ • 9 9
9 #· *<e *
9 • ·
9 9
9 • 0
Příklad 333
N-(3-Methoxy-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,38 (2H, td, J =
7,2 a 5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 4,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,50 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,5 a 2,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,2 7,35 (2H, m), 7,45 - 7,8 (9H, m), 8,51 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,96 (1H, s).
io ESI-MS(m/z): 514 (M+Na)+, 492 (M+H)+
Příklad 334
K roztoku N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu (923 mg) v dichlormethanu (30 ml) byly přidány N-bromsukcinimid (534 mg) a V-70 (31 mg) při laboratorní teplotě a směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod v atmosféře dusíku. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a vlita do vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizován z ethylacetátu za poskytnutí N-(3-brom-4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamidu (471 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,02 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,44 (2H, td, J =
6,7 a 5,4 Hz), 5,25 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,2 7,35 (3H, m), 7,5 - 7,8 (7H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,11 (1H, s). APCI-MS(m/z): 542, 540 (M+H)+ ♦ » ·
Příprava 132
N-(2-Methyl-4-nitrofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako žlutá pevná látka.
5 1H-NMR (DMSO-de): δ 1,74 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,4 - 7,7 (7H, m), 7,8 - 7,95 (3H, m). Negativní ESI-MS(m/z): 399 (M-H)'
Příprava 133 io N-(4-Amino-2-methylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 16, jako hnědý amorfní prášek.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,83 (3H, s), 4,90 (2H, brs), 6,3 - 6,4 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,7 (6H, m), 7,79 (2H, m), 9,32 (1H, s). ESI-MS(m/z): 393 (M+Na)+, 371 (M+H)+
Příklad 335
K roztoku N-(4-amino-2-methylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1 ,Γ-bifenyl-2-karboxamidu (3,70 g) a 2-vinylpyridinu (1,16 g) ve 220 -methoxyethanolu (15 ml) byla přidána methansulfonová kyselina (1,06 g) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 160 °C 17 hod. Směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizována z ethylacetátu za poskytnutí N-(2-methyl-4-{[2-(2-py rid i ny I) ethy I] am i no}feny l)-4’-(trif I u o rmethy I)-1,1 ’-bifenyl-2-karbox25 amidu (1,96 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,86 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,30 (2H, td, J = 7,4 a 5,7 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,35 - 6,45 (1H, m), 6,85 - 6,9 (1H, m), 7,2 - 7,35 (2H, m), 7,5 - 7,9 (10H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m), 9,36 (1H, s). ESI-MS(m/z): 498 (M+Na)+, 476 (M+H)+ • · · e · · 4 • · 4 4 4 · ··· 44 »4 »
- 277 4· *444 • · · • 4 4 • 4# 4
4 4 4 ,1’-bifenyl-2mg) v 2Příklad 336
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1 -karboxamidu (1,78 g) byl přidán 2-vinylpyridin (630
-methoxyethanolu (20 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 160 °C 16 hod. Směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 b ifen y I-2-karboxamidu (1,73 g) jako bílých krystalů, a s elucí směsí ethylacetát io : methanol (5 : 1) za poskytnutí N-(4-{bis[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (265 mg).
N-(4-{f2-(2-Pvridínvl)ethvnamino)fenyl)-4’-(trifluormethv,l)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, td, J = 15 7,4 a 5,8 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 6,9 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,45 7,8 (10H, m), 8,50 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,92 (1H, s). APCI-MS(m/z):
462 (M+H)+
N-(4-{Bis[2-(2-pyridinvl)ethvHamino)fenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1’20 -bifenyl-2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-dg): δ 2,90 (4H, t, J = 7,8 Hz), 3,58 (4H, t, J =
7,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,2 - 7,2 (6H, m), 7,5 - 7,85 (10H, m), 8,52 (2H, d, J = 4,1 Hz), 10,03 (1H, s). APCI-MS(m/z): 567 (M+H)+
Příklad 337
N-(4-{[2-(6-Methyl-2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 336, jako bílé krystaly.
- 278 -
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,31 (2H, td, J = 6,9 a 5,7 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,4 a 2,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 7,6 (6H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,92 (1H, s). APCI-MS(m/z): 476 (M+H)+
Příprava 134
K suspenzi 4-nitroanilinu (6,91 g) a 2-vinylpyridinu (6,31 g) v 2propanolu (21 ml) byl po kapkách přidán konc. HCI (4,2 ml) při teplotě io laboratoře a směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod. Po ochlazení byl k získanému roztoku po kapkách přidán ethylacetát (62 ml) a směs byla míchána při teplotě laboratoře 40 min. Sraženina hydrochloridu (N-(4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu) byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem a sušena ve vakuu. Surový hydrochlorid byl rozpuštěn ve vodě (54 ml) a k roztoku byl přidán 5N vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod a sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a diisopropyletherem a sušena nad oxidem fosforečným ve vakuu za poskytnutí N-(4-nitrofenyl)-N-[2--(2-pyridinyl)ethyl]aminu (10,79 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,02 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,54 (2H, td, J =
7,4 a 5,3 Hz), 6,6 - 6,7 (2H, m), 7,2 - 7,45 (3H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m). ESI-MS(m/z): 266 (M+Na)+, 244 (M+H)+
Příprava 135
Kyselina mravenčí (8,11 g) byla po kapkách přidána k acetanhydridu (8,99 g) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při 50 °C 30 min. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl přidán tetrahydrofuran (21 ml). K roztoku byl přidán po částech N-(4- 279 -
-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]amin (10,71 g) a směs byla míchána při 60 °C 18 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zpracována s diisopropyletherem za poskytnutí 4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]-formamidu (11,27 g) jako žluté pevné látky.
5 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,26 (2H, t, J =
7,1 Hz), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,5 - 7,8 (3H, m), 8,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,71 (1H, s). ESI-MS(m/z): 294 (M+Na)+, 272 (M+H)+ io Prepration 136
Suspenze práškového železa (6,86 g) a chloridu amonného (2,19 g) v methanolu (83 ml) a vodě (28 ml) byla zahřívána na 90 °C. K této suspenzi byl po částech přidán 4-nitrofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamid (11,15 g) a směs byla míchána při 90 °C 20 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a nerozpuštěné materiály byly odfiltrovány přes celit a promyty methanolem. Filtrát byl odpařen ve vakuu pro odstranění methanolu a ke zbytku byl přidán ethylacetát (90 ml). Směs byla upravena na pH 8 přidáním 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát diisopropylether (1 : 1), promyt stejným rozpouštědlem a sušen ve vakuu za poskytnutí 4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (7,07 g) jako bleděhnědých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,95 (2H, t, J =
7,3 Hz), 5,19 (2H, brs), 6,5 - 6,6 (3H, m), 6,85 - 6,95 (2H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,6 - 7,75 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,45 - 8,55 (1H, m). ESIMS(m/z): 264 (M+Na)+, 242 (M+H)+
- 280 -
Příklad 338
K roztoku 4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]formamidu (7,0 g), triethylaminu (3,23 g) a 4,4,-dimethylaminopyridinu (71 mg) v tetrahydrofuranu (55 ml) byl po kapkách přidán roztok 4’-methyl-1,1’5 -bifenyl-2-karbonylchloridu (6,69 g) v tetrahydrofuranu (14 ml) při 5 °C. Směs byla míchána při teplotě laboratoře 19 hod a vlita do směsi ethylacetátu a vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetát : diisopropylether (1:1) io za poskytnutí N-(4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1 ,r-bifenyl-2-karboxamidu (11,9 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,29 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,1 - 7,6 (12H, m), 7,85 - 8,0 (2H, m), 8,35 - 8,5 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 10,24 (1H, s). ESI-MS(m/z): 458 (M+Na)+, 436 (M+H)+
Příklad 339
K suspenzi N-(4-{formyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1'-bifenyl-2-karboxamÍdu (11,8 g) v methanolu (59 ml) byl přidán konc. HCI (11,3 ml) při teplotě laboratoře a získaný roztok byl míchán při iaboratorní teplotě 40 hod. Utvořila se sraženina a suspenze byla zředěna ethylacetátem (59 ml). Sraženina byla oddělena filtrací, promyta směsí methanol : ethylacetát (1 : 1) a sušena ve vakuu. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi methanol : diisopropylether (1 : 1) za poskytnutí dihydrochloridu 4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (10,69 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,29 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,1 - 7,6 (12H, m), 7,85 - 8,0 (2H, m), 8,35 - 8,5
- 281 • · ·· ···· · · ·*·· • ······ ··· ·· · ·· · ······ · · · · ·· ··· ···· ·· ·· · ·· · · (1H, m), 8,78 (1H, d J = 5,5 Hz), 10,24 (1H, s). ESI-MS(m/z): 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+
Příklad 340
K suspenzi dihydrochloridu 4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyI)ethyl]-amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (10,68 g) ve směsi voda (86 ml), ethylacetát (48 ml) a tetrahydrofuran (24 ml) byl po kapkách přidán 5N vodný roztok hydroxidu sodného (9,5 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 hod. w Sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a diisopropyletherem a sušena ve vakuu. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi methanol : tetrahydrofuran : diisopropylether (1 : 1 : 2) za poskytnutí
4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-b ifeny I-2-karboxamidu (7,70 g) jako světležlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (2H, td, J = 7,0 a 5,8 Hz), 5,58 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,5 (12H, m), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,45 - 8,55 (1H, m), 9,79 (1H, s). ESI-MS(m/z): 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+
Příprava 137
K suspenzi hydrochlorídu 4-nitroanílinu (19,22 g) v 2-propanolu (60 ml) byl přidán 2-vinylpyridin (13,9 g) při teplotě laboratoře a směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod. Po ochlazení byl k získanému roztoku po kapkách přidán ethylacetát (240 ml) a směs byla míchána při teplotě laboratoře 40 min. Sraženina (hydrochlorid N-(4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu) byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem a sušena ve vakuu. Surový hydrochlorid byl rozpuštěn ve vodě (110 ml) a k roztoku byl přidán 5N vodný roztok hydroxidu sodného (32 ml). Směs byla míchána při teplotě laboratoře
3 hod, a sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a
- 282 diisopropyletherem a sušena ve vakuu nad oxidem fosforčným za poskytnutí N-(4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu (20,90 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,02 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,54 (2H, td, J = s 7,4 a 5,3 Hz), 6,6 - 6,7 (2H, m), 7,2 - 7,45 (3H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m). ESI-MS(m/z): 266 (M+Na)+,
244 (M+H)+
Příprava 138 ίο K roztoku N-(4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminu (4,87 g) v octové kyselině (50 ml) byly přidány acetanhydrid (4,08 g) a 4-dimethylaminopyridin (244 mg) při teplotě laboratoře a směs byla vařena pod zpětným chladičem 8 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozetřen diisopropyletherem za poskytnutí N-(4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]acetamidu (4,46 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,68 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, td, J = 7,1 Hz), 7,1 - 7,8 (6H, m), 8,2 - 8,3 (3H, m), 8,4 - 8,5 (1H,
m). ESI-MS(m/z): 308 (M+Naf, 286 (M+H)+
Příprava 139
K roztoku N-(4-nitrofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]acetamidu (4,44 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a methanolu (30 ml) bylo přidáno
10% paladium na uhlí (50% vlhkosti) (1 g) a směs byla hydrogenována v atmosférickém tlaku při teplotě laboratoře 6 hod. Katalyzátory byly odstraněny filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-(4-aminofenyl)-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]acetamidu (3,23 g) jako bleděhnědé pevné látky.
- 283 -
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,68 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,84 (2H, td, J = 7,6 Hz), 5,24 (2H, br.s), 6,5 - 6,6 (2H, m), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,6 - 7,75 (1H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m). ESIMS(m/z): 278 (M+Na)+, 256 (M+H)+
Příklad 341
N-(4-{Acetyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1 -bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 338, jako bílé krystaly.
io 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,72 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,9 - 4,0 (2H, m), 7,2 - 7,7 (15H, m), 8,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 10,42 (1H, s). ESI-MS(m/z): 472 (M+Na)+, 450 (M+H)+
Příklad 342
K suspenzi N-(4-{acetyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1 ,r-bifenyl-2-karboxamidu (5,10 g) byl přidán konc. HCI (4,7 ml) při teplotě laboratoře a získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem 8 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a upravena na pH 8 přidáním 50% vodného roztoku uhličitanu draselného. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizován ze směsi ethanol : diisopropylether (1 : 2) za poskytnutí 4’-methyl-N-(4-((2-(2-pyridinyl)ethyl)amino)fenyl)25 -1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,46 g) jako bleděžlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,34 (2H, td, J = 7,0 a 5,8 Hz), 5,58 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,5 (12H, m), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,45 - 8,55 (1H, m), 9,79 (1H, s). ESI-MS(m/z): 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+
-284 -
Příprava 140
N-(4-Nitrofenyl)-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]amin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 21, jako žlutá pevná látka.
s 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, td, J =
7,1 a 6,9 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 - 7,4 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,45 - 8,5 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,1 Hz). APCI-MS(m/z): 244 (M+H)+ io Příprava 141
N1-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-1,4-benzendiamin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 16, jako hnědý olej.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,80 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,15 (2H, td, J =
7,1 a 6,1 Hz), 4,23 (2H, brs), 4,75 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,4 - 6,5 (4H, m),
7,31 (1H, dd, J = 7,8 a 4,7 Hz), 7,65 - 7,75 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J =
4,7 a 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz). APCI-MS(m/z): 214 (M+H)+
Příklad 343
N-(4-{[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’20 -bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 56, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,23 (2H, td, J =
7,1 a 5,8 Hz), 5,55 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 5,1 a 4,8 Hz), 7,45 - 7,8 (7H, m),
8,41 (1H, dd, J = 4,8 a 1,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,91 (1H, s).
APCI-MS(m/z): 462 (M+H)+
- 285 • »4 44 ···· 44 4444 • · · 44 4 · 4 4
4 4 4 44 4 44 4
Příklad 344
N-(4-{[2-(4-Pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 336, jako bleděhnědé krystaly.
s 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,25 (2H, td, J =
7,2 a 5,6 Hz), 5,57 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, d J = 5,8 Hz), 7,45 - 7,8 (8H, m), 8,45 (2H, d, J = 5,8 Hz), 9,92 (1H, s). APCI-MS(m/z): 462 (M+H)+ io Příprava 142
Směs 4-nitroanilinu (13,81 g) a methyl-2-pyridinylacetátu (22,70 g) byla míchána při 150 °C 20 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-(415 -nitrofenyl)-2-(2-pyridinyl)acetamidu (12,12 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,93 (2H, s), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,7 - 7,9 (3H, m), 8,2 - 8,3 (2H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m), 10,87 (1H, s). APCI-MS(m/z): 258 (M+H)+
Příprava 143
K suspenzi hydrid sodného (60% olejová disperze) (400 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byl po kapkách přidán roztok N-(4-nitrofenyl)-2-(2-pyridinyl)acetamidu (2,57 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře jednu hodinu. K této směsi byl přidán methyljodid (1,70 g) a směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně
- 286 silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizován ze směsi ethanol : diisopropylether (2 : 1) za poskytnutí N-(4-nitrofenyl)-2-(2-pyridinyl)-propanamidu (1,87 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = s 7,1 Hz), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,7 - 7,9 (3H, m), 8,2 - 8,3 (2H, m), 8,5 - 8,55 (1H, m), 10,87 (1H, s). APCI-MS(m/z):
272 (M+H)+
Příprava 144 io N-(4-Aminofenyl)-2-(2-pyridinyl)propanamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 139, jako bleděhnědé krystaly.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,44 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, brs), 6,47 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz, 7,7 - 7,85 (1H, m), 8,45 - 8,55 (1H, m),
9,71 (1H, s). APCI-MS(m/z): 242 (M+H)+
Příklad 345
N-(4-{[2-(2-Pyridinyl)propanoyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,44 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,25 - 7,8 (15H, m), 8,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,19 (1H, s), 10,28 (1H, s). APCI-MS(m/z): 490 (M+H)+
Příprava 145
N-(2-Methyl-4-nitrofenyl)-2-(2-pyridinyl)acetamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 142, jako žlutá pevná látka.
- 287 -
• »· 99 • · • 99 9
* · ♦ • • • * 9
• · · · • • • • • 9
• » · • • • • • 9 9
» · · · • · • • · • ·
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,39 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J = 7,4 a 4,9 Hz), 7,43 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 (1H, ddd, J = 7,8 a 7,7 a
1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,9 Hz), 10,14 (1H, s). APCI-MS(m/z): 272 (M+H)+
Příprava 146
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-(2-pyridinyl)acetamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 139 jako bleděhnědé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,01 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,87 (2H, brs), io 6,3 - 6,45 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,7 - 7,85 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,28 (1H, s). APCI-MS(m/z): 242 (M+H)+
Příklad 346 is N-{3-Methyl-4-[(2-pyrídinylacetyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,13 (3H, s), 3,85 (2H, s), 7,3 - 7,8 (14H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,61 (1H, s), 10,26 (1H, s). APCI20 MS(m/z): 490 (M+H)+
Příklad 347
Směs N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2karboxamidu (712 mg) a 2-brompyridinu (1,58 g) byla míchána při
150 °C 8 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-(4-(2-pyridinylamino)fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (418 mg) jako bílých krystalů.
- 288 -
• 4* • 4 4 4*4 4 4 • 4 4 4
• 9 4 • 4 • 4 4
• · · · 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4
·· 44 4 4 4 4 4 4 4
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,69 (1H, dd, J = 8,4 a 5,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 - 7,7 (9H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,93 (1H, s), 10,18 (1H, s). APCIMS(m/z): 434 (M+H)+
Příprava 147
K suspenzi terc-butoxidu draselného (4,49 g) v 1,3-dimethylimidazolidinonu (80 ml) byl po kapkách přidán roztok 2-[methyl(2-pyridinyl)amino]ethanolu (6,09 g) v 1,3-dimethylimidazolidinonu io (40 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře jednu hodinu v atmosféře dusíku. Ke směsi byl přidán 4-fluor-1-nitrobenzen (5,64 g) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (4 : 1) za poskytnutí N-methyl-N-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-2-pyridinamin (5,60 g) jako žlutých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,07 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,30 (2H, t,=5,8 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,6 a 5,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,45 - 7,55 (1H, m), 8,05 - 8,10 (1H, m), 8,15 8,25 (2H, m). ESI-MS(m/z): 296 (M+Na)+, 274 (M+H)+
Příprava 148
N-[2-(4-Aminofenoxy)ethyl]-N-methyl-N-(2-pyridinyl)amin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 139, jako bleděhnědý olej.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,05 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,98 (2H, t = 5,8 Hz), 4,58 (2H, brs), 6,45 - 6,7 (6H, m), 7,45 - 7,6 (1H, m), 8,05 - 8,15 (1H, m). ESI-MS(m/z): 266 (M+Na)+, 244 (M+H)+
- 289 • 4* 44 44·« *· 4444
444 44 4 · V 4
4 4 4 44 4 44 4
444 444 4944
44444 44 4 · 4 44
Příklad 348
N-(4-{2-[Methyl(2-pyridinyl)amino]ethoxy}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,06 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,6 a 4,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 - 7,7 (7H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 - 8,15 (1H, m), 10,17 (1H, s). APCI-MS (m/z): 492 (M+H)+
Příklad 349
4’-Methyl-N-(4-{2-[methyl(2-pyridinyl)amino]ethoxy}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,28 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,88 (2H, t, J =
6,2 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,6 a 5,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,4 - 7.6597H, m), 8,0 - 8,1 (1H, m), 10,05 (1H, s). APCI-MS(m/z): 438 (M+H)+
Příprava 149
K roztoku 2-(4-aminofenyl)ethanolu (6,86 g) a imidazolu (3,40 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml) byl po kapkách přidán roztok terc-butyldimethylchlorsilanu (7,54 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 24 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát
4· 4444 ·· 9444 • 4 4 94 4 « 4 · • 444 4 4 4 4 4 4
4 4 4 *44 · 4 4 4 Λ Λ Λ 444 944 4 « 4 4
- 290 - ·*' ·* .......
(3 : 1) za poskytnutí 4-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyI)anilinu (11,34 g) jako oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δ -0,04 (6H, s), 0,82 (9H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, brs), 6,46 (2H, d, J = 8,2 s Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,2 Hz). APCI-MS (m/z): 252 (M+H)+
Příprava 150
K roztoku 4-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)anilinu (5,02 g) a triethylaminu (2,43 g) v dichlormethanu (60 ml) byl po io kapkách přidán roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (6,26 g) v dichlormethanu (40 ml) při 5°C a směs byla míchána při teplotě laboratoře 20 hod. Byla přidána voda (40 ml) a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (3 : 1) za poskytnutí N-[4-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (7,12 g) jako žlutého amorfního prášku.
1H-NMR (DMSO-de): δ -0,06 (6H, s), 0,80 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 - 7,8 (8H, m), 10,23 (1H, s). APCI-MS(m/z): 500 (M+H)+
Příprava 151
K roztoku surového N-[4-(2-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-fenyl]-4’-(trifluormethyi)-1,r-bifenyl-2-karboxamidu (7,5 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) byl přidán 6N HCl (25 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 22 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl extrahován ethylacetátem.
3o Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli,
- 291 sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4’(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (3,96 g) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-ds): δ 2,65 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, t, J =
7,1 Hz), 4,59 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,5 - 7,8 (8H, m), 10,27 (1H, s). APCI-MS (m/z): 386 (M+Hf
Příklad 350 ίο K roztoku N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (771 mg), 2-hydroxypyridinu (190 mg) a trifenylfosfinu (525 mg) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán diethyl-azodikarboxylát (348 mg) při teplotě laboratoře a směs byla míchána 24 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-{4-[2-(2-pyridinyfoxy)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (625 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,86 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,11 (1H, dd, J = 6,7 a 6,7 Hz), 6,37 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,3 - 7,8 (9H, m), 10,30 (1H, s). APCI-MS (m/z):
463 (M+H)+
Příklad 351
Ke směsi N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]sulfanyl}fenyl)-4’-(trifluor25 methyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,90 g) a tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (270 mg) v ethylacetátu (60 ml) a vodě (20 ml) byl po kapkách přidán roztok činidla OXONE® (2,44 g) ve vodě (15 ml) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod. Po přidání 10% vodného roztoku thiosíranu sodného (20 ml) byla oddělená organická vrstva promyta vodou a roztokem soli, sušena nad
-292 síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem za poskytnutí sulfonové sloučeniny, N-(4-{[2-(2—pyridinyl)ethyl]sulfonyl}fenyl)-4’(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (425 mg) jako hnědé amorfní pevné látky, a s elucí směsí ethylacetát : methanol (10 : 1) za poskytnutí sulfoxidove sloučeniny, N-(4-{[2-(2py rid i nyI)ethy l]su Ifi ny l}fenyI)-4’-(trif I uormethy I)—1,1 ’-b ifeny I-2karboxamidu (1,42 g) jako bleděhnědé amorfní pevné látky.
N-(4-{f2-(2-Pvridinvl)ethvnsulfinyl)fenyl)-4’-(trifluormethvl)-1,1’-bifenylio -2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,95 - 3,1 (2H, m), 3,6 - 3,75 (2H, m), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,45 - 7,85 (13H, m), 8,41 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,85 (1H, s). APCI-MS (m/z): 511 (M+H)+
N-(4-{r2-(2-pvridinvl)ethvl1sulfonyl)fenvl)-4’-(trifluormethvl)-1,1 ’-bifenyl15 -2-karboxamid 1H-NMR (DMSO-de): δ 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,1 - 3,3 (2H, m), 7,2 7,35 (2H, m), 7,5 - 7,8 (13H, m), 8,46 (1H, d, J = 4,0 Hz), 10,67 (1H, s). APCI-MS (m/z): 495 (M+H)+
Příprava 152
K roztoku diisopropylaminu (11,1 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (1,59 M roztok hexanu) (69,1 ml) při -60 °C v atmosféře dusíku a směs byla míchána při stejné teplotě 30 min. Ke směsi byl po kapkách přidán roztok 2-(2,5-dimethyl25 -1 H-pyrrol-1-yl)-6-methylpyrldinu (18,63 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) při -60 °C v průběhu 50 min. Opatrně byl přidán roztok 5 mol/l ethylenoxidu v toluenu (40 ml) a směs byla postupně ohřátá na laboratorní teplotu. Reakce byla ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vlita do směsi ethylacetátu a vody. Směs byla upravena na pH 2 přidáním 6N HCI. Oddělená
- 293 -
organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí 3-[6-(2,5-dimethyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-2-pyridinyl]-1 -propanolu (17,34 g) jako oranžového oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,42 (2H, td, J = 7,9 a 5,2 Hz), 4,49 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,79 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J =
7,8 a 7,2Hz). APCI-MS (m/z): 231 (M+H)+
Příklad 352
N-(4-{3-[6-(2,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-1-yl)-2-pyridinyl]propoxy}-fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 350, jako svělehnědý amorfní prášek.
APCI-MS (m/z): 570 (M+H)+
Příklad 353
K roztoku N-(4-{3-[6-(2,5-dimethyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-2-pyridinylj-propoxy}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (960 mg) ve směsi ethanolu (20 ml) a vody (5 ml) byly přidány hydrochlorid hydroxylaminu (1,17 g) a triethylamin (341 mg) při teplotě laboratoře. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 20 hod a odpařena do sucha. Zbytek byl extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu a preparativní HPLC za poskytnutí N-{4-[3-(6-amino-2-pyridinyl)propoxy]-fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (248 mg) jako svělehnědého amorfního prášku.
- 294 -
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,9 - 2,15 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,0
Hz), 3,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,78 (2H, brs), 6,24 (1H, d, J = 7,9 Hz),
6,34 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,9 a 7,1 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,5 - 7,7 (8H, m), 7,75 (2H, d, J =
8,3 Hz), 10,18 (1H, s). APCI-MS (m/z): 492 (M+H)+
Příklad 354
K roztoku 2-brompyridinu (2,40 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) bylo po kapkách přidáno n-butyllithium (1,63 mol/l roztok hexanu) io (9,2 ml) při -30 °C a směs byla míchána při stejné teplotě jednu hodinu. K získané suspenzi byl po kapkách přidán roztok N-(4-kyanofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,r-bifenyl-2-karboxamid (3,66 g) v tetrahydrofuranu (40 ml). Směs byla postupně ohřátá na 0 °C a míchána při stejné teplotě 3 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí N-[4-(2-pyridinylkarbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyi)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (2,33 g) jako bleděhnědých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,5 - 7,8 (10H, m), 7,85 - 8,1 (5H, m),
8,71 (1H, d, J = 4,7 Hz), 10,77 (1H, s). APCI-MS (m/z): 447 (M+H)+
Příklad 355
K roztoku N-[4-(2-pyridinylkarbonyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1 ,Γ-bifenyl-2-karboxamidu (893 mg) v ethanolu (20 ml) byl přidán borohydrid sodný (38 mg) při teplotě laboratoře a směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 hod. Směs byla vlita do směsi ethylacetátu a ledové vody a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu.
- 295 -
Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí ethylacetátem a krystalizován ze ethylacetátu za poskytnutí N-{4-[hydroxy(2-pyridinyl)methyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamidu (773 mg) jako bleděhnědých krystalů.
1H-NMR (DMSO-de): δ 5,64 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,00 (1H, d, J =
4,2 Hz), 7,2 - 7,9 (15H, m), 8,43 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,32 (1H, s). APCI-MS (m/z): 449 (M+H)+
Příklad 356 ίο K roztoku 4-[2-( 1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)ethyl]anilinu (0,46 g), 4’-(trifluormethyl)-l ,1'-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,29 g) a HOBT (0,16 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl přidán WSC.HCI (0,23 g) a potom triethylamin (0,2 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 18 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19 : 1) za poskytnutí 4’-(trifluormethyl)-N-{4-[2-(1-trityl-1 H20 -imidazol-4-yl)ethyl]fenyl}-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu (0,49 g) jako světležluté pevné látky.
Příklad 357
Roztok 4’-(trifluormethyl)-N-{4-[2-(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)ethylj25 -fenyl}-1 ,T-bifenyl-2-karboxamidu (0,402 g) a anisolu (1,5 ml) v trifluoroctové kyselině (3 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 5 hod. Reakční směs byla zalkalizována 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na
- 296 -
koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí N-{4-[2-(1 H-imidazol-4-yl)ethyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,T-bifenyl-2-karboxamidu (0,18 g) jako světležluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,76 - 2,79 (4H, m), 6,70 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,50 - 7,76 (12H, m),
10,28 (1H, s).
Příklad 358
4’-(T rif I u o rm ethy l)-N-{4-[2-( 1 -trityl-1 H-imidazol-2-yl)ethyl]fenyl}io -1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 356, jako žlutá pěna.
Příklad 359
N-{4-[2-( 1Η-I m i d azol-2-y I) ethy l]fe ny l}-4 ’-(trif I u orm ethy I)-1,1
-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 357, jako světležlutá pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,85 - 2,87 (4H, m), 6,86 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,29 (1H, s).
Příklad 360
K roztoku N-(4-aminofenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (0,792 g), 4-pyrÍmidinyloctové kyseliny (0,307 g) a HOBT (0,360 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCI (0,511 g) a potom triethylamin (0,47 mi) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při 50 °C 12 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí
- 297 -
N-{4-[(4-pyrimidinylacetyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (0,732 g) jako žlutohnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,86 (2H, s), 7,43 - 7,76 (13H, m), 8,74 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,10 (1H, s), 10,25 (1H, s), 10,29 (1H, s).
Příklad 361
N-{4-[(1H-lmidazol-4-ylacetyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 194, jako žlutá pevná látka.
io 1H-NMR(CD3OD): δ 3,66 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,2 - 7,7 (16H, m).
FAB-MS (m/z): 465 (M+H)+
Příklad 362 terc-Butyl-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl(4-{[(4’-ethyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)15 -karbonyl]amino}fenyl)karbamát (158 mg) byl získán stejným způsobem jako v příkladu 74, jako čirý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (9H, s), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,94 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,94 7,53 (13H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Příklad 363
N-(4-{[2-(1,3-ThiazoI-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-ethyl-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 75, jako hnědá látka.
1H-NMR (CDCb): δ 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6
Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,47 - 6,89 (4H, AaBb), 6,71 (1H, brs), 7,01 (1H, s), 7,26 - 7,88 (8H, m), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz). ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+
- 298 • · · · ·
Příklad 364 terc-Butyl-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl(4-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v příkladu 74, jako oranžový olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,39 (9H, s), 2,40 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,95 - 7,9 (13H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,0 Hz).
io Příklad 365
N-(4-{[2-( 1,3-Thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1 -bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (CDCb): δ 2,39 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,45 15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,49 - 6,94 (4H, AaBb), 6,79 (1H, brs), 7,01 (1H, brs), 7,22 - 7,53 (8H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,76 (1H, d, J =
2,3 Hz). ESI-MS (m/z): 494 (M+H)+
Příklad 366 terc-Butyl-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl(4-{[(4’-methoxy-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v příkladu 74, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,38 (9H, s) 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,82 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,94 - 7,85 (13H, m), 8,69 (1H, d, J =
2,0 Hz).
- 299 -
Příklad 367
N-(4-{[2-(1,3-Thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-rnethoxy-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 75, jako žlutá pevná látka.
s 1H-NMR (CDCI3): δ 3,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,6
Hz), 6,52 - 7,88 (13H, m), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz). ESI-MS (m/z): 430 (M+H)+
Příklad 368 io N-{4-[2-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 219, jako bezbarvá pevná látka.
1H-NMR (CDCI3): δ 2,80 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (1H, brs), 7,00 (1H,
s), 7,06 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 - 7,82 (8H, m). ESI-MS (m/z): 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+
Příprava 153
K roztoku ethyl-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)acetátu (5,08 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) byl přidán tetrahydroborát lithný (1,60 g) jako pevná látka najednou při 0 °C. Po ukončení vývoje plynu byla reakční směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána 2 hod. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem (dvakrát). Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanolu (3,402 g) jako žlutého oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,69 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,93 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,81 (1H, s).
- 300 ♦ ·· ·Φ ···· φφ ···· • · · · · · · φ · « φφ® · φ φ · · · • φ · φφφ · φ φ φ φφφ φφ φφ φ φφ φφ
Příprava 154
Κ roztoku 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanolu (3,402 g), triethylaminu (3,20 g) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (300 mg) v 1,25 dichlorethanu (50 ml) byl po kapkách přidán roztok p-toluensulfonylchloridu (6,00 g) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 10 hod a potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N HCI a roztokem soli. Oddělená organická vrstva byla sušena nad síranem io hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí 2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl-4-methylbenzensulfonátu (3,716 g) jako bleděžlutého oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,44 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 6,6
Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 7,9 Hz),
7,71 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Příprava 155
K roztoku 2-(2-methyl-1,3-thiazoI-4-yl)ethyl-4-methylbenzen2o sulfonátu (3,35 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán pevný azid sodný (1,464 g) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 13 hod. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byly ke zbytku přidány ethylacetát a voda. Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí 4-(2-azidoethyl)-2-methyl-1,3-thiazolu (1,609 g) jako hnědého oleje.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,69 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,86 (1H, s).
- 301 444 444 4444
444 44 44 4 44 44
Příprava 156
K roztoku 4-(2-azidoethyl)-2-methyl-1,3-thiazolu (1,607 g) v methanolu (30 ml) bylo přidáno paladium na uhlí (10% na nosiči,
50% vlhkosti; 871 mg), a potom byl připojen balón s plynným vodíkem.
Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod, zfiltrována přes krátké lože celitu, sušena nad síranem hořečnatým, znovu zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí 2-(2-methyl-1,3thiazol-4-yl)ethylaminu (1,359 g) jako oranžového oleje.
1H-NMR (CDCb): δ 2,69 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,04 ίο (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,78 (1H, s).
Příprava 157
N-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-4-nitroanilin byl získán stejným způsobem jako v přípravě 33, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 2,71 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,83 (1H, s), 8,07 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Příprava 158
K roztoku N-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-4-nitroanilinu (1,367 g) v methanolu (30 ml) bylo přidáno paladium na uhlí (10% na nosiči, 50% vlhkosti; 1,04 g) potom byl připojen balón s plynným vodíkem. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 14 hod, zfiltrována přes krátké lože celitu, sušena nad síranem hořečnatým, znovu zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí N-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,4-benzendiaminu (877 mg) jako černého oleje.
• 4 4 4··
OAO · · · ·♦· · « * vUZ - ··· ·· >4 4 ·· 1H-NMR (CDCb): δ 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, s).
Příklad 369
K roztoku N-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,4-benzendiaminu (233 mg), 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (150 mg) a HOBT (104 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) byl přidán WSC.HCI (130 mg) a potom triethylamin (74 mg) při teplotě io laboratoře. Reakční směs byla míchána při 40 °C 13 hod a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí chloroform : methanolem (39 : 1) za poskytnutí N-(4-{[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4'-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ifeny I-2-karboxamidu (165 mg) jako bleděhnědých krystalů.
1H-NMR (CDCb): δ 2,62 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,50 (1H, brs), 6,49 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (1H,
s), 7,19 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,47 - 7,65 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,2
Hz), 9,90 (1H, s). ESI-MS (m/z): 503 (M+Na)+
Příklad 370
4’-Ethyl-N-(4-{[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)25 -1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 369, jako bleděhnědé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,49 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,19 « · · «4* ·
- 303 ·< ·· ···· • ···»·· • ·· · » · * · · • · ·«« ···· ·· ·· · ·· ··
7,22 (4H, m), 7,35 - 7,55 (6H, m), 9,78 (1H, s). ESI-MS (m/z): 464 (M+Na)+, 442 (M+H)+
Příklad 371
4’-MethybN-(4-{[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 369, jako slabě zelenožluté krystaly.
1H-NMR (CDCb): δ 2,39 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,73 (1H, brs), io 6,77 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,35 - 7,53 (5H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+
Příprava 159
Terc-butyl-4-(2-hydroxyethyl)-1,3-thiazol-2-yl(methyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v přípravě 153, jako bezbarvý olej.
1H-NMR (CDCb): δ 1,58 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,52 (3H, s), 3,90 (2H, br.t, J = 5,9 Hz), 6,56 (1H, s).
Příprava 160
2-{2-[(terc-Butoxykarbonyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl-4-methylbenzensulfonát byl získán stejným způsobem jako v přípravě 154, jako bezbarvé krystaly.
1H-NMR (CDCb): δ 1,58 (9H, s), 2,42 (3H, s), 2,95 (2H, d, J = 25 6,5 Hz), 3,37 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,53 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz).
- 304 • ·* *« 4« «4*4
444 4 4 4 >4' 4 · 4 * 44 4 44 4
4 444 4444
4 4# 44 4 4 © 4 4
Příprava 161 terc-Butyl-4-(2-azidoethyl)-1,3-thiazol-2-yl(methyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v přípravě 155, jako bleděžlutý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,58 (9H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,53 5 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,61 (1H, s).
Příprava 162
Terc-Butyl-4-(2-aminoethyl)-1,3-thiazol-2-yl(methyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v přípravě 156, jako oranžový olej.
io 1H-NMR (CDCIs): δ 1,57 (9H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,53 (3H, s), 6,54 (1H, s).
Příprava 163 terc-Butylmethyl(4-{2-[(4-nitrofenyl)amino]ethyl}-1,3-thiazol-2-yl)15 -karbamát byl získán stejným způsobem jako v příkladu 33, jako žlutý olej.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,58 (9H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,51 (2H, brs), 3,57 (3H, s), 5,44 (1H, brs), 6,51 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,60 (1H, s), 8,07 (2H, d, J = 9,3 Hz).
Příprava 164
Terc-butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl(4-nitrofenyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v přípravě 34, jako světležluté krystaly.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,47 (9H, s), 1,57 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,39 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,52 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,13 (2H, d, J = 9,3 Hz).
- 305 -
• toto • Ototo • to • ••to
• · to • to to * to »
• ··· » to · • · •
to
• · · • to · • · • ·
··· ·* toto • toto ··
Příprava 165 terc-Butyl-4-aminofenyl(2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)-amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl)karbamát byl získán stejným způsobem jako v přípravě 35, jako slabě žlutý olej.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,39 (9H, brs), 1,57 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,47 (3H, s), 3,64 (2H, brs), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,52 (1H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (2H, brs).
w Příklad 372 terc-Butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)aminoj-1,3-thiazol-4-y l}ethy I [4-({[4’-(trif I uo rm ethy I) -1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)-fenyljkarbamát byl získán stejným způsobem jako v příkladu 74, jako hnědý olej.
Příklad 373
N-[4-({2-[2-(Methylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl}amino)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 75, jako bleděhnědé krystaly.
1H-NMR (CDCb): δ 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, brs), 6,15 (1H, s), 6,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,74 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 - 7,70 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 6,9 Hz). ESI-MS (m/z): 519 (M+Na)+, 497 (M+H)+
Příklad 374 terc-Butyl-2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)(methyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl}ethyl(4-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenyl)• · ♦ ·
- 306 ·♦ ···
-karbamát byl získán stejným způsobem jako v příkladu 74, jako žlutý olej.
ESI-MS (m/z): 665 (M+Na)+
Příklad 375
4’-Methyl-N-[4-({2-[2-(methylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl}-amino)-fenyl]-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 75, jako slabě oranžové krystaly.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,39 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,96 ίο (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,14 (1H, brs), 6,15 (1H, s), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, brs), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,36 - 7,53 (5H, m), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz). ESI-MS (m/z): 443 (M+H)+
Příklad 376
K roztoku terc-butyl-4-aminofenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu (5,166 g), 4’-acetyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (3,964 g) a HOBT (2,814 g) v N,N-dimethylformamidu (150 ml) byl přidán WSC.HCI (3,548 g) a potom triethylamin (2,02 g) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při 40 °C 24 hod. N,NDimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku a potom byly přidány ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 2) za poskytnutí 4acetyl-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}anilino)-karbonyl]-1,1’-bifenylu (5,01 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,38 (9H, s), 2,61 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,00 - 7,20 (7H, m), 7,46 - 7,60 (6H, m),
- 307 -
7,80 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,3 Hz).
Příklad 377
K roztoku 4-acetyl-2’-[(4-{(terc-butoxykarbonyl)[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino}anilino)karbonyl]-1,1’-bifenylu (435 mg) v dichlormethanu (10 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (1,48 g) při teplotě laboratoře a reakční směs byla míchána 18 hod. 10% vodný roztok uhličitanu draselného byl přidáván dokud směs nebyla zalkalizována, a io oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Olejový zbytek byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí 4’-acetyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-b if eny I-2-karboxamidu (337 mg) jako slabě zelenožlutých krystalů.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,61 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,80 (1H, brs), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = Hz), 7,44 - 7,60 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = Hz), 8,01 (2H, d, J = Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,0 Hz). ESI-MS(m/z): 436 (M+H)+
Příklad 378
K roztoku 4’-acetyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamidu (337 mg) v methanolu (10 ml) byl přidán borohydrid sodný (44 mg) při teplotě laboratoře a směs byla míchána
30 min. Methanol byl odstraněn za sníženého tlaku, a potom byly přidány ethylacetát (20 ml) a voda (20 ml). Oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován zesměsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí 4’-(1-hydroxyethyl)-N-(4-{[2·· · ·
- 308 -(2-py rid i ny I )ethy l]am i no}f eny I)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamidu (292 mg) jako bílých krystalů.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,52 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,95 (2H, q, J = 6,3 Hz), 6,49 (2H, d, J = s 8,9 Hz), 6,70 (1H, brs), 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,39 - 7,60 (8H, m), 7,82 - 7,85 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 4,0 Hz).
FAB-MS (m/z): 438 (M+H)+
Příklad 379 ίο K roztoku terc-butyl-4-{[(4’-acetyl-1,1’-bifenyl-2-yl)karbonyl]-amino}fenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu (1,011 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán methylmagnesiumbromid v dibutyletheru (1M roztok, 5,0 ml) při teplotě laboratoře a reakční směs byla míchána 36 hod. Reakce byla ukončena 1N HCl, a potom zalkalizována 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Tetrahydrofuran byl odpařen a zbytek byl extrahován ethylacetátem, promyt roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1 až 1 : 3) za poskytnutí terc-butyl-4-({[4’-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl[2-(2-pyridinyl)-ethyljkarbamátu (462 mg) jako žluté dehtovité látky.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,37 (9H, s), 1,60 (6H, s), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,87 (1H, brs), 6,98 - 7,18 (6H, m), 7,42 25 7,61 (8H, m), 7,88 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,0 Hz). ESIMS (m/z): 574 (M+Na)+
Příklad 380
K suspenzi terc-butyl-4-({[4’-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1 ,T30 -bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)fenyl[2-(2-pyridinyl)ethyl]karbamátu
- 309 -
• ·· · (345 mg) a borohydridu sodného (118 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byla po kapkách přidána trifluoroctová kyselina (710 mg) při 0°C. Směs byla míchána při stejné teplotě 1 hod. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Byly přidány ethylacetát (30 ml) a voda (20 ml) a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (19 : 1) za poskytnutí žlutého oleje. K roztoku získaného io oleje v dichlormethanu (15 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina při teplotě laboratoře a směs byla míchána 13 hod. Potom byl přidáván 10% vodný roztok uhličitanu draselného, dokud směs nebyla zalkalizována a oddělená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (1 : 1) za poskytnutí hnědé dehtovité látky. Získaný dehet byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát-diisopropylether za poskytnutí 4’-isopropyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2karboxamidu (61 mg) jako slabě hnědých krystalů.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,30 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,91 - 3,02 (1H, m),
3,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,47 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,64 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 - 7,16 (2H, m), 7,29 - 7,62 (8H, m), 7,88 - 7,91 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Příprava 166
K roztoku 4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxylové kyseliny (0,400 g), 4-aminofenolu (0,206 g) a HOBT (0,346 g) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) byl přidán WSC.HCI (0,434 g), a potom triethylamin (0,248 g) při teplotě laboratoře. Směs byla míchána při
3o 40 °C 4 hod. Ν,Ν-Dimethylformamid byl odstraněn za sníženého tlaku a potom byly přidány ethylacetát (20 ml) a voda (20 ml). Oddělená • · · ·· · • ·· organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí chlorform : methanol (9 1) za poskytnutí N-(4-hydroxyfenyl)-4’-methyl-1 ,T-bifenyl-25 -karboxamidu (0,562 g) jako bleděrůžového oleje.
1H-NMR (CDCb): δ 2,38 (3H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, brs), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 - 7,54 (7H, m), 7,82 (1H, d, J =
7,3 Hz).
io Příklad 381
K suspenzi NaH (60% v oleji, 70 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl přidán N-(4-hydroxyfenyl)-4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamid (100 mg) jako pevná látka, při 0 °C. Po 10 min míchání byl po kapkách přidán roztok 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-215 -pyridinyl}ethyl-4-methylbenzensulfonátu (197 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml), při 0°C. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 10 hod. Reakce byla ukončena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu.
2o Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí hexan : ethylacetát (2 : 1) za poskytnutí terc-butyl-6-[2-(4-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}fenoxy)ethyl]-2-pyridinylkarbamátu (125 mg) jako bleděhnědého oleje.
Příklad 382
N-{4-[2-(6-Amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 81, jako bleděhnědé krystaly.
1H-NMR (CDCIs): δ 2,17 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,25 30 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,41 (2H, brs), 6,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (1H, • 4
- 311 d, J = 7,6 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,80 (1H, brs), 6,98 - 7,00 (2H, m), 7,01 - 7,55 (6H, m), 7,86 (1H, dd, J = 1,5 a 7,4 Hz). ESI-MS (m/z): 446 (M+Na)+, 424 (M+H)+ s Příklad 383
K roztoku N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-methyl-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (984 mg) v ethylacetátu (30 ml) byl pomalu přidán 4N HCI v ethylacetátu (10 ml) při teplotě laboratoře. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min a zakoncentrována io ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanoldiisopropylether za poskytnutí hydrochloridu N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)-ethoxy]fenyl}-4’-methyl-1 ,r-bifenyl-2-karboxamidu (915 mg) jako bílého prášku.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,29 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,29 15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,80 - 6,88 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 - 7,57 (6H, m), 7,82 - 7,88 (1H, m), 10,08 (1H, s), ESI-MS (m/z): 424 (M+H)+jako HCI-volná forma.
Příklad 384
N-(4-{[3-(2-Pyridinyl)propanoyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 15.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,75 (2H, t, J = 7,16 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,16 Hz), 6,57 - 7,78 (15H, m), 8,49 (1H, d, J = 4,06 Hz), 9,93 (1H, s),
10,27 (1H,s).
Příklad 385
N-{4-[(1,3-Thiazol-2-y l)ethiny l]fenyl}-4’-(trif luormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu ····
- 312 -
287 z N-(4-ethinylfenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu a 2-bromthiazolu.
1H-NMR (DMSO-de): δ 7,50 - 7,91 (14H, m), 10,64 (1H, s).
s Příprava 167
A 28% roztok methylát sodný-methanol (12 ml) byl přidán k roztoku N-[(6-acetyl-2-pyridinyl)methyl]acetamidu (3,85 g) a 4nitrobenzaldehydu (3,02 g) v methanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) při laboratorní teplotě za míchání a získaná směs byla míchána 4 io hod při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda (100 ml) a směs byla upravena na pH 3,0 6N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina byla oddělena filtrací, promyta ethylacetátem a diisopropyletherem a sušena za poskytnutí N-({6-[(2E)-3-(4-nitrofenyl)2-propenoyl]-2-pyridinyl}methyl)acetamidu (2,3 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,97 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,90 Hz),
7,61 (1H, d, J = 6,63 Hz), 7,94 (1H, d, J = 16,20 Hz), 8,00 - 8,12 (4H, m), 8,31 (2H, d, J = 8,59 Hz), 8,42 (1H, d, J = 16,20 Hz), 8,58 - 8,60 (1H, m).
Příprava 168
Směs N-({6-[(2E)-3-(4-nitrofenyl)-2-propenoyl]-2-pyridinyl}-methyl)acetamidu (2,2 g) v methanolu (100 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) byla hydrogenována na 10% paladiu na uhlí (1,1 g) při atmosférickém tlaku vodíku při teplotě okolí, za míchání 10 hod. Po odstranění katalyzátoru bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu za poskytnutí N-({6-[3-(4-aminofenyl)-1-hydroxypropyl]-2-pyridinyl}-methyl)acetamidu (1,8 g).
1H-NMR (DMSO-de): δ 1,95 (3H, s), 1,58 - 1,77 (2H, m), 2,45 2,55 (2H, m), 4,31 (2H, d, J = 5,97 Hz), 4,50 - 4,57 (1H, m), 4,81 (2H,
-313s), 5,37 (1H, d, J = 5,06 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8,23 Hz),6,85 (2H, d, J =
8,23 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,59 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,65 Hz), 7,73 7,76 (1H, m), 8,43 (1H, t, J = 5,97 Hz).
5 Příklad 386
Roztok 4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karbonylchloridu (1,71 g) v ethylacetátu (5 ml) byl přidán k roztoku N-({6-[3-(4-aminofenyl)-1-hydroxypropyl]-2-pyridinyl}methyl)acetamidu (1,8 g) a N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu (4,4 ml) v ethylacetátu (50 ml) při teplotě w laboratoře za míchání. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 6 hod. Reakční směs byla vlita do směsi ethylacetátu a vody a organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (50 g) s elucí směsí ethylacetátu a n-hexanu (5 : 5 - 7 : 3). Frakce byla odpařena ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diisopropyletherem za poskytnutí N-[4-(3-{6-[(acetylamino)methyl]-2-pyridinyl}-3-hydroxypropyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,95 g).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,95 (3H, s), 1,76 - 1,98 (2H, m), 2,45 20 2,57 (2H, m), 4,27 (2H, d, J = 6,00 Hz), 4,64 - 4,70 (1H, m), 7,04 7,12 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,62 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,42 Hz), 7,45 - 7,75 (1 OH, m), 8,38 (1H, t, J = 6,00 Hz), 10,24 (1H, s).
Příklad 387
N-{4-[3-Hydroxy-3-(2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 25.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,89 (3H, s), 1,89 - 1,99 (2H, m), 2,56 2,66 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,38 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,98 Hz), 7,05 ·* 4444 ·· 44··
- 7,14 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,40 Hz), 7,49 - 7,69 (7H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,32 Hz), 8,40 (1H, t, J = 5,98 Hz), 10,29 (1H, s).
Příklad 388
N-(4-{2-[Methyl(2-pyridinyl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 1, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-de): δ 3,27 (3H, s), 3,62 (2H, s), 7,01 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 - 7,7 (7H, w m), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 - 7,95 (1H, m), 8,45 - 8,55 (1H, m),
10,30 (1H, s). ESI-MS (m/z): 512 (M+Na)+, 490 (M+H)+
Příprava 169
K suspenzi lithiumaluminumhydridu (190 mg) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl po kapkách přidán roztok 2-[(4-{[(terc-butoxykarbonyl)amíno]methyl}anilino)karbonyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1'-bifenylu (2,353 g) v tetrahydrofuranu (40 ml), při teplotě laboratoře v atmosféře dusíku, a směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl přidán fluorid sodný (840 mg) a potom byla přidána voda (270 mg). Směs byla důkladně míchána 30 min a nerozpuštěné materiály byly odfiltrovány a promyty tetrahydrofuranem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí ethylacetát : methanol (10 : 1) za poskytnutí N-{4-[(methylamino)methyl]fenyl}-4’25 -(trifluormethyl)-l ,1’-bifenyl-2-karboxamidu (1,06 g) jako žlutého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,24 (3H, s), 3,58 (2H, s), 7,17 (2H, d, J =
7.5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,5 - 7,8 (8H, m), 10,30 (1H, s). ESIMS (m/z): 385 (M+H)+ ·· ·<*«»·
- 315 Příklad 389
N-Methyl-N-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}-amino)benzyl]-2-pyridinkarboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 53, jako bílý prášek.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,74, 2,83 (celkový 3H, s), 4,48, 4,63 (celkový 2H, s), 7,18, 7,22 (celkový 2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 - 8,05 (11H, m), 8,55 - 8,65 (1H, m), 10,38, 10,41 (celkový 1H, s). ESI-MS (m/z): 512 (M+Na)+ o
Příprava 170
N-[4-(Kyanomethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 19, jako bílé krystaly.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,96 (2H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5
- 7,8 (8H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,43 (1H, s). APCI-MS (m/z): 381 (M+H)+
Příprava 171 >o N-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid byl získán stejným způsobem jako v přípravě 20, jako bleděhnědý olej.
1H-NMR (DMSO-de): δ 2,75 - 2,9 (2H, m), 2,9 - 3,1 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,5 - 7,8 (1H, m), 10,38 (1H, s). APCI-MS (m/z): 385 (M+H)+ ♦ ·<· *« ·*»«
- 316 Příklad 390
N-{2-[4-({[4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl}karbonyl}amino)-fenyl]ethyl}-2-pyridinkarboxamid byl získán stejným způsobem jako v příkladu 53, jako bílý prášek.
5 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,80 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,51 (2H, d, J =
7,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,5 - 7,8 (9H, m), 7,9 - 8,1 (2H, m), 8,55 - 8,65 (1H, m), 8,79 (1H, t, J = 6,7 Hz), 10,30 (1H, s). APCI-MS (m/z): 490 (M+H)+ io Příklady 391 - 455
Nanášení 4-nitro-/\/-(2-(2-pvridinvl)ethyl)anilinu na Wangovu pryskyřici
Wangova pryskyřice (Nova01-64-0105, 2% DVB; 0,63 mmol/g; 10,0 g , 6,3 mmol) byla smísena s 1,1-karbonyldiimidazolem (10 ekv., 10,2 g, 63,0 mmol) a pyridinem (5,1 ml, 63,0 mmol) v /V-methyl-215 -pyrrolidonu (NMP) (100 ml). Po míchání při 50 °C 1 hod byla pryskyřice zfiltrována a promyta třikrát NMP. Získaná pryskyřice byla zředěna v NMP (100 ml) a smísena s 4-nitro-/\/-(2-(2-pyridinyl)-ethyl)anilinem (15,3 g, 63,0 mmol) a 4,4-dimethylaminopyridinem (15,3 g, 63,0 mmol) v NMP (100 ml) při 50 °C jednu hodinu. Pryskyřice byla zfiltrována, promyta postupně NMP, methanolem (MeOH) a dichlormethanem (DCM), a usušena ve vakuu.
Kontrola nanesení: Usušená pryskyřice (100 mg) byla ponechána nabobtnat s 1,2-dichlorethanem (DCE) (200 ml) a byla ponechána reagovat s trifluoroctovou kyselinou (TFA)/vodou (95/5,
500 ml) při 50 °C 1 hod za poskytnutí 15,82 mg (0,0335 mmol) surového výchozího materiálu. Čištění preparativní HPLC poskytlo
10,21 mg (0,0216 mmol) čistého výchozího aminu. Mh: 243,26 (volný); 471,31 (2TFA) Množství nanesené látky = 0,22 - 0,33 mmol/g.
·· • * · • · ·♦
- 317 .·* *·*2 ·· ···« : :· . Η ·:
Redukce nitroskupiny a reakce výsledného anilinu s 2-iodbenzoovou kyselinou
Pryskyřice (2500 mg, 0,63 mmol) byla smísena s roztokem SnCI2 (10 ekv., 6,3 mmol, 1,42 g) ve směsi NMP/ethanol (EtOH) (12,5 ml/5 ml) a směs byla třepána při 50 °C 3 hod. Pryskyřice byla zfiltrována a promyta postupně NMP, MeOH a DCM. Pryskyřice byla suspendována v NMP (10 ml) a suspenze byla smísena s roztokem 2-jodbenzoové kyseliny (5 ekv., 781 mg, 3,15 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem io (5 ekv., 1,20 g) v NMP (10 ml). Pryskyřice byla zfiltrována, promyta postupně NMP, MeOH a DCM a usušena ve vakuu.
Typický postup pro Suzukiho reakci a zpracování kyselinou
Ke směsi pryskyřice (50 mg, 0,0315 mmol), 1,1 ’-bis(difenyl15 fosfino)ferrocendichlorpaladia(II) (5,0 mg, 0,0063 mmol) a ArB(OH)2 (0,1575 mmol) byly přidány triethylamin (44 ml, 0,315 mmol) a N,N-dimethylformamid (500 ml).Po třepání při 70 °C 24 hod byla pryskyřice zfiltrována, promyta postupně NMP, MeOH a DCM.
Promytá pryskyřice byla zpracována se 150 ml DCE a 300 ml 20 TFA/H2O (95/5) při 50 °C 1 hod. Čištění preparativní HPLC poskytlo
5,4 mg požadovaného produktu.
Jako ArB(OH)2 byla použita sloučenina následujícího vzorce:
R
B(OH)2
Výše uvedeným způsobem byly získány následující sloučeniny:
-318 -
Název 1UPAC Mh
Př. 391 4'-brom-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- karboxamid 472
Př. 392 4’-methoxy-N-(4-((2-(2-pyridinyl)ethyi)amino)fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 424
Př. 393 4’-(ethylthio)-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 454
Př. 394 3’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 408
Př. 395 N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-3’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ifeny I-2- -karboxamid 461
Př. 396 3’-isopropyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 436
Př. 397 3'-formyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 421
Př. 398 3’-acetyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 436
Př. 399 N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’:3’,1”-terfenyI-2-karboxamid 470
Př. 400 3 ’-ch lor-N-(4-{[2-(2-py rid i ny l)ethyl]am ino}feny I)-1,1 ’-bifeny I-2- karboxamid 428
Př. 401 3’-brom-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- karboxamid 472
Př. 402 3’-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 424
Př. 403 3'-(acetylamino)-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 451
Př. 404 3’-nitro-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid 438
Př. 405 2'-methyl-N-(4-((2-(2-pyridinyl)ethyl)amino)fenyl)-1,1 ’-bifeny I-2 - -karboxamid 408
Př. 406 2'-chlor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-2- karboxamid 428
- 319 -
Název IUPAC Mh
Př. 407 N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-2'-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 461
Př. 408 2’-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 424
Př. 409 2’-(methylthio)-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 440
Př. 410 4’-ethy l-N-(4-{[2-(2-py řídi ny l)ethyl]amino}feny l)-1,1 '-bifenyl-2-karboxamid 422
Př. 411 4'-i sopropy I-N-(4-{[2-(2-py rid i ny l)ethy l]a m i n o)f e ny I) -1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 436
Př. 412 4’-terc-butyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 450
Př. 413 N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}feny 1)-1,1 ’ :4’, 1 ”-terfenyl-2-karboxamid 470
Př. 414 4'-formyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 421
Př. 415 3-(2'-{[(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)amino]karbonyl}-1,1’-bifenyl4~yl)propanová kyselina 466
Př. 416 2’-{[(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)amino]karbonyl}-1,1’-bifenyl-4- -karboxylová kyselina 437
Př. 417 4’-acety l-N-(4-{[2-(2-py rid iny l)ethy l]am i no}f eny I)-1,1 ’-bifeny I-2- -karboxamid 436
Př. 418 2'-formyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyi)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 421
Př. 419 2’,4’-dichlor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-2- -karboxamid 462
Př. 420 2’-chlor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-5’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid 496
Př. 421 5'-chlor-2’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 '-bifenyl-2- -karboxamid 442
Př. 422 2’l5'-difluor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 429
- 320 -
Název IUPAC Mh
Př. 423 2’-chlor-5’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-2- -karboxamid 442
Př. 424 5’-isopropyl-2’-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid 466
Př. 425 5’-chlor-2'-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-b ifenyl- 2—karboxamid 458
Př. 426 4’-methyl-3’-nitro-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-2- -karboxamid 453
Př. 427 3’,4’-dimethoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 454.
Př. 428 3’-fluor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’:4’,1”-terfenyl-2- -karboxamid 488
Př. 429 3’,4’-dimethyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,r-bifenyl-2- -karboxamid 422
Př. 430 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)benzamid 437
Př. 431 2’,3’-dichlor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 462
Př. 432 4'-brom-2’-fluor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 490
Př. 433 2’-ethoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-b if e ny I-2 - -karboxamid 438
Př. 434 2’-acetyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1'-bifeny I-2- -karboxamid 436
Př. 435 2'-brom-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- karboxamid 472
Př. 436 3’-(hydroxymethyl)-N-(4-{[2-(2-pyridinyi)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 424
Př. 437 2’-{[(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)amino]karbonyl}-1,1 ’-b if e ny I-3karboxyová kyselina 437
Př. 438 3’-fluor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2-karboxamid 411
·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ··· ··· ···
- 321 -
Název IUPAC Mh
Př. 439 N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-3’-(trifluormethoxy)-1,1 ’-bifeny I-2- -karboxamid 477
Př. 440 3’-kyano-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 418
Př. 441 4’-ethoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 438
Př. 442 4’-fenoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 486
Př. 443 4’-(hydroxymethyl)-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny!-2- -karboxamid 424
Př. 444 2’,3'-dimethyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 422
Př. 445 5’-fluor-2’-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 442
Př. 446 2’,5’-dimethyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 422
Př. 447 2’,5’-dimethoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 454
Př. 448 2’,6’-difluor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamíd 429
Př. 449 3’,4’-dichlor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-2- -karboxamid 462
Př. 450 4’-fluor-3’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 426
Př. 451 3’,4’-difluor-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl-2- -karboxamid 429
Př. 452 3'-formyl-4’-methoxy-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifenyl- -2-karboxamid 452
Př. 453 3’,5’-dibrom-N-(4-{[2-(2-pyridínyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1’-bifenyl-2- -karboxamid 551
- 322 -
• · · · · · ·
Název IUPAC Mh
Př. 454 3’,5’-dimethyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 '-bifenyl-2- -karboxamid 422
Př. 455 N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-vinyI-1,1’-bifenyl-2-karboxamid 420
Zastupuje:

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I)
    X-Y-L kde
    Q1 je N nebo CH;
    R1 a R2 jsou každá nezávisle nižší alkyl, nižší alkenyl, acyl, amino, nižší alkoxy, nižší cykloalkyloxy, aryl, aryloxy, sulfoxy, merkapto io nebo sulfo, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty, atomem vodíku, halogenu, skupinou nitro, kyano nebo hydroxy, nebo
    R1 a R2 společně mohou tvořit kruhovou strukturu,
    15 L je nenasycená 3 až 10-členná heterocyklická skupina, která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty;
    X je monocyklický arylen nebo monocyklický heteroarylen, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným
    20 substituentem nebo substituenty;
    Yje -(A1)m-(A2)„-(A4)kkde
    A1 je nižší alkylen nebo nižší alkenylen, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným
    25 substituentem nebo substituenty,
    A2 je -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -0-, • ·. ·
    - 324 10
    -O-(CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- nebo -SO2-, kde R3 je atom vodíku nebo vhodný substituent nebo substituenty,
    A4 je nižší alkylen, nižší alkenylen nebo nižší alkinylen, a k, m a n jsou každá nezávisle 0 nebo 1;
    Z je přímá vazba, -CH2-, -NH- nebo -O-; a
    R je atom vodíku nebo nižší alkyl, nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 kde
    R1 a R2 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, hyd roxy(nižší)alkyl, nižší alkanoyl, karboxy(nižší)alkyl, popřípadě chráněná skupina karboxy, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, halogen, trihalo(nižší)alkyl, kyano, nitro, aryl, -N(R12)(R13), kde R12 a R13 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny; hydroxy, aryloxy, nižší alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, nižší cykloalkyloxy, nebo nižší alkoxy která je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty, nebo R1 a R2 společně mohou tvořit 1,
  3. 3-dioxol,
    L je pyridinyl, N-oxidopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo benzimidazolyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodným substituentem nebo substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl a
    -(CH2)s-N(R14)(R15) (kde R14 a R15 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl nebo ochranná skupina aminoskupiny a s je 0 nebo 1);
    X je
    R'
    - 325 kde
    Q2 je N nebo CH, a
    R4 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkanoyl, nitro, popřípadě chráněná skupina amino nebo halogen; a
    5 Y je-(A1)m-(A2)n-(A4)k-, kde
    A1 je nižší alkylen nebo nižší alkenylen, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována skupinou oxo, hydroxy, hydroxy(nižší)alkyl, popřípadě chráněná
    10 skupina karboxy nebo popřípadě chráněná skupina amino,
    A2 je -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -0-,
    -O-(CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- nebo -S02-, kde R3 je atom vodíku, nižší alkyl, pyridinyl(nižší)alkyl nebo ochranná
    15 skupina aminoskupiny,
    A4 je nižší alkylen, nižší alkenylen nebo nižší alkinylen, a k, m a n jsou každá nezávisle O nebo 1, nebo její sůl.
    20 3. Sloučenina podle nároku 2 kde
    R1 a R2 jsou každá nezávisle atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, hydroxy(nižší)alkyl, nižší alkanoyl, karboxy(nižší)alkyl, karboxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, halogen, trihalo(nižší)alkyl, kyano, nitro, fenyl, amino, di(nižší)alkyl25 amino, nižší alkanoylamino, nižší alkylsulfonylamino, aryl(nižší)alkylsulfonylamino, (nižší)alkoxykarbonylamino, bis[(nižší)alkylsulfonyl]amino, bis[aryl(nižší)alkylsulfonyl]amino, hydroxy, fenyloxy, nižší alkylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy, nižší cykloalkyloxy nebo nižší alkoxy která je popřípadě
    30 substituována vhodným substituentem nebo substituenty zvolenými ze skupiny nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl,
    - 326 - karboxy, halogen, hydroxy, fenyl, di(nižší)alkylamino a popřípadě substituovaný karbamoyl, nebo R1 a R2 společně mohou tvořit 1,3-dioxol, nebo její sůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    R1 a R2 jsou každá nezávisle atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl, terc-butyl, vinyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, formyl, acetyl, karboxymethyl, karboxyethyl, karboxy, io methoxykarbonyl, methylthio, ethylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fluor, chlor, jod, brom, trifluormethyl, kyano, nitro, fenyl, amino, dimethylamino, acetylamino, methylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, methoxykarbonylamino, bis(methylsulfonyl)amino, bis(benzyl15 sulfonyl)amino, hydroxy, methylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy, cyklohexyloxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethoxy, ethoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, tetrafluorpropoxy, hydroxyethoxy, fenyloxy, benzyloxy, dimethylaminoethoxy, dimethylaminopropoxy,
    20 karbamoylmethoxy, methylkarbamoylmethoxy, fenylkarbamoylmethoxy, methylsulfonylkarbamoylmethoxy nebo fenylsulfonylkarbamoylmethoxy, nebo
    R1 a R2 společně mohou tvořit 1,3-dioxol;
    L je pyridinyl, N-oxidopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl,
    25 chinolinyl, isochinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo benzimidazolyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována skupinou methyl, ethyl, amino, methylamino, formylamino, acetylamino, terc-butoxykarbonylamino, N-(tercbutoxykarbonyl)-N-methylamino, trityl, dimethylpyrrolyl nebo
    30 acetylaminomethyl;
    X je ·· 9 ♦
    - 327 V kde
    Q2 je N nebo CH, a
    R4 je atom vodíku, methyl, methoxy, nitro, amino, acetyl, acetylamino, fluor, chlor nebo brom; a
    Y je přímá vazba nebo dvojvazný zbytek zvolený ze skupiny
    O R~ — (CH
    2' q
    AN'(CH2l9ΛΛ,
    -(CH2) —N^(CH2)q0
    R
    O (CH2) — , — C~(CH2)q— , —C-CH=CH(CH2)r— A^-ÍCH^g—~ , /N^^CH-CH.N^/(CH2)
    I Q — CH=CH— , — C=C~ ’(CH2)qA0-(CH2’qN i
    CHq kde
    A3 je -NH-, -N(CH3)-, -N(CHO)-, -N(CH3CO)-, -N(Boc)-, —n— i -0-, -S-, -SO- nebo -SO2-, kde Boc znamená terc-butoxykarbonyl,
    R5 je methyl, amino, acetylamino nebo terč- 328 - butoxykarbonylamino,
    R6 je hydroxy,
    R7 je atom vodíku, nebo
    R6 a R7, společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, 5 tvoří karbonyl,
    R8 je hydroxymethyl nebo ethoxykarbonyl,
    R16 je atom vodíku nebo methyl, a q a r jsou nezávisle celé číslo 0 až 3, nebo její sůl.
    o
  5. 5. Sloučenina vzorce (!’)
    R’ je methyl nebo trifluormethyl;
    15 Y je -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2-, -NH-CO-CH2-, -CO-NH-CH2- nebo -CO-NH-(CH2)2-; a
    L je pyridinyl nebo thiazolyl, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována skupinou methyl nebo amino, nebo její sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde
    Y je -(CH2)3-, -NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2-, -NH-CO-CH2- nebo -CO-NH-CH2-; a
    L je pyridinyl aminopyridinyl, thiazolyl nebo aminothiazolyl,
    25 nebo její sůl.
    - 329 • ·· 44 ♦·»· 44 4444 • 44 4 44 4 • 444 444 444
    444 444 4444 «4444 44 4 44 44
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, která je zvolená ze skupiny
    N-{4-[3-(2-pyrid i nyl) p ropyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamid,
    N-{4-[3-(6-amino-2-pyridinyl)propyl]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 5 -bifenyl-2-karboxamid,
    N-[4-({[4’-(trif luormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-yl]karbonyl}amino)benzyl]-2-pyridinkarboxamid,
    N-(4-{[(4’-methyl-1,1 ’-bifenyl-2-yl)karbonyl]amino}benzyl)-2-pyridinkarboxamid, io N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid,
    N-{4-[(2-pyridinylacetyl)amino]fenyl]-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-b ife ny I-2-karboxamid,
    4’-methyl-N-(4-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-1,1 ’-bifeny I-215 -karboxamid,
    N-{4-[2-(2-py rid i nyl)ethoxyjfeny l}-4’-(trifI uo rmethy I)-1,1 ’-bifeny I-2-karboxamid,
    N-(4-{[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyi)-l ,r-bifenyl-2-karboxamid,
    20 N-(4-{[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid,
    N-{4-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1 ,r-bifenyl-2-karboxamid,
    N-{4-[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,r25 -bifenyl-2-karboxamid,
    N-(4-{[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid,
    - 330 • 4 44 4 94 9 44 ····
    4 9 9 »94 4
    999 9 4 4 9 4 4
    449 949 9949
    99499 99 9 99 99
    N-(4-{[(6-amino-2-pyridinyl)acetyl]amino}fenyl)-4’-(trifluormethyl)-1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid,
    N-(4-{[2-(6-amino-2-pyridinyl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1 -bifenyl-2-karboxamid,
    5 N-(4-{[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino}fenyl)-4’-(trif I u ormethy I) -1,1 ’-bifenyl-2-karboxamid,
    N-{4-[( 1,3-thiazol-4-ylacetyl)amino]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 -bifenyl-2-karboxamid,
    N-(4-{[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]amino}fenyl)-4’-methyl-1,1 io -bifenyl-2-karboxamid, a
    N-{4-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-4’-(trifluormethyl)-1,1 '-bifenyl-2-karboxamid, nebo její sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
    15 pro použití jako léčivo.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným
    20 nosičem.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibicí sekrece apolipoproteinu B, Apo B.
  11. 11. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení onemocnění nebo stavu, který je důsledkem zvýšených hladin Apo B v oběhu.
    - 331 -
    • 44 • · 4 ·« 4 4 44 4 • 44 4 • • 444 4 • »44 4 • • • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
  12. 12. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení hyperlipemie, hyperlipidemie,
    5 hyperlipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, atherosklerozy, pankreatitidy, diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, NIDDM, obezity, koronárního srdečního onemocnění, infarktu myokardu, mrtvice, restenozy nebo syndromu X.
  13. 13. Způsob inhibice nebo snížení sekrece Apo B u savce, který zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli inhibující nebo snižující sekreci Apo B savci.
  14. 14. Způsob prevence nebo léčení onemocnění nebo stavu, který je důsledkem zvýšených hladin Apo B v oběhu u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, kde onemocnění nebo stav, který je důsledkem zvýšených hladin Apo B v oběhu, je zvolený ze skupiny hyperlipemie, hyperlipidemie, hyperlipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie hypercholesterolemie, hypertri25 glyceridemie, atheroskleróza, pankreatitida, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, NIDDM, obezita, koronární srdeční onemocnění, infarkt myokardu, mrtvice, restenóza nebo syndrom X.
CZ20031230A 2000-10-05 2001-09-28 Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek CZ20031230A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPR0583A AUPR058300A0 (en) 2000-10-05 2000-10-05 Benzamide compounds
AUPR6666A AUPR666601A0 (en) 2001-07-27 2001-07-27 Benzamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031230A3 true CZ20031230A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=25646463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031230A CZ20031230A3 (cs) 2000-10-05 2001-09-28 Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040058903A1 (cs)
EP (1) EP1326835A1 (cs)
JP (1) JP2004510763A (cs)
KR (1) KR20030067675A (cs)
CN (1) CN1478077A (cs)
BR (1) BR0114657A (cs)
CA (1) CA2425097A1 (cs)
CZ (1) CZ20031230A3 (cs)
HU (1) HUP0301249A2 (cs)
IL (1) IL155196A0 (cs)
MX (1) MXPA03003002A (cs)
NO (1) NO20031540L (cs)
NZ (1) NZ525591A (cs)
PL (1) PL362546A1 (cs)
RU (1) RU2003112691A (cs)
WO (1) WO2002028835A1 (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
IL161134A0 (en) * 2002-02-28 2004-08-31 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
WO2004011440A1 (ja) * 2002-07-30 2004-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
FR2846327B1 (fr) * 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
EP1578725A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-28 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TWI336696B (en) * 2003-01-27 2011-02-01 Astellas Pharma Inc Thiazole derivatives
WO2004087138A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
JP4832897B2 (ja) 2003-08-29 2011-12-07 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
KR100799802B1 (ko) 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
FR2866889B1 (fr) * 2004-02-27 2006-06-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylheteroarylee, composition tinctoriale comprenant une telle para-phenylenediamine, procede mettant oeuvre cette composition et utilisation
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
FR2871463B1 (fr) * 2004-06-11 2006-09-22 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
BRPI0517084A (pt) * 2004-10-18 2008-09-30 Japan Tobacco Inc composto de éster, composição farmacêutica, inibidor da proteìna de transferência de triglicerìdeo microssÈmico, agente de diminuição de pelo menos um dos parámetros lipìdicos do sangue, método para o tratamento ou profilaxia de uma doença, embalagem comercial, e, uso do composto de éster
ZA200702597B (en) * 2004-10-18 2009-03-25 Japan Tobacco Inc Ester derivative and pharmaceutical use thereof
JP5060133B2 (ja) * 2004-10-18 2012-10-31 日本たばこ産業株式会社 エステル誘導体及びその医薬用途
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
CA2584485C (en) * 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2005297923B2 (en) * 2004-10-25 2010-12-23 Japan Tobacco Inc. Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same
BRPI0622261A2 (pt) 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
AU2006275514B2 (en) 2005-07-29 2012-04-05 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
JP2009512701A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｅｔｐ阻害薬
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
RS55192B1 (sr) * 2005-11-24 2017-01-31 Dompé Farm S P A Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
CN103467385B (zh) * 2006-05-08 2016-03-09 阿里亚德医药股份有限公司 单环杂芳基化合物
CN101489558A (zh) * 2006-05-08 2009-07-22 阿里亚德医药股份有限公司 炔类杂芳基化合物
CA2651822A1 (en) 2006-05-08 2007-11-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
EP2778155A1 (en) 2007-01-31 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
CN101641339B (zh) * 2007-02-01 2013-07-17 雷斯韦洛吉克斯公司 用于预防和治疗心血管疾病的化合物
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
CN101633638B (zh) * 2008-06-20 2012-07-25 江苏国华投资有限公司 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
PL2346837T3 (pl) 2008-06-26 2015-07-31 Resverlogix Corp Sposoby wytwarzania pochodnych chinazolinonu
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2731451A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CN102131809A (zh) 2008-07-23 2011-07-20 沃泰克斯药物股份有限公司 三环吡唑并吡啶激酶抑制剂
MX2011001319A (es) * 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
EP2382194B1 (en) 2009-01-08 2014-03-12 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
EP3431086B1 (en) 2009-04-22 2020-06-17 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
JP5627675B2 (ja) 2009-05-06 2014-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジン
WO2011094288A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
MX2012008644A (es) 2010-01-27 2012-11-23 Vertex Pharma Inhibidores de cinasa de pirazolopiridinas.
EP2582702A1 (en) 2010-01-27 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
US20130072519A1 (en) * 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
JP5722892B2 (ja) * 2010-07-15 2015-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
WO2013082508A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment and analysis of neurological disorders
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
JP6903585B2 (ja) 2015-03-13 2021-07-14 レスバーロジックス コーポレイション 補体関連疾患の治療のための組成物および治療方法
UY37806A (es) 2017-07-11 2020-01-31 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
WO2019152711A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Diciphera Pharmaceuticals Llc. Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
BR112020015572A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento da mastocitose
CN110734387B (zh) * 2018-07-20 2021-02-12 中国科学院福建物质结构研究所 轴手性联苯环-链异构化合物及其制备方法与应用
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
IL293866A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
TR199901180T2 (xx) * 1996-11-27 1999-08-23 Pfizer Inc. Apo B-Salg�lama/MTP inhibit�r amidler.
AU5513298A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP4261639B2 (ja) * 1998-08-05 2009-04-30 日本曹達株式会社 フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001077077A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion

Also Published As

Publication number Publication date
NZ525591A (en) 2004-04-30
CA2425097A1 (en) 2002-04-11
NO20031540D0 (no) 2003-04-04
RU2003112691A (ru) 2004-09-20
US20040058903A1 (en) 2004-03-25
KR20030067675A (ko) 2003-08-14
MXPA03003002A (es) 2004-12-06
NO20031540L (no) 2003-06-05
EP1326835A1 (en) 2003-07-16
WO2002028835A1 (en) 2002-04-11
HUP0301249A2 (hu) 2004-01-28
IL155196A0 (en) 2003-11-23
BR0114657A (pt) 2003-09-30
JP2004510763A (ja) 2004-04-08
PL362546A1 (en) 2004-11-02
CN1478077A (zh) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031230A3 (cs) Benzamidový derivát a farmaceutický prostředek
US20040133008A1 (en) Amide compounds
US7423147B2 (en) Pyridine compounds as histamine H3 modulators
US8461209B2 (en) Malonic acid sulfonamide derivative and pharmaceutical use thereof
US5047411A (en) Benzazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US20050038035A1 (en) Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
US7098226B2 (en) TNF-α production inhibitors
SK12892001A3 (sk) Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy
US20110112110A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
AU2005282722A1 (en) Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
JP2004532856A (ja) アポリポタンパク質ｂ阻害剤としてのビアリールカルボキサミド化合物
WO2008074413A2 (en) Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial no synthase
JP7510520B2 (ja) 新規なリンカーで結合された少なくとも２種のアリール又はヘテロアリールを含むカルボノヒドラゾノイルジシアニド化合物及びその用途
IE58777B1 (en) Imidazolyl alkyl guanidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
CA2339525A1 (en) Novel urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle
AU2001292315A1 (en) Benzamide compounds as Apo B secretion inhibitors
CA2352509A1 (en) Cinnamamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HK1062175A (en) Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors